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UNIVERSIDAD AUTNOMA DE GUERRERO

Unidad Acadmica de Ciencias Naturales

Tecnologia farmaceutica I
Omeprazol

Catedaratico: MCS/EI. JUAN GABRIEL CONTRERAS


MARTINEZ,

Alumna: Adame Tenorio Sully Nayelli


Grupo: 301-QFB

Chilpancingo, Guerrero. 08 de diciembre del 2012

Historia
La historia moderna de la gastroenterologa bien podra resumirse en tres grandes
descubrimientos, dos de ellos merecieron el Premio Nobel. En 1988, el Dr. James
Black gan el Premio Nobel de Fisiologa por el descubrimiento de los receptores
H2 gstricos, como parte de este proyecto sintetiz la cimetidina en 1976, con el
que cambi dramticamente la teraputica de la ulcera pptica. El 2005 los Dres.
Barry J Marshall y J. Robin Warren se hicieron acreedores al Premio Nobel de
Medicina por su descubrimiento del Helicobacter pylori como una de la principales
causas de ulcera duodenal, lo que conllevara al desarrollo de una terapia
antibitica de la enfermedad ulcero pptica, un verdadero cambio de paradigma
teraputico de dicha enfermedad. La triloga de descubrimientos se completa en
1973, con la primera descripcin experimental en la rana mujidora de la Bomba de
protones o H+K+trifosfatasa de adenosina (ATP asa), realizada por Gansejl y Forte
base del desarrollo de los Inhibidores de la Bomba de Protones (IBPs), que se
inicia experimentalmente con el timoprazol (1975), hasta llegar al omeprazol en
1989, el primer frmaco de uso clnico. Posteriormente la clase de IBPs se
enriquece con el lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol, rabeprazol, tenatoprazole
y el S-enantiomero de omeprazol.17
El omeprazol es un ingrediente activo que acta como anticido y est disponible
como medicamento de venta libre (over-the-counter, OTC) para tratar la acidez
estomacal frecuente (cuando los sntomas aparecen dos o ms das por semana).
Puede denominarse omeprazol o magnesio de omeprazol, pero se trata del mismo
ingrediente activo. El omeprazol forma parte de un grupo de anticidos llamado
inhibidores de la bomba de protones o IBP. Puede ser el nico ingrediente activo
en medicamento s para la acidez estomacal que otorgan un alivio duradero de los
sntomas o puede encontrarse en medicamentos que contienen otro ingrediente
activo que ayuda a absorber el omeprazol.1
El
omeprazol,
5-metoxi-2[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)]
metilsulfinil-1Hbencimidazol o bien C17H19N3O3S, es un agente inhibidor de la secrecin cida
gstrica desarrollado por la compaa sueca Aktiebolaget Hassle. 2, 4,VIII, IX,XIII
Desde la investigacin inicial de Hssle en 1966 surgieron, progresivamente,
diversos compuestos: el CMN 131, H 116/18, H 77/67 y el H83/69, llamado
timoprazol. Estos poseen una estructura qumicamente relacionada con la de la
lidocana (anillo piridnico). Sin embargo, recin en 1979 se desarroll el
compuesto H168/68, u omeprazol, con un anillo benzoimidazlico. 7,XIII
En 1966, Astra comenz la bsqueda de un antisecretor gstrico, al comprobar
que algunos anestsicos locales disminuan la secrecin cida cuando se
administraban por va oral.3

Se comenz a partir de compuestos con semejanza estructural a la lidocana,


finalizando en parte la investigacin con el compuesto 1181/75, que era un
antisecretor potente en ratas, pero no en humanos. 3, XIII
En 1972 y usando el modelo de fstula crnica en perros, se comprob como un
antivirico el 0MW 131 era un antisecretor aunque hepatotxico. Se comenzaron a
realizar cambios en las molculas y as se lleg en 1974 al timoprazol que es el
origen de los piridinmetilsulfinil bencimidazoles. Este compuesto adems de
antisecretor, bloqueaba la captacin tiroidea de iodo por lo que no poda usarse.
Un derivado el picoprazol, sintetizado en 1916, careca de efectos txicos y tena
gran potencia antisecretora.3
Mientras tanto, un grupo de investigadores de la Universidad de Berkeley en
California, public el descubrimiento de un enzima la 11+, k+~ATPasa en las
clulas oxinticas de la mucosa gstrica de rana.3
Pronto se demostr que el picoprazol inhiba este enzima, paso final en la
secrecin de cido clorhdrico.3
Se sigui investigando en compuestos afines con mayor estabilidad, modificando
fundamentalmente el anillo piridinico y por fin en 1979 se sintetiz el omeprazol,
que fue elegido como candidato para inicio de estudios en animales y
posteriormente en humanos.3
Propiedades fisicoqumicas
El nombre qumico del omeprazol es 5-metoxi-2-[(metoxi-3,5-dimetil-piridin-2-il)]
metilsulfinil-3-H-benzomidazol, con formula molecular C17H19N3O3S y peso
molecular 345.5 g/mol, es un polvo blanco con punto de fusin en
aproximadamente 155C, ligeramente soluble en acetona e isopropanol y muy
ligeramente soluble en agua (82,3 mg / L). La estabilidad del omeprazol es una
funcin del pH; se degrada rpidamente en medio cido, pero tiene estabilidad
aceptable bajo condiciones alcalinas.5, 16,I
Su pKa= 4 , el numero de hidrgenos aceptados 5, el nmero de donantes de
hidrgeno 1, el rea de superficie polar 77,1, nmero de enlace giratorio 5,
refractividad 93.66,
polarizabilidad
37.45. 6,7
La molcula de omeprazol se compone de 3 partes necesarias para su accin
biolgica, un anillo piridinico sustituido, un anillo benzimidazol sustituido y una
cadena sulfoxido de conexin.3
Metodologa de obtencin/sntesis

El omeprazol es un derivado bencilimidazlico sustituido, con alta potencia y


selectividad de accin inhibitoria de la secrecin cida gstrica, tanto basal como
estimulada. Procedimiento de obtencin del omeprazol de formula I, que
comprende oxidacin de la 2,3,5-trimetilpiridina con H2O2 y un catalizador,
obteniendo N-xido derivados; reduccin del exceso de H2O2; fijacin del N-xido;
destilacin de agua y aportacin de un agente deshidratante; y nitracin mediante
una sal de nitronio de formula A-NO2+; posteriormente el compuesto obtenido es
objeto preferentemente de cloracin allica del grupo metilo en posicin 2; una
sustitucin nucleofila del radical -Cl; una desoxigenacin del N-xido; otra
sustitucin nucleofila la por el radial -OCH3; y una oxidacin que proporciona el
omeprazol.8,21,VI
El nico itinerario de sntesis del omeprazol descrito en la literatura (patentes
espaolas nums. 525.122 y 527.171 y patente europea num. 0 103 553)
comprende 8 etapas qumicas, que corresponden a las siguientes reacciones,
realizadas en el orden que se especifica: a) N - oxidacin de la 2,3,5 trimetilpiridina; b) nitracin de la posicin 4; c) substitucin nuclefila del radical NO2 por el radical - OCH3; d) O - acilacion y subsiguiente acetoxilacin del grupo
metilo en posicin 2; e) hidrolisis bsica del grupo acetoxilo; f) substitucin
nuclefila del radical - OH por el radical - Cl; g) substitucin nuclefila del radical Cl por el radical - SR, siendo R y, h) oxidacin a omeprazol. 8
La oxidacin de la etapa a) se realiza con H2O2 en cido actico y requiere
tiempos de reaccin considerablemente largos, unas 30 horas. El agente oxidante
que realmente acta es el cido peractico (compuesto potencialmente
explosivos) formado in situ, por cuanto el agua oxigenada sola es incapaz de
formar N - xidos. Por extraccin del medio de reaccin con un disolvente
orgnico se asla de N xido de 2,3,5 - trimetilpiridina de formula. El rendimiento
de esta reaccin es elevado, 96,6% (patente espaola 525.122 y patente europea
0 103 553).8, II
La nitracin de la etapa b) se efecta empleando HNO3 en presencia de H2SO4,
condiciones en las que el reactivo nitrante responde a la formula NO2 + HSO4-. El
N- xido de 2,3,5 - trimetil - 4 nitropiridina formado, de formula se asla por
neutralizacin y extraccin mediante un disolvente orgnico del medio de
reaccin.8,III
Las substitucin nuclefila de la etapa c) se efecta generando metxido sdico in
situ por adicin de NaOH sobre CH3OH. El nuclefilo de esta reaccin es el anin
solvatado CH3O-.(CH3OH)x(H2O)i. Se obtiene el N - oxido de 2,3,5 - trimetil - 4 metoxipiridina de formula.8,IV
La acilacin de la etapa d) se realiza por tratamiento del compuesto IV con
anhdrido actico en cido actico, y la hidrlisis de la etapa e) se efecta con

NaOH acuoso a reflujo. El alcohol obtenido debe puriscarse (destilacin)


previamente a su empleo en la etapa f). 8
La oxidacin de la etapa h) se efecta con cido metacloroperbenzoico en
solucin de un disolvente organoclorado a una temperatura de 0 a 5 C, siendo
el rendimiento descrito del 70% (patente de introduccin espaola 527.171). 8
Presentaciones
La presentacin del omeprazol con receta es en una cpsula de liberacin
retardada y en paquetes de grnulos de liberacin retardada (accin prolongada)
para suspensin (se mezcla con lquido) que se administra por va oral. La
presentacin del omeprazol sin receta (de venta libre) es en una cpsula de
liberacin retardada o una tableta para administrarse por va oral. Las cpsulas de
liberacin retardada y los grnulos deben tomarse, al menos, 1 hora antes de una
comida. Por lo general, se toman una vez al da antes de una comida, pero se
pueden tomar dos veces al da cuando se usan con otros medicamentos para
eliminar el H. pylori, o hasta tres veces al da para tratar afecciones en las que el
estmago produce demasiado cido.13
Tanto el polvo como el contenido de las cpsulas de liberacin retardada con
receta pueden administrarse por medio de una sonda gstrica. 13
Cpsulas: 10, 20 y 40 mg.
Comprimidos: 20 mg.
Polvo para suspensin oral: 20 y 40 mg.
Farmacocintica
Los estudios farmacolgicos se han realizado en diversos animales de
experimentacin (perro, rata, ratn y cobaya), as como en el hombre. Su
selectividad de accin se basa en que slo acta sobre la enzima de origen
gstrico. La actuacin de la bomba de protones se produce en la fase final comn
de los procesos secretores gstricos, de lo que se infiere que el omeprazol puede
reducir la acidez intragstrica, independientemente de la naturaleza del estmulo
primario.3,V, VII
Los estudios en ratn, con omeprazol radiomarcado con carbono 14, han
mostrado como a las 16 horas el radiomarcado, se localizaba en la pared gstica y
estudios microscpicos evidenciaban que prcticamente todo estaba en las
clulas parietales. Los estudios en humanos demuestran como el omeprazol se
absorbe rpidamente, con el pico plasmtico a los 30 minutos en las formas de

suspensin tanponadas y de 13 horas en las cpsulas con recubrimiento


entrico. El volumen de distribucin es de 0,3 litros/Kg y la vida media plasmtica
menor de 1 hora, desapareciendo totalmente a las 34 horas. Se metaboliza en
un hgado, donde interacciona con el citocromo P450, y tiene 2 metabolitos
principales la sulfona y el hidroxiomeprazol que son inactivos. El 80% de la dosis
se elimina por la orina y el resto por via biliar.3
La unin a protenas plasmticas es de 95-96%, con un volumen de distribucin
de 0.34-0.37 l/kg.El Omeprazol es metabolizado en su totalidad, principalmente en
el hgado mediante las enzimas CYP (generalmente el CYPP2C19 y 3A4). El
factor principal que determina la magnitud del metabolismo heptico de cada uno
del omeprazol depende bsicamente del fenotipo metabolizador del individuo. Se
han identificado 3 tipos de principales de fenotipos: metabolizadores rpidos
(homEM), lentos (PM) e individuos portadores de un tipo salvaje y un alelo
mutante (hetEM). Los Metabolizadores lentos representan aproximadamente el
3% de los caucsicos y el 15% a 20% de los asiticos. La unin covalente e
irreversible del omeprazol a la H,K-ATPasa gstrica hace que la duracin de la
accin (inhibicin de la secrecin acida gstrica), sea de 48 horas; debe tenerse
en cuenta que la vida media del omeprazol es en promedio aproximadamente 60
minutos.14,17,XII
El omeprazol es una base dbil y por lo tanto es gastrolbil, lo que implica que la
exposicin a la acidez gstrica hace que el mismo se degrade en su mayor parte,
haciendo impredecible su biodisponibilidad.21
Estudios in vitro demostraron que la vida media del omeprazol es de 10 minutos a
un pH < 4, en cambio es de 18 horas a un pH > 6,5.2 Cuando el pH es de 6 o
mayor, se absorbe en el intestino, pasa a la sangre y as llega a las clulas
parietales del estmago.21
Esta caracterstica del omeprazol ha determinado que las formas farmacuticas
orales del mismo deban contener una cubierta gastrorresistente para impedir que
sea degradado por el ambiente cido (comprimidos con cubierta entrica o
cpsulas con pellets o mups). Si bien dicha cubierta protege al ingrediente activo,
retrasa su absorcin intestinal y prolonga el tiempo en alcanzar la concentracin
plasmtica pico (Cmax). Cualquier inhibidor de la bomba de protones (IBP) que
utilice cubierta entrica se denomina "de liberacin retardada", ya que dicha
cubierta retarda la absorcin de los IBP a la circulacin sistmica. 21
El omeprazol es un profrmaco que se convierte en su forma activa slo en el sitio
de accin, a saber, la clula parietal. All se une irreversiblemente con H +-K +ATPasa (la bomba de protones gstrica), que causa una inhibicin eficaz y de
larga duracin de la secrecin de cido gstrico. El perfil farmacocintico de

omeprazol es ms bien complicado, dependiente de la concentracin que muestra


la cintica de eliminacin y una biodisponibilidad oral que aumenta con la dosis y
durante la administracin repetida. Para la eleccin de los regmenes de
dosificacin esto tiene consecuencias menores, en vista de la amplia gama
teraputico de omeprazol y porque un efecto mximo casi continua se obtiene con
la administracin oral una vez al da de 20-40 mg. Omeprazol puede influir en la
farmacocintica de los frmacos administrados simultneamente por una
inhibicin de su metabolismo oxidativo.12
El omeprazol tiene las siguientes caractersticas farmacocinticas:
Absorcin:
Biodisponibilidad: oral 30% a 40%. La biodisponibilidad de una sola dosis es del
35% y despus de dosis repetidas llega al 60%.3, 9,10
Despus de su administracin de 20 a 40 mg tanto el producto de liberacin
intermedia como del de liberacin prolongada la biodisponibilidad absoluta es de
30 a 40%( en comparacin con su administracin intravenosa). La
biodisponibilidad del omeprazol con su administracin a 65% en estado estable.
El grado bajo de biodisponibilidad se debe en forma primaria a un metabolismo
presistmico. Su biodisponibilidad oral en humanos es de aproximadamente 40 a
50% lo que sugiere pronunciada metabolismo de primer paso de este frmaco. 5, 11
La velocidad de absorcin de omeprazol puede incrementarse con dosificacin
mltiple dando como resultado un efecto antisecretor mejorado. 5
A causa del recubrimiento entrico los grnulos de omeprazol se absorben
nicamente despus de dejar el estomago y su adsorcin es rpida. 5
La biodisponibilidad de omeprazol es mayor en los ancianos en comparacin con
sujetos ms jvenes.5
Efecto de alimentos:
La velocidad ms no la extensin de la absorcin se afecta por los alimentos. 5
El omeprazol deber ingerirse antes de los alimentos. El polvo para suspensin
oral y las capsulas de liberacin prolongada debern tomarse una hora antes de
los alimentos. La absorcin de omeprazol se retrasa por el alimento. Cuando se
administran grnulos con capa entrica, la absorcin del omeprazol se retarda por
el alimento. Cuando se administran grnulos con capa entrica en el estmago
vaco, el tiempo entre su administracin y el alimento de la maana no es
importante.5

Distribucin
El medicamento se une en forma primaria a la albmina srica y a ala
glicoprotena alpha-1-cida. Omeprazol alcanza concentraciones en tejidos fetales
similares a las alcanzadas en plasma, se distribuye rpidamente a los sitios
extravasculares. Treinta minutos despus de su administracin en ratas, las
concentraciones ms altas (12 a 23 nanomol/g) se encontraron en el hgado,
riones y duodeno. Tambin se puede observar concentraciones altas
comparativas en el estmago y la glndula tiroides. Su penetracin a las clulas
de los glbulos rojos es baja (influencia sobre la actividad enzimtica de la
glucosa-6-fosfato dehdrogenasa); el ndice entre la concentracin de
medicamento en sangre total y plasma es de 0.6. El omeprazol y sus metabolitos
cruzan la barrera hemato-encfalica solamente en una cantidad muy limitada. 5
Durante su vida media relativamente corta el omeprazol pueden inhibir hasta un
70% de bomba de protones gstrico. Se tarda de 2 a 3 das en llegar a un estado
estable, es decir, una inhibicin de la secrecin acida gstrica. Para explicar toda
la farmacocintica del omeprazol, es necesario tomar en cuenta la vida media de
la bomba de protones gstrico, porque con ello se determinar su tasa de
recambio, por consiguiente, la duracin del efecto del omeprazol administrado. El
tiempo de vida media de la bomba de protones en ratas es de 54h (probablemente
sea igual en humanos). En un periodo de 24 horas, un 20% de nuevas bombas de
protones es sintetizado, esto no es uniforme durante dicho periodo, es mayor
durante la noche comparada con el da. Debe anotarse que la administracin del
omeprazol antes de dormir no redundar en la inhibicin de la recidiva nocturna de
la acidez (nocturnal acid breakthrough), este ltimo se define como una cada en
el pH gstrico por debajo de 4 durante al menos una hora entre las 10:00 pm y las
6:00 am.; porque lo ms probable es que el frmaco habr desaparecido cuando
esto ocurra (debido a su corta vida media). Administrando el omeprazol una vez al
da, 30 a 60 minutos antes del desayuno (cuando cerca del 70% de las bombas de
protones estn activas) se logra inhibir cerca del 66% de la produccin de acido
mxima, cuando se llega a un estado estable de inhibicin. Para tratar mejorar la
inhibicin de produccin acida mxima, se puede optar por dos estrategias, el
incremento de la frecuencia de administracin (antes del desayuno y la cena)
puede aumentar la inhibicin de la produccin acida mxima hasta 80%; el
aumentar la dosis nica diaria, tiene poco efecto por encima de la dosis optima. 17
Absorcin y distribucin: el omeprazol es lbil en presencia de pH cido, por esto
se administra en forma de grnulos con recubrimiento entrico encapsulado. La
absorcin tiene lugar en el intestino delgado completndose usualmente a las 3-6
horas. La biodisponibilidad sistmica de una dosis oral, es, aproximadamente, del
35% incrementndose hasta aproximadamente el 60% despus de la

administracin repetida una vez al da, lo cual sugiere que el frmaco sufre un
importante metabolismo de primer paso antes de ingresar a la circulacin
sistmica.5
Eliminacin: El omeprazol tiene larga duracin de accin, la cual no depende de la
vida media de eliminacin (que vara de 1 a 2 horas), o de la concentracin
plasmtica sostenida, sino de la inhibicin irreversible de la bomba de protones (lo
que produce una acumulacin del frmaco en las clulas parietales), de modo que
debe sintetizarse una nueva enzima para restaurar la secrecin cida, es decir,
que su duracin de accin se vincula con la capacidad de regeneracin de nuevas
unidades de bomba.19
Metabolismo y excrecin: La vida media del omeprazol despus de su
administracin intravenosa es aproximadamente de 40 minutos; la depuracin
plasmtica total es de 0.3 a 0.6 L/min y no hay cambio de la vida media durante el
tratamiento a largo plazo.5, 15
La vida media de eliminacin en plasma es habitualmente inferior a un ahora, el
omeprazol se metaboliza por completo a travs del sistema citocromo P-450
(CYP) principalmente en el hgado. La mayor parte de su metabolismo es
dependiente de la isoenzima especfica CYP2C19 (hidroxilasa de la Smefenitona), expresada polimrficamente, responsable de la formacin de hidroxiomeprazol, el principal metabolito en plasma.5, 15
No se ha encontrado ningn metabolito que tenga algn efecto sobre la secrecin
de cido gstrico. Casi 80% de una dosis administrada por va intravenosa se
excreta como metabolitos en la orina y el resto se excreta por la va biliar en las
heces, y alrededor del 80% de una dosis administrada por va oral se excreta
como metabolitos en orina y el resto en heces procedentes de la secrecin biliar.
En pacientes con una funcin renal reducida (la mayor parte de la dosis (77%) se
excreta en la orina en forma de 6 metabolitos o ms. y el resto de la dosis se
excreta en las heces, no se modifica la biodisponibilidad sistmica y la eliminacin
de omeprazol.5, 15
El omeprazol debe administrarse 1 hora antes de desayuno o cena, porque en esos
momentos un gran porcentaje de las bombas de protones estn insertadas en la
membrana (forma activa); si se requiere una inhibicin adicional puede administrarse
antes de la cena.17

Farmacodinmica
El omeprazol es una mezcla racmica de dos enantimeros activos, reduce la
secrecin gstrica de cido a travs de un mecanismo de accin altamente
selectivo, consiste en la inactivacin irreversible de la H+K+trifosfatasa de

adenosina (ATP asa) gstrica, enzima encargada de la produccin de acido


clorhdrico. Es un inhibidor especfico de la bomba de cido en la clula parietal,
esta enzima se encuentra en la membrana canalicular de las clulas parietales,
intercambiando hidrgeno por potasio a ambos lados de la bicapa lipdica, y
participa en la etapa terminal de la secrecin de protones en el estmago, es decir,
que es directamente responsable de la secrecin de iones H + al lumen estomacal.
Su rpido inicio de accin, proporciona el control de volumen y pH gstrico
necesarios para el manejo de los trastornos relacionados con la hipersecrecion de
cido gstrico.5, 15, 17,19, VII, VIII, IX, X, XI
El omeprazol es una base dbil (pKa 4) y es permeable a la membrana plasmtica
en su forma no ionizada (no protonada) y relativamente impermeable en la forma
ionizada (protonada). Por consiguiente, tienden a acumularse en medios cidos
con un pH<4. Debe recordarse que el pKa de una molcula, evidencia la
capacidad de los compuestos de aceptar o donar un protn; cuando una molcula
se encuentra en un ambiente con un pH igual a su pKa, el 50% de estn ionizados
y el otro 50% esta no ionizado. En la sangre (pH:7.4), El omeprazol estarn
mayoritariamente en su forma no ionizada, esto facilita su pasaje y distribucin en
el organismo. Por el contrario, cuando ingresa a canalculo secretor de la clula
parietal (pH <1) el 99.9% del omeprazol se ionizan, en este estado se torna
impermeable a la membrana celular, por lo tanto no pueden salir y queda atrapado
en dicho lugar. El omeprazol en un ambiente acido, se comporta como una
profarmaco, es decir, se activan bajo la forma de una sulfenamida o cido
sulfonico, que a su vez su une a la bomba de protones mediante un enlace
covalente de disulfuro en los residuos de cistena en la zona luminal expuesta de
la bomba de protones, ms especficamente, en la subunidad alfa de esta enzima,
inactivndola. El omeprazol se une a la cistena 813 de la subunidad alfa de la
bomba de protones y adicionalmente tambin se unen a la cistena 892, 321 y
822, respectivamente, que se concentra y pasa a la forma activa en el medio
extremadamente cido de los caniculos intracelulares de la clula parietal,
inhibiendo en ellos a la enzima H+K+-ATPasa, es decir la bomba de protones.
Este efecto es el paso final del proceso de formacin del cido gstrico es
dosisdependiente y proporciona una inhibicionaltamente eficaz tanto de la
secrecin cida basal como la secrecin cida estimulada, independientemente
del estimulo.5,17
Qumicamente el omeprazol se define como un bezoimidazol sustituido, muy poco
soluble en agua, pero muy soluble en soluciones alcalinas. Es una sustancia
anfoltica con un pK de 4(piridinio) y de 8,8(benzoimidazol). El opmeprazol tras
absorberse en el intestino delgado, es vehiculizado por la sangre, el omeprazol
una vez en la sangre, debido a su afinidad por los medios cidos, se capta por los

canalculos secretores de la clula parietal y all capta un protn, es protonado, y


convertido en un derivado sulfonamido, que reacciona de forma rpida e
irreversible con el grupo sulfidrilo de la H +K+ATPasa,formando el denominado
complejo inhibitorio. La clula parietal tarda entre 35 das en sintetizar de nuevo
el enzima, que es el tiempo necesario para volver a la secrecin cida previa a la
toma de omeprazol. 3,22
Los estudios con dosis nicas orales mostraban una inhibicin de la secrecin
cida dependiente de la dosis, pero no con la concentracin plasmtica en un
intervalo determinado. Esto es debido a la accin persistente del omeprazol sobre
la clula parietal. Despus de una dosis nica la secrecin retorna a la normalidad
en 2-3 das.3
La inhibicin del cido es independiente del estimulo utilizado para activar la
secrecin .Con dosis repetidas orales se ha visto, como el efecto antisecretor
aumenta durante los primeros 4 das de la administracin de las dosis repetida y
luego se estabiliza. 20 mg causan una disminucin media a la cidez intragstica
de 24 horas alrededor del 80%, frente al 70% que se alcanzan con dosis plenas de
antagonistas H2 <225, 226). Los estudios con dosis repetidas han mostrado como
10 mg generan un nivel inconstante de inhibicin cida, que 20 mg consiguen un
control eficaz y que en general dosis ms elevadas aaden poco beneficio extra;
as como tampoco existe beneficio si empleamos una dosis oral de ataque. 3
El tratamiento con 20 mg aunque eficaz en el control de la secrecin, no produce
aclorhidria. Para obtener un pH por encima de 4 de forma permanente se
requieren dosis intravenosas, el omeprazol intravenoso produce la inhibicin de la
secrecin del cido gstrico de forma dosis-dependiente. Para lograr una
reduccin inmediata de la acidez intragstrica similar a la administracin repetida
de 20 mg por va oral, se recomienda una dosis inicial de 40 mg, administrados
por va intravenosa. Esto origina una disminucin inmediata de la acidez
intragstrica aproximadamente de 90% durante 24 horas. La inhibicin de la
secrecin de cido gstrico se relaciona con el tiempo del rea bajo la curva
(AUC) de la concentracin plasmtica de omeprazol y no con la concentracin
plasmtica real en un tiempo determinado.3, 15
Efectos secundarios
Hace algn tiempo la Agencia de Medicamentos de los Estados Unidos, FDA,
emiti una alerta sanitaria para revisar los folletos que acompaan a los
medicamentos inhibidores de la bomba de protones (IBP), es decir, aquellos que
actan disminuyendo la cantidad de cido en el estmago, como: Esomeprazol,
Lanzoprasol, Pantoprazol, Rabeprazol y el conocido Omeprazol. 18

1. En el tratamiento de la lcera duodenal, de la lcera gstrica, y en el tratamiento


de la esofagitis por reflujo, se recomienda administrar una o dos cpsulas (20 40
mg) una vez al da, dependiendo de la gravedad.
2. En el tratamiento de mantenimiento de la lcera duodenal y de la esofagitis por
reflujo la dosis recomendada es de una cpsula (20 mg) al da.
3 En el tratamiento de los sntomas de la enfermedad por reflujo gastroesofgico
se recomienda una cpsula (20 mg) al da.
4. En el tratamiento de las lceras o erosiones gstricas y duodenales asociadas a
un tratamiento de mantenimiento con antiinflamatorios no esteroideos se
recomienda una cpsula (20 mg) al da.
5. En el tratamiento de erradicacin de Helicobacter pylori en la lcera pptica:
Administracin de omeprazol ms dos antibiticos:
Se recomienda administrar dos cpsulas (40 mg) una vez al da o una cpsula (20
mg) dos veces al da, ms dos antibiticos, segn la decisin de su mdico.
Administracin de omeprazol ms un antibitico:
De dos a cuatro cpsulas (40 a 80 mg) de omeprazol una vez al da ms un
antibitico.
6. Sndrome de Zollinger-Ellison:
La dosis inicial recomendada es de 3 cpsulas (60 mg) al da. La dosis deber
ajustarse individualmente. Dosis superiores a 4 cpsulas (80 mg) al da se deben
repartir en dos tomas.
7. La dosis habitual en pacientes incapaces de tomar el medicamento por va oral
es 40 mg una vez al da(un vial de esa misma cantidad).La dosis habitual en el
caso de pacientes con sndrome de Zollinger-Ellison tratados por via endovenosa
es tambin de 60 mguna vez al da. Dosis superiores a esta deben administrarse
en dos inyecciones diarias.
La sustancia omeprazol se administra preferiblemente por las maanas, tragando
las cpsulas enteras con un poco de lquido. Los pacientes con dificultad para
tragar pueden abrir las cpsulas y tomar el contenido o bien vaciarlo en un lquido
ligeramente cido, como zumo, yogur o leche agria. En caso de mezclarlo en un
lquido deber tomarse antes de 30 minutos. Tambin se puede tragar
directamente el contenido de las cpsulas, pero nunca se debe masticar ni triturar
los grnulos.

En el tratamiento de la lcera duodenal, de la lcera gstrica, y en el tratamiento


de la esofagitis por reflujo, se recomienda un tratamiento de 2 a 8 semanas.
En el tratamiento de mantenimiento de la lcera duodenal y de la esofagitis por
reflujo se recomienda un tratamiento de 6 a 12 meses.
En el tratamiento de las lceras o erosiones gstricas y duodenales asociadas a
un tratamiento de mantenimiento con antiinflamatorios no esteroideos se
recomienda un tratamiento de 4 a 8 semanas.
En el tratamiento de erradicacin de Helicobacter pylori en la lcera pptica la
duracin del tratamiento depende de los antibiticos empleados conjuntamente
con el omeprazol, pudiendo prolongarse durante una o dos semanas, pudiendo
ser necesaria la repeticin del tratamiento.
En el tratamiento del sndrome de Zollinger-Ellison el mdico establecer a
duracin del tratamiento.
Funcin renal y/o heptica alteradas
En pacientes con deterioro de la funcin renal no son necesarios ajustes en la
dosificacin. En pacientes con deterioro de la funcin heptica, una dosis diaria de
10-20 mg es generalmente suficiente debido al aumento de la vida media
plasmtica de omeprazol.
El omeprazol puede provocar efectos secundarios. Informe a su mdico si alguno
de estos sntomas es intenso o no desaparece: 13
estreimiento
gases
nuseas
vmitos
dolor de cabeza
Algunos efectos secundarios pueden ser graves. Si presenta alguno de estos
sntomas, llame a su mdico de inmediato:13
sarpullido
urticaria
comezn

inflamacin de la cara, la garganta, la lengua, los labios, los ojos, las


manos, los pies, los tobillos o las pantorrillas
dificultad para respirar o tragar
ronquera
latidos del corazn irregulares, rpidos, o fuertes
cansancio excesivo
mareos
sensacin de mareo
espasmos musculares
temblor incontrolable de una parte del cuerpo
convulsiones
heces acuosas
dolor de estmago
fiebre
Las personas que toman inhibidores de la bomba de protones, como el omeprazol,
pueden ser ms propensas a fracturarse las muecas, las caderas o la columna
vertebral que las personas que no toman uno de estos medicamentos. El riesgo es
mayor en las personas que toman dosis altas de uno de estos medicamentos o
que los toman durante un ao o ms.13
Algunas personas que toman el omeprazol por mucho tiempo pueden tener un
debilitamiento del revestimiento del estmago. 13Biotecnologa del omeprazol
(estudios relevantes)
La enfermedad por reflujo gastroesofgico (ERGE) tiene una prevalencia del 10%
a 20% en la poblacin peditrica. El omeprazol (OMZ) es la droga de eleccin
para su tratamiento. Sin embargo las formulaciones disponibles no estn
adaptadas al uso en infantes. Evaluar la eficacia acidosupresora de una nueva
forma farmacutica de omeprazol ms bicarbonato de sodio y alginato de sodio
(OBA) en polvo para suspensin oral, en lactantes menores de 1 ao afectados de
ERGE en funcin de las modificaciones que experiment el pH gstrico basal de
24 hs tras la administracin durante 3 das de OBA. Los resultados de este estudio

demuestran que esta nueva combinacin en polvo induce una supresin cida
intensa y significativa en lactantes, proveyendo un control eficaz y sostenido de la
acidez gstrica.20
La combinacin de omeprazol, bicarbonato de sodio y cido algnico (omeprazol
20 mg, bicarbonato de sodio 1680 mg y cido algnico 250.08 mg), protege al
omeprazol de la degradacin cida y acelera el comienzo de accin de los
inhibidores de la bomba de protones. Esta nueva combinacin oral en polvo
produce una significativa, rpida e intensa supresin cida. A diferencia de los
inhibidores de la bomba de protones de liberacin retardada, este producto provee
un control ms rpido pero igualmente sostenido de la acidez gstrica. 21, 23
La administracin simultnea de omeprazol con bicarbonato de sodio ha
demostrado que el bicarbonato, al aumentar el pH gstrico, protege al omeprazol
de su degradacin y tanto su absorcin como su comienzo de accin son ms
rpidos que con el omeprazol de liberacin retardada, alcanzando la circulacin
sistmica en forma ms precoz que lo que sucede con otras formas farmacuticas
(promedio de 30). Esta forma farmacutica se denomina "de liberacin inmediata",
ya que el omeprazol, al llegar al intestino, est listo para ser absorbido. 21,23
Es importante distinguir esta novedosa forma farmacutica de la llamada solucin
simplificada de omeprazol (SSO) que se obtiene mezclando el contenido granular
de las cpsulas disponibles en el mercado con una solucin de bicarbonato de
sodio al 8,4% y agitando la mezcla hasta que la cubierta entrica de los grnulos
se desintegra y se forma una suspensin. Un estudio comparativo farmacocintico
demostr que la absorcin del omeprazol de una SSO es menos eficiente aun que
la de las cpsulas intactas. El omeprazol presente en la asociacin con
bicarbonato de sodio en polvo para suspensin oral, objeto de este estudio, no
tiene ningn tipo de cubierta entrica. 21,23
El principal riesgo del tratamiento con frmacos antiinflamatorios no esteroideos
(AINE) es la toxicidad gastrointestinal. Para reducir el riesgo de efectos adversos
digestivos podemos utilizar dos estrategias, el tratamiento con inhibidores
selectivos de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) o la combinacin de un AINE no
selectivo con un inhibidor de la bomba de protones (por ejemplo el omeprazol).
Las dos estrategias pueden ser igual de eficaces para prevenir la lesiones
gastroduodenales, pero los AINE tambin pueden producir lesiones en el intestino
delgado y el colon, aunque con una frecuencia 3 veces inferior a las
gastroduodenales.24
Eficacia de la terapia triple (amoxicilina + claritromicina + omeprazol) en pacientes
con sntomas gastroenterolgicos infectados con helicobacter pylori. 25

Combinacin de omeprazol (20 mg/12 h), amoxicilina (1 g/12 h) y claritromicina


(500 mg/12 h) eficacia en la erradicacin de H. pylori, notoria sencillez de
aplicacin y escasa incidencia de efectos secundarios relevantes. 26
El tratamiento de la poliposis nasal en la actualidad no est resuelto. El
tratamiento quirrgico o el tratamiento mdico (corticoterapia) estn condenados a
elevados ndices de recurrencias, especialmente entre los enfermos con poliposis
que asocian adems intolerancia al cido Acetilsaliclico y asma. El
desconocimiento de la etiologa de la poliposis y de los mecanismos
fisiopatolgicos ms ntimos, no permite un tratamiento eficaz. 27
La observacin casual del posible efecto del Omeprazol en la mejora de la
insuficiencia nasal respiratoria en una paciente afecta de poliposis e intolerancia al
cido Acetilsaliclico, dio paso a un estudio emprico, meramente observacional e
incontrolado, de varios pacientes con poliposis nasal tratados con Omeprazol. Los
datos arrojados por este estudio preliminar, confirmaron nuestra observacin inicial
del posible efecto beneficioso del Omeprazol en la mejora de la insuficiencia nasal
respiratoria en los pacientes con poliposis nasal y muy especialmente en el
subgrupo de pacientes que adems asociaban intolerancia al cido
Acetilsaliclico.27
Desarrollamos una hiptesis fisiopatolgica y farmacodinmica que nos permitiera
justificar la supuesta accin del Omeprazol en la poliposis nasal, puesto que hasta
entonces no estaba descrita. Para ello partimos del hecho no demostrado del
efecto cierto del Omeprazol.27
Existan dos posibilidades:
- Que la accin farmacolgica del Omeprazol fuera exclusivamente la inhibicin de
la bomba de protones, en cuyo caso su efecto beneficioso deba relacionarse
ntimamente con las consecuencias derivadas de esta inhibicin. 27
- Que el Omeprazol, o en su defecto un metabolito de su catabolismo, tuviera una
actividad colateral al margen de inhibir la bomba de protones, con efecto directo
sobre los plipos nasales.27
Al finalizar el estudio el 48.15% de los pacientes refirieron haber mejorado,
considerando el tratamiento recibido eficaz.27
Omeprazol y terapia corta con tinidazol - azitromicina antihelicobacter pylori en
pacientes con lcera duodenal: la asociacin del omeprazol y terapia corta con
azitromicina y tinidazol ofrece ventajas frente al uso de este con metronidazol y
tetraciclina por presentar mayor tasa de erradicacin, cmoda posologa y sin
efectos colaterales. 28

El omeprazol racmico presenta dos enantimeros, el R- (H199/19) y el


Someprazol (esomeprazol). Pronto se pudo demostrar que el esomeprazol era
ms potente que el omeprazol y el H199/19 para inhibir la secrecin gstrica
estimulada por gastrina durante 24 horas y mantener el pH gstrico por encima de
4. Ello condujo al desarrollo de esomeprazol con el objetivo de aumentar la tasa
de xitos del tratamiento supresor de la produccin de cido con respecto a la
conseguida con otros IBP ya comercializados. 29
Esomeprazol es un enantimero del omeprazol (S-omeprazol). Es ms potente
que omeprazol para inhibir la secrecin gstrica y produce un aumento ms rpido
del pH, mantenindolo durante ms tiempo por encima de 4. Esto permite que
pueda ser utilizado a demanda para tratar a enfermos con enfermedad por reflujo
gastroesofgico.29
Acta bloqueando la ATPasa-H+/Na+ de la membrana de las clulas parietales
gstricas. Se absorbe rpidamente en intestino delgado y en hgado se transforma
por accin de las isoformas del citocromo P450 CYP2C19 y, en menor grado
CYP34A, que actan de forma distinta a como lo hacen con omeprazol lo que da
lugar a una biodisponibilidad de esomeprazol mayor y una mayor rea bajo la
curva de la concentracin plasmtica. Es bien tolerado y disponible por va
intravenosa para administrar en inyeccin en 3 minutos o en infusin. El
esomeprazol (S-omeprazol) es el primer IBP desarrollado como enantimero. 29
Perspectivas personales
El omeprazol es un inhibidor de la bomba de protones muy eficaz, pero que a la
vez tiene baja biodisponibilidad por esta razn se le han adicionado otros
frmacos para protegerlo de la degradacin cida y acelerar el comienzo de
accin de los inhibidores de la bomba de protones, con esto se logra tener una
mayor biodisponibilidad y tambin acelerar el tiempo en el cual se disminuye el
HCl en estomago.
Debido a la dieta actual que presenta la poblacin, por ejemplo en Mxico donde
el consumo de irritantes estomacales inicia desde una edad muy temprana e
incluso el reflujo es una condicin comn durante los primeros meses de vida,
podra provocar ulceras a edades muy tempranas se hace necesario una
suspensin de omeprazol, para va oral, para la administracin del frmaco a
estas poblaciones especiales en la actualidad no existe producto acabado , por
tanto la Formulacin Magistral es la nica opcin.
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Anexos
I.

Figura de la estructura de la molcula del omeprazol

II.

Esquema de la oxidacin de la etapa a)

III.

Esquema de la nitracin de la etapa b)

IV.

Esquema de la substitucin nuclefila de la etapa c)

V.

Esquema del a sntesis del omeprazol

VI.

Bomba de protones o H+K+trifosfatasa de adenosina (ATP asa)

Existen varios tipos de bombas de protones en las clulas de los mamferos. La


mitocondrial y la vacuolar constan de varias subunidades y solo transportan H +
generando un medio cido no ms bajo de un pH de 4,5. La bomba de protones
gstrica es diferente tanto estructuralmente como mecnicamente. Consta de una
subunidad cataltica con una secuencia de 1033 aminocidos y una subunidad
beta de funcin no definida.
El 80% se encuentra a nivel citoslico, el 15% a nivel de membrana y el 5% a nivel
luminal o extracitoslico. Con la clula en reposo el enzima se localiza en las
tubulovesiculas y cuando la clula es estimulada se localiza en los microvillis de
los canalculos secretores.
La subunidad cataltica reacciona con el ATP y obtiene la energa para el
transporte vectorial de iones H hacia la luz y de iones K hacia el interior, frente a
un gradiente de H+ de 2,53 millones, con elevadas concentraciones de
hidrogeniones en los canalculos secretores.

Es una enzima que cataliza el intercambio electroneutral de iones potasio luminal


(K+) por Hidrogeniones (H+) citoplasmticos de la clula parietal. El catin llega a
la superfi cie luminal de la ATPasa por insercin en los canales de K+Cl(KCNQ1,Clic6) dentro de la membrana.4 Tiene dos subunidades, la subunidad alfa
tiene funcin cataltica, transportadora y contiene secuencias responsables de la
localizacin apical de la membrana. La subunidad beta, densamente glucosilada,
protege a la enzima de la degradacin y es necesario para el trfi co desde y hacia
la membrana plasmtica. En estado de reposo la bomba de protones se encuentra
dentro de vesculas (tbulo-vesculas) del citosol de la clula parietal, al pasar al
estado estimulado, estas vesculas viajan hacia el polo apical donde se fusiona
con la membrana apical, exponiendo y activando la bomba de protones para la
secrecin de hidrogeniones. Cuando cesa la estimulacin, la bomba de protones
se retrae al compartimiento tbulovesicular dentro del citosol de la clula parietal.
La dinmica del transporte de las vesculas conteniendo la bomba de protones,
estara a cargo de microfilamentos de actina-base, GTPasas pequeas, protena
de fusin/conexin / protenas de fusin, citoesqueleto, y clatrin.
VII.

Esquema de la ubicacin de la bomba de protones en la clula parietal

VIII.

IX.

Esquema de produccin de la secrecin gstrica

FISIOLOGA DE LA SECRECIN ACIDA GSTRICA


Epitelio gstrico
El estomago tiene 3 partes anatmicas (fondo, cuerpo y antro) y dos reas
funcionales (glndulas oxnticas y pilricas).
Las glndulas oxnticas (del griego oxys, acido) estn conformadas en un 80%
de clulas parietales, secretoras de acido clorhdrico y de factor intrnseco; los
otros grupos celulares son: clulas principales o zimgenas (secretan
pepsingeno I y II), clulas mucosas del cuello (mucosa alcalina), clulas G
(gastrina), clulas D (somatostatina y amilina), Clulas enterocromafines o EC
(serotonina, adrenomedullina, pptido natriurtico atrial), clulas enterocromafi
n-like o ECL (histamina) y las clulas GR o A-like (ghrelin y obestatin) y Clulas
madre con capacidad para generar la mayor parte de tipos celulares descritos.
Las glndulas pilricas secretan moco y tambin contienen clulas G, D y EC
(pptido natriurtico atrial).

X.

Clulas parietales:
Estas clulas tienen receptores tipo H2, colecistoquina 2 (CCK2) y muscarnicos
(M3); por consiguiente, los estimulantes principales de la secrecin acida

gstrica son la histamina (control paracrino), gastrina (control hormonal) y


acetilcolina (control neurocrino). La histamina es liberada por las clulas
enterocromafi n-like, se unen a los receptores H2 que activanla adenilato
ciclasa y genera AMPc. Las clulas G secretan gastrina que se une al receptor
de CCK2 que activa la fosfolipasa C e induce la liberacin de calcio citosolico
(Ca++), por otro lado la gastrina tambin estimula indirectamente la liberacin
de acido clorhdrico por intermedio de la estimulacin de las clulas ECL. La
acetilcolina es liberada por las neuronas intramurales, se unen a los receptores
M3 que a su vez incrementan el Ca++ intracelular. El AMPc intracelular y
sistemas de sealizacin dependientes de calcio activan las protenas quinasas,
el resultado final de todo es la activacin de H+K+ATPasa (bomba de protones),
que hace posible la secrecin gstrica de acido o clorhdrico a concentracin
aproximada de 160mmol/L o pH 0.8. Por lo tanto, en la secrecin acida gstrica,
la va fi nal del control paracrino, hormonal y neurocrino es la activacin de la
bomba de protones o H+K+ATPasa. La funcin de la clula parietal consiste en
secretar ClH, respondiendo a una serie de estmulos externos y a unos
segundos mensajeros intracelulares. La d ATPasa es una enzima responsable
final del proceso secretor, y su inhibicinorigina inhibicin de la secrecin cida.

XI.

Imagen de los ismeros S y R del omeprazol

XII.

Bloquea la etapa final de la formacin de cido gstrico

XIII.

Esquema del desarrollo del omeprazol