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Inmunologa General, 2 Medicina (2005-2006)

TEMA 5
ANTGENOS DE DIFERENCIACIN LEUCOCITARIA (CD)
Los antgenos leucocitarios se comenzaron a descubrir gracias al desarrollo de los
Anticuerpos Monoclonales (MoAbs). Un antgeno leucocitario no es otra cosa que una
protena de superficie de algn tipo de leucocito (clulas blancas de la sangre). Para
hacer una nomenclatura sistemtica, segn se iban descubriendo nuevas protenas con
diversos anticuerpos monoclonales, inmunlogos de todo el mundo se pusieron de
acuerdo y as surgi la nomenclatura CD. CD (cluster of differentiation) significa
grupo de diferenciacin y viene seguido de un nmero ordinal. Este nombre deriva del
hecho de que al madurar las clulas adquieren y/o eliminan protenas en su superficie:
antgenos leucocitarios. Existen ms de 160 protenas con CD asignado; adems
existen 3 tipos de protenas (BCR , TCR , HLA) que marcan el reconocimiento especfico
del antgeno por el sistema inmune y que no han recibido un nmero CD de identificacin.
5.1

Antgenos de diferenciacin de Linfocitos T:

La clula stem procedente de la mdula sea tiene la potencialidad de diferenciarse en


linfocito T y NK (diapositivas 5.3 y 5.4), expresa CD7, CD33 y CD34. Ya dentro del timo,
y antes del reordenamiento de los receptores de la clula T, los precursores pueden
perder la expresin de CD34 (y quedan comprometidos al linaje NK y diferenciarse fuera
del timo) o conservarlo (y quedar comprometidos al linaje T) como timocitos inmaduros.
En una etapa posterior de maduracin (timocito comn) adquieren la expresin de CD1,
CD3 y TcR, CD4 y CD8. Estas clulas, tambin llamadas doble positivas por coexpresar CD4 y CD8 suponen ms del 90% de los timocitos totales. Los procesos de
seleccin (positiva y negativa) van a eliminar el 95% de los timocitos. La ltima etapa de
maduracin intratmica, supone el apagado selectivo de la expresin de CD4 o CD8,
puesto que en sangre perifrica no pueden co-expresar ambas molculas, estos son los
denominados timocitos maduros (suponen el 5% de los timocitos totales).
Una vez en la periferia, los linfocitos T son una poblacin celular muy heterognea
formada por, al menos, tres tipos diferentes de clulas: aquellas con TcR , y dentro de
las que tienen TcR se distinguen 2 tipos principales: CD4 y CD8. Dado que el TcR va
acompaado de un grupo de molculas accesorias, denominadas CD3, es este marcador
el que mejor define el Linaje T.
Pero adems, hay un grupo de molculas accesorias (diapositiva 5.5), entre las que
cabe destacar el marcador CD2 que acta de receptor para la molcula LFA-3,
fundamental en la adhesin celular. Otra molcula muy importante, que expresan casi
todos los linfocitos T es el CD28, que transmite al interior celular una seal
coestimuladora para la activacin de los linfocitos T. Por ltimo, y aunque ya
mencionados, no son menos importantes los denominados correceptores (CD4 y CD8)
que se expresan de modo excluyente y que se unen a partes conservadas de las
molculas HLA de clase II y clase I, respectivamente.
5.2

Antgenos de diferenciacin de Linfocitos B:

Las clulas poco diferenciadas (pro-B) expresan el enzima Tdt (diapositiva 5.6). Los
linfocitos B desde etapas de diferenciacin tempranas expresan molculas HLA de clase
II que slo existen adems en clulas presentadoras de antgenos. Tambin, en todas las
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etapas del proceso de diferenciacin se expresa CD 19 , que es el mejor marcador del


linaje B.
En la tercera etapa madurativa (pre-B) se comienza a expresar la Inmunoglobulina en
superficie, aunque slo se completa en la ultima etapa de diferenciacin (clula B
inmadura), con la expresin de IgM e IgD en superficie. Es tambin en esta ltima etapa
de diferenciacin donde se aprecia la expresin de CD 20 (diapositiva 5.7), que se pierde
en el paso a clulas plasmticas Los linfocitos B inmaduros y maduros expresan CD21
que es a la vez receptor para complemento y para el virus de Epstein-Barr (EBV). Las
molculas CD19 y CD20 son importantes en la proliferacin y activacin de los linfocitos
B. Por ltimo, en los linfocitos B activados se enciende la expresin de la protena CD38
(marcador de estado de activacin que tambin tienen los linfocitos T activados). Otra
molcula accesoria fundamental en los linfocitos B es CD40, puesto que cuando esta
molcula se une a su ligando, da seales al linfocito B para que cambie de isotipo en su
Inmunoglobulina.
5.3 Antgenos de diferenciacin de Linfocitos NK.
A diferencia de los linfocitos T y B, no existe un marcador de linaje perfecto para los
linfocitos NK (diapositiva 5.8). Algunos de los Linfocitos NK presentan CD56, pero no
todos, por lo que no sirve como marcador especfico. Se crea que eran especficos los
receptores NK: KAR y KIR, pero se han encontrado en otros tipos celulares (esta errneo
en la figura) y adems son variables entre individuos y clulas.
Luego, hay una serie de marcadores que comparten con otras clulas linfoides: CD2 que
ya sabemos lo expresan los linfocitos T, pero no los B. CD8 se expresa en el 30-80 % de
linfocitos NK, aparte de los Linfocitos Tc. La integrina LFA1 (CD11a/CD18) es comn a
todos los tipos de linfocitos (T, B y NK). CD25, parte del receptor para interleucina-2
tambin se encuentra en linfocitos T activados, linfocitos B y NK.
Por ltimo, hay una serie de marcadores que comparten con otras clulas de la estirpe
mieloide: destaca el CD16 es un receptor para Ig que expresan las clulas NK y los
monocitos y granulocitos.
Debido a todo lo expuesto la identificacin de linfocitos NK en la prctica real se hace
buscando aquellas clulas que expresan CD16 y/o CD56 pero que carecen de CD3.
Todos los linfocitos NK presentan CD16 pero no nos vale como marcador, puesto que
engloba a granulocitos y monocitos. Haciendo la correccin con la ausencia de CD3,
corregimos este problema.
5.4

Antgenos de diferenciacin del linaje mieloide.

En la diferenciacin de linaje mieloide hay una caracterstica llamativa: todas las clulas
precursoras expresan HLA-DR, pero al final de la diferenciacin (diapositiva 5.9) slo las
clulas presentadoras de antgenos mantienen dicha expresin (esto es la estirpe
monocito-macrfago). La molcula CD34, con funciones de adhesin celular, resulta ser
el marcador ms primitivo en la diferenciacin, de hecho se utiliza en la prctica
clnica para seleccionar clulas primordiales pluripotentes (o clulas stem), y no se
expresa en ninguno de los tipos celulares finales. CD16 (receptor para Fc de Igs) aparece
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en todas las clulas, pero se expresa ms en granulocitos que en monocitos.


(diapositivas 5.10 y 5.11). El marcador mejor de la estirpe monocito-macrfago parece
ser CD14 (receptor para lipo-polisacridos bacterianos), prcticamente ausente en los
granulocitos. Por el contrario, CD17 (implicado en transduccin de seales) es mejor
marcador de granulocitos, aunque tambin se ha encontrado expresado en plaquetas.
Todas las clulas del linaje mieloide expresan diferentes isoformas de CD45 (que es el
mejor marcador pan-leucocitario), as como distintas combinaciones de integrinas: siendo
CD18 comn (expresado algunas veces junto a CD11b y otras junto a CD11c).
5.5
Clasificaciones de los antgenos de diferenciacin:
Estas molculas CD, que son siempre protenas estructurales de membrana se pueden
clasificar atendiendo a diferentes criterios, pero fundamentalmente segn criterios
estructurales y/o funcionales.
a) Clasificacin atendiendo a criterios estructurales:
Dentro de los antgenos de diferenciacin (CD) se establecen una serie de superfamilias.
Cada superfamilia se caracteriza porque las protenas que la integran renen una serie de
caractersticas estructurales comunes. Normalmente estas caractersticas estructurales
comunes significa que comparten dominios de protena de un determinado tipo. As
podemos hablar de las superfamilias de las Inmunoglobulinas, de las integrinas, de las
selectinas, de los receptores de citocinas, etc...
La mejor conocida de todas es la superfamilia de las inmunoglobulinas (diapositiva
5.12) que se caracteriza porque las protenas que la componen presentan dominios
globulares de unos 110 aminocidos con estructura tridimensional muy semejante a la de
los dominios globulares de Inmunoglobulina. Estos dominios globulares pueden ser
similares a los de regiones constantes (C), a los de regiones variables (V), o en general a
los de cadenas pesadas (H) de Inmunoglobulina. Hay una gran coleccin de protenas en
esta superfamilia. Podemos destacar:

Las propias inmunoglobulinas


El receptor de la clula T (TcR) y las cadenas de su estructura asociada: CD3.
Los antgenos HLA, tanto de clase I como de clase II
Los co-receptores del linfocito T: CD4 y CD8
La molcula que transmite seales coestimuladoras: CD 28, as como sus dos
ligandos: CD80 y CD86 (antiguamente llamados B 7-1 y B 7-2)
Uno de los receptores para Fc de la IgG (CD32)
Distintas molculas de adhesin: ICAM-1 (CD54), ICAM-2 (CD102), VCAM1
(CD106), NCAM (CD56)
Uno de los receptores para IL-1: IL-1R tipo I (CD121a)

b) Clasificacin atendiendo a criterios funcionales:


Cuando una clula presentadora de antgeno (APC) y un linfocito T entran en contacto,
hay una gran cantidad de molculas que intervienen en la adhesin y transmisin de
seales entre ambos tipos celulares (diapositiva 5.13). Las funciones que tienen cada
una de estas molculas es muy diferente:

As estn las molculas que intervienen en el reconocimiento del antgeno: TcR (en
el caso de los linfocitos B sera el BcR)
Las molculas para el anclaje correcto de dicho receptor y transduccin de seales
al interior: complejo de protenas CD3.
Los co-receptores: CD4 o CD8
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Las molculas que presentan el antgeno a la clulas T: antgenos HLA


Los receptores para Fc de Inmunoglobulinas: CD16
Los receptores para fragmentos de complemento: CD 35
Los receptores para interleucinas: CD 121 a
Molculas de co-estimulacin: CD28
Molculas de sealizacin: CD40 (en el APC) y CD40L (en el linfocito T)
Molculas de activacin, que se expresan cuando la clula se ha activado: como el
receptor de IL-2 (CD25) CD38.
Marcadores del estado de diferenciacin celular: CD 45 R0 (memoria) CD45RA
(vrgenes)
Molculas de adhesin Inter.-celular: CD 18, CD2, etc...
En negrita: las molculas que participan en el reconocimiento especfico del antgeno.
Desarrollando un poco ms los marcadores que identifican el estado de diferenciacin
celular (diapositiva 5.14), se ha encontrado que la molcula CD45 tiene varias isoformas,
entre las que prevalecen las denominadas CD45RO y CD45RA. Se ha determinado
adems, que CD45RA se expresa en clulas vrgenes (que an no han encontrado el
antgeno), en tanto que CD45RO se expresa en clulas de memoria. La transicin de la
expresin de un tipo al otro es un proceso continuo (de modo que en un momento
determinado una clula T puede co-expresar ambas isoformas). Adems, hay otros
marcadores del estado de activacin: as CD2, CD29 y CD18 se expresan a mayor
densidad en las clulas de memoria, aunque tambin se expresan (pero en menor
densidad) en las clulas vrgenes.