Recomendaes da Cmara Tcnica Nacional de Medicina Baseada em Evidncias do

Sistema Unimed

Triagem neonatal teste do pezinho

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I - Data: 2008

II - Especialidade(s) envolvida(s): Pediatria, gentica mdica e auditoria

mdica

III - Responsveis Tcnicos: Dr. lvaro Koenig, Dr. Carlos Augusto Cardim de
Oliveira, Dr. Alexandre Pagnoncelli, Dra. Claudia Regina de O. Cantanheda,
Dra. Izabel Cristina Alves Mendona, Dr. Jurimar Alonso, Dr. Luiz Henrique P.
Furlan, Dra. Silvana Mrcia Bruschi Kelles, Dr. Valfredo de Mota Menezes.

E-mail para contato: viviam@cfd.unimed.com.br

Declarao de potenciais de conflitos de Interesses

Os membros da Cmara Nacional de Medicina Baseada em Evidncias
declaram que no mantm nenhum vnculo empregatcio, comercial ou
empresarial, ou ainda qualquer outro interesse financeiro com a indstria
farmacutica ou de insumos para rea mdica. Todos os membros da Cmara
Nacional de Medicina Baseada em Evidncias trabalham para o Sistema
Unimed.

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Sumrio
Resumo .............................................................................................................. 4
1. Questo Clnica ...................................................................................... 5
2. Introduo e justificativas ..................................................................... 5
2.1.

Descrio das intervenes ........................................................................ 7

Master ................................................................................................................ 7
2.2.

Cenrio Clnico............................................................................................ 7

3. Metodologia ............................................................................................ 8
3.1.

Bases de dados pesquisadas:..................................................................... 8

3.2.

Palavras-chave ou Descritores (DeCS) utilizados: ...................................... 8

3.3.

Desenhos dos estudos procurados: ............................................................ 8

3.4.

Populao envolvida: .................................................................................. 8

3.5.

Interveno: ................................................................................................ 8

3.6.

Comparao: .............................................................................................. 9

3.7.

Desfechos: .................................................................................................. 9

3.8.

Perodo da pesquisa: .................................................................................. 9

4. Resultados ............................................................................................ 10
4.1.

Estudos selecionados: .............................................................................. 10

4.2.

Resumo dos estudos encontrados ............................................................ 10

4.3.

Comentrios.............................................................................................. 13

4.4.

Avaliao de custos .................................................................................. 14

5. Concluso e recomendaes .............................................................. 14

5.1. Recomendao da Cmara Tcnica Nacional de Medicina Baseada em
Evidncias (CTNMBE): ........................................................................................ 14

6. Referncias Bibliogrficas: ................................................................. 15

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Resumo
Introduo Atualmente a triagem neonatal sistemtica inclui anemia
falciforme, fenilcetonria, fibrose cstica, aminoacidopatias, hiperplasia
congnita de suprarrenal e hipotireoidsmo congnito. H demanda de alguns
setores para a incorporao da triagem para toxoplasmose congnita,
galactosemia e deficincia de biotidinidase. A sorologia para toxoplasmose faz
parte da rotina do pr-natal.

Objetivos Avaliar as evidncias sobre a incluso na triagem neonatal

de galactosemia e deficincia de biotinidase.

Mtodos Reviso de bases de dados primrias e secundrias, e

instituies de avaliao de tecnologia para a busca de evidncias sobre
desfechos relevantes relacionados s duas intervenes avaliadas.

Resultados No foram encontrados ensaios clnicos controlados. Os

estudos

selecionados

no

mostraram

vantagem

para

triagem

de

galactosemia quanto aos desfechos avaliados. A baixa prevalncia da

deficincia de biotidinidase faz com que, mesmo sendo o teste de triagem para
esta deficincia muito sensvel e especfico, o valor preditivo positivo seja
bastante baixo.

Tema Triagem neonatal para erros inatos do metabolismo e infeces

congnitas.

Recomendao No incorporar a triagem para galactosemia, deficincia de

biotinidase e IgM toxoplasmose na triagem neonatal.

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1. Questo Clnica
Parte 1: H evidncias de benefcio lquido (benefcios versus riscos)
com a identificao precoce da galactosemia, da deficincia de biotinidase e de
toxoplasmose congnita?
Parte 2: A triagem universal para estas doenas custo-efetiva na
perspectiva da fonte pagadora?

2. Introduo e justificativas
Um programa de rastreamento em massa para uma doena especfica
deve seguir alguns pr-requisitos:
1. A doena deve ser grave a ponto de que a ausncia de
tratamento resulte em morte ou morbidade significativa
2. Um tratamento efetivo deve estar disponvel
3. O teste usado no rastreamento deve ter poucos falso-negativos
4. O teste deve ser simples e de baixo custo
5. O resultado do teste deve ser disponibilizado para o mdico e o
paciente no menor tempo possvel
6. Deve haver teste comprobatrio definitivo para eliminar os
falso-positivos.

Para algumas doenas j h evidncias consistentes de seu benefcio e

recomendaes fortes para sua implementao:
A United States Preventive Services Task Force (USPSTF) recomenda
fazer rastreamento de anemia falciforme em todos os recm-nascidos
Recomendao grau A.1
H evidncias de bom nvel que a deteco precoce de anemia
falciforme seguida de uso profiltico de penicilina reduz substancialmente o
risco de infeces severas nos primeiros anos de vida nas crianas
acometidas.

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Nas crianas com hemoglobinopatias a profilaxia com penicilina

associada com a imunizao para Haemophilus Influenza B e pneumococo
diminui a mortalidade em crianas com anemia falciforme.
Reviso Cochrane sobre o assunto mostra que h benefcios com o
incio precoce da antibioticoprofilaxia, mas que no h ensaios clnicos
adequados sobre benefcio da triagem neonatal neste contexto.
A incidncia estimada de 1:375 em afro-americanos, 1:20000 em
hispnicos e 1:60000 em brancos6.
A USPSTF recomenda rastrear todos os recm-nascidos para
hipotiroidismo congnito. Recomendao grau A.2
A deteco precoce do hipotireoidismo congnito, seguida do tratamento
adequado com reposio hormonal, melhora significativamente o
desenvolvimento neuropsicomotor das crianas afetadas.
A USPSTF recomenda rastrear fenilcetonria em todos os recmnascidos Recomendao grau A.3
H evidncias de bom nvel que a deteco precoce, seguida do
tratamento mais precoce possvel, melhora significativamente o
desenvolvimento neuropsicomotor das crianas acometidas.
As evidncias sobre o rastreamento de fibrose cstica com a tripsina
imunoreativa indicam que, com o diagnstico precoce, h benefcios
nutricionais e no desenvolvimento ponderal, mas no nas complicaes
pulmonares das crianas afetadas9.
A triagem para IgM anti-toxoplasma no se justifica, considerando que a
gestante j faz a triagem de rotina para infeco por Toxoplasma durante a
gravidez, estando o tratamento indicado sempre que houver infeco primria.
Nesta reviso, o objetivo foi o de avaliar as evidncias sobre a incluso
na triagem neonatal de galactosemia e deficincia de biotinidase.

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2.1. Descrio das intervenes

Exame

Doena

Fenilananina (4.03.01.81-8)
Cromatografia de aminocidos
(4.03.01.67-2)
Hemoglobinas S, C, E e
talassemias (4.03.04.87-6 +
4.03.13.09-3 + 4.03.04.33-4)
TSH (4.07.12.52-4)

Fenilcetonuria
Aminocidopatias

T4 (tiroxina) (4.07.12.54-0)
17-OH progesterona (4.07.1201-0)
IRT (tripsina imuno reativa)
(4.03.03.01-2)
Galactose e galactose 1-P
(4.03.11.13-9)
Biotinidase (4.03.11.31-7)
IgM anti Toxoplasma gondii
(4.03.07.82-4)
Glicose 6-P desidrogenase
(4.03.04.11-6)
IgM anti Treponema pallidum
(4.03.07.76-0)
IgM anti citomegalovirus
(4.03.06.67-4)
Anticorpos totais anti
Trypanosoma cruzii (4.03.06.623)
IgM anti rubola (4.03.07.70-0)
Pesquisa de mutao G985A da
MCAD (desidrogenase de acilCoA de cadeia mdia)
Anticorpos anti HIV 1 e 2
(4.03.07.18-2)

2.2.

Master

Plus

Ampliado

Bsico

Hemoglobinopatias

Hipotireoidusmo
congnito
Hipotireoidusmo
congnito
Hiperplasia
congnita adrenal
Fibrose cstica
Galactosemia
Deficincia de
biotinidase
Toxoplasmose
Deficincia de
G6PD
Sfilis
Citomegalovirose
Doena de Chagas

Rubola
Deficincia de
MCAD
SIDA

Cenrio Clnico
Atualmente o sistema Unimed tem padronizado o teste de triagem

neonatal conhecido como teste do pezinho classificado como ampliado (ver

tabela acima) para a triagem dos seus recm-nascidos. Existem presses e
demandas para ampliao do nmero de doenas rastreadas, objetivando
tornar o teste de rastreamento neonatal classificado como Plus como
referncia. Esta ampliao significa incorporar o rastreamento de deficincia de

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biotinidase, de galactosemia e de toxoplasmose congnita para todos os

recm-nascidos.

3. Metodologia
3.1. Bases de dados pesquisadas:
PUBMED, tripdatabase, Biblioteca Cochrane, National Institute for Health
and Clinical Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies
in Health (CADTH), Health Technology Assessment (HTA NHS). Foram
selecionadas publicaes nas lnguas ingls, espanhol e portugus.

3.2. Palavras-chave ou Descritores (DeCS) utilizados:

Biotinidase, deficiency, screening, galactosemia

3.3. Desenhos dos estudos procurados:

Foram buscadas revises sistemticas, meta-anlises e avaliaes de
tecnologia, assim como, ensaios clnicos randomizados que no estejam
contemplados nas avaliaes ou meta-anlises identificadas anteriormente.
Havendo meta-anlises e ensaios clnicos, apenas estes estudos sero
detalhadamente descritos. Na ausncia de ensaios clnicos randomizados, foi
realizada busca e avaliao da melhor evidncia disponvel (estudos no
randomizados ou no-controlados).

3.4. Populao envolvida:

Recm-nascidos

3.5. Interveno:
Rastreamento neonatal sistemtico para galactosemia e deficincia de
biotidinidase.

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3.6. Comparao:
No realizar as triagens citadas.

3.7. Desfechos:
Desenvolvimento neuropsicomotor, leses neurolgicas e qualidade de
vida.
3.8. Perodo da pesquisa:
1966 a 2008

O grau de recomendao tem como objetivos dar transparncia s

informaes, estimular a busca de evidncia cientfica de maior fora e auxiliar
a avaliao crtica do leitor, o responsvel na tomada de deciso junto ao
paciente.
Nvel de Evidncia Cientfica por Tipo de Estudo - Oxford Centre for
Evidence-based Medicine - ltima atualizao maio de 200110
Grau de

Nvel de

Tratamento/

Recomendao

Evidncia

Preveno Etiologia

1A

Diagnstico

Reviso Sistemtica (com

Reviso Sistemtica (com homogeneidade)

homogeneidade)

de Estudos Diagnsticos nvel 1 Critrio

de Ensaios Clnicos Controlados e

Diagnstico de estudos nvel 1B, em

Randomizados

diferentes centros clnicos

Ensaio Clnico Controlado e

Coorte validada, com bom padro de

Randomizado com Intervalo de

referncia Critrio Diagnstico testado em um

Confiana Estreito
Resultados Teraputicos do tipo tudo ou

nico centro clnico

Sensibilidade e Especificidade prximas de

nada

100%

A
1B

1C

Reviso Sistemtica (com

2A

homogeneidade)

Reviso Sistemtica (com homogeneidade)

de estudos diagnsticos de nvel > 2

de Estudos de Coorte

Estudo de Coorte (incluindo Ensaio

B

2B

Clnico
Randomizado de Menor Qualidade)

Coorte Exploratria com bom padro de

Referncia Critrio Diagnstico derivado ou
validado em amostras fragmentadas
ou banco de dados

Observao de Resultados Teraputicos

2C

(outcomes research)
Estudo Ecolgico

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Reviso Sistemtica (com

3A

homogeneidade)

Reviso Sistemtica (com homogeneidade)

de estudos diagnsticos de nvel > 3B

de Estudos Caso-Controle
Seleo no consecutiva de casos, ou
3B

Estudo Caso-Controle

padro de referncia aplicado de forma

pouco consistente

Relato de Casos (incluindo Coorte ou

Estudo caso-controle; ou padro de referncia

Caso-Controle de menor qualidade)

pobre ou no independente

Opinio desprovida de avaliao crtica ou baseada em matrias bsicas (estudo fisiolgico

ou estudo com animais)

4. Resultados
4.1. Estudos selecionados:
No foram encontrados ensaios clnicos randomizados que
comparassem a evoluo destas doenas em pacientes diagnosticados pela
triagem neonatal e aqueles diagnosticados clinicamente e mais tardiamente.

4.2.

Resumo dos estudos encontrados

a) Kwon C e Farrell PM. The magnitude and challenge of falsepositive newborn screening test results. Arch Pediatr Adolesc
Med 2000: 154:714-8.
Neste estudo4 foram calculados sensibilidade, especificidade, valor
preditivo positivo e taxa de incidncia relativa (nmero de recm-nascidos para
cada caso confirmado durante um ano) usando os dados dos relatrios dos
anos de 1993 e 1994 do programa de triagem neonatal americano.
A importncia de avaliar a taxa de falso-positivos se justifica por:
- Um maior nmero de falsos-positivos significa um maior nmero de
testes a serem repetidos.
- O sucesso em conseguir uma nova coleta varivel e inferior a 100%
- O efeito psicolgico de um teste falso-positivo sobre a famlia
considervel.

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Foram avaliadas cinco doenas: Fenilcetonria, Galactosemia,

Deficincia de Biotinidase, Hipotireoidismo e Hiperplasia Adrenal Congnita.

Sensibilidade (%)
Especificidade (%)
Valor preditivo positivo
Incidncia relativa

Galactosemia
1993
1994
100
100
99,7
99,7
0,57
0,53
1:54900
1:62800

Deficincia Biotinidase
1993
1994
100
100
99,98
99,98
6,8
5,9
1:59600
1:67100

Quando avaliados os dados de quatro anos, a incidncia relativa de

deficincia de biotinidase foi de um caso confirmado para 80.369 recmnascidos.
Obs.: Ambos os testes apresentam tima sensibilidade e especificidade,
mas, considerando a baixa prevalncia destas doenas na populao de
neonatos em geral, seu valor preditivo positivo bastante baixo.

b) Waisbren SE et al Newborn screening compared to clinical

identification of biochemical genetic disorders. J Inherit Metab
Dis 2002:25:599-600.
Neste estudo os autores comparam dois grupos de pacientes com erros
inatos

de

metabolismo

diagnosticados

por

triagem

neonatal

ou

por

manifestao clnica (28 e 17 pacientes em cada um dos grupos).

Foram includas crianas com idade mdia de nove anos portadoras de
um dos seguintes erros inatos: homocistinria, galactosemia, doena de xarope
de bordo e deficincia de biotinidase.

Tab.1 Composio dos grupos estudados

Triagem neonatal
n=28
Homocystinuria
1
Galactosaemia
17
Doena do xarope de bordo
6
Deficincia Biotinidase
4

Diagnstico clnico
n=17
2
9
5
1

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A incidncia de retardo mental foi de 47% no grupo com diagnstico

clnico e de 14% no grupo diagnosticado por triagem neonatal para o grupo de
doenas em conjunto.
Obs.: O pequeno nmero de pacientes e a avaliao conjunta de
diferentes doenas diminuem significativamente o valor dos resultados.

c) Botkin JR. Research for newborn screening: developing a

national framework. Pediatrics 2005,116:862-71.
Reviso no-sistemtica da literatura sobre tiragem neonatal. No foi
abordada a deficincia de biotinidase.
Galactosemia:
Sua incidncia de 1:60.000 em recm-nascidos.
Os neonatos acometidos apresentam sintomas em torno de 14 dias de
vida, com mortalidade associada entre 20 e 30%, o que exige que o resultado
da triagem esteja disponvel para a equipe de sade neste perodo.
H evidncias de que 2/3 dos recm-nascidos com triagem universal j
esto sintomticos quando recebem o resultado.
Estudos comparando a evoluo dos pacientes diagnosticados pela
sintomatologia clnica comparados com aquele diagnosticados pela triagem
neonatal mostraram funo intelectual semelhante entre os grupos, sugerindo
haver ausncia de benefcio com o tratamento precoce para este desfecho
O efeito da triagem neonatal e diagnstico precoce da galactosemia
sobre a reduo de mortalidade no foi conclusivo.

d) Schoos

et

al.

Programs

of

systematic

screening

in

neonatology: phamacoeconomic aspects. Revue Medicale de

Liege: 1998: 53(5):311-5.
Esta avaliao econmica foi embasada em dados de incidncia de
erros inatos na populao da Blgica.
A sensibilidade dos testes foi de:

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Fibrose Cstica
Hiperplasia adrenal
Hipotiroidismo
Fenilcetonria
Biotinidase

83,30%
80 a 95%
92%
98%
90 a 99%

A taxa de falso-positivos foi de:

Fibrose Cstica
Hiperplasia adrenal
Hiopotiroidismo
Fenilcetonria
Biotinidase

97%
97,3%
89%
57%
99,1%

A especificidade dos testes foi de:

Fibrose Cstica
Hiperplasia adrenal
Hipotiroidismo
Fenilcetonria
Biotinidase

97,6%
99,6%
99,6%
99,9%
99,8%

No clculo dos custos foram includos os custos da triagem, do

diagnstico e do tratamento. A anlise econmica mostrou que a estratgia de
triagem universal para as doenas analisadas custo-efetiva quando
comparada com a ausncia de triagem.
Anlise econmica do programa de triagem neonatal das Filipinas
mostrou que a triagem neonatal para galactosemia no foi custo-efetivo
naquele pas. 8

4.3. Comentrios
No h estudos na literatura que dem suporte para a incluso da
triagem para galactosemia e deficincia de biotinidase no programa de triagem
neonatal universal.
Mesmo tendo alguns dados de literatura de que a deteco precoce
possa ser benfica para os pacientes acometidos, as baixas prevalncias das
doenas tornam quase impossvel uma relao de custo-efetividade favorvel.

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A sugesto de que o Sistema Unimed cumpra as determinaes do

Ministrio da Sade, disponibilizando o teste de rastreamento neonatal
preconizado pela Secretaria de Sade de cada estado.

4.4. Avaliao de custos

Pesquisa de deficincia de biotinidase (40306488) = R$ 19,20
Pesquisa de galactosemia (26090015) = R$ 34,00
Toxoplasmose IgM ( 40307832) = R$ 8,40

Portanto, com a adoo do teste do pezinho Plus teramos um

acrscimo de R$ 61,60 em cada teste

5. Concluso e recomendaes
5.1. Recomendao da Cmara Tcnica Nacional de Medicina Baseada em
Evidncias (CTNMBE):
No incorporar a triagem para galactosemia, deficincia de biotinidase e
IgM toxoplasmose na triagem neonatal.

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6. Referncias Bibliogrficas:
1. United States Preventive ServicesTask Force. Screning for sickle cell disease in
newborns. Sep 2007. Disponvel em: www.ahrq.gov/clinic/uspstf/uspshemo.htm.
2. United States Preventive ServicesTask Force. Screening for congenital
hypothyroidism. Mar 2008. Disponvel em: www.ahrq.gov/clinic/uspstf/uspscghy.htm.
3. United States Preventive ServicesTask Force. Screening for phenylketonuria. Mar
2008. Disponvel em: www.ahrq.gov/clinic/uspstf/uspspkn.htm
4. Kwon C e Farrell PM. The magnitude and challenge of false-positive newborn screening
test results. Arch Pediatr Adolesc Med 2000: 154:714-8.
5. Waisbren SE et al Newborn screening compared to clinical identification of biochemical
genetic disorders. J Inherit Metab Dis 2002:25:599-600.
6. Botkin JR. Research for newborn screening: developing a national framework.
Pediatrics 2005,116:862-71.
7. Schoos R et al. Programs of systematic screening in neonatology: phamaco economic
aspects. Revue Medicale de Liege: 1998: 53(5):311-5.
8. Padella CD et al. Cost-benefit analysis of newborn screening for galactosemia in the
Philippines. Southeast Asian J Trop Med Public Health 2003:34(33):215-20.
9. Institute of Health Economics. Screening newborns for cystic fibrosis. Feb 2007
Disponvel em: www.ihe.ca
10. ls of Evidence and Grades of Recommendations - Oxford Centre for Evidence Based
Medicine. Disponvel em URL: http://cebm.jr2.ox.ac.uk/docs/old_levels.html

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