Crtex Adrenal

Zona externa da glndula adrenal, responsvel pela produo de

glicocorticoides (cortisol e corticosterona), mineralocorticoide (aldosterona)
e esteroide sexuais (estrgenos e andrgenos).
Formado por trs camadas, cada uma responsvel pela produo de
um tipo de hormnio.
A zona glomerulosa, mais externa, produz mineralocorticoide, a zona
fasciculada, intermediria, produz glicocorticoides, e a zona reticulada, mais
externa, produz esteroides sexuais.

Sntese dos Hormnios Adrenocorticais

Todos os hormnios do crtex adrenal so modificaes qumicas do
ncleo esteroidal, adrenocorticosteroide. Alm disso todos possuem como
molcula precursora o colesterol.
Receptores de membrana, das clulas do crtex, se ligam a LDL e
HDL, e o colesterol logo englobado e levado para vacolos, onde
esterificado e armazenado. Parte do colesterol pode ser produzido pela
clula, a partir do acetil-coenzima A (acetil-CoA). Sob condies normais o
colesterol livre no plasma a fonte principal, no entanto sob estimulo do
ACTH, a fonte principal passa a ser a armazenada no interior da clula.
A maioria das reaes de sntese de hormnios, a partir do colesterol,
envolve enzimas do citocromo P-450, localizadas nas membranas do RE e
das cristas mitocondriais.

1. Sntese de Glicocorticoides
O cortisol o glicocorticoide predominante em humanos, porm se
sua sntese for bloqueada, e a via de corticosterona estiver aberta, h
sntese uma sntese aumentada de corticosterona. Sua sntese pode ser
descrita em cinco passos.
1. O colesterol esterificado e o livre so ativamente transportados
para dentro da mitocndria.
2. O colesterol transportado da membrana externa para a
interna, onde a primeira enzima est localizada, assim como a
adrenoxina redutase e a adrenoxina.
3. A 1 reao converte o colesterol em 5-pregnenolona,
catalisada pela 20,22-desmolase.
4. Aps algumas hidroxilaes, a pregnenolona convertida em
11-desoxicortisol dentro do REL.
5. O 11-desoxicortisol volta mitocndria e hidroxilado pela 11hidroxilase, o produto final o cortisol, rapidamente se difunde
para fora da clula.

O cortisol no armazenado na clula adrenal, portanto uma

necessidade aguda de cortisol implica na ativao por ACTH de toda a
sequncia sinttica.

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2. Sntese dos Precursores dos Esteroides Sexuais

A sntese de andrgenos e estrgenos ocorre na zona reticular. 17OH-Pegnenolona/Progesterona so usados nessa sntese.
A 17-OH-pegnenolona catalisada pela 17,20-Desmolase, formando a
deidroepiandrosterona (DHEA), que por sua fosse sofre ao da
sulfotransferase, formando o deidroepiandrosterona sulfato (DHEA-S).
A 17-OH-Progesterona, catalisada pela 17,20-Desmolase, forma a
androstenediona.
DHEA, DHEA-S e androstenediona so os precursores de andrgenos
das glndulas adrenais. Eles so convertidos perifericamente em
testosterona, potente andrgeno. Apenas pequenas quantidades de
testosterona so liberadas da adrenal. A testosterona pode ser convertida
em estradiol, potente estrgeno.
Nas mulheres, a adrenal representa principal fonte de andrgenos. J
nos homens essa importncia reduzida, devido a produo de
testosterona pelos testculos.

Ao dos Andrgenos
Os esteroides DHEA, DHEA-S e androstenediona, so andrgenos
fracos. Sua funo ativada mediante converso perifrica em
testosterona.

Nas mulheres, a testosterona, de origem adrenal, sustenta os plos

axilares e pbicos, e a manuteno da produo de hemcias. O estradiol
de origem adrenal, direta ou indireta, sustenta a atividade estrognica aps
a menopausa.
Nos homens a produo de testosterona pelos testculos excede
produo pela adrenal.

3. Sntese de Mineralocorticoides
A sntese de aldosterona, nico mineralocorticoide, realizada na
zona glomerulosa.
A corticosterona catalisada pela aldosterona sintetase, produzindo a
aldosterona, e gerando a 18-OH-corticosterona como subproduto.

Regulao das Zonas Fasciculada (Cortisol) e

Reticular (Andrgenos)
A principal regulao dessas zonas se d pelo eixo hipotlamohipfise, atravs do ACTH.
O ACTH se liga a seu receptor, um processo dependente de clcio, em
seguida a ativao pela protena G da Adenil ciclase e um aumento de AMPc que funciona como 2 mensageiro, produtos de fosfatidilinositol tem
papis adjuntos de 2 mensageiro.
As protenas cinases A e C fosforilam vrios mediadores proteicos da
ao do ACTH.
O ACTH aumenta todos os passos na sntese hormonal, em duas
fases, ativao aguda seguida de induo dos genes das enzimas.
1. Uma protena ativadora de esteroidognese hidrolisa os steres
de colesterol armazenado.
2. Uma protena de transferncia de esteris transporta o
colesterol para a membrana mitocondrial externa.
3. A protena reguladora aguda esteroidognica ativada por ACTH
(StAR) medeia o transporte do colesterol para a membrana
interna, onde ele reage com o P450scc, complexo adrenoxina
redutase-adrenoxina.
4. O ACTH ativa fatores de transcrio para a P450scc, c17, e c11,
adrenoxina e receptor de LDL.
O ACTH regula para cima seus receptores, assim como ACTH e IGF
regulam para cima o receptor um do outro.
Um aumento da secreo de ACTH causa hiperplasia da adrenal e
altos nveis de cortisol, andrgenos e seus precursores.
O pico de ACTH ocorre logo antes do paciente acordar, e o nadir
ocorre a partir do final da tarde.

A exposio luz forte, aps um grande perodo de alerta, entre 5 e 8

horas da manh, causa um aumento na secreo de cortisol. Aps o almoo
h um surto consistente de secreo de cortisol. Por exemplo, a orexina A,
estimulante hipotalmico da saciedade possui seus precursores e receptores
no crtex adrenal, e estimula a produo de cortisol por via parcrina.
Os nveis de cortisol aumentam pelo estresse de cirurgia,
queimaduras, infeces, febre, psicose, terapia eletroconvulsiva, ansiedade
aguda, exerccio extenuante e prolongado, e hipoglicemia.
Os nveis de cortisol so diminudos sob administrao de
glicocorticoides sintticos como a dexametasona.
O peptdeo natriurtico atrial um inibidor endgeno da sntese do
hormnio corticosteroide, inibindo a StAR.
Os nveis de ACTH varia pouco da infncia senescncia. O controle
do ACTH pelo cortisol retardado em idosos. Alm disso, taxas de secreo
de cortisol esto relacionadas com a massa magra corporal.
O DHEA e o DHEA-S aumentam os nveis na infncia tardia e na
puberdade, e diminuem, juntamente com a androstenediona e seu produto
a testosterona, com o envelhecimento.

Metabolismo dos Adrenocorticosteroides

A maioria do cortisol que circula no plasma ligado a uma -globulina
de ligao especfica a corticosteroides (CBG), chamada transcortina, que se
liga a uma molcula de cortisol. H ainda 15% de cortisol ligado a albumina
e 5 a 10% livres.
A transcortina pode ter funes prprias pois h receptores para o
complexo transcortina-cortisol. Alm disso, esse complexo pode ser clivado
por leuccitos em locais de inflamao.
O cortisol est em equilbrio com o seu anlogo inativo, a cortisona,
atravs da enzima 11-hidroxiesteroide desidrogenase (HSD). A 11-HSD tipo
1 est presente no fgado, hipfise, ossos, msculo, tecido adiposo e
gnadas, uma enzima bidirecional que usa NADPH para reduzir cortisona
em cortisol. A 11-HSD tipo 2 est presente nos rins e nos tecidos alvo do
aldosterona, e converte cortisol em cortisona, unidirecionalmente, atravs
do NAD.

Aes Gerais dos Glicocorticoides

O cortisol essencial vida.
Mantm a produo de glicose a partir de protena.
Facilita o metabolismo da gordura.

Mantm a responsividade da rvore vascular.

Modula a funo do sistema nervoso.
Afeta as respostas imunes e respostas inflamatrias.
Afeta a taxa de renovao esqueltica, a funo muscular e
renal.
Promove aes catablicas, anablica e diabetognica.

O cortisol exerce papel permissivo.

Amplifica o efeito de outro hormnio. Ex. glucagon.
Age sinergsticamente com a glucagon na gliconeognese.
Induz a enzima tirosina transaminase.

1. Aes Intracelulares
A maioria dos efeitos do cortisol nos tecidos perifricos exercida
pelo GR2.
No tecido nervoso o GR1 predominante.
O hormnio entra no citoplasma e desloca uma protena de choque
trmico HS da poro de ligao do ligante do receptor do glicocorticoide
GR, isto leva a hiperfosforilao do GR e muda sua conformao para que o
complexo hormnio-receptor entre no ncleo e se se ligar a elementos
regulatrios dos glicocorticoides GREs, nas molculas de DNA-alvo. O
complexo ento interage com acetiladores de histona e com processos de
remodelamento de cromatina. A partir da tem-se a iniciao ou represso
de uma transcrio gnica.
O cortisol regula para baixo seus receptores. O receptor de
mineralocorticoide mostra forte homologia ao GR, conhecido como GR1,
sendo 10 vezes mais forte que o GR2.

2. Metabolismo
O cortisol age permissivamente para facilitar a mobilizao de
combustvel. O pico noturno de cortisol melhora a gliconeognese, liplise, e
cetognese, necessrios para a estabilidade metablica noturna.
A ao geral mais importante facilitar a converso de protena em
glicognio, estimulando a gliconeognese e inibindo a sntese proteica,
principalmente muscular. Indivduos em jejum apresenta alta taxa de
aminocidos no sangue ento aumentadas. Aminocidos de cadeia
ramificada estimulam a sntese proteica, mas os glicocorticoides inibem
esse efeito. No entanto os ndices elevados de aminocidos por si s podem
estimular a sntese proteica, sendo assim a ao do cortisol aumenta a taxa
de renovao proteica.

O cortisol atua no metabolismo, exercendo um catabolismo e um

anabolismo, porm aumento anormais de seus nveis, provoca um efeito
mais catablico nos ossos, nos msculos, no tecido conectivo e na pele.
Em indivduos em jejum, o cortisol de extrema importncia pois
estimula a protelise, e consequentemente a gliconeognese, em um
estado em que j se esgotaram as reservas de glicognio heptico.
O cortisol estimula a liberao rpida dos hormnios glicogenolticos,
glucagon e insulina, para recuperar os nveis de glicose.
A ao do glicognio principalmente no glicognio heptico, mas ele
pode tambm elevar os nveis plasmticos de glicose, pois antagoniza as
aes da insulina, inibindo a captao de glicose pelos msculos e tecido
adiposo e reveste a supresso pela insulina da produo heptica de
glicose.
O cortisol possui efeito permissivo no metabolismo da gordura,
permitindo que outras substncias estimulem a hidrlise de triglicerdeos
para a gliconeognese. No jejum ele pode estimular a liberao de energia
na forma de triglicerdeos e glicerol. Estimula a converso de pr-adipcitos
em adipcitos e estimula a lipognese. Portanto um excesso de cortisol gera
uma obesidade, ocorrendo depsito de gordura no abdmen, face e tronco.
O cortisol um importante hormnio diabetognico e antiinsulnico.
Suas aes hiperglicmica e lipoltica primarias e cetognicas secundarias
so normalmente exibidas apenas quando sua secreo e grandemente
estimulada pelo estresse. O cortisol ento potencializa e estende a durao
da hiperglicemia provocada pelo glucagon, pela adrenalina-noradrenalina e
pelo hormnio do crescimento e acentua a perda de protena corporal. Estas
aes diabetognicas e catablicas so marcantemente amplificadas
quando a secreo de insulina deficiente.

3. Msculo
Mantm a contratilidade e a performance de trabalho do musculo
esqueltico e cardaco.
Um excesso de cortisol diminui a sntese proteica, aumenta o
catabolismo e diminui a massa e fora muscular.
H uma diminuio das fibras musculares tipo I sensveis insulina e
oxidativas lentas e aumento de fibras tipo II-B glicolticas rpidas.

4. Ossos
Aumentam a reabsoro ssea de forma transitria, e inibem a
formao ssea.
Os ostecitos e osteoblastos possuem GR.
Diminui a sntese de colgeno e a formao de osteoblastos maduros,
aumenta a taxa de apoptose de osteoblastos e ostecitos.

Impede a absoro de clcio do trato gastrointestinal, antagonizando

a ao da 1,25-(OH)-vitamina D e inibindo sua sntese. Isso leva a um
hiperparatireoidismo leve secundrio, que aumenta o efeito de reabsoro
ssea do cortisol.

5. Tecido Conjuntivo
Inbe a sntese de colgeno, o que afina as paredes dos capilares,
assim como a pele. A fragilidade dos capilares leva a sua ruptura e
hemorragia intracutnea.

6. Sistema Vascular
Mantm a presso sangunea normal, sustenta o desempenho
miocrdio, e permite a resposta das arterolas a aes constritoras das
catecolaminas e angiotensina II.
Reduz a produo de prostaglandinas vasodilatadoras e ajuda a
manter o volume sanguneo.

7. Rim
Aumenta a taxa de filtrao glomerular, diminuindo a resistncia prglomerular e aumentando o fluxo plasmtico glomerular.
Excreo rpida de uma sobrecarga de gua, inibindo os nveis de
ADH.
Aumenta a excreo de clcio e fosfato, diminuindo sua reabsoro
nos tbulos proximais.

8. SNC
Modula a excitabilidade, o comportamento e o humor.
Quantidades permissivas de cortisol so necessrias para facilitar o
incio e a manuteno do sono REM.
Em excesso, o cortisol pode causar insnia, diminuir a memria,
elevar ou deprimir o humor, diminuir a acuidade a estmulos gustativos,
olfativos, auditivos e visuais, alm de atrofia cerebral. No entanto pode
melhorar a habilidade de integrar sensaes e de organizar respostas
adequadas.

9. Feto

O cortisol facilita no tero o amadurecimento do SNC, retina, pele,

trato gastrintestinal e pulmes. Aumenta a taxa de desenvolvimento dos
alvolos, e aumenta a produo de surfactante pulmonar.

10.

Respostas Inflamatrias e Imunolgicas

A reao local imediata a uma leso consiste em vrias reaes,

mediadas por prostaglandinas, NO, tromboxanas, leucotrienos e fator
ativador de plaquetas. Essas reaes so inibidas na presena do cortisol,
devido inibio da sntese e liberao de cido araquidnico, atravs da
lipocortina, lipoprotena que inibe a fosfolipase A. O cido araquidnico o
precursor das molculas mediadoras da inflamao.
Estabiliza os lisossomos reduzindo a liberao de enzimas
proteolticas e hialuronidase.
A diferenciao e a proliferao de mastcitos, mas no a liberao
de histamina, so inibidos.
Inibe o recrutamento de leuccitos circulantes.
Diminui a atividade fagocitria e bactericida dos neutrfilos, mas
estimula sua liberao na medula, aumentando os seus nveis circulantes,
porem diminuindo sua eficcia.
Induz a apoptose de eosinfilos circulantes.
Reduz a funo dos fibroblastos para evitar uma circunscrio de uma
infeco.

O cortisol suprime as respostas do sistema imune.

Diminui o nmero de linfcitos circulantes, bem como sua funo,
principalmente T-helper.
Inibe a apresentao de antgenos e da liberao de citocinas pelos
macrfagos, o que prejudica a proliferao e a liberao de citocinas das
clulas T. Por fim a funo da clula B est bastante reduzida, assim como a
imunidade celular e humoral.
As citocinas inflamatrias podem estimular a liberao de cortisol, via
CRH.

Regulao da Zona Glomerulosa

(Mineralocorticoide)
A principal funo da aldosterona sustentar o volume extracelular
de lquido, conservando o sdio corporal. Portanto, sua secreo
estimulada por sinais renais, quando h uma reduo no volume de lquido
circulante.
Quando h uma diminuio do sdio e do volume de liquido
extracelular, as clulas justaglomerulares respondem secretando renina,
que age no angiotensinognio para formar a angiotensina I. Este ento
clivado por uma enzima conversora de angiotensina ECA para angiotensina
II. Este potente vasoconstrictor se liga a receptores nas clulas da adrenal, e
via protena G, clcio e fosfatidilinositol, h a sntese de aldosterona.
Esta resposta tambm ocorre em hemorragias, por assumir uma
postura ereta por vrias horas, ou por uma diurese aguda.
Caso o nvel de sdio suba, todo o eixo RAA inibido. Isso funciona
como um mecanismo de retroalimentao.
Caso haja um aumento no volume sanguneo, micitos atriais liberam
o peptdeo natriurtico atrial ANP, que se liga a receptores de clulas
adrenais e inibe a sntese e liberao de aldosterona. Este efeito se d pelo
AMPc diminudo e GMPc aumentado. O ANP tambm diminui a liberao de
renina.
H tambm um sistema local de enzima conversora de angiotensinarenina-angiotensinognio na adrenal, que responde depleo de sdio e
excesso de potssio.

O potssio estimula a liberao de aldosterona, despolarizando a

membrana da clula adrenal, resultando na abertura de canais de clcio
controlados por voltagem.
O ACTH estimula a produo de aldosterona, no entanto caso haja
uma diminuio dos nveis de angiotensina II por ECA, esse estimulo fica
inibido. Por outro lado, uma deficincia de ACTH, diminui a resposta da
adrenal angiotensina II.
A aldosterona circula no plasma ligada a uma globulina especfica
ligada aldosterona, a transcortina e a albumina.

Ao da Aldosterona
A aldosterona se liga ao receptor mineralocorticoide (receptor
glicocorticoide tipo 1), nas clulas-alvo, e o complexo hormnio-receptor
afeta as alteraes transcricionais. H tambm um mecanismo via produtos
de fosfatidilinositol e clcio.
Os rins possuem altos nveis de 11-hidroxisteroide desidrogenase
tipo 2, que inativa o cortisol, convertendo-o em cortisona, impedindo a
ligao com o receptor.
O rim o principal alvo, onde h reabsoro ativa de sdio, e
consequentemente de gua, nos tbulos renais.
1.

2.
3.
4.
5.

A aldosterona estimula a expresso de um gene para a

subunidade do canal de sdio epitelial trimrico, aumentando
o nmero de canais de sdios funcionais na membrana apical.
Aumenta o nmero de co-transportadores de Na-Cl.
Na superfcie basal, estimula o aumento de Na+, K+-ATPase,
que bombeia o sdio para o plasma.
Estimula a gerao de energia na mitocndria.
Aumenta a atividade da fosfolipase e a sntese de cidos
graxos, para uso na gerao da membrana.

A aldosterona estimula a secreo ativa de potssio para fora da

clula tubular.
No clon, a aldosterona estimula a reabsoro de sdio e excreo de
potssio, assim como nas glndulas salivares e sudorparas.

Sumrio
Crtex Adrenal..................................................................................... 1
Sntese dos Hormnios Adrenocorticais...............................................1
1. Sntese de Glicocorticoides.........................................................1
2. Sntese dos Precursores dos Esteroides Sexuais.........................2
3. Ao dos Andrgenos..................................................................2
4. Sntese de Mineralocorticoides....................................................3

5. Regulao das Zonas Fasciculada (Cortisol) e Reticular

(Andrgenos).............................................................................................. 3
6. Metabolismo dos Adrenocorticosteroides....................................4
7. Aes Gerais dos Glicocorticoides...............................................4
8. Aes Intracelulares....................................................................5
Metabolismo.................................................................................. 5
Msculo.......................................................................................... 6
Ossos............................................................................................. 6
Tecido Conjuntivo...........................................................................6
Sistema Vascular........................................................................... 6
Rim................................................................................................ 7
SNC................................................................................................ 7
Feto................................................................................................ 7
Respostas Inflamatrias e Imunolgicas........................................7
9. Regulao da Zona Glomerulosa (Mineralocorticoide)................8
10.

Ao da Aldosterona................................................................9