2

Reacciones adversas y toxicidad de los frmacos

J . N . B o a d a J u re z y E . S a n z l v a re z

h CONCEPTO. Los frmacos pueden inducir efectos

nocivos de variada naturaleza. Entre ellos cabe distinguir
reacciones adversas, intoxicaciones, teratogenia, carcinognesis, algunas drogodependencias y enfermedades profesionales. En el presente captulo se abordar slo el estudio de las reacciones adversas, las cuales pueden definirse
como aquellas respuestas nocivas y no deseadas que aparecen con dosis que normalmente se utilizan en el ser humano para la profilaxis, el diagnstico o el tratamiento de una
enfermedad o para la modificacin de una funcin fisiolgica.
En la prctica, las reacciones adversas deben considerarse entidades nosolgicas diferenciadas que se pueden
caracterizar por sus rasgos epidemiolgicos, fisiopatolgicos, diagnsticos y pronsticos.
h EPIDEMIOLOGA. La incidencia de reacciones adversas es conocida con poca exactitud. Ello se debe a la diversidad de mtodos utilizados en su estudio as como a las
dificultades intrnsecas de stos. No obstante, de modo
aproximado, puede establecerse que entre el 3 y el 6 % de
los ingresos hospitalarios se deben a reacciones adversas,
las cuales, adems, pueden afectar al 20 % de los pacientes
ingresados; en el 3 % de stos, a su vez, la reaccin puede
suponer un compromiso vital. Por otro lado, se calcula
que, una vez que se ha comercializado un medicamento,
las comunicaciones sobre sus reacciones adversas (recibidas en los organismos oficiales o publicadas en la literatura mdica), representan slo el 10 % del total o menos. As,
se sabe que alrededor del 2 % de las consultas mdicas
en el medio ambulatorio se deben a reacciones adversas,
pero stas pueden afectar en realidad al 20-40 % de los
pacientes.
h FISIOPATOLOGA. Las reacciones adversas se producen como consecuencia de la interaccin recproca frmaco-paciente. Por lo tanto, las caractersticas de ambos
intervienen decisivamente en su desarrollo, como se esquematiza en la figura 2-1.
Reacciones adversas primariamente dependientes de
factores individuales del paciente. Factores fisiolgicos:
edad, sexo, gestacin y lactancia. Es un hecho bien comprobado que la incidencia de reacciones adversas aumenta
en las edades extremas de la vida. Ello se debe en parte a
que, en el recin nacido, los sistemas de biodegradacin se
hallan insuficientemente desarrollados; por otro lado,
determinados frmacos pueden afectar el crecimiento
(p. ej., glucocorticoides) o la constitucin de los tejidos en
formacin (alteraciones en el esmalte dental por tetraciclinas). Por su parte, en el anciano se registran cambios en el
volumen de distribucin y en la eliminacin, lo que puede
754

comportar la necesidad de modificar las dosis de determinados frmacos (psicofrmacos, anticolinrgicos, hormonas, diurticos, digitlicos, anticoagulantes orales, tetraciclinas). Por otra parte, las reacciones adversas parecen
afectar casi dos veces ms frecuentemente a la mujer que al
varn, sin que se hayan esclarecido plenamente las razones de tal diferencia. Durante la gestacin se producen
cambios en la composicin de los lquidos orgnicos y en
la funcin de algunos rganos, que puede afectar la distribucin de los frmacos. Por otro lado, el paso de algunos
frmacos a la leche puede determinar la aparicin de reacciones adversas en el lactante. Por ltimo, el primer trimestre de la vida intrauterina es sobradamente conocido
por la vulnerabilidad del feto a los efectos dismorfognicos
de los agentes qumicos (v. caps. 3 y 5).
Anomalas genticas que afectan la respuesta farmacolgica. El 28 % de los pacientes que sufren una reaccin
adversa manifiestan haber padecido otra previamente.
Aunque la naturaleza de esta predisposicin no es completamente conocida, en algunas ocasiones es posible involucrar causas genticas, las cuales pueden expresarse a travs
de alteraciones farmacocinticas o farmacodinmicas:
1. De carcter farmacocintico. El metabolismo de algunos frmacos se halla sometido a control por polimorfismo gentico, por lo que la distribucin de frecuencias de
los fenotipos correspondientes presenta ms de una moda.
En el caso de control polignico, tal distribucin es de tipo

Factores fisiolgicos

Preparacin inadecuada

Anomalas congnitas

Va de administracin
o dosis incorrectas

Anomalas adquiridas

Interacciones

Alergia

Paciente

Frmaco

Reaccin adversa
Figura 2-1

Principales mecanismos de reacciones adversas.

Reacciones adversas y toxicidad de los frmacos

gaussiano. Tanto los individuos que se agrupan en torno a

una de las modas como los que se encuentran en los extremos de una curva normal se comportarn frente a los frmacos de modo diferente a los restantes individuos. Las
modificaciones condicionadas por polimorfismo gentico
parecen poseer mayor trascendencia clnica; a este respecto cabe mencionar la existencia de acetiladores rpidos y
lentos de isoniazida, hidroxiladores rpidos y lentos de
debrisoquina/espartena y mefenitona, oxidadores lentos
de acetaldehdo e hidrolizadores lentos de succinilcolina.
Es fcil imaginar que todo ello pueda condicionar el desarrollo de respuestas anmalas a dichos frmacos y a otros
que utilizan los mismos sistemas de degradacin.
2. De carcter farmacodinmico. La respuesta biolgica
a los frmacos tambin puede verse alterada por anomalas
genticas. En la tabla 2-1 se recogen reacciones adversas en
las que se ha encontrado una causa de esta naturaleza.

MASSON, S.A. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Alteraciones patolgicas adquiridas que originan cambios

en la respuesta farmacolgica. Las alteraciones que pueden revestir mayor relevancia clnica son las hepticas y
renales, si bien las primeras slo adquieren trascendencia
clnica cuando se trata de afecciones graves. La insuficiencia renal, por su parte, puede originar acumulacin del frmaco, lo cual, a su vez, puede incrementar el riesgo de
lesin renal. Asimismo, algunas enfermedades pueden condicionar cambios farmacodinmicos en la respuesta a los
frmacos. Por ejemplo, existe mayor propensin al broncospasmo por bloqueantes b en pacientes asmticos o a la
descompensacin diabtica en los tratados con corticoides.
Alergia. En general, las reacciones adversas cutneas
representan el 35 % del total de reacciones observadas en
un servicio de urgencias, y de ellas, el 60 % es de carcter
alrgico, lo que significa que las reacciones alrgicas son
probablemente las reacciones adversas ms frecuentes (v.
parte III, cap. 66).
Debe hacerse especial hincapi en que la alergia a medicamentos slo puede presentarse si el paciente ha sufrido
una sensibilizacin previa, pese a que, a veces, resulte
extraordinariamente difcil precisar el momento de la primera sensibilizacin, sobre todo si se tiene en cuenta que
existen reacciones alrgicas cruzadas.
Clsicamente se admite que los frmacos se comportan
como haptenos, es decir, como antgenos incompletos que
necesitan unirse de forma estable con molculas de mayor
tamao para constituir un antgeno completo. Una vez
producida la sensibilizacin, la manifestacin clnica
puede ocurrir a travs de cualquiera de los mecanismos
clsicos propuestos por Gell y Coombs, a saber:
1. Reaccin dependiente de IgE (reaccin de hipersensibilidad tipo I). El antgeno (Ag) reacciona con un anticuerpo (Ac), en este caso IgE, ligado a la superficie de las clulas
cebadas y de los basfilos. Se trata de una reaccin inmediata, cuya expresin clnica ms grave es el shock anafilctico. Las ms frecuentes son las causadas por penicilinas. Este tipo de reacciones deben diferenciarse de las
anafilactoides, producidas por la liberacin masiva de histamina mastocitaria.
2. Reaccin citotxica (reaccin de hipersensibilidad
tipo II). En este caso el Ag tambin reacciona con un Ac
(IgG o IgM) de superficie, provocando la destruccin celular (p. ej., anemia hemoltica en pacientes tratados con
a-metildopa). Estas reacciones pueden afectar el rin, el
hgado, el pulmn, el corazn, el msculo, el tejido nervioso o elementos formes de la sangre y la piel.

Tabla 2-1

Captulo 2

Reacciones adversas por anomalas genticas

MANIFESTACIN CLNICA

MECANISMO

FRMACO DESENCADENANTE

Dficit eritrocitario de
glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa
ligado al sexo y de
dominancia
intermedia
En pacientes con
hemoglobinas
Zurich o Torino

Agentes oxidantes
(p. ej., antipaldicos
de sntesis)

Metahemoglobinemia

Dficit de metahemoglobina-reductasa
por mutaciones que
afectan la molcula
de hemoglobina

Agentes oxidantes
(p. ej., antipaldicos
de sntesis)

Porfiria

Induccin de
d-aminolevulnicosintetasa heptica
(carcter
autosmico
dominante)

Agentes inductores
enzimticos
(p. ej., fenobarbital,
griseofulvina)

Hipertermia maligna

Alteracin muscular
con liberacin
anormal de calcio
intracelular
(carcter
autosmico
dominante)

Anestsicos
generales
(p. ej., halotano)

Glaucoma

Reaccin
genticamente
condicionada por
alelos para alta y
baja presin
intraocular

Gotas oftlmicas de
glucocorticoides

Hipertermia

En pacientes afectos
de hipertermia
maligna

Anestsicos
generales +
succinilcolina

Parlisis peridica

Anomala de la
membrana del
msculo esqueltico

Cloruro potsico,
anestsicos,
insulina, adrenalina

Disautonoma familiar

Respuestas
exageradas del
sistema vegetativo
(carcter
autosmico
recesivo)

Frmacos agonistas
adrenrgicos y
colinrgicos

Anemia aplsica

Anomala en la
sntesis del DNA,
independiente del
efecto sobre la
sntesis proteica

Cloranfenicol

Ictericia colestsica

Alteracin en la
composicin de los
lpidos de la
membrana

Anticonceptivos

Rubor facial

Carcter autosmico
dominante
asociado a
diabetes no
insulinodependiente

Clorpropamida +
etanol

Hemlisis

Agentes oxidantes
(p. ej., antipaldicos
de sntesis)

755

Parte VII

Farmacologa clnica

3. Reaccin dependiente de inmunocomplejos (reaccin

de hipersensibilidad tipo III). El Ag permanece largo tiempo en la circulacin; ello permite la formacin de complejos inmunes que fijan el complemento y se depositan en
vasos y espacios extracapilares. Clnicamente se caracteriza por la aparicin, 1 o 2 semanas despus de la administracin del medicamento, de un cuadro conocido como
enfermedad del suero, consistente en fiebre, erupcin
cutnea, adenopatas, artritis, nefropata, edema y neuritis. Suelen participar IgG o IgM; en el caso de las penicilinas tambin puede participar IgE. Adems de las penicilinas, otros frmacos como las sulfamidas, el tiouracilo, los
contrastes radiolgicos, la fenitona y los aminoglucsidos
pueden producir reacciones de este tipo.
4. Reaccin mediada por clulas (reaccin de hipersensibilidad tipo IV). Los linfocitos T sensibilizados sufren una
transformacin blstica, liberndose linfocinas. Es necesario esperar de 48 a 72 horas para que la reaccin alcance su
expresin mxima. La ictericia por halotano y las dermatitis de contacto parecen deberse a este mecanismo.
Reacciones adversas primariamente dependientes
del frmaco. Anomalas en la forma farmacutica. Los
medicamentos estn constituidos por principios activos y
excipientes cuya formulacin galnica debe ser la adecuada para conseguir el nivel plasmtico o tisular ptimo; por
otra parte, las condiciones ambientales de conservacin
deben ser respetadas cuidadosamente. Como consecuencia de una conservacin deficitaria, o por errores en la elaboracin, pueden desarrollarse reacciones adversas graves,
como las lesiones tubulares por preparaciones de tetraciclinas almacenadas durante largo tiempo.
Anomalas en la administracin o en la dosis. La administracin tpica favorece la sensibilizacin alrgica; la va
intramuscular puede originar fenmenos inflamatorios
locales de cierta intensidad; la administracin por va
inhalatoria puede causar broncospasmo. A esto deben aadirse los errores en la propia administracin del medicamento (extravasacin, inyeccin en un vaso o perfusin
intravenosa rpida). Por otra parte, determinadas pautas
posolgicas pueden ser causa de reacciones adversas. Por
ejemplo, se ha observado que la atrofia cutnea por corticoides tpicos puede reducirse mediante su aplicacin
intermitente, sin que por ello disminuya su actividad teraputica.
Interacciones. Las interacciones son, en teora, una
fuente importante de reacciones adversas. En efecto, el
riesgo de sufrir reacciones adversas se incrementa de
manera proporcional al nmero de medicamentos administrados simultneamente. Por ejemplo, pasar de 1-5
medicamentos a 11-15 supone aumentar la incidencia de
reacciones adversas del 4,2 al 24,2 %. A pesar de ello, la
trascendencia clnica de las interacciones parece ser menor
de lo que cabra esperar, si bien, dada la gravedad que pueden revestir, no debe descuidarse su vigilancia, sobre todo
cuando se emplean frmacos de estrecho margen teraputico. Por ejemplo, como consecuencia de una interaccin
en la fijacin a las protenas plasmticas es posible encontrar mayor tendencia al sangrado en pacientes que toman
simultneamente warfarina y fenilbutazona. Por otro lado,
existen frmacos capaces de acelerar o, por el contrario, de
inhibir el metabolismo de otros (tabla 2-2) (v. cap. 6).

h CLASIFICACIN. Las reacciones adversas pueden clasificarse atendiendo a diferentes criterios. As, segn el grado de causalidad pueden agruparse como definidas, proba756

Tabla 2-2
de otrosa

Frmacos que pueden modificar el metabolismo

INDUCTORES

Carbamazepina
Espironolactona
Fenilbutazona
Fenitona
Fenobarbital
Griseofulvina
Rifampicina
Sulfinpirazona

INHIBIDORES

Cimetidina
Ciprofloxacino
Dicumarina
Eritromicina
Fenotiazinas
Isoniazida
Ketoconazol
Valproato sdico

a
Si bien la accin inductora o inhibidora de cada uno de estos frmacos se
ejerce preferentemente sobre el metabolismo de frmacos concretos, es conveniente guardar cierta cautela cuando deben ser prescritos con otros, sobre todo
si el tratamiento ha de ser duradero.

bles, posibles, condicionales y dudosas. Si se tiene en cuenta

su gravedad, se pueden clasificar, como ocurre con otras
enfermedades, en leves, moderadas y graves. Tambin se
han utilizado criterios estadsticos y pronsticos. Sin embargo, las clasificaciones de uso ms extendido son las que se
exponen a continuacin. La primera de ellas se basa en los
mecanismos fisiopatolgicos expuestos anteriormente:
Sobredosificacin relativa. Se habla de sobredosificacin relativa cuando un frmaco alcanza un nivel plasmtico o tisular superior al que cabe esperar de la dosis administrada. Ello ocurre cuando existen alteraciones en
el metabolismo o en las vas de excrecin del frmaco.
Tambin puede producirse por la administracin de un
segundo frmaco que desplaza al primero de su fijacin a
las protenas plasmticas.
Efecto colateral. Es cualquier efecto no deseado relacionado directamente con sus propiedades farmacolgicas. A ttulo de ejemplo puede citarse la retencin urinaria
por atropina, la cual se produce como consecuencia del
efecto principal, anticolinrgico, del frmaco.
Efecto secundario. Aunque la diferencia con los efectos colaterales puede ser sutil, un efecto secundario es un
efecto no deseado que aparece como consecuencia de la
accin teraputica buscada. Por ejemplo, la disbacteriosis
por antibiticos de amplio espectro es un efecto secundario consecuencia de su deseada accin antibitica.
Reaccin idiosincrsica. Se debe a una susceptibilidad
caracterstica de determinados individuos de padecer
determinadas reacciones adversas frente a ciertos frmacos. En la mayora de las ocasiones se ha encontrado un
mecanismo de carcter gentico.
Reaccin alrgica. Se ha descrito anteriormente.
Tolerancia. Es la disminucin de la eficacia de un
medicamento como consecuencia de su uso continuado
que, para algunos autores, tambin constituye una reaccin adversa.
Otra clasificacin es la propuesta por Rawlins y
Thompson (1991). Estos autores clasifican las reacciones
adversas en dos tipos: A (del ingls, augmented) y B (del
ingls, bizarrous). Las reacciones de tipo A se caracterizan
por poseer un mecanismo de accin conocido, por ser previsibles, por ser dependientes de la dosis, por mostrar una
frecuencia relativamente alta y porque su gravedad, por lo
general, es baja. Las de tipo B son de causa desconocida, no
pueden predecirse, no dependen de la dosis, su incidencia
es baja y su gravedad es elevada. Esta clasificacin ha recibido crticas serias ya que, por ejemplo, las reacciones alrgicas tienen una incidencia elevada, su mecanismo es

Reacciones adversas y toxicidad de los frmacos

conocido, no dependen de la dosis, no siempre son graves

y en muchas ocasiones pueden predecirse.

h MANIFESTACIONES CLNICAS. Los rganos afectados con mayor frecuencia son la piel, el aparato digestivo,
el sistema nervioso, la sangre y el aparato cardiovascular,
los rganos de los sentidos y el rin (tabla 2-3).
h DIAGNSTICO. Existen factores que dificultan el
proceso diagnstico de las reacciones adversas:
1. Las reacciones adversas no presentan signos patognomnicos, salvo los denominados exantemas fijos medicamentosos y las toxicodermias.
2. No slo no hay signos patognomnicos sino que,
adems, un contingente importante de reacciones adversas cursa con cuadros clnicos difcilmente atribuibles a un
Tabla 2-3

REACCIN ADVERSA

RGANO O SISTEMA
AFECTADO

Penicilina
Hidralazina

Piel y anejos
cutneos

Alergia
(urticaria, edema
angioneurtico)

Penicilinas
Sulfamidas
Derivados
hemticos
Tetraciclinas
Fenotiazinas
Fenolftalena
Bisacodilo
Sustancias diversas

Fotosensibilidad
Exantema fijo
Dermatitis exfoliativa
Necrlisis epidrmica
txica
Vasculitis necrosante
Exantemas
medicamentosos
Prurito

MASSON, S.A. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

FRMACOS

Anafilaxia
Lupus sistmico

SNC

Anamnesis farmacolgica. Una de las maneras de

evitar estos errores diagnsticos consiste en llevar a cabo,
en todos los pacientes, una anamnesis farmacolgica sistematizada y cuidadosa que recoja, por un lado, los an-

RESPONSABLES

Totalidad
del organismo

Odo

frmaco; por ejemplo, un cuadro alucinatorio agudo en un

nio por la aplicacin de un colirio de escopolamina.
3. En la informacin y en la formacin mdicas se
insiste ms en los medicamentos como agentes de salud
que como posibles agentes patgenos.
4. En muchas ocasiones la reaccin no guarda relacin con la dosis administrada.
5. A veces el perodo transcurrido entre la prescripcin y la aparicin de la reaccin es demasiado largo para
sospechar una relacin entre ambos.
6. Generalmente suele olvidarse que los excipientes
tambin pueden originar reacciones adversas.

Ejemplos de reacciones adversas de inters en la prctica clnica

RGANO O SISTEMA
AFECTADO

Toxicidad vestibular
y/o coclear

Neuropata
perifrica
Encefalopata
Parkinsonismo
Aumento del apetito
Temblor
Trastornos psquicos

Rin

Sangre

Visin borrosa
Alteracin en la
visin de los colores
Retinopata
Depsitos corneales
Neuritis ptica

FRMACOS
REACCIN ADVERSA

Necrosis papilar y
nefritis intersticial
Insuficiencia renal
Necrosis tubular

Vasculitis
Trastornos de la
coagulacin

Anemia aplsica

Trombopenia
Aminoglucsidos
Vancomicina
Eritromicina
Diurticos
Salicilatos
Cisplatino
Vincristina
Isoniazida
Sales de bismuto
Neurolpticos
Benzodiazepinas
Estimulantes b
Isoniazida
Cicloserina
Ketamina
Escopolamina
Propranolol

Agranulocitosis

Aparato
cardiovascular

Administracin
intravenosa
Derivados
ergticos
Fenotiazinas
Antidepresivos

Insuficiencia heptica
fulminante
Hepatitis
Epigastralgias
Dispepsia
Diarreas

Pulmn

AINE
Aminoglucsidos
Amfotericina B
Cisplatino
Tetraciclinas
Ciclosporina
Aspirina
Carbenicilina
Cefalosporinas
Anticonceptivos
Cloranfenicol
Pirazolonas
Sulfamidas
Sales de oro
Heparina
Antimitticos
Sulfamidas
Tiouracilo
Fenotiazinas

Flebitis

Digitlicos

Fenotiazinas
Quinolinas
Quinolinas
Etambutol

Analgsicos

Doxorubicina
Ciclofosfamida

Arritmias
Hgado

RESPONSABLES

Miocardiopata

Isquemia perifrica

Aparato digestivo
Ojo

Captulo 2

Fibrosis
Bronquiolitis
Hipersensibilidad
Edema

Halotano
Paracetamol
Fenitona
Isoniazida
Hierro
Eritromicina
AINE
Antibiticos
Antineoplsicos
Amiodarona

757

Parte VII

Farmacologa clnica

tecedentes farmacolgicos, es decir, los medicamentos

tomados durante los ltimos 3 meses como mnimo
(incluyendo los de automedicacin), as como sus dosis y
las posibles reacciones adversas padecidas, y, por otro lado,
los datos de los medicamentos que actualmente usa, con
indicacin expresa de la finalidad para la que los emplea.
Puede resultar til reservar en los impresos de historia clnica un apartado especficamente dedicado a la anamnesis
farmacolgica.
Si de los datos de la anamnesis surge la sospecha de que
el cuadro clnico puede estar relacionado con un medicamento, es necesario entonces investigar una serie de cuestiones concretas, que se resumen en la tabla 2-4.
Si se sospecha una reaccin alrgica, existen algunos
datos adicionales que pueden resultar de inters:
1. El cuadro puede desencadenarse con dosis mnimas.
2. Se reproduce con cada nueva exposicin al medicamento.
3. Los sntomas no suelen estar relacionados con el
efecto principal de la medicacin.
4. Las manifestaciones clnicas suelen corresponder a
uno de los cuadros expuestos al tratar de la fisiopatologa
de las reacciones alrgicas.

Tabla 2-4
Cuestiones que se han de investigar ante una
sospecha de reaccin adversa
CUESTIN

OBSERVACIONES

Existe una relacin temporal

coherente entre la administracin del frmaco y la aparicin
de la reaccin?

La utilizacin de varios frmacos,

simultnea o secuencialmente,
puede hacer difcil establecer
tal relacin

La secuencia temporal entre la

exposicin al frmaco y la
aparicin de la respuesta es
pertinente?

Por ejemplo, una trombopenia

que aparece 30 min despus
de la administracin de un
medicamento no es un
fenmeno imputable al
medicamento

Existen causas alternativas que

permitan explicar el proceso?

Puede haber otros frmacos, o

la propia enfermedad, o
enfermedades concomitantes,
o hbitos alimentarios que
deben ser tenidos en cuenta

Las acciones conocidas del

frmaco permiten explicar la
reaccin?

El continuo avance de los

conocimientos farmacolgicos
obliga a actualizaciones
peridicas

Existen observaciones previas

similares?

Existen monografas especializadas

donde hallar datos concretos
sobre reacciones adversas

Mejor el paciente al retirar la

medicacin?

Su investigacin puede plantear

grandes dificultades, ya que es
posible que la reaccin no
mejore inmediatamente
despus de haber retirado la
medicacin (p. ej., tos por
captopril) o incluso que se
presente cuando sta ya se ha
suprimido (p. ej., aplasia por
cloranfenicol)

Volvi a aparecer la reaccin

con la reexposicin
al frmaco?

Se trata de un dato de mximo

valor diagnstico pero de difcil
investigacin en la prctica

758

Los datos obtenidos al analizar las cuestiones anteriores

pueden introducirse en algoritmos especialmente diseados para establecer el grado de causalidad entre la reaccin
observada y la administracin del medicamento sospechoso. Aunque su fiabilidad es slo relativa, permiten uniformar criterios y homologar datos, lo cual, a su vez, es
imprescindible para llevar a cabo estudios epidemiolgicos. Uno de los algoritmos ms sencillos y frecuentemente
empleados es el de Karch y Lasagna, segn el cual, una
reaccin adversa adquiere la categora de definida cuando
se dan simultneamente las siguientes circunstancias: la
secuencia temporal es pertinente, la reaccin es conocida,
no existe causa alternativa para explicarla, mejora al retirar
la medicacin y reaparece al readministrarla. Sin embargo,
en pocas ocasiones se satisfacen todos estos requisitos
simultneamente.
Estudios complementarios. Las alteraciones de tipo
farmacogentico pueden estudiarse mediante tcnicas
especficas. Aunque el desarrollo de la biologa molecular
est permitiendo determinar el genotipo de individuos
afectos por esta clase de alteraciones, la utilizacin de procedimientos para establecer el fenotipo se halla ms extendida (aunque no de modo sistemtico). As, el fenotipo
hidroxilador de debrisoquina puede determinarse midiendo en una muestra de orina de 8 horas la proporcin de
debrisoquina y de su 4-hidroxiderivado tras la administracin oral de 10 mg del compuesto. El fenotipo hidroxilador de mefenitona se investiga midiendo la proporcin de
frmaco hidroxilado con respecto al total, as como el
cociente de enantimeros S/R, en una muestra de orina de
8 horas, tras administrar 100 mg de racemato.
Para estudiar las anomalas de la seudocolinesterasa se
calcula el nmero de dibucana. En presencia de una concentracin 105 M de dibucana la seudocolinesterasa normal sufre una inhibicin del 80 % (nmero de dibucana
80). Si se trata de una anomala en homocigotos dicha
inhibicin alcanza valores menores (nmero de dibucana
15); si se trata de heterocigotos, el valor es intermedio
(nmero de dibucana entre 40 y 70).
La alergia a los medicamentos tambin puede investigarse mediante estudios complementarios, sobre los cuales
conviene hacer las siguientes precisiones:
1. Dada la naturaleza heterognea de los mecanismos
inmunolgicos que median el desarrollo de las reacciones
alrgicas, reviste la mxima importancia elegir adecuadamente el tipo de procedimiento que interese para cada
caso.
2. La reactividad del individuo puede ir disminuyendo con el tiempo.
En la tabla 2-5 se resumen los tipos de pruebas diagnsticas para la alergia medicamentosa y sus peculiaridades.

h PRONSTICO. Segn datos del Sistema Espaol de

Farmacovigilancia, de 14.000 reacciones adversas comunicadas, el 1 % fueron mortales, el 9 % graves, el 32 % de gravedad moderada y el 58 % restante leves. Por lo tanto,
desde un punto de vista pronstico general, los efectos
adversos de los medicamentos son en su mayora benignos. A pesar de todo, el porcentaje de casos graves y mortales, aun siendo bajo, requiere la adopcin de medidas preventivas, aspecto que se examina a continuacin.
h PREVENCIN.

Independientemente de las medidas

concretas que cada caso requiera, desde un punto de vista

Reacciones adversas y toxicidad de los frmacos

Tabla 2-5
Procedimientos para diagnosticar una alergia
por medicamentos
TIPO DE PRUEBA

Pruebas cutneas
Intradermorreaccin
Pruebas epicutneas
Pruebas de provocacin
Pruebas inmunolgicas in vitro
Hemaglutinacin

COMENTARIO

Escasa fiabilidad. Riesgo de

sensibilizacin
Escasa fiabilidad
Poco utilizadas por requerir
precauciones extremas
De utilidad en la sensibilidad
a la penicilina

Nefelometra

Para reacciones alrgicas

mediadas por IgG o IgM

Liberacin de histamina

Para reacciones mediadas

por IgE

Desgranulacin de basfilos

Para reacciones mediadas

por IgE

Transformacin linfoblstica

Una de las pruebas de mayor

fiabilidad para reacciones
inmunolgicas celulares o
humorales

Formacin de rosetas

Explora la hipersensibilidad
celular

Inhibicin de la migracin de
los linfocitos

til en la alergia a la penicilina

con manifestaciones cutneas
tardas

Prueba de
radioalergoabsorcin (RAST)

Para reacciones mediadas por

IgE

MASSON, S.A. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

general, antes de prescribir un medicamento deberan

plantearse, como mnimo, los siguientes interrogantes:
1. Se ha realizado una anamnesis farmacolgica?
2. Qu informacin se dar al paciente sobre su
medicacin?
3. Es realmente necesario prescribir simultneamente varios medicamentos o una asociacin en dosis fija?
4. Existe enfermedad renal o heptica?
5. Existen antecedentes de alergia (no slo a medicamentos)?
6. Existen antecedentes de atopia?
7. En caso de medicacin tpica va a tomarse alguna
precaucin?
8. Ha previsto la duracin del tratamiento?
9. Si se trata de un nio, se ha cerciorado de que la
dosis es correcta?
10. Si se trata de un anciano, se tienen presentes los medicamentos que con mayor frecuencia ocasionan problemas?
11. Se trata de una gestante? En caso afirmativo han
de tenerse en cuenta los frmacos potencialmente peligrosos para el feto (tabla 2-6).
12. Est en perodo de lactancia? Existe acuerdo en
que una serie de frmacos alcanzan concentraciones suficientes en la leche como para originar problemas en el lactante (tabla 2-7).

h INVESTIGACIN EPIDEMIOLGICA Y VIGILANCIA

POSCOMERCIALIZACIN. Antes de que un nuevo medicamento se introduzca en el mercado el nmero de individuos estudiados oscila entre 1.000 y 3.000. Por lo tanto,

Tabla 2-6

Captulo 2

Frmacos teratognicos

Frmacos teratognicos comprobados

Aminopterina
Isotretinona
Contrastes yodados
Quinina
Etretinato
Ribavirina
Fenciclidina
Talidomida
Glicerina yodada
Frmacos potencialmente peligrosos
Alcohol
Cloroquina
Aminoglutetimida
Codena
Andrgenos
Cumarinas
Antiandrgenos
Estreptomicina
Antidepresivos
Estrgenos
Antiepilpticos
Fenitona
Antiestrgenos
Litio
Antitiroideos
Metotrexato
Aspirina
Penicilamina
Benzodiazepinas
Pirazolonas
Busulfano
Sulfamidas
Carbasona
Tetraciclinas
Ciclofosfamida
Tiazidas

la probabilidad de que, en estas circunstancias, se detecte

una reaccin adversa cuya incidencia sea inferior al
1/1.000 es remota. De este modo, el perfil de seguridad de
un frmaco puede no ser completamente conocido hasta
que transcurra cierto tiempo desde su comercializacin.
Esto confiere una notable importancia a las investigaciones epidemiolgicas y a la vigilancia poscomercializacin.
En relacin con las investigaciones epidemiolgicas, las
tcnicas que se han de utilizar son esencialmente similares
a las que suelen emplearse en medicina preventiva, con
ciertos matices. De modo resumido estas tcnicas son las
siguientes:
1. Estudios de cohortes. Su objetivo es calcular el riesgo
de que un frmaco produzca una determinada variedad de
reacciones adversas.
2. Estudios de casos y controles. A partir de la incidencia de una enfermedad se intenta calcular el riesgo relativo de que sta haya sido producida por la exposicin a un
frmaco.
3. Notificacin espontnea. Mediante este procedimiento se comunican, de modo espontneo y confidencial, las sospechas de reacciones observadas en la prctica
diaria. Sirve para generar seales de alerta.
4. Monitorizacin intensiva. Preferentemente en pacientes hospitalizados.
5. Acontecimientos ligados a la prescripcin. Todos los
acontecimientos patolgicos surgidos durante el tratamiento deben quedar registrados para su posterior anlisis en cuanto a la posible relacin con el frmaco prescrito.

Tabla 2-7
lactante

Frmacos potencialmente peligrosos para el

Antimetabolitos
Antitiroideos
Bromocriptina
Ciclosporina
Cloranfenicol
Cotrimoxazol

Diazepam
Fenindiona
Hipoglucemiantes
Litio
Radiofrmacos
Tetraciclinas

759

Parte VII

Farmacologa clnica

Bibliografa

De todos estos procedimientos, la notificacin espontnea, por su rapidez, bajo costo y sensibilidad ha sido seleccionada por las autoridades sanitarias de la mayora de los
pases, as como por la OMS, para la vigilancia poscomercializacin. En Espaa, por convenio entre el Ministerio de
Sanidad y Consumo y las Consejeras de Sanidad de los
Gobiernos Autnomos se halla en funcionamiento el
Sistema Espaol de Farmacovigilancia, cuyo documento
bsico de informacin epidemiolgica es la denominada
tarjeta amarilla, notificacin voluntaria semejante a las
de otros pases de nuestro entorno, que es remitida por
los mdicos a los centros regionales de farmacovigilancia.
Esta informacin es procesada y enviada al Centro Coordinador Nacional que, a su vez, procede en colaboracin
con el Programa Internacional de Farmacovigilancia de la
OMS.

CARVAJAL A. Farmacoepidemiologa. Valladolid: Universidad de Valladolid, 1993.

DE ABAJO F, MADURGA M, OLALLA JF, PALOP R. La farmacovigilancia en
Espaa. Madrid: Instituto Carlos III, Ministerio de Sanidad y
Consumo, 1992.
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RAWLINS MD, THOMPSON JW. Mechanisms of adverse drug reactions. En:
Davies DM, ed. Textbook of adverse drug reactions, 4.a ed. Oxford:
Oxford University Press, 1991.

Farmacocintica: absorcin, distribucin y eliminacin

J. A. Armijo Simn

j PRINCIPIOS GENERALES

Fijacin a tejidos inactivos

Concepto de farmacocintica clnica

Para que un frmaco produzca sus efectos teraputicos
o txicos debe alcanzar un intervalo preciso de concentraciones en el lugar en el que interacta con sus receptores.
Por debajo de este intervalo no se observar un efecto farmacolgico o ste ser subteraputico; por encima, el efecto puede resultar excesivo o aparecer otros efectos no deseados.
La concentracin que se alcanza en el lugar de accin es
la consecuencia de las caractersticas fisicoqumicas y farmacocinticas de un frmaco que condicionan su acceso a
la circulacin sistmica, su distribucin a los tejidos y su
eliminacin del organismo (fig. 3-1). La farmacocintica
estudia el curso temporal de las concentraciones y cantidades de los frmacos y de sus metabolitos en los lquidos
biolgicos, tejidos y excretas, as como su relacin con la
respuesta farmacolgica, y construye modelos adecuados
para interpretar estos datos. Con frecuencia, la posibilidad
de determinar las concentraciones de los frmacos en los
tejidos humanos es limitada, por lo que la farmacocintica
clnica estudia el curso temporal de las concentraciones
plasmticas de los frmacos, su relacin con los efectos y la
influencia que tienen sobre l diversos factores fisiolgicos, patolgicos o yatrgenos. Apoyndose en estos conocimientos es posible disear pautas especiales para subgrupos de pacientes e individualizar el tratamiento en
pacientes concretos.
760

Fp

Mp

Tejidos
activos

Plasma

Df

Fp

F
+
M

Metabolismo

Excrecin

Fex

Mex

Figura 3-1
Procesos farmacocinticos. D, dosis administrada;
D 3 f, cantidad de frmaco absorbida; f, fraccin de absorcin biodisponible; F, frmaco libre; Fex, frmaco excretado; Fp, frmaco
unido a protenas; M, metabolitos activos libres; Mex, metabolitos
activos excretados; Mp, metabolitos activos unidos a protenas.