Prostaglandinas

As prostaglandinas E1 e E2 (PGE1 e PGE2) inibem a secreo cida basal,

bem como a secreo estimulada pela histamina, pentagastrina ou pelas
refeies.
No homem, a prostaglandina E2, usada em doses inferiores s
necessrias para inibir a secreo cida, tem ao preventiva das leses
erosivas da aspirina e da indometacina e impede a exfoliao da mucosa
determinada pelo etanol a 40%. Por outro lado, a exposio repetida a
irritantes fracos estimula a produo de prostaglandinas endgenas
que podem proteger o estmago da necrose determinada por agentes mais
potentes. Estes factos sugerem uma resposta fisiolgica de citoproteo
em relao a substncias potencialmente lesivas, mediada por
prostaglandinas.
Anlogos destas prostaglandinas, absorvidas por via oral, inibem a
secreo gstrica e aceleram a cicatrizao da lcera pptica. Podero ser
clinicamente teis se as reaes adversas, como a diarreia, as clicas
uterinas, as meno e metrorragias e os abortamentos, forem de evitar. Largo
espetro de ao biolgica impe estudos cuidadosos das reaes adversas,
alm de ensaios clnicos controlados para determinao da eficcia.
As prostaglandinas so quase ubquas e intervm em processos
biolgicos divergentes, sendo, por isso, difcil um manuseamento
farmacolgico unvoco. Exemplo destas aes divergentes a sua
interveno na patogenia das doenas inflamatrias gastrintestinais,
enquanto que, em contrapartida, conferem proteo celular da mucosa
digestiva agresso do lcool, do cido acetilsaliclico e do cido clordrico.
A proteo celular parece depender, pelo menos em parte, da sua
capacidade de aumentarem o fluxo sanguneo da mucosa e de estimularem
a secreo de muco e de bicarbonato.
A prostaglandina E2, ao contrrio dos seus anlogos metilados,
quando administrada por via oral, no tem atividade anti-secretora.
Em doses baixas, revelou-se eficaz na preveno da hemorragia
gastroduodenal causada pelo cido acetilsaliclico e pela indometacina. A
sua ao citoprotetora parece no s prevenir leses gastroduodenais,
mas tambm acelerar a cicatrizao de lceras em atividade.
Os seus anlogos metilados, que combinam aes anti-secretoras e de
citoproteo, so eficazes na preveno da hemorragia gastroduodenal em
doentes reumticos tratados com anti-inflamatrios no esterides e
promovem a cicatrizao da lcera gstrica e duodenal.
Os mecanismos de ao no esto inteiramente esclarecidos,
invocando-se a conjuno de efeitos resultantes da inibio da secreo
cida, do aumento do fluxo sanguneo, da estimulao da secreo de
bicarbonato, da produo e libertao de glicoprotenas do muco e de ao
trfica (alimentao) sobre a mucosa.
Descreveu-se uma reduo da produo ou libertao de
prostaglandinas E na mucosa gstrica dos doentes com lcera, sugerindo-se
a ligao desta deficincia, que tornaria a mucosa mais suscetvel s

substncias nocivas, patogenia da afeo. O misoprostol e o risoprostil,

derivados da prostaglandina E1, e o emprostil e o trimoprostil, derivados da
prostaglandina E2, so os anlogos sintticos mais conhecidos. O abraprostil
poder ser til, por administrao nasal, nas hemorragias grastrintestinais.
Os resultados dos ensaios clnicos com o misoprostol, na posologia de
200 g, 4 vezes por dia, e do emprostil, na posologia de 70 g, 2 vezes por
dia, permitem antever uma eficcia ligeiramente menor do que a dos
bloqueadores dos recetores H2 no tratamento da lcera pptica. A diarreia
o efeito colateral mais frequente. Ambos os frmacos protegem a mucosa
gstrica da agresso da aspirina.
A sua utilizao poderia estar preferencialmente indicada em grupos
particulares de doentes (com artrite reumatide, medicados com antiinflamatrios no esteroides, com lcera resistente ao tratamento com
bloqueadores H2, com gastrite de refluxo, lcera de stress, etc.).

Sucralfato
O sucralfato, sal de octassulfato de sacarose e alumnio, dissocia-se
em meio cido (pH 3 ou 4). Libertando-se ies [AL 2(OH)]+ das molculas de
octassulfato de sacarose, resulta um composto carregado negativamente.
As molculas de octassulfato de sacarose polimerizam-se, formando uma
pasta viscosa que a forma ativa do sucralfato. Embora parea
necessrio pH cido para se constituir a forma ativa, esta mantm a
eficcia, mesmo em meio alcalino, como habitualmente o duodeno.
O sucralfato no inibe a secreo de cido clordrico, nem tem efeito
neutralizador do cido segregado.
As molculas de sucralfato carregadas negativamente ligam-se s
protenas da lcera. Esta adeso ao tecido necrtico das lceras foi bem
demonstrada em doentes gastrectomizados, nos quais se verificou haver 6
a 7 vezes mais sucralfato na lcera que na mucosa normal.
O seu ensaio clnico no tratamento da lcera duodenal, na posologia de
1 grama, 4 vezes ao dia, uma hora antes de cada refeio e ao deitar,
indicou eficcia sobreponvel da cimetidina ou da ranitidina. Dado que
no inibe a secreo cida nem neutraliza eficazmente, no est indicado
em estados de hiper-secreo de cido, como a sndrome de Zollinger. A sua
absoro inferior a 5%. A incidncia de efeitos colaterais
percentualmente idntica da cimetidina, sendo a obstipao o mais
frequente (2 a 3%).
O sucralfato pode determinar aumento acentuado dos nveis
circulantes de alumnio em doentes com insuficincia renal. A absoro de
outros frmacos pode ser diminuda pelo sucralfato (cimetidina, difenilhidantona, digoxina, tetraciclinas). Dado que o sucralfato ativado em
meio cido, no devem ser utilizados anticidos na meia hora que antecede
e na que sucede a sua toma.
Os polissacardeos sulfatados, tais como o sulfato de amilopectina, so
responsveis pelo aparecimento de colite ulcerosa. O sucralfato parece no
partilhar esse efeito.

 Subcitrato de bismuto
Os sais de bismuto tm atividade antiulcerosa e dados bibliogrficos
antigos sugeriam que, aps a cicatrizao com subcitrato de bismuto
coloidal, as reincidncias da lcera duodenal eram menos frequentes. Estes
dados so agora reinterpretveis, conhecida a atividade supressora do
bismuto sobre a proliferao do Helicobacter pylori.
O subcitrato de bismuto coloidal a preparao mais estudada. A sua
eficcia sobreponvel dos outros antiulcerosos. Tm sido invocados
vrios mecanismos de ao: pode ligar-se s protenas da cratera ulcerosa
protegendo a base da lcera; parece estimular a produo de
prostaglandinas e diminui a secreo de pepsina. No est esclarecida a
ligao entre estes efeitos e a ao supressora exercida sobre Helicobacter
pylori.
O bismuto um metal pesado, com potencial neurotxico,
especialmente em doentes com insuficincia renal. Durante o tratamento h
absoro de bismuto e a excreo urinria pode persistir elevada at trs
meses aps o termo de um perodo de utilizao de seis semanas. A
absoro varivel com a formulao, sendo menor para carbonato de
bismuto. Os sais de subsalicilato de bismuto tm aes similares na
proliferao do Helicobacter pylori.
O tratamento com sais de bismuto por perodos curtos parece seguro,
no sendo, todavia, recomendada a sua utilizao prolongada.
A posologia recomendada de 120 mg, quatro vezes ao dia, ou, em
alternativa, 240 mg, duas vezes ao por dia. Quando o objetivo da
teraputica a erradicao do Helicobacter pylori, no deve ser utilizado
isoladamente, pois a sua eficcia muito reduzida.
Critrios de escolha dos antiulcerosos
Os principais objetivos da teraputica da lcera pptica, o alvio
sintomtico, a cicatrizao e a preveno das reincidncias so objeto de
reavaliao em consequncia dos novos conceitos sobre a fisiopatologia.
O alvio sintomtico, objetivo mais evidente para o doente, no se
correlaciona inteiramente com a cicatrizao. A probabilidade de prever a
cicatrizao em funo dos sintomas , na lcera duodenal, apenas de 70%.
H doentes assintomticos com lcera e outros sintomticos aps
cicatrizao.
A taxa de reincidncias parece ser idntica aps tratamento com
qualquer dos frmacos descritos. Existem referncias na literatura menor
incidncia de reincidncias aps cicatrizao com bismuto coloidal do que
com a ranitidina (no submetidas confirmao em ensaio com ocultao
dupla).
No tratamento da fase aguda da lcera gstrica quase todos os
frmacos disponveis so eficazes (bloqueadores H2, inibidores da bomba de
protes, anticolinrgicos M1, sucralfato, prostaglandinas), residindo as
principais diferenas nas reaes adversas e no preo.

Quanto preveno da reincidncia da lcera gstrica, os estudos

disponveis, pouco extensos, no permitem escolher o mais adequado entre
os bloqueadores dos recetores H 2 (cimetidina e ranitidina), que so, at
este momento, os melhores estudados.
Na cicatrizao da lcera duodenal, comparando dados publicados, as
diferenas entre cimetidina, ranitidina, omeprazole, anticidos em
posologia
elevada,
dicitrato
tripotssico
de
bismuto
e
antimuscarnicos no so significativas! Mas comparaes bibliogrficas
deste tipo no so vlidas pela existncia de inmeras variveis no
controladas (populaes, histrias de lcera e gravidade diferentes, critrios
de cicatrizao, etc.).
S comparaes diretas destas modalidades teraputicas podem servir
para extrair concluses vlidas.
No tratamento da lcera duodenal, uma toma nica, ao deitar, de
ranitidina 300 mg/dia ou de cimetidina 800 mg/dia equivalente aos
esquemas posolgicos clssicos. Tal como para a lcera gstrica, no h
diferenas de eficcia entre os frmacos disponveis, com a possvel
exceo do omeprazole e das prostaglandinas. O omeprazole superior
aos bloqueadores dos recetores H2 e as prostaglandinas so
inferiores. Em posologia elevada, os resultados obtidos com as
prostaglandinas so sobreponveis aos da cimetidina, mas os efeitos
indesejveis (diarreia, dores uterinas, metrorragias) so menos tolerveis.
Uma questo curiosa a do tempo necessrio para a teraputica
ser necessria uma cura completa para cicatrizar a lcera, ou basta um
impulso inicial?
A comparao entre duas modalidades cimetidina durante uma ou
quatro semanas - permitiu verificar resultados idnticos quando se avaliava
a cicatrizao s quatro semanas.
Com os frmacos disponveis, cerca de 80% das lceras cicatrizam em
quatro semanas. Nas de cicatrizao mais difcil, legtima a seguinte
sequncia de atitudes: prolongamento do tratamento, elevao da
dosagem, mudana para outro bloqueador de recetores H 2 ou frmaco que
atue por outro mecanismo, associao de antiulcerosos com mecanismos de
ao diversos, recurso aos derivados benzimidazlicos, cirurgia.
Quais os doentes que necessitam de teraputica de manuteno, por
quanto tempo e quais os critrios de seleo?
Sabe-se que os bloqueadores H2, os inibidores da bomba de
protes e a pirenzepina so eficazes na preveno de reincidncias. Mas
a consecuo deste objetivo impe a manuteno da teraputica,
indefinidamente, com os consequentes riscos iatrognicos. Em que doentes
se justifica correr esse risco?
Acumulam-se argumentos a favor da caracterizao da lcera pptica
como manifestao clnica comum de doenas etiopatologicamente
distintas, na hereditariedade, na fisiopatologia, na histria natural e nas
respostas a medidas preventivas e teraputica. Este conceito de
heterogeneidade obriga a reavaliar concluses de ensaios clnicos anteriores
(populaes
heterogneas
tratadas
como
homogneas),
e,
em

contrapartida, a estimular a investigao -> melhor caraterizao de

critrios de escolha de frmacos, definio mais precisa de grupos de
doentes em que se imponha profilaxia ou manuteno de teraputica, etc.
A teraputica ideal poder, no futuro, ser adequada ao subgrupo em
questo e no padronizada indistintamente, como at agora.

Papel do Helicobacter pylori

Muitas destas questes foram substitudas, antes de respondidas, em
consequncia de uma importante modificao conceptual sobre a patogenia
da lcera pptica. Essa evoluo resulta do reconhecimento da lcera como
doena infeciosa.
Com o reconhecimento do papel do Helicobacter pylori na patogenia
da lcera pptica, muitas destas consideraes foram ultrapassadas. A sua
cura (cicatrizao duradoura sem reincidncias) pode conseguir-se com a
erradicao do Helicobacter pylori.
Embora os mecanismos patognicos no estejam completamente
estudados, a infeo pelo Helicobacter pylori importante para o
desenvolvimento da lcera. As taxas de reincidncia de lcera pptica
decrescem muito significativamente quando se consegue erradicar o
Helicobacter pylori. Esta erradicao no , todavia, facilmente exequvel
com monoterapia, no se conhecendo nenhum antibitico adequado para
utilizao isolada.
Recomenda-se a confirmao da presena de Helicobacter pylori, antes
de iniciar a teraputica para erradicao.
Os tratamentos associando sais de bismuto com metronidazole e
tetraciclina ou amoxiciclina permitem obter percentagens da erradicao
de 70 a 80%. Conseguem-se resultados superiores associando inibidores
da secreo cida com antibiticos. Tm sido ensaiadas mltiplas
associaes. A teraputica durante uma semana, incluindo um inibidor da
bomba de protes mais claritromicina (500 mg, duas vezes por dia) e
metronidazole (400 mg, duas vezes por dia) ou amoxiciclina (1 g, duas
vezes por dia) ou, em alternativa, citrato de ranitidina e bismuto em
associao com esquemas semelhantes, determina resultados idnticos,
com altas taxas de eficcia (superiores a 90%). As associaes incluindo um
inibidor da secreo cida com apenas um antibitico so menos
eficazes.
As falhas da teraputica podem dever-se falta de adeso ou
resistncia do Helicobacter pylori ao metronidazole e, mais raramente,
claritromicina. Quando no se pretende usar claritromicina, deve associar-se
metronidazole amoxiciclina. Em casos resistentes pode associar-se um
inibidor da bomba de protes com sal de bismuto e dois antibiticos
e, eventualmente, prolongar-se o perodo de tratamento.