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Inserm et Innovation

Les souris soumises un rgime riche en graisse deviennent obses

ette rubrique est consacre, chaque mois,


aux recherches menes dans un laboratoire de lInstitut National de la Sant et de la
Recherche Mdicale (Inserm), porteuses despoirs de progrs mdicaux.

1 Les missions de lInserm, interview de


Christian Brchot, Directeur Gnral de
lInserm. AIM 114.
2 Recherches en Cardiovasculaire lInserm, U689. AIM 115.
3 Maladies du motoneurone, dcryptage
et stratgies thrapeutiques, U798.
AIM 116.

4/ Unit 596 : les rcepteurs


contrlant le mtabolisme
nergtique, cibles
potentielles contre lobsit
*

+ AB

+ AB

Les acides biliaires (AB) sont des rgulateurs-cl du


mtabolisme nergtique. En se liant au rcepteur
TGR-5 la surface des cellules du tissu adipeux brun
et des muscles squelettiques, ils dclenchent une cascade de ractions aboutissant lactivation de lenzyme D2 puis lactivation de lhormone thyrodienne T3, qui stimule les dpenses nergtiques.

mais pas quand on les supplmente en acides biliaires (AB)


Souris KO

D2

+ AB
La supplmentation en AB na pas deffet chez les souris dpourvues de lenzyme D2,
transformant lhormone thyrodienne T4, inactive, en T3, active

Foie

Thyrode

A lIGBMC (Institut de Gntique et de Biologie Molculaire et Cellulaire) de Strasbourg, lquipe du


Dr Johan Auwerx * tudie diverses voies de contrle du mtabolisme lipidique et nergtique, qui sont
autant de cibles potentielles dagents pharmacologiques pour combattre lobsit et les maladies
mtaboliques : notamment, la voie des acides biliaires et celle des rcepteurs PPAR.

Contrle du
mtabolisme
du cholestrol

Intestin

AB

Absorption des
lipides alimentaires

AB

T4
AB

es acides biliaires et leurs effets dans lorganisme constituent un axe innovant des
recherches menes dans lquipe du Dr J.
Auwerx, lIGBMC (Strasbourg). Depuis quelques
annes, ces composs suscitent un regain dintrt : on a longtemps cru que leur rle se limitait
stimuler labsorption des lipides alimentaires et
contrler le mtabolisme du cholestrol, par une
action locale sur leur lieu de production (le foie)
ou proximit (lintestin), mais on a rcemment
dcouvert que les acides biliaires envoient aussi
des signaux distance, provoquant divers effets systmiques endocrines. Ils rgulent ainsi
non seulement leur propre circulation entro-hpatique, mais aussi lhomostasie des triglycrides, du cholestrol, du glucose et des dpenses
nergtiques ; notamment, ils abaissent le taux de
triglycrides, comme la montr lquipe strasbourgeoise en 2004. Une dmontrastion que la mdecine traditionnelle asiatique navait pas attendue pour exploiter le potentiel thrapeutique des
acides biliaires orientant ainsi les chercheurs occidentaux sur la piste prometteuse de ces composs : depuis longtemps, en effet, les Japonais utilisent des acides biliaires drivs de lours pour
combattre lobsit et le diabte.
Ainsi, la voie des acides biliaires offre des cibles
thrapeutiques prometteuses pour combattre lobsit, le diabte de type 2, lhyperlipidmie ou lathrosclrose 1.

Sources :
- Le Pr Johan Auwerx anime une quipe de recherche lIGBMC et dirige lInstitut clinique de
la souris (ICS) Strasbourg.

Contre lobsit : mimer les effets


des acides biliaires ?
Dbut 2006, lquipe strasbourgeoise confirmait, avec des chercheurs amricains et japonais,
le rle important des acides biliaires dans la rgulation du mtabolisme nergtique 2. En administrant des acides biliaires des souris, les chercheurs
sont parvenus augmenter la dpense nergtique
des animaux et prvenir lobsit et la rsistance
linsuline : alors que des souris alimentes avec
un rgime trs riche en lipides deviennent obses,
celles nourries avec le mme rgime supplment
en acide cholique (le plus abondant des acides biliaires) conservent un poids normal. De plus, en
ajoutant des acides biliaires la nourriture des
souris obses, les chercheurs leur ont fait progressivement retrouver un poids normal en lespace de 30 jours (voir schma).
Cet effet des acides biliaires rsulte de leur liaison un rcepteur membranaire coupl une protine G, le rcepteur TGR-5 1, notamment prsent
la surface des adipocytes et des myocytes. Mais
cet effet dpend aussi de la synthse dune enzyme,
la D2 (diodothyronine deiodinase de type 2), qui
est la cible intracellulaire des acides biliaires : chez
des souris knock-out pour le gne D2, lajout
dacides biliaires dans lalimentation na plus aucun effet sur le maintien du poids 2. On peut ainsi
retracer la cascade de ractions induites dans cette
situation : la liaison des acides biliaires leur rcepteur TGR-5 active celui-ci, entranant la production dAMP cyclique et lactivation de lenzyme
D2. Cette enzyme convertit, lintrieur de la cellule, lhormone thyrodienne T4 (forme inactive)
en T3 (forme active), qui augmente la dpense nergtique des cellules (voir schma) : cela, en stimulant le mtabolisme oxydatif, notamment en se liant
un rcepteur de la membrane interne des mitochondries surtout dans le tissu adipeux brun et
les muscles squelettiques, qui expriment la fois
le rcepteur TGR-5 et lenzyme D2. In vitro, les
chercheurs ont aussi montr que lajout dacides
biliaires des cultures dadipocytes et de myoblastes humains augmente lactivit de lenzyme
D2 et la consommation doxygne 2.

Dans loptique de concevoir de nouveaux traitements de lobsit ou du diabte de type 2, les


chercheurs tentent aujourdhui de mettre au
point des agonistes de synthse du rcepteur
TGR-5, qui mimeraient leffet des acides biliaires
sur le contrle du mtabolisme nergtique, sans
toutefois prsenter leurs effets indsirables les
acides biliaires pouvant favoriser le dveloppement
de cancers du clon en se liant un rcepteur nuclaire nomm FXR.

Adnylate
cyclase
AMPc
Cellule
(tissu adipeux brun et
muscles squelettiques)

Rcepteurs PPAR et protection


cardiovasculaire : des liens trs tudis
Autre grand axe de recherches dvelopp par
cette quipe: les rcepteurs nuclaires PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor ), auxquels ce laboratoire sest intress ds les annes
1990, le premier en France. Les rcepteurs PPAR
sont des facteurs de transcription qui jouent un rle
pivot dans le contrle du mtabolisme nergtique,
lipidique et glucidique. Ce sont les cibles dune
classe de mdicaments, les glitazones, actuellement
utiliss contre le diabte de type 2. Les chercheurs
strasbourgeois ont analys le polymorphisme des
rcepteurs PPAR et ses consquences cliniques.
Ds 1998, ils ont montr limportance chez
lhomme dune mutation frquente du gne
PPAR 2 (gne uniquement exprim dans le tissu
adipeux): la mutation Pro12Ala, qui induit une perte
de fonction partielle. Chez la plupart des individus, cette mutation est associe un plus faible
indice de masse corporelle, une sensibilit accrue linsuline et un meilleur profil lipidique,
donc une meilleure protection cardiovasculaire 3. En revanche, cette mme mutation a un effet contraire dans une population amricaine de sujets obses illustrant ainsi limportance du mode
de vie, notamment du rgime alimentaire, dans
la physiologie des rcepteurs PPAR. Par ailleurs,
une autre mutation, rare, a un effet activateur 4 : la
mutation Pro115Gln, qui rend les rcepteurs PPAR
constitutivement actifs, entranant une obsit massive et une diminution de la sensibilit linsuline.
Enfin, dautres mutations (Pro495Leu, Val318Met,
Phe388Leu ou Arg425Cys) entranent une perte
de fonction totale ou une affinit rduite des

A.I.M. 2006 N 118

Rcepteur
TGR-5

Pour mieux comprendre la physiopathologie de


ces rcepteurs, lquipe de Johan Auwerx collabore
avec lInstitut Clinique de la Souris (ICS), une structure entirement ddie la cration de souris transgniques sur mesure Strasbourg (voir AIM
115) : elle dveloppe des modles de souris knockin porteuses des principales mutations des rcepteurs PPAR identifies chez lhomme (projet financ par les NIH). Ces travaux compltent le travail
de cette quipe sur le dveloppement d'agonistes
ou dantagonistes des PPAR, qui pourraient
terme amliorer les traitements de l'obsit, de
l'insulino-rsistance et du diabte de type 2.
* Inserm U596 CNRS Universit Louis Pasteur (ULP), IGBMC (Strasbourg).

ATP

Activation D2

Florence Rosier

T4

Mitochondrie

PPAR : elles sont associes une lipodystrophie


partielle, une rsistance linsuline svre, un diabte et une hypertension 4.

Enzyme D2
T3 active

T3

D dpense dnergie
C obsit, rsistance linsuline

Noyau

1. - Houten S. et al. The EMBO Journal 2006 ; 25 : 1419-25.


2. - Watanabe M. et al. Nature January 2006 ; 439 : 484-89.
3. - Deeb S.S. et al. Nature Genetics 1998 ; 20 : 284-87.
4. - Knouff C. & Auwerx J. Endocrine Reviews 2004 ; 25 : 899918.

A suivre
Rhumatologie

Le rituximab admis par la commission europenne dans le traitement de la PR

es laboratoires Roche ont annonc que MabThera (rituximab) est


homologu par la Commission europenne dans le traitement de la
polyarthrite rhumatode (PR) en Europe. MabThera est indiqu,
en association avec le mthotrexate, dans le traitement de patients
adultes souffrant de polyarthrite rhumatode active svre n'ayant
pas rpondu de manire adquate aux options thrapeutiques actuelles, y compris un ou plusieurs anti-TNF (inhibiteurs du facteur
de ncrose tumorale), ou n'ayant pas tolr de tels traitements. MabThera est le premier et le seul traitement ciblant slectivement les cellules
B permettant une approche thrapeutique fondamentalement diffrente dans
la PR. Cette homologation europenne sappuie sur les rsultats de ltude
Reflex.L'tude Reflex est une tude de phase III multicentrique, randomise, mene en double insu et contrle contre placebo. Dans cette tude,
les patients ayant reu une cure initiale de seulement deux perfusions de
1000 mg de MabThera deux semaines d'intervalle en association avec une
dose stable de mthotrexate ont prsent, 24 semaines, une rgression
statistiquement significative de leurs symptmes (ACR) par rapport
aux patients du groupe placebo plus mthotrexate. Des donnes un
an prsentes rcemment dans le cadre du congrs europen (EULAR) ont
montr que MabThera inhibe significativement l'atteinte articulaire
N 118 2006 A.I.M.

structurelle provoque par la PR chez des patients n'ayant pas rpondu de manire adquate des anti-TNF. A ce jour, aucun autre mdicament contre la PR ne s'est avr inhiber l'atteinte articulaire structurelle
dans ce groupe de patients. Les patients ayant reu des cures supplmentaires - cures qu'ils ont reues entre 6 et 12 mois aprs la cure initiale - ont
prsent une nouvelle rgression de leurs symptmes. Par ailleurs, le taux
de rmission DAS281 a doubl chez de tels patients, passant de 6% aprs la
cure initiale 13% aprs la deuxime cure de MabThera.Un programme complet de dveloppement clinique de phase III est actuellement men afin d'tudier plus avant le bnfice clinique potentiel de MabThera dans la PR un
stade plus prcoce. Aux Etats-Unis, le mdicament a t homologu par la
Dr S.C.
FDA au dbut de cette anne.
Communiqu de presse des laboratoires Roche
(1) Le score DAS28 reflte les amliorations en termes d'activit inflammatoire lors de PR. Il
s'agit d'un indice composite permettant d'valuer l'activit de la maladie; il est calcul partir du
nombre d'articulations tumfies ou sensibles la pression sur un total de 28 articulations, des
valuations globales, par le mdecin et le patient, de l'activit de la maladie, ainsi que du taux de
protine C-ractive. La rmission est dfinie par un score DAS28 infrieur 2,6; en dessous de ce
score, on considre que le patient ne prsente aucun symptme de la maladie.