Vous êtes sur la page 1sur 3

Comment fonctionne

Un antitussif daction centrale


pour le traitement symptomatique
des toux non productives gnantes

La toux constitue gnralement un rflexe de dfense physiologique face


une agression des voies respiratoires 1. Trop souvent banalise 2, elle doit tre
considre comme anormale en toutes circonstances 3.
Si le traitement de la toux repose dabord sur le traitement de sa cause 2,
son traitement symptomatique se justifie pleinement dans les situations o la
toux se prennise, particulirement face une toux chronique (dure dvolution suprieure 3 semaines), irritative et non productive ( toux sche ). Le
traitement symptomatique de la toux par un antitussif reste toutefois contre-indiqu en cas de toux productive ( toux grasse ), qui facilite lexpectoration des scrtions encombrant les voies respiratoires.
Ainsi, aprs une infection virale ou une coqueluche par exemple, le clinicien peut tre confront une toux rsiduelle non productive et irrita-

tive, que nexpliquent ni une inflammation ou une rosion de lpithlium des


voies ariennes, ni une broncho-constriction 4. La coqueluche a t mise en
cause dans 21% des cas chez 75 adultes souffrant dune toux depuis plus de
2 semaines 5. Or, dans un tel contexte de toux rsiduelle, les antitussifs centraux sont efficaces.
Cette toux chronique rsiduelle est lie une pathologie propre des systmes de production de la toux : elle rsulterait de la mise en place de boucles
damplification de rseaux neuronaux responsables du phnomne tussigne.
Il sagit alors dun syndrome de toux maladie 4 o la toux entrane la toux
, quil importe denrayer en jugulant ces boucles damplification.
Cest dans ce contexte que sexprime lintrt dun antitussif daction centrale, opiac tel que Biocalyptol.

Article ralis en collaboration avec le Pr Herv Allain, pharmacologue (Universit de Rennes)


2006 A.I.M. 119

43

La toux : un phnomne rflexe aux mcanismes dcrypts


Complexe Pr-Btzinger
(centre prsum de la toux)
Bulbe rachidien
Noyau du tractus solitaire

3 Signaux
effrents

Nerf vague (X)


Fibre A
Fibre C

Glotte
Muscles respiratoires
Muscle lisse
tracho-bronchique

Toux
Larynx

2 Signaux affrents

Trache

RFC

Stimuli mcaniques
ou chimiques

RAR

Cellule
caliciforme

Cellule
pithliale
cilie

CML

RAR

RFC

La toux* est un phnomne rflexe dclench par la stimulation de


deux catgories de rcepteurs localiss tout au long des voies ariennes,
principalement au niveau du larynx, de la trache et des grosses
bronches 1,2,3,4,8,9 :

Les RARs (Rcepteurs lirritation dAdaptation Rapide), connects


des fibres mylinises A du nerf vague.
Les RARs laryngs et trachaux sont surtout sensibles des stimuli mcaniques
(contact avec le mucus ou un corps tranger), tandis que les RARs bronchiques
rpondent davantage des stimuli chimiques (dioxyde de soufre, acide citrique, histamine, nicotine) 4.
Les RFCs (Rcepteurs des Fibres sensitives C), connects des fibres non
mylinises du nerf vague.
Ils rpondent des stimuli chimiques exognes (capsane, acide citrique, nicotine) et des stimuli systmiques transmis par des mdiateurs endognes (histamine, bradykinines, prostaglandines).

Stimuls, les RARs et les RFCs dclenchent des signaux affrents qui sont
vhiculs par le nerf vague 2,3, pntrent dans le bulbe rachidien et se projettent vers le noyau du tractus solitaire 4.
Puis linformation est relaye vers un centre de contrle de la toux qui se trouverait dans le bulbe rachidien : le complexe Pr-Boetzinger , qui gnre et
contrle les mouvements respiratoires spontans 4.

Du centre prsum de la toux partent des signaux effrents transmis par


des motoneurones qui innervent les muscles respiratoires, la glotte et le
muscle lisse tracho-bronchique 2, dclenchant in fine les trois phases de la
toux :
- Une inspiration profonde et rapide,
- Une lvation rapide de la pression intrathoracique, lie la fermeture de
la glotte et la contraction des muscles expiratoires 2,3,
- Une ouverture rapide de la glotte, qui expulse lair des voies ariennes trs
grande vitesse 2,3. Larc rflexe de la toux est alors boucl.

* La boucle du rflexe de la toux a fait lobjet de nombreuses descriptions, mais il convient de rester prudent quant lextrapolation lhomme des rsultats issus des modles animaux.

Rfrences :
1. Massin F. & al. La toux. Pneumologie. Haubier M & al. Ed Mdecine
Sciences Flammarion, chap 32, 281-293. 2. Roche N. & al. Du symptme
au diagnostic : toux. Encycl Med Chir Pneumologie 6 090 A15.
3. Moinard J & al. Physiologie de la toux. Rev Mal Respir 2000, 17 : 2328. 4. Allain H. & al. Passage la chronicit dune toux : quels mcanismes ?
Rev Mal Respir 2004 Sep ; 21 (4 Pt 1) : 763-768. 5. Wright S.W. & al. Pertussis infection in adults with persistent cough. JAMA 1995 ; 273 : 1044.

44

6. Karlsson J.A. & al. Pharmacological regulation of the cough reflex


from experimental models to antitussive effects in man. Pulmonary pharmacology and therapeutics 1999 ; 12 : 215-228. 7. Dictionnaire VIDAL
2004. 8. Widdicombe J.G. & al. Sensory neurophysiology of the cough
reflex. J Allergy Clin Immunol 1996 ; 98 : S84-S90. 9. Undem B.J. & al.
Physiology and plasticity of putative cough fibres in the Guinea pig. Pulm
Pharmacol Ther 2002 ; 15 (3) : 193-198. 10. Belcher N. & al. Effects of

pholcodine and salbutamol on citric acid induced cough in normal subjects. Thorax 1986 ; 41 : 74-75. 11. Findlay J.W.A. Review articles. Pholcodine. J Clin Pharm Ther 1988 ; 13 : 5-17. 12. Maurer H.H. & al. Metabolism of pholcodine in man. Arzneim.-Forsch./Drug Res. 1990 ; 40 :
564-566. 13. Findlay J.W.A. & al. Comparative disposition of codeine and
pholcodine in man after single oral doses. Br J Clin Pharmacol 1986 ;
22 : 61-71.

A.I.M. 119 - 2006

La toux chronique : une mise en place de deux boucles damplification dltres


2. Boucle damplification
centrale

Glutamate

Le glutamate activerait
les neurones expiratoires
+
bulbo-spinaux en stimu+
lant ses rcepteurs
NMDA 4 . Mais aprs
une stimulation priRcepteur
phrique des rcep-opiode
teurs RARs et RFCs,
Rcepteurs
NMDA
les rcepteurs
NMDA du centre
de la toux feraient
parfois lobjet
dun mcanisme de
potentialisation
long terme (PLT),
devenant alors hyperexcitables : la toux entra+
nerait
la toux, constituant une
Neurones expiratoires

toux
maladie
sans cause
bulbo-spinaux
apparente 4.

+
Signaux
effrents

Toux maladie

PLT

Signaux
affrents
Nerf vague

1. Boucle
damplification
priphrique

Fibre A

RAR
Tachykinines

+
RFC
Stimulis

+
Fibre C

ans certaines situations, la toux se prennise alors mme


que sa cause initiale a disparu. Cette toux rsiduelle, irritative et non productive, rsulte de la mise en place de
boucles damplification deux niveaux :
1. Au niveau priphrique, la stimulation locale des RFCs
entrane la libration de neuropeptides comme les tachykinines (substance P, neurokinines) qui activent des rcepteurs
spcifiques (rcepteurs TK). Cest probablement par ce biais
quelles stimulent les RARs ou facilitent la transmission nerveuse issue de la stimulation des RARs, ce qui potentialise le
rflexe de la toux 4.
2. Au niveau central, le complexe Pr-Boetzinger centre
prsum de la toux est un rseau de neurones impliquant de
nombreux neurotransmetteurs et rcepteurs spcifiques 4. En
particulier, le glutamate et ses rcepteurs NMDA (N-Mthyl-D-Aspartate) sont fortement suspects dtre au cur
des phnomnes de chronicisation de la toux, par amplification des rflexes de stimulation.

arrt de la toux chronique par un blocage de cette


boucle damplification 4 due aux rcepteurs NMDA
apparat donc comme une stratgie possible. Or le systme
glutamatergique interagit avec dautres systmes neurotransmetteurs, notamment avec les rcepteurs opiodes 4.
Les rcepteurs opiodes apparemment les plus impliqus
sont de type : ils expriment laction antitussive de la plupart des opiacs 4, mais sans doute aussi laction dpressive
respiratoire des drivs les plus puissants 4.

2006 A.I.M. 119

La pholcodine :
une action antitussive
dmontre
Les effets antitussifs de la pholcodine,
principe actif de Biocalyptol, ont t
bien documents dans des modles de
toux induite exprimentalement chez des
sujets humains sains 6,10.

Posologie/Mode dadministration 7
Biocalyptol est rserv ladulte et lenfant de plus
de 30 mois.
Le traitement symptomatique doit tre court
(quelques jours) et limit aux horaires o survient la
toux.
La dose thrapeutique maximale de pholcodine est :
- Adulte : 90 mg par jour ;
- Enfant de 6 15 ans : 1 mg/kg/jour ;

Un profil de toxicit favorable


Pour autant, la pholcodine nentrane
pas de phnomne daddiction chez
lhomme 11. La pholcodine nest pas
mtabolise en morphine chez
lhomme 11,12, contrairement la codine 13, ce qui contribuerait son profil
de toxicit plus favorable 11.

Une fonction respiratoire


prserve
Laction dpressive de la pholcodine
sur les centres respiratoires est moindre
que celle de la codine 7. Aux doses recommandes, la pholcodine diminue
ainsi la toux sans affecter la ventilation 6.
La pholcodine est mtabolise et limine plus lentement que la codine 11,13.
Ainsi, la pholcodine est compltement
absorbe aprs administration orale 7 ;
son limination seffectue principalement
dans les urines et 30 50% de la dose
administre sont retrouvs sous forme
inchange 7.

- Enfant de 30 mois 6 ans : 0,5 mg/kg/jour.

Contre-indications/Prcautions demploi 7
- Traitement contre-indiqu en cas dhypersensibilit
lun de constituants du sirop, dinsuffisance respiratoire,
de toux de lasthmatique, denfant de moins de 30 mois,
dallaitement ;
- En cas de diabte ou de rgime hypoglucidique, tenir
compte de la teneur en saccharose du sirop ;
- Sujet g / insuffisant hpatique : diminuer de moiti la posologie conseille ;
- Prise de boissons alcoolises et de mdicaments
contenant de lalcool dconseille pendant le traitement ;
- En cas dantcdents dpilepsie, tenir compte de la
prsence dun driv terpnique (le cinole) dans le sirop ;
- Traitement dconseill en cas de grossesse.

Effets indsirables 7
Les effets secondaires lis la pholcodine sont une
possibilit de constipation, de somnolence, de vertiges,
de nauses et de vomissements, de bronchospasmes et
de ractions cutanes allergiques.