Académique Documents
Professionnel Documents
Culture Documents
PENDAHULUAN
1.1
Latar Belakang
Industri farmasi merupakan salah satu elemen yang berperan penting
ragam
jenisnya
tentulah
harus
1.2
Rumusan Masalah
1.3
Tujuan
Dari rumusan masalah tersebut, adapun tujuan pembuatan makalah ini adalah
sebagai berikut:
-
BAB II
PEMBAHASAN
pH,
solubility, sifat
pH
stabilitas, polymorphisin,
efek pembagian,
permeabilitas obat dan disolusi dievaluasi selama evaluasi tersebut mungkin saja
terjadi. Interaksi dengan berbagai bahan bahan inert yang dimaksudkan untuk
penggunaan dalam bentuk akhir yang mana diketahui. Data yang didapat dari
evaluasi ini berhubungan dengan data yang didapat dari pendahuluan
farmakologi dan studi biokimia dan memberikan ahli farmasi informasi yang
mengizinkan pemilihan dari dosis yang optimum mengandung bahan inert yang
paling diminati perkembangannya.
2. Tujuan preformulasi
Menggambarkan proses optimasi suatu obat melalui penentuan atau definisi
sifat-sifat fisika dan kimia yang dianggap penting dalam menyusun formulasi
pengetahuan
Organoleptik
Analisis fisikokimia
Sifat sifat fisikomekanik/ karakteristik fisik
Sifat Kristal
Karakteristik fisikokimia
Parameter yang memengaruhi absorpsi
Stabilitas solid
Studi kompatibilitas
Petunjuk dan pedoman untuk produksi
Petunjuk penyimpanan dan pengemasan
Organoleptic
Program studi praformulasi yang khas harus dimulai dengan pemerian zat aktif.
Warna, aroma, dan rasa zat aktif harus dicatat dengan menggunakan terminologi
deskriptif.
Warna
Putih
Hampir putih
Putih
Rasa
Asam
Asin
Pahit
Manis
Aroma
Sedikit
beraroma
cuka
Aroma khas
Bentuk
Hablur
Berserat
Granul
Serbuk halus
kekuningan
Kuning
Kuning
pucat
Kuning
kecoklatan
Krem
Krem pucat
Keabu-
abuan
Merah tua
Merah muda
Merah
jingga
Merah
Coklat
Membakar
Rasa dingin
Rasa pedas
Tidak berasa
Sedikit pahit
Aroma
minyak
permen
Aroma
Partikel seperti
menusuk
Aroma
pasir
Serbuk ruah
aromatic
Aroma
lemah
Aroma
(voluminous)
Higroskopis
Serbuk amorf
Serpihan
Bentuk jarum
seperti
sulfide
Praktis tidak
beraroma
Aroma amin
ringan
Aroma tidak
enak seperti
merkapton
Aroma
asam
klorida
lemah
Pada umumnya, zat aktif memiliki aroma dan rasa yang berkarakter. Ketika
mencoba rasa zat aktif, hendaknya dilakukan dengan hati hati. Jika rasa dianggap tidak
enak, pertimbangan hendaknya diberikan untuk menggunakan bentuk kimia zat aktif
yang kurang larut, jika tersedia, asalkan tidak membahayakan ketersediaan hayati yang
tidak dapat diterima. Aroma dan rasa dapat ditekan dengan menggunakan penyedap
(flavours) dan eksipien atau dengan menyalut sediaan akhir. Penyedap, zat pewarna,
dan eksipien yang dipilih untuk mengurangi masalah warna yang tidak bagus
dipandang atau berubah ubah, serta aroma dan rasa yang tidak menyenangkan harus
ditapis berdasarkan pengaruhnya pada stabilitas dan ketersediaan hayati zat aktif.
Analisis fisikokimia
1. Data kualitatif dan kuantitatif
5 |Preformulasi dan Master Formula
Analisis ini berfungsi untuk penetapan identitas dan kadar zat aktif. Untuk
penetapan kualitatif biasanya digunakan kromatografi lapis tipis, spectrum
serapan inframerah, reaksi warna, spectrum serapan reaksi ultraviolet dan reaksi
tertentu lainnya.penetapan kadar zat aktif biasanya dilakukan dengan metode
spektrofotometri, kromatografi gas, kromatografi cair kinerja tinggi (KCKT); titrasi
kompleksometri, asam basa, argentometri, iodometri, dll
2. kemurnian
ketidakmurnian dapat memengaruhi stabilitas, misalnya kontaminasi
logam dengan kadar superjuta (ppm) dapat merusak beberapa golongan
senyawa tertentu. Penampilan adalah bidang lain yang dengan sedikit
ketidakmurnian dapat mempunyai pengaruh besar. Selanjutnya, beberapa
ketidakmrnian mensyaratkan ketelitian karena kemungkinan toksik.
Teknik yang digunakan untuk mengarakterisasi kemurnian suatu zat aktif
sama dengan yang digunakan dalam penetapan identifikasi kualitatif dan kadar
kuantitatif.
Kromatografi lapis tipis dan kromatografi cair kinerja tinggi (KCKT)
merupakan penerapan yang sangat luas dan alat yang baik sekali untuk
mengarakterisasi keserbasamaan berbagai macam jenis zat aktif. Kromatografi
kertas dan kromatografi gas juga berguna dalam penetapan keserbasamaan
kimiawi. Semua teknik tersebut dapat didesain untuk memberikan kuantitatif
kemurnian
Metode lain yang berguna dalam menilai kemurnian adalah analisis
termasuk garavimetri dan diferensial. Informasi yang sama kadang kadang
juga dihasilkan dengan pengamatan titik cair, terutama dengan mikroskop
panggung panas (hot stage microscope).
Rekomendasi Formulasi
Pada penyempurnaan penilaian praformulasi dari suatu kandidat obat baru,
dianjurkan untuk menyiapkan laporan komprehensif mengenai pokok pokok masalah
farmaasi yang berhubungan dengan molekul ini. Laporan ini harus menyimpulkan
rekomendasi untuk mengembangkan formulasi fase I. laporan ini sangat penting dalam
6 |Preformulasi dan Master Formula
2.3Sifat Fisikomekanik
Sifat-sifat
fisikomekanik
mencakup
ukuran
partikel,
luas
permukaan,
Bentuk Partikel
Suatu bulatan mempunyai luas permukaan minimum per volume unit. Makin
asimetrik suatu partikel, makin besar luas permukaan per volume unit. Semakin
asimetrik pula suatu partikel semakin sulit menetapkan diameter partikel yang berarti.
Permukaan Spesifik
Permukaan spesifik adalah luas permukaan per volume unit atau per bobot unit.
Metode Permeabilitas
Prinsip penolakan terhadap aliran gas atau cairan, melalui suatu sumbat serbuk
kompak disebut luas permukaan serbuk. Makin besar luas permukaan per gram serbuk,
Sw, makin besar penolakan untuk mengalir.
Permeabilitas tekanan tertentu jatuh (turun) melewati sumbat berbandng terbalik
dengan luas permukaan spesifik. Kecepatan aliran melalui sumbatan juga di pengaruhi
oleh derajat pengempaan partikel dan ketidakteraturan kapiler. Karena kesederhanaan
dan penetapan cepat dapat dilakukan, metode permeabilitas secara luas diterapkan
dalam bidang farmasi, terutama jika tujuannya untuk mengendalikan bets ke bets.
6. Bobot Jenis Partikel
Pengetahuan tentang bobot jenis zat aktif sangat berguna dalam memberikan
gagasan tentang ukuran bentuk sediaan akhir. Secara nyata,parameter ini sangat
penting untuk zat aktif potensi-rendah karena akan menghasilkan granulasi ruah yang
dapat menyulitkan pengempaannya menjadi tablet akhir. Bobot jenis solid juga
mempengaruhi sifat alirannya. Dalam hal pencampuran fisik berbagai serbuk,
perbedaan yang signifikan dengan bobot jenis nyata pada berbagai komponen tersebut
dapat menimbulkan pemisahan.
Karena partikel dapat keras dan halus ataupun kasar dan menyerupai spons,
formulator harus menyatakan bobot jenis dengan hati-hati. Bobot jenis secara umum
didefinisikan sebagai bobot per volume unit. Kesulitan timbul ketika formulator berusaha
menetapkan volume partikel yang mengandung celah mikroskopik, pori-pori internal
dan ruang kapiler.
Ada empat tipe bobot jenis, yaitu:
1. Bobot jenis nyata, adalah bobot jenis tanpa ruang kosong dan pori-pori
intrapartikel yang lebih besar daripada dimensi molekular atau atomik dalam kisikisi kristal.
2. Bobot jenis granul, adalah bobot jenis yang ditetapkan dengan metode
pemindahan raksa, yang tidak berpenetrasi pada tekanan biasa ke dalam poripori yang lebih kecil sekitar 10 m.
3. Bobot jenis ruah, ditetapkan dari volume ruah dan bobot serbuk kering dalam
gelas takar.
4. Bobot jenis ketuk, ditetapkan dengan menempatkan gelas takar mengandung
serbuk yang diketahui bobotnya pada alat ketuk mekanik, yang dioperasikan
untuk sejumlah ketukan tetap (500-1000 ketukan) sampai volume serbuk
mencapai minimum. Dengan menggunakan bobot serbuk dalam gelas takar dan
volume minimum ini, bobot jenis ketuk dapat dihitung.
Apabila suatu solid tidak berpori-pori, bobot jenis nyata dan granul bersifat
identik. Keduanya dapat iperoleh dengan pemindahan heliumatau suatu cairan seperti
raksa, benzen atau air. Jika bahan berpori-pori,yang mempunyai permukaan internal,
bobot jenis nyata paling baik diperkirakan dengan pemindahan helium, yang
berpenetrasi ke dalam pori-pori terkecil dan tidak diadsorpsi oleh bahan. Bbot jenis
yang diperoleh dengan pemindahan cairan dianggap kira-kira sama dengan bobot jenis
nyata jika cairan tidak berpenetrasi baik ke dalam pori-pori.
penetapan bobot jenis nonpori ialah pemindahan dalam cairan yang tidak melarutkan
solid nonpori. Jika bahan berpori-pori, seperti halnya dengan kebanyakan serbuk, bobot
jenis nyata dapat ditetapkan dengan menggunakan densinometer helium.
berpenetrasi pada tekanan biasa ke dalam pori-pori yang lebih kecil sekitar 10 m.
raksa digunakan karena cairan ini menisci ruang celah, tetapi tidak berpenetrasi ke
dalam pori-pori internal partikel.
Volume partikel bersama-sama dengan ruang intrapartikel memberikan volume
granul, dan dari bobot serbuk yang diketahui, diperoleh bobot jenis granul. Bobot jenis
granul untuk granulasi tablet ditetapkan dengan metode pemindahan raksa, yakni
menggunakan piknometer yang didesain secara khusus. Untuk bobot jenis nyata
diperoleh dengan mengempa serbuk secara benar. Sampel dikempa pada 100.000
lb/inci2 dan tablet yang dihasilkan ditimbang. Volume tablet dihitung setelah mengukur
dimensi tablet dengan kapiler.bobot tablet dibagi dengan volume menghasilkan bobot
jenis nyata atau bobot jenis kempa tinggi.
menggunakan metode ketukan bobot jenis ruah diperoleh dari pembagian bobot sampel
dalam gram dengan volume akhir sampel pada cm 3 yang berada dalam gelas takar.
Bobot jenis ruah suatu serbuk terutama tergantung pada distribusi ukuran
pertikel, bentuk partikel, dan kecenderungan partikel menempel satu dengan yang lain.
Partikel dapat dipadatkan untuk menghilangkan celah besar diantara permukaanpermukaannya ; menghasilkan serbuk ringan atau serbuk dengan bobot jenis rendah.
Di pihak lain, partikel-partikel lain yang lebih kecil dapat berpindah diantara partikel
yang besar untuk membentuk serbuk berat atau serbuk dengan bobot jenis tertinggi.
Antarcelah atau porositas celah suatu serbuk granul berpori-pori adalah volume
celah antarcelah yang berhubungan dengan volume ruah serbuk, tidak termasuk poripori intrapartikel
Keruahan (Bulkiness)
Disebut juga volume ruah spesifik merupakan kebalikan dari bobot jenis ruah.
diketahui bobotnya pada alat ketuk mekanik, yang dioperasikan untuk sejumlah ketukan
tetap (500-1000 ketukan) sampai volume serbuk mencapai minimum.
Dengan menggunakan bobot serbuk dalam gelas takar dan volume minimum ini,
bobot jenis ketuk dapat dihitung.
Metode Pilpel
Sudut farmasetik memberikan dua tipe utama sudut istirahat,yakni (1) sudut
tuang, sudut yang diukur pada tumpukkan serbuk yang dituang bebas pada
permukaan datar, (2) sudut pengosongan, sudut yang diukur pada permukaan
kerucut sebuah wadah dasar datar jika serbuk dibebaskan melalui suatu lubang
pada dasar. Metode ini disebut metode pilpel.
indeks
Carr
atau
kompatibilitas
Sifat Aliran
5-15
Baik Sekali
12-16
Baik
18-21
Agak Baik
25-32
Buruk
33-38
Sangat Buruk
>40
Sangat
Sangat
Meto
de
Buruk
(serbuk
kohesif)
Hausner
Metode Hausner dinyatakan dengan membagi bobot jenis ketuk dengan bobot
jenis ruah, yang disebut rasio Hausner.
indeks
tegangan,
indeks
ikatan,
dan
indeks
remuk
rapuh,
untuk
Disolusi dari suatu partikel obat dikontrol oleh beberapa sifat fisika-kiia, termasuk
bentuk kimia, kebiasaan Kristal, ukuran partikel, kelarutan, luas permukaan dan sifat
sifat pembasahan. Bila data kelarutan kesetimbangan dirangkaikan, maka eksperimen
disolusi dapat membentu mengidentifikasi daerah masalah bioavailabilitas dan
penyampaian obat.
Stabilitas Fotolitik
Banyak zat aktif menjadi pudar atau gelap akibat faktor cahaya. Biasanya
luas degradasi kecil dan terbatas pada luas permukaan yang terpapar. Akan
tetapi, hal tersebut mengakibatkan masalah estetik dan dapat dikendalikan
dengan menggunakan wadah coklat atau buram atau dengan menambahkan
suatu zat warna yang berguna menutupi perubahan warna zat aktif. Pewarna yg
digunakan harus fotostabil.
Biasanya
dengan
atmosfer 40%
oksigen,
memungkinkan
untuk
2.5
pengaturan ruang kisi-kisi yang berbeda. Sifat ini disebut polimorfisa. Banyak
solid dapat dibuat dalam suatu bentuk polimorfisa tertentu melalui perlakuan
kondisi kristalisasi yang tepat mencakup sifat pelarut, suhu dan kecepatan
pendinginan.
Bentuk polimorf yang berbeda dari suatu solid berbeda satu sama lain
berkenaan dengan banyak sifat fisik seperti kelarutan, disolusi, bobot jenis nyata,
bentuk kristal, perilaku pemadatan, sifat aliran dan stabilitas keadaan solid.
Penelitian secara aktif dilakukan untuk menghindari masalah stabilitas,
ketersediaan hayati atau masalah pengolahan.
Polimorfisa
18 |Preformulasi dan Master Formula
Pseudopolimorfisa
Perubahan dalam proses kristalisasi yang menyebabkan masuknya
molekul pelarut dalam kristal menghasilkan solvat dan kristal kristal ini memiliki
sifat yang berbeda dari sample nonsolvat, dalam cara yang sama namun bentuk
polimorf berbeda disebut pseudopolimorfisa. Solvat yang berbeda dari zat aktif
yang sama terbukti dapat menghasilkan konsentrasi darah yang berbeda
mengikuti pemberian bentuk sediaan solid oral.
Akan tetapi, mengingat polimorf dalam merupakan bentuk dengan titik
leleh terendah yang akan menghasilkan konsentrasi darah paling tinggi, solvat
tersebut kadang kadang berupa hidrat dan untuk zat aktif lain adalah bentuk
anhidrat yang menghasilkan konesentrasi paling tinggi.
Cacat Kristal
Cacat kristal disebabkan oleh ketidaksempurnaan dan pergeseran selama
Pada umumnya, zat-zat higroskopis harus disimpan dalam suatu wadah tertutup
rapat, yang lebih baik dilengkapi dengan suatu desikan (zat pengering). Metode
analisis untuk memantau tingkat (konsentrasi) lembap: Gravimetri, Titrasi Karl
Fischer, Kromatografi gas, Analisis termogravimetri tergantung pada presisi yang
diinginkan dan jumlah lembap yang diadsorpsi pada sampel zat aktif.
2.6
Studi Kompatibilitas
Dalam bentuk sediaan tablet, zat aktif berkontak rapat dengan satu atau
lebih eksipien dan eksipien ini mungkin mempengaruhi stabilitas zat aktif. Oleh
karena itu, pengetahuan tentang interaksi zat aktif-eksipien sangat berguna
untuk formulator dalam menyeleksi eksipien yang tepat. Untuk formulasi baru
atau zat aktif baru atau eksipien baru, ahli praformulasi harus memberikan
informasi yang diperlukan.
Suatu sediaan tablet mengandung beberapa jenis eksipien, yaitu pengisi,
pengikat, penghancur, lubrikan, glidan, antilekat, dan adjuvan (kalo perlu).
Penapisan kompatibilitas untuk zat aktif baru atau formulasi baru harus diteliti
dua atau lebih eksipien dari tiap jenis. Beberapa pengujian interaksi zat aktif dan
eksipien yang dianjurkan adalah sebagai berikut.
1. Perbandingan zat aktif : eksipien dan dalam bobot untuk masing-masing
lubrikan dan eksipien lain. Interaksi tersebut sering diperkuat untuk
campuran zat aktif-eksipien dengan air atau pelarut lain. Campuran zat aktifeksipien (seperti campuran saja) dan campuran yang digranulasi dengan air
atau pelarut lain pada suhu yang ditinggikan. Granulasi dilakukan agar
campuran mengandung jumlah lembap yang tetap. Campuran disegel dalam
ampul atau vial untuk mencegah pelepasan lembap pada suhu yang
ditingkatkan. Jika diinginan, jenis gas dalam ruang atas ampul atau vial dapat
dikendalikan dengan menggunakan udara, nitrogen atau oksigen sampel
diperiksa secara berkala terhadap penampilannya dan dianalisa terhadap
setiap peruraian dengan menggunakan KCKT atau kromatograpi lapis tipis
(KLT) atau analiis ternal diferensial. Sampel yang tidak diberi tekanan. Setiap
perubahan dalam kromotograf, seperti adanya bercak baru atau perubahan
20 |Preformulasi dan Master Formula
seperi diketahui
bahwa laju disolusi zat yang relatif tidak larut merupakan tahap penentuan
kecepatan dalam proses arbsorbsi secara keseluruhan. Dipihak lain, zat yang
relatif larut, kecepatan termeasi(perembesan) melintasi memran biologis
merupakan tahap penentuan kecepatan dalam proses arbsorbsi.
Dalam membuat pertimbangan tentang potensi arbsorbsi suatu zat
aktif(terutama yang baru), ahli praformulasi harus melakukan study untuk
menjelaskan prilaku disolusi dan permeasinya. Laju disolusi dapat diubah
melalui pengaruh fisik. Dipihak lain, kecepatan permeasi tergantung pada
ukuran, kelarutan relatif dalam air dan kelarutan dalam lemak, dan muatan ionik
terlarut. Sifat-sifat ini dapat diubah dalam banyak hal, hanya melalui modifikasi
molekular. Karakterisasi perilaku disolusi dan permeasi zat aktif baru harus
21 |Preformulasi dan Master Formula
dilakukan pada tahap dini pengembangan zat aktif, terutama untuk membantu
menghindari upaya yang salah, guna meningkatkan absorbsi dengan
peningkatan disolusi jika dalam kenyataannya absorbsi permeabilitas. Studi
permeabliitas bahkan lebih penting jika ada analogi zat aktif yang mempunyai
sifat farmakologi yang sama.
Studi permeabilitas akan membantu dalam menyeleksi zat dengan
potensi absorbsi terbesar. Sifat fisikokimia yang berkaitan dengan proses
absorbsi, yakni koefisien partisi yang merefleksikan kelarutan relatif dalam air
dan lemak suatu zat dan perilaku ionisasi. Ketiga parameter ini secara
bersamaan atau masing masing membantu mengarakterisasi perilaku permeasi
suatu zat aktif.
1. Koefisien Partisi
Jika suatu cairan atau solid berlebihan ditambahkan kepada suatu
campuran dua cairan yang tidak bercampur, cairan atau solid yang
ditambahkan tersebut akan berdistribusi kedalam dua fase cairan sehingga
masing masing fase tersebut dijenuhkan. Jika zat ditambahkan pada pelarut
yang tidak bercampur dalam jumlah yang tidak cukup, zat tersebut akan tetap
didistribusikan diantara dua lapisan dalam suatu perbandingan konsentrasi
tersebut.
Jika dan merupakan konsentrasi keseimbangan suatu zat dalam pelarut
satu dan dua, pernyataan keseimbangan menjadi :
C1
C2
=K
2.8
MASTER FORMULA
Master Formula merupakan formula yang utama dan dimiliki oleh perusahaan iru
sendiri dalam memproduksi obat, yang bersifat rahasia dan disimpan dengan baik.
Bentuk dan format dari master formula sesuai dengan susunan yang ditentukan dalam
suatu formula (nama bahan obat, zat tambahan, kadar/dosis, bentuk dan jumlah yang
dibuat, wadah, kemasan, dll yang perlu)
Fungsi dan tujuan dari dibuatnya master formula yaitu:
- Fungsi : untuk memudahkan pembuatan / formulasi berikutnya
- Tujuan : untuk mendapatkan hasil yang senantiasa sama dari waktu ke waktu.
Formula beberapa bentuk sediaan obat
a.
Formula tablet
1.
2.
Formula salep
1.
2.
Bahan tambahan obat: 90%-99% terdiri dari ( dasar salep, pengawet, pewarna)
c.
Formula cream
1.
2.
pewangi,pengawet,pewarna)
24 |Preformulasi dan Master Formula
d.
Formula suspensi
1.
2.
pensuspensi,perasa,pengawet)
e.
Formula injeksi
1.
2.
Preformulasi
1. Bahan aktif
A. TEOFILIN ( FI IV hal 783, FI III hal 597, Martindale 35 hal 1023)
Rumus Molekul : C7H8N4O2.H2O
Berat Molekul : 198,18
Pemerian : serbuk berserat atau granul, bearna putih, suspensi dalam air
bereaksi netral terhadap lakmus P, mengembang dalam air dan membentuk
suspensii yang jernih hingga opalesen kental,koloidal
Kelarutan : sukar larut dalam air tetapi mudah larut dalam larutan alkali
hidroksida dan dalam ammonium hidroksida agak sukar larut dalam etanol.
Stabilitas : dapat disimpan pada suhu kamar, dibawah cahaya florosensi terus
menerus selama sekurang kurangnya 180 hari tanpa perubahan
konsentrasi yang signifikan dalam bentuk larutan sebaiknya dilindungi
cahaya,stabil di udara.
Khasiat : obat asma, stimulasi SSP dan pernafasan, stimulasi jantung bekerja
sebagai diuretik lemah.
OTT : Tanin
Penyimpanan : dalam wadah tertutup baik
Dosis : untuk sediaan lepas lambat dewasa dan anak-anak maximal
400mg/hr. 3-4 dd 125-250 mg
2. Bahan Tambahan
25 |Preformulasi dan Master Formula
NaOH 5%
Kegunaan : pengisi dan pengikat ( Filler Binder)
Konsentrasi : 20-90%
Stabilitas : higroskopik
Penyimpanan : dalam wadah tertutup baik, ditempat sejuk dan kering.
Avicel merupakan pengisi yang baik untuk cetak langsung dan granulasi
kering. Avicel dapat menyerap udara sehingga kelembapannya tinggi.
II.
FORMULA
Teofilin 100 mg
Amilum 5%
Mg Stearat 1%
Talk 2%
Avicel qs
III.
IV.
CARA KERJA
1. Siapkan alat dan bahan yang diperlukan
2. Timbang bahan yang akan digunakan
3. Gerus dan campur : teofilin, avicel PH 102, amilum ad homogen
4. Lakukan uji granul
5. Campuran yang telah diuji, ditambahkan dengan Talk dan Mg Stearat, campur
ad homogen.
6. Cetak menjadi tablet dengan mesin pencetak tablet
27 |Preformulasi dan Master Formula
7. Lakukan uji evaluasi tablet, masukkan tablet ke dalam wadah, beri etiket dan
serahkan.
BAB III
PENUTUP
1. Kesimpulan
Preformulasi adalah suatu proses pengkajian sifat sifat fisika kimia
senyawa
atau
bahan
obat
atau
zat
aktif
dan
zat
tambahan,
untuk
petunjuk
dan
pedoman
untuk
produksi,
dan
petunjuk