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EL INTERNISTA

MEDICINA INTERNA PARA INTERNISTAS

Tomo 2

Editores
Manuel Ramiro H
Alberto Lifshitz G
Jos Halabe Cherem
Alberto C Frati Munari

Coeditores
Mara Guadalupe Castro Martnez
Ricardo Jurez Ocaa
Alberto F. Rubio Guerra
Olga Lidia Vera Lastra
Asisclo de Jess Villagmez Ortz

NOTA
Debido a que la medicina es una ciencia en desarrollo constante, a medida que surjan nuevos conocimientos se requerirn cambios
teraputicos. Los autores y editores de esta obra se han esforzado para que los cuadros referentes a la dosificacin medicamentosa
sean precisos y coincidan con lo establecido en la fecha de publicacin. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios
en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la elaboracin de este libro garantizan que la informacin contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con
dicha informacin se obtengan. Por lo tanto, convendra recurrir a otras fuentes de informacin, sobre todo, deber consultarse la
hoja informativa que se adjunta con cada medicamento. Lo anterior es particularmente importante con respecto a frmacos nuevos
o de prescripcin no frecuente.

El Internista. Medicina Interna para Internistas


Cuarta edicin, 2013
Prohibida la reproduccin total o parcial de esta obra por cualquier medio, sin autorizacin
escrita del editor.
Derechos reservados 2013 Manuel Ramiro H.-Edicin y Farmacia
Jos Mart 55, Col. Escandn, 11800 Miguel Hidalgo, Ciudad de Mxico.
www.nietoeditores.com.mx
www.revistasmedicasmexicanas.com.mx
ISBN: 978-607-7548-33-1
Coordinacin editorial y correccin ortotipogrfica: Arturo A. Pea
Diseo y formacin: Elid Morales del Ro
Este libro se termin de imprimir en agosto del 2013 en ARTGRAPH. Av. Peuelas No. 15-D,
Col. San Pedrito Peuelas, C.P. 76148, Quertaro, Qro., Mxico. Telfono: (442) 220-8969.

EL INTERNISTA
MEDICINA INTERNA PARA INTERNISTAS

Tomo 2

Contenido
Seccin III ...........................................................................................

169

Enfermedades de las glndulas endocrinas


directora de rea
Olga Lidia Vera Lastra

Seccin IV ...........................................................................................

Aspectos relevantes de la nutricin


Director de rea
Alfonso Fajardo Rodrguez

387

Seccin III

Enfermedades de las glndulas endocrinas


directora de rea
Olga Lidia Vera Lastra
35. Insuficiencia hipofisaria
(hipopituitarismo) 171
Olga Lidia Vera Lastra
36. Tumores funcionales de la hipfisis 183
Nancy Garca Casarrea,
Antonio Torres Diego
37. Tumores no funcionales de la hipfisis 188
Laura Castro Castrezana,
Olga Lidia Vera Lastra
38. Acromegalia 193
Salvador Ibarra Montaez
39. Hiperprolactinemia 198
Jos Vicente Rosas Barrientos,
Arturo Serrano Lpez
40. Sndromes poliricos 203
Luis Kenji Carmona Furusho,
Mara del Pilar Cruz Domnquez,
Olga Lidia Vera Lastra
41. Hipertiroidismo y enfermedad de
Graves 211
Armando Flores Rebollar
42. Hipotiroidismo 226
Olga Lidia Vera Lastra
43. Tiroiditis 239
Olga Lidia Vera Lastra
44. Bocio endmico 249


45.

46.

47.

48.

49.

Olga Lidia Vera Lastra


Bocio espordico 253
Olga Lidia Vera Lastra
Ndulo tiroideo 261
Olga Lidia Vera Lastra
Neoplasias tiroideas 267
Olga Lidia Vera Lastra
Hipercortisolismo 280
Salvador Ibarra Montaez
Insuficiencia suprarrenal 284
Felipe Iniestra Flores
Olga Lidia Vera Lastra

50. Hiperaldosteronismo 289


Jess Alcntar Ramrez,
Mara del Pilar Cruz Domnguez,
Olga Lidia Vera Lastra
51. Neoplasias suprarrenales 294
Ral Lpez Ledezma
52. Hiperparatiroidismo primario 299
Miriam A. Garca Ruiz Esparza
Jorge Vela Ojeda
53. Osteoporosis 304
Arturo Robles Pramo
Maximiliano Garca de la Pea
54. Osteomalacia 316
Arturo Robles Pramo
Maximiliano Garca de la Pea
55. Hipogonadismo 322
Sergio Alberto Mendoza lvarez,
Manuel Pacheco Ruelas,
Jos Arturo Gayosso Rivera
56. Pubertad precoz 334
Amalia Gloria Mota Hernndez
57. Sndrome de talla baja 340
Sandra Alvarado Romero
58. Sndrome de ovarios poliqusticos 351
Juan Cuadros Moreno
Olga Lidia Vera Lastra
59. Ginecomastia 358
Joaqun Ziga Madrazo,
Maricela Escarela Serrano
60. Sndromes de secrecin hormonal
ectpica 363
Salvador Ibarra Montaez
61. Neoplasia endocrina mltiple 369
Olga Lidia Vera Lastra,
Karina Reyes Jimnez
62. Interaccin inmunoneuroendocrina
y enfermedades reumticas
autoinmunitarias 378
Luis J. Jara Quezada,
Gabriela Medina Garca

Insuficiencia hipofisaria (hipopituitarismo)

< 171

35. Insuficiencia hipofisaria (hipopituitarismo)

Olga Lidia Vera Lastra

INTRODUCCIN
La hipfisis consiste en un lbulo anterior y otro posterior. En el lbulo anterior se producen la
hormona folculo estimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH) conocidas como gonadotropinas; la hormona del crecimiento (GH), la corticotropina (ACTH), la hormona estimulante
de la tiroides o tirotropina (TSH) y la prolactina (PRL). En el lbulo posterior se liberan la
vasopresina (hormona antidiurtica ADH) y la oxitocina.
El hipopituitarismo es una enfermedad compleja que se caracteriza por la deficiencia de
una o varias hormonas de los lbulos anterior o posterior. La ausencia de la funcin de la pituitaria se denomina panhipopituitarismo; sin embargo, en la prctica clnica se denomina as
a las deficiencias de hormona del crecimiento, gonadotropinas, corticotropina, tirotropina y
PRL con funcin intacta de la pituitaria posterior. El hipopituitarismo puede ser parcial o completo como resultado de una enfermedad hipofisaria o del hipotlamo. Las causas son diversas
y el adenoma pituitario es la ms comn. Las manifestaciones clnicas del hipopituitarismo
son variadas y dependen de la extensin, edad de presentacin y gravedad de la deficiencia.
El tratamiento de los pacientes con hipopituitarismo consiste en disminuir las manifestaciones
clnicas, mejorar la calidad de vida, disminuir el riesgo de enfermedades cardiovasculares,
cerebrovasculares y la osteoporosis.
La pituitaria anterior est compuesta de distintos tipos de clulas, cada uno de los cuales
secreta (o deja de secretar) una hormona especfica en respuesta a un estmulo hipotalmico
o a un estmulo inhibitorio; las hormonas de la glndula blanco modulan al hipotlamo o a la
pituitaria (cuadro35.1).

El hipopituitarismo es una
enfermedad compleja que se
caracteriza por la deficiencia
de una o varias hormonas de
los lbulos anterior o posterior.
La ausencia de la funcin
de la pituitaria se denomina
panhipopituitarismo.

El hipopituitarismo puede
ser parcial o completo como
resultado de una enfermedad
hipofisaria o del hipotlamo.

Cuadro 35.1. Hormonas pituitarias y su regulacin

Adenohipfisis

Hormona pituitaria

Factor liberador

Factor inhibidor

rgano blanco

Adrenecorticotrpica

Hormona liberadora
de corticotropina
Vasopresina

Cortisol

Glndula suprarrenal

Hormona luteinizante

Hormona liberadora
de gonadotropinas

Estradiol (E2)
testosterona

Gnadas

Hormona folculo estimulante

Neurohipfisis

Inhibina

Hormona del crecimiento

Hormona liberadora
del crecimiento

Somatostatina
IGF-1

Hgado, hueso, adipocitos

Prolactina

Hormona liberadora
de tirotropina, E2,
pptido intestinal vasoactivo

Dopamina

Mama

Hormona estimulante
de la tiroides

Hormona liberadora
de tirotropina

T3, T4, somatostatina,


dopamina

Tiroides

Hormona antidiurtica

Rin

Oxitocina

tero y mama

172

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

La hipofuncin de la
adenohipfisis se ha calculado
en entre 3 y 8% de los
padecimientos endocrinos.

Entre los pacientes con


macroadenomas ms de 30%
tiene una o ms deficiencias
hormonales; la ms comn
es la deficiencia de la
hormona del crecimiento.

La apopleja pituitaria es la
destruccin sbita del tejido
hipofisario como resultado de
un infarto o de hemorragia en
la hipfisis, generalmente en
un tumor no diagnosticado.

EPIDEMIOLOGA
La hipofuncin de la adenohipfisis se ha calculado en entre 3 y 8% de los padecimientos endocrinos. La incidencia de hipopituitarismo en una poblacin espaola se ha calculado en 4.2
casos por cada 100000 habitantes y prevalencia de 29 a 45.5 por cada 100000. Los tumores
de la hipfisis fueron la causa en 61%, causas no tumorales en 30% y tumores no pituitarios en
9% de los casos. De todos los pacientes 50% llega a presentar deficiencia de 3 a 5 hormonas;
las deficiencias de LH/FSH son las ms frecuentes. El hipopituitarismo es ms frecuente en
las mujeres que en hombres con una relacin 2.7:1.3.
CLASIFICACIN ETIOLGICA
Las causas de la hipofuncin de la hipfisis son diversas. La ms comn son tumores que
lesionan las clulas productoras de hormonas de la hipfisis o que interfieren en el control
hipotalmico (cuadro35.2). Otra causa que puede producir hipopituitarismo o panhipopituitarismo son los defectos genticos. Es necesaria la destruccin hipofisaria de 60 a 75% para una
hipofuncin moderada y de 98% para que sta sea severa.
CAUSAS DE HIPOPITUITARISMO
Adenoma pituitario
Los tumores de la hipfisis representan de 10 a 15% de los tumores intracraneanos. Se clasifican en microadenomas (<10mm) y macroadenomas (>10mm).
El hipopituitarismo puede ocurrir en pacientes con adenoma pituitario secretor y no secretor. Entre los pacientes con macroadenomas ms de 30% tiene una o ms deficiencias
hormonales; la ms comn es la deficiencia de la hormona del crecimiento. Los pacientes
con microadenomas generalmente tienen trastornos en la secrecin de las gonadotropinas y
disfuncin gonadal. Un paciente puede tener deficiencia de una hormona o de varias, siendo la
combinacin menos frecuente la deficiencia de corticotropina y de tirotropina.
El mecanismo por el cual los tumores pituitarios causan hipopituitarismo incluye la compresin del tejido pituitario normal por el tumor, disminucin del flujo sanguneo al tejido normal e interferencia con la entrega de la hormona liberadora hipotalmica a travs del sistema
porta hipofisario-hipotalmico. El hipopituitarismo puede ser reversible al extirpar el tumor o
con la disminucin del tamao de ste por el tratamiento mdico (agonistas dopaminrgicos)
en el caso de los prolactinomas. Si el tejido hipotalmico o hipofisario ha sido destruido (radiacin, ciruga o hemorragia) es improbable que la funcin normal se recupere y se requerir
terapia de reemplazo.
Ciruga de la pituitaria
El desarrollo de hipopituitarismo posoperatorio depende al menos de tres factores: el tamao
del tumor, el grado de destruccin de los tejidos adyacentes y la capacidad del neurocirujano
para remover el tumor sin lesionar el tejido hipofisario. Si se realiza una hipofisectoma total
el panhipopituitarismo incluir a la diabetes inspida. Si se remueve selectivamente el tumor
la secrecin puede retornar a la normalidad, de tal manera que los estudios hormonales posoperatorios son importantes para determinar cambios en la funcin.
Radioterapia de la pituitaria
La radiacin de la pituitaria se usa como una terapia adyuvante despus de una reseccin quirrgica incompleta o como terapia primaria si el paciente no es candidato a ciruga. El objetivo de
la radioterapia es evitar que el tumor contine creciendo y detener la hipersecrecin hormonal.
En el proceso de radiacin pueden daarse los tejidos pituitario e hipotalmico normales. Los
pacientes sometidos a radioterapia de la pituitaria tendrn deficiencia hipofisaria parcial o total.
Apopleja pituitaria
La apopleja pituitaria es la destruccin sbita del tejido hipofisario como resultado de un
infarto o de hemorragia en la hipfisis, generalmente en un tumor no diagnosticado. Las ma-

Insuficiencia hipofisaria (hipopituitarismo)

< 173

Cuadro 35.2. Causas de hipofuncin de la hipfisis


1. Defectos genticos



Gen de hormonas hipofisiotrpicas


Gen del receptor de hormonas hipofisiotrpicas (GHRH, GnRH, TRH)
Gen de hormonas hipofisarias (HC, gonadotropinas, tirotropina , de hormonas mltiples: mutacin del gen Pit-1 y Prop1)
Receptor de hormonas hipofisarias (del receptor de GH, ACTH, LH,TSH)

2. Dficit congnito


Ausencia congnita de la hipfisis


Sndrome de Kallmann (defecto de GnRH con anosmia)
Asociado con diabetes inspida

3. Tumores
Microadenomas o macroadenomas hipofisarios
Tumores hipotalmicos: craneofaringiomas, disgerminomas, cordomas, meningiomas, gliomas, tumores metastsicos
Carcinoma metastsico: mama, pulmn, colon, prstata, tiroides
4. Enfermedades inflamatorias
Enfermedades granulomatosas: sarcoidosis, granulomatosis de Wegener, histiocitosis de clulas de Langerhans (histiocitosis X, granuloma esosinoflico)
Hipofisitis linfocitaria
5. Enfermedades infecciosas

Tuberculosis, micosis, sfilis, VIH, meningitis

6. Enfermedades vasculares
Necrosis posparto o sndrome de Sheehan
Apopleja hipofisaria
Otras causas en adultos: diabetes, artritis reumatoide
Aneurisma carotdeo
Vasculitis
7. Enfermedades infiltrativas/metablicas
Amiloidosis
Hemocromatosis
Anorexia nerviosa
Desnutricin
8. Traumatismos y procesos destructivos
Traumatismo craneoenceflico
Ciruga
Radioterapia
9. Sndrome de silla turca vaca
10. Idiopticas

nifestaciones de una apopleja pituitaria incluyen el inicio sbito de cefalea intensa, prdida
visual, parlisis de los nervios craneales (III, IV o VI) y depresin del sensorio. Si no se trata
la insuficiencia adrenal secundaria puede llevar a un estado de hipotensin o de choque. Una
hemorragia reciente se identifica en la tomografa axial computada o por resonancia magntica nuclear. La prevalencia de hemorragia de la pituitaria se desconoce y puede no estar
acompaada de sntomas.

Las manifestaciones de una


apopleja pituitaria incluyen el
inicio sbito de cefalea intensa,
prdida visual, parlisis de los
nervios craneales (III, IV o VI)
y depresin del sensorio.

174

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

El sndrome de Sheehan es
consecuencia de necrosis
despus de una hemorragia
posparto e hipovolemia, lo que
puede causar hipopituitarismo
en forma inmediata o despus
de varios aos, dependiendo de
la cantidad de tejido destruido.

Los factores predisponentes para una apopleja incluyen diabetes mellitus, radioterapia,
terapia anticoagulante, discrasias sanguneas, traumatismo craneal, cambios sbitos de la presin intracraneal o arterial (por ejemplo durante una angiografa cartida) y la hemorragia
posparto (sndrome de Sheehan). En un estudio de 66 pacientes con apopleja pituitaria la
secrecin de la hormona del crecimiento fue anormal en 88% de los pacientes, de la hormona
corticotropina en 66%, la tirotropina en 42%, la LH en 76%, la FSH en 58% y 2 a 3% tuvieron
diabetes inspida.
El sndrome de Sheehan es consecuencia de necrosis despus de una hemorragia posparto
e hipovolemia, lo que puede causar hipopituitarismo en forma inmediata o despus de varios
aos, dependiendo de la cantidad de tejido destruido. La insuficiencia adrenal, el hipotiroidismo, la amenorrea y la agalactia son las caractersticas del sndrome de Sheehan; la diabetes inspida tambin puede ocurrir. En estudios de tomografa computada realizados en 57 mujeres
con sndrome de Sheehan se demostr que exista una disminucin del tamao de la hipfisis
en 39% en comparacin con mujeres sanas y 20% cursaba con sndrome de la silla turca vaca.
Causas menos frecuentes de hipopituitarismo
Sndrome de la silla turca vaca
El sndrome de la silla turca vaca se refiere a un agrandamiento de la fosa pituitaria como
resultado de una herniacin de la aracnoides a travs del diafragma selar. Una silla turca vaca
puede resultar de un defecto diafragmtico congnito (silla vaca primaria) o por un dao del
diafragma por ciruga, radioterapia o infarto del tumor (silla vaca secundaria). La prevalencia
de silla vaca primaria en un estudio de adultos con funcin pituitaria normal se ha calculado
entre 39 y 43%. Muchos pacientes con silla turca vaca primaria tienen funcin pituitaria
normal y de 1l a 15% tiene hiperprolactinemia leve. Por lo general la glndula pituitaria es
rechazada contra el piso de la silla turca y el tallo de la hipfisis desviado lateralmente. El
desarrollo de la disfuncin pituitaria parece estar relacionado con el grado de agrandamiento.
El sndrome de la silla turca vaca tambin se puede presentar en los nios con deficiencia de
la hormona del crecimiento o de una combinacin de varias hormonas.
Traumatismo craneal
La disfuncin de la pituitaria anterior despus de un traumatismo es ms frecuente que lo que
se crea; se presenta en entre 30 y 70% de los casos. La hormona del crecimiento (GH) es la
primer hormona que se afecta despus de un traumatismo con una frecuencia entre 9 y 40%.
Una lesin de la pituitaria o del hipotlamo puede ser ocasionada por traumatismo como
resultado de accidente automovilstico, cada, explosin, lesin de arma de fuego, etc. La lesin puede ocurrir sin que haya fractura de la base del crneo. Las manifestaciones clnicas de
disfuncin pituitaria pueden ser evidentes inmediatamente, meses o aos despus de la lesin.
De 20 pacientes con hipopituirismo postraumtico 100% tena deficiencia de la hormona del
crecimiento y gonadotropina, deficiencia de corticotropina (95%), de tirotropina (85%), aumento de la prolactina (40%) y 63% cursaba con diabetes inspida.

Las enfermedades granulomatosas


que afectan la hipfisis y el
hipotlamo y que causan
hipopituitarismo incluyen la
sarcoidosis, el granuloma de
clulas gigantes, el granuloma
eosinoflico (ms frecuente
en nios que en adultos) y la
granulomatosis de Wegener.

Enfermedades infiltrativas
Las enfermedades granulomatosas que afectan la hipfisis y el hipotlamo y que causan hipopituitarismo incluyen la sarcoidosis, el granuloma de clulas gigantes, el granuloma eosinoflico (ms frecuente en nios que en adultos) y la granulomatosis de Wegener. La hipofisitis linfocitaria es una infiltracin difusa de la pituitaria anterior; se presenta en forma predominante
en las mujeres durante el embarazo y despus del parto. Los exmenes histolgicos muestran
un infiltrado linfocitario y de clulas plasmticas. La hipofisitis linfocitaria tambin se ha
informado en mujeres posmenopusicas. En la hemocromatosis hay una infiltracin de hierro
en la hipfisis as como en otras glndulas, por lo que tambin es una causa de deficiencia
hipofisaria; el tratamiento con flebotoma puede revertir el estado de insuficiencia hipofisaria.
Varios tipos de infecciones como la tuberculosis o las micosis producen insuficiencia hipofisaria. As mismo, muchos tipos de neoplasia que dan metstasis a la hipfisis, como los tumores
de la mama, el pulmonar y el tiroideo, entre otros, tambin producen insuficiencia pituitaria.

Insuficiencia hipofisaria (hipopituitarismo)

Aneurisma de la arteria cartida interna


La ateroesclerosis que involucra a la porcin intracavernosa de la arteria cartida interna
puede causar dilatacin aneurismtica en la fosa pituitaria. El hipopituitarismo puede resultar
de la presin que ejerce el aneurisma sobre la glndula y de la destruccin hemorrgica de la
glndula. La tomografa computada demuestra una masa pituitaria homognea que puede ser
indistinguible de un tumor de la pituitaria. Una trombosis parcial del aneurisma aparece como
un rea hiperintensa. La angiografa es necesaria para determinar la posibilidad de tratamiento
quirrgico o la reparacin endovascular.
Defectos genticos
Se han descrito varias causas congnitas de hipopituitarismo. Hay formas espordicas y familiares de panhipopituitarismo aunque no se conocen bien las alteraciones genticas subyacentes o del desarrollo embrionario. Las deficiencias combinadas congnitas de GH, prolactina
y TSH son causadas por mutaciones en el gen que codifica Pit-1, un factor de transcripcin
especfico de la hipfisis que participa en el desarrollo de linajes celulares somattropos, lacttropos y tirtropos. Diversos tipos de mutaciones de Pit-1 se heredan con carcter autosmico dominante o con carcter recesivo. Se han encontrado mutaciones genticas en varias de las
etapas que llevan a la secrecin de hormonas hipofisarias como las de receptores de hormonas
liberadoras hipofisiotrpicas de GnRH, GR y TRH; en los genes estructurales de las hormonas
hipofisarias, GH, ACTH y las subunidades alfa de FSH, TSH y LH. Las mejores estudiadas
son las mutaciones en el gen de GH y suelen ser heterogneas.
PATOGENIA
El hipopituitarismo puede originarse, segn la localizacin del proceso causal, en el hipotlamo, en el tallo hipofisario o en la glndula hipfisis. Si la afeccin se encuentra en el
hipotlamo se alteran las hormonas liberadoras y dar lugar a la insuficiencia hipofisaria correspondiente. La afeccin del tallo produce manifestaciones similares a las del hipotlamo.
La compresin del tallo hipofisario puede alterar el riego sanguneo de la hipfisis y disminuir la llegada de las hormonas hipotalmicas. La existencia de diabetes inspida implica
una lesin hipotalmica.
Cuando la lesin sea directamente en la hipfisis se afectarn los grupos celulares correspondientes. Los adenomas hipofisarios causan hipopituitarismo en algunos casos por destruccin directa o compresin de la hipfisis normal. El efecto que ejerce el tumor per se sobre
el tejido pituitario normal, as como el efecto de la reseccin quirrgica, originan diversos
grados de hipopituitarismo.
Estudios recientes han permitido un mejor entendimiento de la fisiopatologa, particularmente en los pacientes con adenomas pituitarios. Previamente se consideraba que
los pacientes con hipopituitarismo cursaban con un proceso permanente e irreversible.
Esto es cierto en algunos casos pero en los ltimos informes se ha demostrado la recuperacin de la funcin en un gran nmero de pacientes con hipopituitarismo seguido de la
descompresin quirrgica. Los mecanismos de compresin del sistema porta-hipofisario
y del tallo-hipofisario por la expansin del tumor fueron postulados como el mecanismo
predominante que causa hipopituitarismo en estos pacientes con tumor. Datos recientes
demuestran que existe un incremento de la presin intraselar en pacientes con macroadenomas, particularmente aquellos con hipopituitarismo. Los datos muestran que un incremento de la presin intraselar se correlaciona con las concentraciones de prolactina aunque no con el tamao del tumor. Se ha postulado que el incremento de la presin intraselar
juega un papel importante en la patognesis del hipopituitarismo en los pacientes con
adenoma pituitario. El incremento de la presin intraselar conduce a una disminucin del
flujo sanguneo hacia los vasos porta y al tallo pituitario. Esto ltimo produce una disminucin de la liberacin de las hormonas hipotalmicas a la pituitaria anterior que conduce
a isquemia o necrosis en algunas porciones de la glndula normal. La recuperacin de
la funcin pituitaria se puede pronosticar despus de la descompresin quirrgica en los
pacientes con clulas viables.

< 175

La ateroesclerosis que involucra


a la porcin intracavernosa
de la arteria cartida interna
puede causar dilatacin
aneurismtica en la fosa
pituitaria. El hipopituitarismo
puede resultar de la presin
que ejerce el aneurisma sobre
la glndula y de la destruccin
hemorrgica de la glndula.

El hipopituitarismo puede
originarse, segn la localizacin
del proceso causal, en el
hipotlamo, en el tallo hipofisario
o en la glndula hipfisis. Si
la afeccin se encuentra en
el hipotlamo se alteran las
hormonas liberadoras y dar
lugar a la insuficiencia hipofisaria
correspondiente. La afeccin del
tallo produce manifestaciones
similares a las del hipotlamo.

176

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

En general las manifestaciones


clnicas del hipopituitarismo
son inespecficas y evolucionan
en forma insidiosa antes de
que se realice el diagnstico;
las manifestaciones clnicas
pueden ser el efecto local de
una patologa subyacente o
el de una endocrinopata.

MANIFESTACIONES CLNICAS DEL HIPOPITUITARISMO


Los pacientes con hipopituitarismo secundario a tumores hipofisarios pueden tener manifestaciones neurolgicas (efecto de masa), alteraciones endocrinolgicas o ambas. Las manifestaciones endocrinolgicas producidas por un tumor pueden ser de hiper o de hipofuncin. Las
manifestaciones clnicas del hipopituitarismo dependen del tipo y del grado de deficiencia
hormonal y de la forma de inicio. En general las manifestaciones clnicas del hipopituitarismo
son inespecficas y evolucionan en forma insidiosa antes de que se realice el diagnstico; las
manifestaciones clnicas pueden ser el efecto local de una patologa subyacente o el de una
endocrinopata.
Neurolgicas
Las manifestaciones neurolgicas de un tumor hipofisario son: cefalea y sntomas asociados
con la compresin de tejidos adyacentes o de nervios intracraneales como trastornos en los
campos visuales y oftalmoplejia. La gravedad de las manifestaciones clnicas depende del
tamao del tumor. En casos de macroadenomas con extensin supraselar la hemianopsia bitemporal es una caracterstica. Tambin pueden existir manifestaciones de disminucin de la
agudeza visual, escotomas, cuadrantopsia y ceguera. La extensin del tumor hacia los senos
cavernosos puede producir disfuncin de los nervios III, IV, V y VI. Cuando el tumor se extiende hacia la parte inferior se puede observar fstula de lquido cefalorraqudeo.

Las manifestaciones de la
deficiencia de la hormona
del crecimiento en los nios
dependen de la edad de inicio
e incluyen disminucin de la
estatura y del crecimiento.

La deficiencia de gonadotropinas
ocurre en fases tempranas
del hipopituitarismo.

Endocrinolgicas
El hipopituitarismo total o parcial se puede presentar en pacientes con adenomas pituitarios.
Puede ocurrir la deficiencia de alguna o de todas las hormonas (PRL, GH, LH, FSH, TSH,
ACTH). Las manifestaciones por dficit hormonal son las siguientes en orden de frecuencia:
gonadotropinas (LH, FSH), GH, tirotropina, corticotropina. La deficiencia de prolactina no es
frecuente excepto cuando hay infartos. Las manifestaciones clnicas ms frecuentes se observan en el cuadro35.3.
Deficiencia de hormona del crecimiento
La deficiencia de GH depende de la edad del paciente. En los adultos puede ser un factor que
aumenta la mortalidad en pacientes con hipopituitarismo; adems, hay una disminucin de la
calidad de vida, cansancio, labilidad emocional, calidad del sueo deficiente. Una tercera parte
de estos pacientes cursan con algn trastorno psiquitrico que requiere tratamiento.
La deficiencia de GH conduce a trastornos en el metabolismo de las protenas, grasas y
carbohidratos. La masa magra o muscular est reducida y el tejido adiposo aumentado, lo que
produce una obesidad central con incremento de la grasa visceral. Se ha reportado disminucin del colesterol HDL, incremento de marcadores cardiovasculares: aumento del grosor de
la ntima media carotdea, protena c reactiva e interleucina 6. El riesgo cardiovascular est
aumentado y contribuye a una mayor mortalidad.
Los sntomas de deficiencia de hormona del crecimiento se relacionan con la disminucin
de la fuerza de contraccin muscular y de la tolerancia al ejercicio, as como con cansancio,
labilidad emocional y disminucin de la libido, entre otras. La densidad mineral sea est
disminuida en la columna lumbar.
Las manifestaciones de la deficiencia de la hormona del crecimiento en los nios dependen de la edad de inicio e incluyen disminucin de la estatura y del crecimiento.
Deficiencia de gonadotropinas
La deficiencia de gonadotropinas resulta de defectos en la hipfisis, en el hipotlamo, en el
tallo pituitario o anormalidades funcionales como ocurre con la hiperprolactinemia, las insuficiencias adrenal o tiroidea. La deficiencia de gonadotropinas ocurre en fases tempranas del
hipopituitarismo.
En general las manifestaciones clnicas de la deficiencia de gonadotropinas pueden ser
pubertad retardada, amenorrea, oligomenorrea, infertilidad, disminucin de la libido, oligospermia, azoospermia y osteoporosis.

Insuficiencia hipofisaria (hipopituitarismo)

< 177

Cuadro 35.3. Sntomas clnicos del hipopituitarismo


Deficiencia de hormona del crecimiento
Nios: retardo en el crecimiento
Adultos: disminucin de la masa y fuerza musculares, obesidad central, disminucin de la
masa sea, fatiga, ateroesclerosis prematura y disminucin de la calidad de vida
Deficiencia de gonadotropinas
Nios: retardo de la pubertad
Mujeres: amenorrea, oligomenorrea, infertilidad, prdida de la libido, dispareunia, osteoporosis, ateroesclerosis prematura
Hombres: prdida de la libido, impotencia, disminucin de la masa muscular u sea, disminucin de la eritropoyesis y prdida
de cabello
Deficiencia de corticotropina
Aguda: fatiga, debilidad, mareos, nusea, vmito, hipotensin
Crnica: cansancio, palidez, anorexia, prdida de peso e hipoglucemia
Deficiencia de tirotropina
Cansancio, intolerancia al frio, constipacin, aumento de peso, cada del cabello, piel seca, bradicardia, ronquera,
bradipsiquia

En las mujeres el hipogonadismo es causa de infertilidad, trastornos menstruales o amenorrea. Las concentraciones de estradiol srico estn en rangos similares a los de la fase
folicular del ciclo menstrual. El hipoestrogenismo est asociado con disminucin de la libido,
dispareunia y atrofia mamaria. Sin embargo, en las mujeres con hipogonadismo por hiperprolactinemia la atrofia mamaria no est presente. Tambin el hipoestrogenismo es causa de
osteopenia. En los hombres el hipogonadismo se manifiesta como disminucin de la libido e
impotencia, puede no ser diagnosticado debido a que el sndrome se desarrolla muy lentamente. Las bajas concentraciones de gonadotropina en el hombre condicionan baja de testosterona
con lo que hay reduccin de la masa muscular, del vello facial y osteopenia.
En las mujeres en edad posmenopusica concentraciones indetectables de FSH y LH son
suficientes para hacer el diagnstico de deficiencia de gonadotropinas. En mujeres jvenes la
amenorrea, las concentraciones bajas de estradiol y bajas o normales de gonadotropinas son
compatibles con el diagnstico de deficiencia de gonadotropinas. En hombres la deficiencia de
gonadotropinas se diagnostica por concentraciones bajas de gonadotropinas y de testosterona.
Deficiencia de corticotropina
La insuficiencia de corticotropina (ACTH) se manifiesta por astenia, adinamia, hipotensin
arterial y ausencia de hiperpigmentacin. Los sntomas son iguales a los de la insuficiencia
adrenal primaria. La falla adrenal secundaria resulta de la falta de estimulacin de la corticotropina a la suprarrenal, de all que slo los esteroides adrenales estn deficientes, principalmente el cortisol y los andrgenos adrenales. La secrecin de los mineralocorticoides est
preservada ya que se regula por la renina y por la angiotensina. Los sntomas principales son
astenia, prdida de la fuerza, cefalea, anorexia, prdida de peso, nuseas, hipotensin postural,
mareos, dolor abdominal, etc. Las mujeres tienen prdida de vello axilar y pbico, as como
disminucin de la libido; en el hombre el vello de la barba y el corporal se conservan a menos
que coexista con hipogonadismo. En contraste con las pacientes con insuficiencia adrenal
primaria los pacientes estn plidos, las concentraciones de corticotropina estn bajas y no
hay hiperpigmentacin. La deficiencia grave de cortisol produce hipoglucemia. La hiponatremia puede ocurrir como resultado del incremento de vasopresina con potasio normal, la
produccin adrenal de aldosterona no depende de la corticotropina; la hipercalemia est presente cuando coexiste con hipoaldosteronismo. Estos pacientes se pueden descompensar ante
enfermedades no graves y ser llevados a un estado de colapso vascular, coma o hipoglucemia.

En las mujeres el hipogonadismo


es causa de infertilidad, trastornos
menstruales o amenorrea. Las
concentraciones de estradiol srico
estn en rangos similares a los de
la fase folicular del ciclo menstrual.
El hipoestrogenismo est asociado
con disminucin de la libido,
dispareunia y atrofia mamaria.

En contraste con las pacientes


con insuficiencia adrenal
primaria los pacientes estn
plidos, las concentraciones
de corticotropina estn bajas
y no hay hiperpigmentacin.

178

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

Las manifestaciones de
hipotiroidismo secundario
generalmente ocurren en
forma tarda en el curso del
hipopituitarismo y se caracterizan
por astenia, adinamia, aumento
de peso, intolerancia al calor
y constipacin; adems de
trastornos de la memoria.

Deficiencia de tirotropina
Las manifestaciones de hipotiroidismo secundario generalmente ocurren en forma tarda en
el curso del hipopituitarismo y se caracterizan por astenia, adinamia, aumento de peso, intolerancia al calor y constipacin; adems de trastornos de la memoria. A la exploracin fsica se
encuentra bradicardia y edema periorbitario, entre otras alteraciones.
Deficiencia de prolactina
La deficiencia de prolactina es muy rara y generalmente ocurre despus de falla de otras hormonas pituitarias. La prolactina basal es baja y falla en incrementar despus de una inyeccin
IV de hormona liberadora de tirotropina (TRH). Sin embargo, las concentraciones de prolactina estn aumentadas en pacientes en quienes el hipopituitarismo es secundario a tumores
pituitarios.
EVALUACIN BIOQUMICA DEL HIPOPITUITARISMO
El diagnstico de hipopituitarismo requiere de la medicin basal y de la estimulacin de la
secrecin de las hormonas de la hipfisis anterior y de las hormonas de las glndulas blanco.
La resonancia magntica de la regin hipotlamo-pituitaria tambin es til y es el estudio de
eleccin. Adems se deben realizar estudios para investigar otras enfermedades sistmicas
como: neurosarcoidosis (actividad de la enzima convertidora de angiotensina), hemocromatosis (ferritina srica), tumores de clulas germinales (gonadotropina corinica), entre otras, que
pueden dar informacin etiolgica adicional.
En la investigacin de la funcin pituitaria las pruebas que se realizan son para confirmar
la sospecha de hipo o hiperfuncin pituitaria.

Existen varias pruebas de


estimulacin de la hormona del
crecimiento siendo la prueba de
la tolerancia a la insulina la que
mayor informacin proporciona.

Hormona del crecimiento


La hormona del crecimiento (GH) se secreta en forma de pulsos y es regulada por dos hormonas hipotalmicas: una estimulante, que es la hormona hipotalmica liberadora de la hormona
del crecimiento (GHRH), y otra con efecto inhibitorio, que es la somatostatina. El patrn de
secrecin de la GH es dependiente de factores como la edad, el estado nutricional, sueo,
estrs y ejercicio. La GH es modificada por la ingestin de alimentos, suprimida por la hiperglucemia y estimulada por los aminocidos y la hipoglucemia. Si se sospecha la deficiencia de
la hormona del crecimiento se debe realizar una prueba de estimulacin (prueba con insulina).
Si se sospecha hipersecrecin se debe efectuar una prueba de supresin (prueba de tolerancia
oral a la glucosa). La secrecin de hormona del crecimiento, al igual que la corticotropina
y la prolactina, se incrementa ante estados de estrs. Las concentraciones sricas de IGF-I
indican en forma global la secrecin de la hormona del crecimiento y es importante en casos
de acromegalia.
Existen varias pruebas de estimulacin de la hormona del crecimiento siendo la prueba de
la tolerancia a la insulina la que mayor informacin proporciona.
Se realiza en la maana con el paciente en ayuno de 8 horas. Se administra insulina regular con el objeto de producir hipoglucemia (glucosa menor de 40 mg/dL) o una reduccin de
la glucosa basal de 50%. La dosis depender de las caractersticas del paciente:
Insulina regular IV 0.1-0.15U/kg (individuos sin resistencia a la insulina)
Insulina regular IV 0.2-0.3U/kg (individuos con resistencia a la insulina)
Insulina regular 0.05U/kg (sospecha de hipopituitarismo)
Se debe medir la glucosa cada 15min durante el estudio. La determinacin de HC y cortisol se realizar a los 0, 35, 45, 60, 75 y 90 min.
La respuesta normal es un aumento de la HG entre 6 y 10ng/mL; el cortisol plasmtico
se debe incrementar hasta un valor mximo de 20g/dL. Se debe vigilar estrechamente la
realizacin de la prueba, contar con glucosa a 50% e hidrocortisona para casos de hipoglucemia severa. Est contraindicada en pacientes con epilepsia, enfermedad cardiovascular o
cerebrovascular y en ancianos.

Insuficiencia hipofisaria (hipopituitarismo)

Gonadotropinas: hormonas luteinizante y folculo estimulante


La secrecin de las gonadotropinas (LH y FSH) es regulada por el efecto estimulante de la
hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHR). Las gonadotropinas y los esteroides
sexuales tambin son secretados en forma de pulsos por lo que una sola determinacin no es
adecuada para distinguir a los individuos normales de aquellos con disfuncin gonadal. Se
requieren tres determinaciones con intervalos de 30 minutos para una mejor evaluacin. En
los hombres las concentraciones sricas se mantienen dentro de un margen estrecho de variabilidad. En las mujeres existe una mayor variabilidad ya que hay marcados cambios durante
el ciclo menstrual. La presencia de un ciclo menstrual regular, una fase ltea normal y progesterona normal excluyen disfuncin de las gonadotropinas.
Corticotropina
La corticotropina estimula la corteza suprarrenal produciendo cortisol y andrgenos suprarrenales. Su secrecin es estimulada por la hormona liberadora de corticotropina (CRH).
Una determinacin de cortisol srico matutino menor a 5 g/dL sugiere insuficiencia
adrenal; sin embargo, puede haber concentraciones bajas de cortisol sin insuficiencia suprarrenal en enfermedades hepticas, hipotiroidismo y sndrome nefrtico. Las mediciones basales
de ACTH no son indicadores muy confiables de la reserva secretora hipofisaria por su vida
media corta; por ello se requieren pruebas especiales para valoracin directa de la reserva
hipofisaria de ACTH.
El mtodo inicial para evaluar el eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenal es la valoracin
de la respuesta del cortisol plasmtico a la ACTH. La prueba consiste en administrar una
dosis alta de 250 g de ACTH (cositropina) IV o IM, o una baja dosis 1 g de ACTH.
Se toman muestras para cortisol plasmtico a los 0, 30 y 60min. La respuesta normal es
una concentracin mxima de cortisol plasmtico mayor de 20 g; en los pacientes con
hipopituitarismo reciente o con deficiencia parcial del cortictropo sta puede ser normal
a la respuesta a ACTH por lo que la valoracin directa de la reserva hipofisaria de ACTH
puede efectuarse mediante la prueba de tolerancia a la insulina, que es la de mayor utilidad,
descrita previamente. Hay otras pruebas de estimulacin con CRH y metirapone. Tambin
es til el cortisol urinario de 24 horas para evaluar el eje hipotlamohipfisis adrenal. Un
cortisol entre 10 y 20 g/dL excluye la insuficiencia adrenal, aunque esto no investiga la
reserva de corticotropina.
Tirotropina srica
Si la tiroxina libre (T4 libre) es baja y la TSH normal o baja los pacientes tienen insuficiencia
tiroidea, secundaria o terciaria, por deficiencia de TSH o TRH. Las alteraciones hipofisaria e
hipotalmica pueden determinarse con la prueba de TRH.
La deficiencia de TSH se diagnostica por concentraciones basales bajas de tiroxina (T4)
total/libre con niveles de TSH bajos o normales. En forma ocasional las concentraciones de
TSH pueden ser elevadas. No es necesario medir las concentraciones de T3.
Prolactina srica
La secrecin de la PRL es regulada a nivel hipotalmico y es de tipo inhibitoria a travs de la
dopamina; su principal estimulante es la TRH. Se secreta por pulsos y los picos se incrementan
en las primeras horas de la maana, particularmente antes del despertar. Las concentraciones de
PRL se incrementan en estados de estrs fsico y psicolgico y por la estimulacin del pezn.
La PRL se incrementa en respuesta a los estrgenos. Se pueden encontrar concentraciones no
detectables de PRL en pacientes con ingesta de dopamina, levodopa, bromocriptina, hormonas
tiroideas y glucocorticoides. Durante el embarazo alcanza valores entre 200 y 500g/L. Los
cambios con los alimentos son mnimos por lo que el ayuno no es indispensable.
La deficiencia aislada de PRL rara vez se observa como resultado de una deficiencia parcial de la adenohipfisis. Otras causas secundarias son el sndrome de Sheehan y la hipofisitis
autoinmunitaria. La prueba ms til para documentar la funcin del lacttropo es la prueba de
estimulacin con TRH.

< 179

La secrecin de las
gonadotropinas (LH y FSH) es
regulada por el efecto estimulante
de la hormona liberadora de la
hormona latinizante (LHR). Las
gonadotropinas y los esteroides
sexuales tambin son secretados
en forma de pulsos por lo que
una sola determinacin no es
adecuada para distinguir a los
individuos normales de aquellos
con disfuncin gonadal.

Una determinacin de cortisol


srico matutino menor a
5g/dL sugiere insuficiencia
adrenal; sin embargo, puede
haber concentraciones bajas
de cortisol sin insuficiencia
suprarrenal en enfermedades
hepticas, hipotiroidismo
y sndrome nefrtico.

La secrecin de la PRL es
regulada a nivel hipotalmico
y es de tipo inhibitoria a travs
de la dopamina; su principal
estimulante es la TRH.

180

< Enfermedades de las glndulas endocrinas


PRUEBAS DINMICAS DE LA FUNCIN PITUITARIA
Para el diagnstico de hipopituitarismo son tiles las pruebas de estimulacin que se resumen
en el cuadro35.4.

Cuadro 35.4. Pruebas de estimulacin en insuficiencia hipofisaria


Prueba

Hormona

Prueba de tolerancia a la insulina


Insulina regular (0.05-0.15U/kg) intravenosa. Se
obtienen muestras de sangre a los -30,0,30,45,60
y 90 minutos para medicin de glucosa y GH
Prueba de tolerancia a la insulina
Insulina regular (0.05-0.15U/kg) intravenosa. Se
obtienen muestras de sangre a los -30, 0, 30, 45,60
y 90 minutos para medicin de glucosa y cortisol

GH

ACTH

Interpretacin
Cuando hay hipoglucemia (glucosa <40mg/100mL),
la GH debe aumentar a >7mg/L

Cuando hay hipoglucemia (glucemia <40mL)


el cortisol debe aumentar en >7mg/100 mL

Prueba de TRH
200 a 500g intravenosa. Medicin de
TSH y PRL a los 0, 20 y 60 minutos

PRL

Los valores de prolactina se incrementan en ms de 200% despus de TRH

Pruebas bsales de T3, T4 y TSH

TSH

Valores bajos de hormona tiroidea libre en el caso de que


no se incremente de manera adecuada la hormona TSH
TSH debe aumentar >5mU/L

Prueba de TRH
200 a 500g IV con mediciones de
TSH a los 0, 30 y 60 minutos
Valores bsales de LH, FSH, testosterona y estrgenos

LH, FSH

Los valores basales de LH y FSH aumentan en


mujeres posmenopusicas. Concentraciones bajas de testosterona + LH y FSH normales o bajos indican deficiencia de gonadotropinas

GH = hormona del crecimiento; ACTH = hormona adrenocorticotrpica; PRL = prolactina; TSH = hormona estimulante de la tiroides; LH =
hormona luteinizante; FSH = hormona folculo estimulante; TRH = hormona liberadora de tirotropina; T4 = tiroxina; T3 = triyodotironina.

La diabetes inspida ocurre


en pacientes con tumores
hipotalmicos, traumatismo o
antecedentes de ciruga de la
pituitaria. La diabetes inspida
se caracteriza por polidipsia.

La resonancia magntica
nuclear es considerada el
estudio de eleccin.

INSUFICIENCIA PITUITARIA POSTERIOR


La diabetes inspida es una consecuencia de la insuficiencia de la pituitaria posterior por deficiencia de hormona antidiurtica o vasopresina.
La vasopresina se sintetiza en las neuronas del ncleo supraptico y paraventricular y
se almacena en la hipfisis posterior. La hormona antidiurtica acta sobre los tbulos renales y estimula la reabsorcin de agua. La diabetes inspida ocurre en pacientes con tumores
hipotalmicos, traumatismo o antecedentes de ciruga de la pituitaria. La diabetes inspida
se caracteriza por polidipsia. Los pacientes con deficiencia de vasopresina y deficiencia de
corticotropina o cortisol no presentan manifestaciones clnicas sino hasta que se efecta el tratamiento con esteroides. El diagnstico de diabetes inspida se confirma con la determinacin
de la osmolaridad srica y urinaria y, si es necesario, se debe realizar una prueba de privacin
de agua. Los pacientes con diabetes inspida tienen una osmolaridad mayor a 287mOsm/L y
las osmolaridad urinaria menor a 200mOsm/L. La caracterstica de la diabetes inspida es una
orina diluida con relacin a la osmolaridad srica.
ESTUDIOS DE IMAGEN DE LA HIPFISIS
La resonancia magntica nuclear es considerada el estudio de eleccin aunque tambin la tomografa computada de la silla turca es considerada como tcnica no invasiva para visualizar
a la glndula hipfisis. La resonancia magntica nuclear tiene una mejor sensibilidad que la
tomografa computada ya que permite visualizar el quiasma ptico y diferenciarlo del diafragma selar; tambin se pueden definir las estructuras vasculares y la extensin del tumor hacia

Insuficiencia hipofisaria (hipopituitarismo)

el seno cavernoso y al seno esfenoidal. La tomografa computada permite identificar lesiones


hipodensas o hiperdensas dentro de la glndula. Una silla turca vaca se puede encontrar en
18% de las mujeres en forma normal. Aunque la tomografa computada y la resonancia magntica nuclear son igual de efectivas para identificar los tumores de la pituitaria la resonancia
magntica nuclear es superior para identificar la extensin del tumor y su relacin con los
tejidos adyacentes; adems, se pueden identificar tumores pequeos. En ocasiones tumores
muy pequeos pueden no ser detectados incluso con la resonancia magntica; de hecho, slo
se detecta 83% de los tumores de la enfermedad de Cushing.
TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA HIPOFISARIA
Tratamiento mdico
Los objetivos del tratamiento del hipopituitarismo son disminuir los sntomas asociados con
el dficit hormonal y evitar las enfermedades que ponen en peligro la vida, como las cardiovasculares y cerebrovasculares, la osteoporosis y las fracturas. Esto se logra con el reemplazo
hormonal de rganos blanco deficientes. El hipopituitarismo se ha asociado con mayor mortalidad cardiovascular y se considera que el tratamiento con hormona del crecimiento, as como
el reemplazo de otras hormonas, puede tener un papel importante.
El reemplazo hormonal es posible para todos los rganos blanco: cortisol, hormona tiroidea, estrgenos y testosterona, as como algunas hormonas de la pituitaria como las gonadotropinas, la hormona del crecimiento y la vasopresina. El reemplazo hormonal debe ser
individualizado dependiendo de la deficiencia.
Deficiencia de cortisol
El hipocortisolismo se debe tratar con la administracin de 15 mg de hidrocortisona en la
maana y 5mg por la tarde, simulando el ritmo circadiano; o bien la administracin de prednisona en dosis de 5mg en la maana y 2.5 por la tarde. Durante el estrs fsico y psicolgico,
la fiebre y en caso de agudizacin de la enfermedad, las dosis se deben incrementar a 20mg
de hidrocortisona cada 6 a 8 horas o hidrocortisona 100mg cada 8 horas, en casos de ciruga,
seguidos de 50mg cada 8 horas por dos das ms.

< 181

Una silla turca vaca se puede


encontrar en 18% de las
mujeres en forma normal.

En hipogonadismo en el
hombre est indicado el
enantato de testosterona en
dosis de 200mg, cada dos
semanas, o 300mg cada tres
semanas; o bien la aplicacin
de parches de testosterona.

Deficiencia de hormona tiroidea


El tratamiento sustitutivo con levotiroxina es en dosis de 75 a 150g una vez al da. La dosis
se debe ajustar de acuerdo con la determinacin de T4 libre. Se debe tener en cuenta la edad
del paciente (adultos mayores) y la presencia de enfermedad cardiovascular en quienes se
debe de iniciar con dosis de 25 a 50g una vez al da.
Deficiencia de hormonas gonadales y esteroides
En hipogonadismo en el hombre est indicado el enantato de testosterona en dosis de 200mg, cada
dos semanas, o 300mg cada tres semanas; o bien la aplicacin de parches de testosterona. Tambin
existe presentacin con duracin de seis meses y por va oral (undecanato de testosterona).
La terapia de reemplazo con estrgenos est indicada en mujeres con hipogonadismo para
reducir el riesgo de osteoporosis e inhibir las manifestaciones vasomotoras. Si la paciente
tiene tero se deben administrar estrgenos conjugados 0.625 mg/da adems de progesterona como el acetato de medroxiprogesterona 5 a 10mg/da la ltima semana con sangrado
transvaginal. Si se quiere evitar el sangrado la administracin de la medroxiprogesterona se
puede dar en forma diaria con los estrgenos. Es necesaria la realizacin de una exploracin
clnica de mama que incluya una mastografa, as como citologa vaginal, al inicio y durante
el seguimiento de estas pacientes.
Hormona liberadora de gonadotropinas
Las gonadotropinas y la hormona liberadora de gonadotropinas se administran al inicio de la
pubertad y para restaurar la fertilidad.

La terapia de reemplazo con


estrgenos est indicada en
mujeres con hipogonadismo
para reducir el riesgo de
osteoporosis e inhibir las
manifestaciones vasomotoras.

182

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

Algunos estudios han informado


que en los pacientes con
hipopituitarismo dosis bajas de
hormona del crecimiento tienen
efecto benfico con aumento en la
masa corporal magra, disminucin
de las concentraciones de
triglicridos y de colesterol total,
as como en el colesterol LDH y
la presin sangunea diastlica.

Hormona del crecimiento


El tratamiento con hormona del crecimiento podra modificar el riesgo de enfermedad cardiovascular en los pacientes que cursan con deficiencia.
Algunos estudios han informado que en los pacientes con hipopituitarismo dosis bajas de
hormona del crecimiento tienen efecto benfico con aumento en la masa corporal magra, disminucin de las concentraciones de triglicridos y de colesterol total, as como en el colesterol
LDH y la presin sangunea diastlica. En otros estudios se ha demostrado que el tratamiento
con hormona del crecimiento a largo plazo mejora los parmetros cardacos morfolgicos y
funcionales. El beneficio cardiovascular global se deber seguir evaluando en el futuro. Por
otra parte, tambin se ha demostrado que el tratamiento con dosis bajas de hormona del crecimiento mejora la calidad de vida en pacientes con deficiencia. Los efectos adversos de la
terapia de reemplazo son, principalmente, retencin de lquidos cuando se administran dosis
altas y resistencia a la insulina.
La dosis recomendada de hormona del crecimiento es de 0.025mg/kg/da va subcutnea.
La hormona del crecimiento debe administrarse a nios deficientes en dosis de 0.050mg/kg/
da por va subcutnea.
Diabetes inspida
En casos de diabetes inspida est indicada la vasopresina o la desmopresina, que es un anlogo que produce aumento en la absorcin del agua a nivel de tbulo contorneado distal. Se
puede administrar por va nasal 10g una vez al da, 1 a 2g por va intramuscular o 0.1 a
0.2g por va oral una o dos veces al da.
Tratamiento quirrgico
Los objetivos de la ciruga de la pituitaria son: liberar de los efectos de masa causados por el
adenoma tales como prdida de la visin y cefalea; en hipopituitarismo o hiperprolactinemia:
correccin de la hiperfuncin endocrina, prevenir la recurrencia, obtener un diagnstico definitivo y el estudio de inmunohistoqumica. Excepto en los prolactinomas, la ciruga es el tratamiento de eleccin en la mayor parte de los tumores hipofisarios. En la actualidad el acceso
transesfenoidal se usa para la extirpacin de los tumores hipofisarios.
Los resultados de la ciruga de la pituitaria generalmente son buenos, sobre todo en pacientes con extensin supraselar y anormalidades visuales (xito de 80%). Las complicaciones
de la ciruga de la pituitaria son pocas (<5%) como fstula de lquido cefalorraqudeo, hemorragia, lesin del nervio ptico e hipopituitarismo, entre otras.

El hipopituitarismo es una
enfermedad rara cuyas causas
son diversas. Implica tratamiento
hormonal sustitutivo, supervisin
mdica peridica y valoracin
de los riesgos cardiovasculares,
en especial de la hipertensin
arterial y de la dislipidemia.

Radioterapia
La radioterapia se ha empleado como tratamiento primario de los adenomas hipofisarios y
como coadyuvante despus de la ciruga o en combinacin con el tratamiento mdico. La
radioterapia se administra en un lapso de 4-5 semanas, a dosis de 45Gy utilizando cobalto
60. Tambin se ha empleado una tcnica reciente llamada bistur gamma o radiociruga. La
radioterapia se usa con mayor frecuencia como tratamiento adyuvante despus de la reseccin
transesfenoidal incompleta.
Conclusin
El hipopituitarismo es una enfermedad rara cuyas causas son diversas. Implica tratamiento
hormonal sustitutivo, supervisin mdica peridica y valoracin de los riesgos cardiovasculares, en especial de la hipertensin arterial y de la dislipidemia.
LECTURAS RECOMENDADAS

Arafath BM. Medical management of hypopituitarism in patients with pituitary adenomas. Pituitary 2002;5:109117.
Ascoli P, Cavagnini. Hipopituitarism. Pituitary 2006;9:335-342.
Forman LA. Controversy about treatment of growth hormone-deficient adults: a comentary. Ann Inter Med
2002;137:190-196.

Insuficiencia hipofisaria (hipopituitarismo)







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Kovacs K. Sheehan syndrome. Lancet 2003;361(9356):520-522.


Regal M, Paramo C, Sierra SM, Garcia-Mayor RV. Prevalence and incidence of hypopituitarism in an adult
Caucasian population in northwestern Spain. Clin Endocrinol 2001;55:735-740.
Smith JC. Hormone replacement therapy in hypopituitarism. Expert Opin Pharmacother. 2004;5:1023-1031.
Toogood AA, Stewart PM. Hypopituitarism: Clinical feratures. Diagnosis and treatment. Endocrinol Metab
Clin N Am. 2008;37:235-261.
Van Aken MO, Lamberts SMW. Diagnosis and treatment of hypopituitarism: An update. Pituitary 2005;8:183191.
Yuen K, Cook D, Ong K et al. The metabolic effects of short-term administration of physiology versus high
doses og GH therapy in GH deficient adults. Clin Endocrinol 2002;57:333-341.

36. Tumores funcionales de la hipfisis

Nancy Garca Casarrea,


Antonio Torres Diego

Epidemiologa
La prevalencia de los adenomas hipofisarios en necropsias no seleccionadas vara de 11 a
23%. En la poblacin en general es diagnosticada la mayora de las veces de manera incidental. La edad de aparicin en 70% de los casos es entre los 30 y los 50 aos. Es ms frecuente
en mujeres que en hombres con una relacin de 20 a 1 para los microprolactinomas, de 4 a 1
en los adenomas de hormona adenocorticotrpica (ACTH) y de 1.6 a 1 para los secretores de
hormona de crecimiento. Ms de 70% de todos estos tumores se relacionan con hipersecrecin
de una o ms hormonas.
Patogenia
Los adenomas hipofisarios constituyen de 10 a 15% de todos los tumores intracraneales. Se ha
demostrado la monoclonalidad de los adenomas: hasta 30% podran ser policlonales y 60% de
las recurrencias son clonalmente distintas al tumor original. Los oncogenes ms notoriamente
involucrados en el desarrollo de los adenomas son gsp, gip2, ciclinas del tipo D y PTTG,
mientras que los genes supresores de los tumores con ms frecuencia inactivados son MEN-1
CNC, IFS,VHL (causantes de sndromes familiares), Rb y CDK-1 ( en tumores aislados). Son
neoplasias que no causan metstasis. Las teoras principales favorecen alguna de dos causas:
la extrnseca (influencias hormonales) o la intrnseca (alteraciones genticas). La activacin
de los oncogenes es la causa de los adenomas hipofisarios.
Clasificacin
Actualmente la Organizacin Mundial de la Salud propone cinco niveles para su clasificacin.
Nivel 1. Funcional
a) Hiperfuncin endocrina: acromegalia, hiperprolactinemia, enfermedad de Cushing,
hipertiroidismo, aumento de la secrecin folculo estimulante (FSH), hormona luteinizante (LH) y subunidad alfa, sobreproduccin mltiple
b) Clnicamente no funcional
c) Estado funcional indeterminado
d) Hiperfuncin endocrina por produccin ectpica
Nivel 2. Por los datos neuroquirrgicos y radiolgicos
a) Por la localizacin puede ser intraselar, extraselar y supraselar ectpico o localizado en
el seno esfenoidal, el seno cavernoso o la nasofaringe
b) Por su tamao: son microadenomas los menores de 10mm o macroadenomas los mayores de 10mm

La prevalencia de los adenomas


hipofisarios en necropsias no
seleccionadas vara de 11 a 23%.
En la poblacin en general es
diagnosticada la mayora de las
veces de manera incidental.

184

< Enfermedades de las glndulas endocrinas


c) Por su crecimiento son expansivos (con invasin a la duramadre, hueso, nervios y cerebro) o metastsicos
Nivel 3. Clasificacin histolgica
a) Adenomas tpicos y atpicos
b) Cuando el patrn de crecimiento puede ser evaluado son expansivos histolgicamente
e histolgicamente invasores
c) Con metstasis o invasin a cerebro
d) No adenomas: hiperplasia pituitaria
Nivel 4. Por inmunohistoqumica e inmunorreactividad
a) Hormona de crecimiento, prolactina, subunidad alfa, hormona estimulante de la tiroides (TSH), FSH, LH
b) Prolactina, subunidad alfa
c) Hormona del crecimiento y prolactina, subunidad alfa y hormona estimulante de la
tiroides
d) ACTH, subunidad alfa y LH
e) FSH, prolactina, GH, ACTH
f) Hormona estimulante de la tiroides, subunidad alfa, GH, prolactina
g) Otros

La hiperfuncin ocasionar
sndrome de amenorreagalactorrea, acromegalia,
enfermedad de Cushing e
hipertiroidismo secundario.
La hipofuncin resultar de la
compresin de la hipfisis no
tumoral o de su tallo, que puede
ser insidiosa en el contexto de un
gran adenoma no funcionante
o aguda como resultado de
una apopleja hipofisaria.

Nivel 5. Por microscopia electrnica


a) Hormona del crecimiento con grnulos densos dispersos con crecimiento lento y algunos muy agresivos
b) Prolactina con grnulos densos sin relevancia clnica
c) Hormona del crecimiento y prolactina con patrn celular mixto
d) ACTH, de grnulos densos que son microadenomas. Grnulos dispersos muy agresivos
e) FSH y LH. Tipos masculino y femenino, clnicamente no funcionales
f) Adenomas de origen celular desconocido
g) Otros plurihormonales
Cuadro clnico
Los tumores hipofisarios pueden presentar una variedad de signos y sntomas divididos en las
siguientes categoras:
1) Signos y sntomas relacionados con la causa por excesiva produccin de hormona.
2) Signos y sntomas relacionados con el efecto de tumor expansivo dentro de la silla
turca, incluyen cefalea de 5 a 25% de los pacientes, disturbios visuales y parlisis de
nervios craneales.
3) Signos y sntomas de funcin daada o normal de la hipfisis.
Desde los puntos de vista clnico, patolgico y biolgico, la capacidad de estos tumores
para sintetizar y liberar hormonas les permite generar un nmero de sndromes endocrinolgicos clsicos. Son hormonalmente activos 70% y el resto son funcionalmente impredecibles
con datos caractersticos por crecimiento. Mientras algunos tumores son microadenomas otros
exhiben rpidas tasas de proliferacin y son marcadamente invasivos de estructuras vasculares, seas y neurales.
La hiperfuncin ocasionar sndrome de amenorrea-galactorrea, acromegalia, enfermedad de Cushing e hipertiroidismo secundario. La hipofuncin resultar de la compresin de
la hipfisis no tumoral o de su tallo, que puede ser insidiosa en el contexto de un gran adenoma no funcionante o aguda como resultado de una apopleja hipofisaria. La clnica puede
ser neurolgica con o sin endocrinopata coexistente y, segn lo que se comprima, producir
hemianopsia bitemporal, alteraciones del sueo, alerta, conducta, hidrocefalia obstructiva o
nervios craneales transitando por el seno cavernoso.
El sndrome de silla turca vaca puede presentar amenorrea con galactorrea y se debe a la
protrusin del espacio subaracnoideo dentro de la silla turca, lo cual conduce a la compresin

Tumores funcionales de la hipfisis

< 185

de la glndula hipofisaria con interrupcin del sistema porta-hipotlamo-hipfisis y al crecimiento de la silla turca. Este padecimiento es benigno y no requiere de tratamiento a menos
que la funcin de la glndula hipofisaria se encuentre comprometida (insuficiencia tiroidea,
suprarrenal, hipogonadismo e hiperprolactinemia). En estos casos el tratamiento sustitutivo
con hormonas tiroideas, suprarrenales o ambas ser prioritario.
Los efectos de masa son causados por el tumor hipofisario y sus principales manifestaciones clnicas se describen en el cuadro36.1.
Cuadro 36.1. Manifestaciones clnicas de los tumores hipofisarios
Efectos de masa

Manifestacin clnica

Compromiso o invasin a duramadre


Compromiso o invasin de va ptica

Cefalea
Hemianopsias
Alteracin de agudeza visual

Compresin de glndula pituitaria

Hipofuncin
Cuadro clnico de:
Diabetes inspida
Compresin de tallo
Hiperprolactinemia

Compresin de pares craneales

Diplopia
Ptosis
Dolor facial

Compresin del lbulo temporal

Convulsiones

Evaluacin radiolgica
El tamao normal de la silla turca es de 13mm en sentido vertical y de 17mm en sentido
anteroposterior.
De 5 a 15 % de los adenomas son hallados al realizar estudios radiolgicos. La tomografa
axial computada permite el reconocimiento de tumores hasta de 3mm. La resonancia magntica es, sin duda, el estudio ptimo para la identificacin de los adenomas y para valorar si
son o no quirrgicos.
Los tumores hipofisarios pueden clasificarse segn su tamao, invasividad y caractersticas de su crecimiento. La clasificacin de Hardy comprende: grado 0 (microadenomas), grado I (cambios selares focales), grado II (agrandamiento selar difuso), grado III (destruccin
focal), grado IV (erosin extensa de la base del crneo). Casi dos terceras partes de los microadenomas se dan en mujeres. En los hombres son ms grandes e invasivos y se manifiestan
con hipogonadismo.
Estudios de laboratorio
La determinacin normal de prolactina srica en varones es de 20ng/mL y para las mujeres
25ng/mL. Por encima de estas cifras se establece diagnstico de hiperprolactinemia.
Respuesta de la prolactina a antagonistas dopaminrgicos: cuando existe un prolactinoma
la respuesta de prolactina a los antagonistas dopaminrgicos se encuentra disminuida.
En acromegalia el diagnstico se hace varios aos despus de iniciadas las manifestaciones clnicas. Se realiza medicin de hormona de crecimiento, suprimida tras una carga de
glucosa en condiciones normales (lo que no ocurre en pacientes acromeglicos). Esta prueba
se ha sustituido recientemente por la medicin del factor de crecimiento de insulina (IGH-I),
cuando se trata de buscar el tipo y la extensin del tumor es muy til la visualizacin del mismo en estudios gammagrficos realizados con anlogos marcados de somatostatina.
El anlisis de supresin con dexametasona y la medicin del cortisol srico diurno y urinario tienen alta especificidad y sensibilidad en la enfermedad de Cushing.

En acromegalia el diagnstico
se hace varios aos despus de
iniciadas las manifestaciones
clnicas. Se realiza medicin
de hormona de crecimiento,
suprimida tras una carga
de glucosa en condiciones
normales (lo que no ocurre en
pacientes acromeglicos).

El anlisis de supresin
con dexametasona y la
medicin del cortisol srico
diurno y urinario tienen alta
especificidad y sensibilidad en
la enfermedad de Cushing.

186

< Enfermedades de las glndulas endocrinas


El perfil tiroideo (TSH, T3, T4 libre) es muy til en los adenomas productores de hormona
estimulante de la tiroides.
Tratamiento
Es farmacolgico, quirrgico y con radioterapia.

Los anlogos de la
somatostatina son utilizados
en los adenomas productores
de hormona del crecimiento
como terapia coadyuvante.

La neuroendoscopia ha permitido
reducir morbilidad y mortalidad
al acortar los tiempos quirrgicos
y lograr un posoperatorio ms
benigno, reincorporando al
paciente ms temprano a su
vida normal y mejorando la
calidad de vida y el pronstico.

a) Bromocriptina (agonista dopaminrgico). Restaura la secrecin de prolactina en 80


a 90% en los microprolactinomas, disminuye el tamao del tumor y mejora la funcin
gonadal. En los macroprolactinomas disminuye la concentracin entre 60 y 75% de los
casos, alivia los problemas visuales en los pacientes y mejora la funcin sexual.
Puede haber resistencia debido a disminucin de los receptores de dopamina D2 o por
defecto del posreceptor. De todos los pacientes 5% no la tolera al inicio del tratamiento;
deber de administrarse en dosis de 0.625mg e incrementarse hasta 7.5mg.
Sus efectos colaterales (independientes de la dosis) incluyen psicosis, alucinaciones,
insomnio y vrtigo.
b) Cabergolina (agonista dopaminrgico). Con accin prolongada que suprime las concentraciones de prolactina a los 14 das. Es ms potente y efectiva en disminuir la
galactorrea y en mejorar la funcin gonadal comparada con la bromocriptina y presenta menores efectos colaterales. La dosis es de 0.5 a 1.0mg 2 veces a la semana. La
intervencin quirrgica es mnima ya que 70% de los microadenomas y 30% de los
macroadenomas productores de prolactina se curan y la recurrencia es de 20%.
c) Anlogos de la somatostatina. Los anlogos de la somatostatina son utilizados en los
adenomas productores de hormona del crecimiento como terapia coadyuvante. Los
pacientes con resistencia al tratamiento debern de ser sometidos a terapia mediante
radiacin selar y nuevo tratamiento quirrgico; sin embargo, el alto nmero de hipopituitarismo es una desventaja de la radioterapia. Los adenomas que secretan hormona del crecimiento ocupan 20% de los tumores funcionales de la hipfisis; 75% son
macroadenomas con invasin supra y paraselar, con signos oculares, visceromegalia
generalizada, artropata, neuropata, debilidad muscular e hiperhidrosis.
d) Octreotida (anlogo sinttico de la somatostatina de accin prolongada). Es 40
veces ms potente que la somatostatina. La desventaja es que su administracin es
subcutnea y se requieren 3 inyecciones al da de 50 a 100/kg. Adems, inhibe la
liberacin ectpica de la hormona liberadora de la hormona de crecimiento (GHRH).
Los efectos colaterales son heces lquidas, malabsorcin, nuseas y flatulencia.
d) Ciruga transesfenoidal. La ciruga transesfenoidal cura 70% de los microadenomas y
50% de los macroadenomas. Los fracasos se estiman en 15% y la recidivas, despus de
varios aos, ocurren en entre 5 y 10% de los casos. De los pacientes posoperados 34%
presenta como complicacin diabetes inspida.
La neuroendoscopia ha permitido reducir morbilidad y mortalidad al acortar los tiempos quirrgicos y lograr un posoperatorio ms benigno, reincorporando al paciente ms
temprano a su vida normal y mejorando la calidad de vida y el pronstico.
Los adenomas productores de ACTH abarcan 15% de todos los tumores de la hipfisis
(en su mayor parte microadenomas), su manejo es mediante ciruga que cura hasta 90% de los
casos y slo 50% de los macroadenomas. La recurrencia se estima en 5% de los pacientes. Los
frmacos alternativos son mitotano, ketoconazol y metirapona.
Los adenomas productores de hormona estimulante del tiroides son raros, de 0 a 1%
producen hipertiroidismo y bocio, 70% son macroadenomas. El tratamiento inicial debe ser
quirrgico. El tratamiento con propiltiouracilo o metimazol no es benfico, por el contrario,
puede favorecer el crecimiento del tumor (figuras36.1 a 36.3).

Tumores funcionales de la hipfisis


Figura 36.1. Algoritmo de alternativas teraputicas

Anlogos de somatostatina
(responden 60%)

Radiacin
(responde 50% por 12 aos)

Tumores secretores de
hormona del crecimiento

Tratamiento
quirrgico

Macroadenomas
(responde 50%)

Agonistas de dopamina
(responde 20%)

Microadenomas
(responde 70%)

Figura 36.2. Modalidades de tratamiento para tumores productores de prolactina

Tumores de prolactina

Agonistas de dopamina

Microadenomas
(responde 80-90%)

Macroadenomas
(responde 60-75%)

Tratamiento quirrgico

Microadenomas
(responde 20%)

Figura 36.3. Modalidades de tratamiento para tumores productores de corticotropina

Tumores secretores de corticotropina

Ciruga + radiacin

Macroadenomas
(responde 50%)

Microadenomas
(responde 80-90%)

Aunado a
tratamiento mdico

Macroadenomas
(responde 55%)

< 187

188

< Enfermedades de las glndulas endocrinas


LECTURAS RECOMENDADAS

Ilan Shimon, MD, Sholomo Melmed. Management of Pituitary Tumors. Ann Int Med 1998;129:472-483.
Faglia G. Epidemiology and pathogenesis of pituitary adenomas. Acta Endocrinol 1993;129(Suppl1):1-5.
Kovacs K, Scheithauer BW, Horvath E. Lloyd RV. The World Heatlh Organitatition classification of adenohypophysial neoplasm. Cncer 1996;78:502-510.
Levy A. Lightman SL. Diagnosis and management of pituitary tumours. BMJ 1994;308(6936):1087-1091.
Nuez Jos Mara, Ramos Rodrigo. Arch Neurocien ( Mx) 2006;11( 1):22-28.

37. Tumores no funcionales de la hipfisis

Laura Castro Castrezana,


Olga Lidia Vera Lastra

Dentro de los tumores hipofisarios


existe un subgrupo de adenomas
caracterizados por la ausencia
clnica y bioqumica de
sobreproduccin hormonal a
los que se denomina adenomas
hipofisarios no funcionales.

En el caso de los microadenomas


hipofisarios 50% son adenomas
funcionales. En contraste con
los microadenomas 80% de los
macroadenomas hipofisarios
son no funcionales.

INTRODUCCIN
Los tumores hipofisarios son neoplasias comunes que muestran un amplio comportamiento
biolgico en trminos hormonales y en actividad proliferativa. La actividad hormonal de estos
tumores resulta de su citodiferenciacin. En la mayora de los casos se trata de neoplasias
epiteliales no metastatizantes compuestas por clulas de la adenohipfisis que se originan en
la silla turca.
Los adenomas hipofisarios pueden ser lesiones pequeas con una tasa lenta de crecimiento y cuando son hormonalmente inactivos no causan sntomas ligados a la produccin hormonal; son diagnosticados incidentalmente o debido a los sntomas compresivos que ocasionan.
Dentro de los tumores hipofisarios existe un subgrupo de adenomas caracterizados por la
ausencia clnica y bioqumica de sobreproduccin hormonal a los que se denomina adenomas
hipofisarios no funcionales (AHNF). Algunos crecen rpidamente y producen sntomas secundarios a una masa intracraneal, pudiendo ocasionar hipopituitarismo y alteraciones visuales,
as como invasin local a senos paranasales, senos cavernosos y parnquima cerebral. Si los
adenomas hipofisarios miden ms de un centmetro de dimetro se les denomina macroadenomas de hipfisis no funcionales (MAHNF).
Los adenomas hipofisarios no funcionales comprenden a todos aquellos adenomas que no
producen sntomas secundarios a una actividad secretora; sin embargo, en estudios de inmunohistoqumica, genticos, cultivos y asilamiento de ARNm de hormonas hipofisarias, se ha
probado que estos tumores tambin segregan y liberan hormonas (glicoprotenas o sus subunidades, que no generan sntomas). Actualmente se considera que muchos tumores productores
de gonadotropinas, asintomticos, podran estar incluidos en este concepto, as como otros
tumores productores de corticotropina (ACTH) o prolactina (PRL) que a veces no provocan
sntomas clnicos ligados a la produccin hormonal.
EPIDEMIOLOGA
La prevalencia de los adenomas hipofisarios se estima en entre 10 y 16% de la poblacin general; sin embargo, los macroadenomas son considerablemente ms raros, aproximadamente
0.2% de los casos reportados, tratndose en ms de 90% de adenomas intraselares. En el caso
de los microadenomas hipofisarios 50% son adenomas funcionales. En contraste con los microadenomas 80% de los macroadenomas hipofisarios son no funcionales.
Los adenomas hipofisarios no funcionales son tumores intracraneales frecuentes y representan un tercio de los adenomas hipofisarios. Son infrecuentes en la juventud ya que slo
entre 3.5 y 8.5% son diagnosticados antes de los 20 aos de edad. Se asocian generalmente con
sntomas por compresin como cefalea y alteraciones visuales que pueden tardar aos en diagnosticarse. Su diagnstico y manejo requieren un alto grado de sospecha clnica y en muchos
pacientes pueden ocasionar secuelas importantes a largo plazo, lo que implica un seguimiento
de por vida. Se calcula una incidencia anual de 8.4 a 14.7 casos por cada 100000 habitantes y
se presentan con mayor frecuencia en pacientes adultos, con picos de incidencia en la tercera y

Tumores no funcionales de la hipfisis

sexta dcadas de la vida sin predominio claro por ningn gnero. La mayor parte de las veces
cuando se diagnostica el tumor se trata de un macroadenoma. De los tumores descubiertos
incidentalmente 68% son macroadenomas y el resto corresponden a microadenomas.
A pesar de que estos adenomas no muestran datos clnicos de sobreproduccin hormonal
pueden mostrar una inmunohistoqumica positiva para gonadotropinas en entre 40 y 65% de
los casos, positividad para hormona adrenocorticotropa (ACTH) en 10% de los casos (adenomas silentes del cortictropo) y raramente muestran tincin positiva para gonadotropinas,
prolactina o TSH. Entre 20 y 40% de los macroadenomas de la hipfisis no funcionales tienen
una tincin negativa para cualquier lnea celular hipofisaria, por lo que se les denomina de
clulas nulas.
FISIOPATOLOGA
La glndula hipfisis responde a seales centrales y perifricas a travs de dos mecanismos:
1) secrecin de hormonas trficas estrictamente controladas para regular la homeostasis y 2)
desarrollo o adquisicin de seales hipofisarias que permitan la plasticidad de la glndula,
finalizando en hipoplasia, hiperplasia o adenoma.
La gnesis de los tumores hipofisarios es controvertida y poco clara. Algunos mecanismos
incluyen alteraciones intrnsecas de las clulas pituitarias, desregulacin hipotalmica y actividad de factores locales de crecimiento. En 50% de los adenomas hipofisarios espordicos se
encuentra aneuploidia mientras que la inestabilidad gnica o las alteraciones cromosmicas
son un mecanismo clsico de formacin de tumores, generando mutaciones en oncogenes y
genes supresores de tumores. Investigaciones en oncogenes comnmente conocidos y genes
supresores como ras, MEN-1, c-myc, Rb, p53, nm23 y gsp han revelado que ninguno de estos
est involucrado en la patognesis de la mayora de los adenomas hipofisarios.
Recientemente se ha aislado a un grupo de genes conocidos como genes transformadores
de tumores hipofisarios (PTTG) cuyos productos protenicos promueven la transformacin
tumoral in vitro y estn ntimamente relacionados con el factor de crecimiento de fibroblastos
y con el factor de crecimiento vascular endotelial. El grupo PTTG se encuentra expresado en
90% de los adenomas hipofisarios y su expresin es mayor en adenomas secretores de hormona adrenocorticotropa y en los macroadenomas de hipfisis no funcionales.
MANIFESTACIONES CLNICAS
El cuadro clnico de los AHNF se caracteriza por sntomas oftalmolgicos, neurolgicos y
hormonales. Cuadro37.1.
Los macroadenomas de hipfisis no funcionales generalmente se detectan en pacientes
con sintomatologa compresiva asociada a su expansin tumoral. Un sntoma neurolgico coCuadro 37.1. Caractersticas clnicas de los adenomas hipofisarios no funcionales
1. Sntomas oftalmolgicos
Disminucin de la agudeza visual
Hemianopsias uni o bitemporales
Cuadrantopsias uni o bilaterales

Escotomas temporales o centrales
Amaurosis
Oftalmoplejia
2. Sntomas neurolgicos
Cefaleas
Nuseas, vmitos y bradicardia
Crisis convulsivas
Afectacin de los pares craneales III, IV V oftlmico y VI
Rinorrea
Hidrocefalia
Apopleja del adenoma

< 189

Entre 20 y 40% de los


macroadenomas de la hipfisis
no funcionales tienen una tincin
negativa para cualquier lnea
celular hipofisaria, por lo que se
les denomina de clulas nulas.

190

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

El origen de la cefalea inducida


por estos tumores se puede
explicar debido a un incremento
de la presin intracraneal, la
traccin de la duramadre, la
compresin de la cartida o del
tercer par craneal. El tamao
tumoral no tiene asociacin directa
con la intensidad de la cefalea.

En la mayora de los pacientes


con macroadenomas de
hipfisis no funcionales puede
presentarse insuficiencia
pituitaria de diversos grados.

Los macroadenomas de
hipfisis no funcionales pueden
presentar invasin local a los
senos paranasales, a los senos
cavernosos y al parnquima
cerebral. En los casos en los
que los tumores son muy
grandes (>4cm) puede
presentarse edema cerebral
e hipertensin intracraneal.

mn es la cefalea, que se reporta en entre 40 y 60% de los pacientes. El origen de la cefalea inducida por estos tumores se puede explicar debido a un incremento de la presin intracraneal,
la traccin de la duramadre, la compresin de la cartida o del tercer par craneal. El tamao
tumoral no tiene asociacin directa con la intensidad de la cefalea y en algunos casos no se
encuentra una causa mecnica directa que la justifique. Se han informado varios tipos de cefalea asociados con los macroadenomas de hipfisis no funcionales: migraa crnica, migraa
episdica, cefalea punzante, cefalea en racimos y cefalea intracraneal continua. Pueden pasar
aos antes de que se asocie la cefalea con un adenoma hipofisario y se han reportado casos
en que el tratamiento quirrgico del tumor mejor el cuadro clnico. Como manifestacin de
hipertensin intracraneal puede haber nuseas, vmitos y bradicardia, as como convulsiones.
Tambin puede existir afeccin de pares craneales (III, IV, V y VI).
En relacin con los sntomas oftalmolgicos y como consecuencia de expansin tumoral
en diferentes direcciones que afectan el hipotlamo, quiasma, pares craneales o al seno cavernoso, se pueden producir alteraciones visuales. La afectacin ms frecuente (70%) es la
supraselar y la de las fosas craneales anterior, media o posterior. Los sntomas oftalmolgicos
pueden ser variados (cuadro37.1). Un sntoma frecuente es la disminucin el campo visual e
incluso amaurosis. El espectro de la afeccin visual puede consistir en escotomas, cuadrantopsias y hemianopsia temporal. De los casos de macroadenomas de hipfisis no funcionales en
89% se observa hemianopsia debida a compresin o traccin del quiasma ptico.
En la mayora de los pacientes con macroadenomas de hipfisis no funcionales puede presentarse insuficiencia pituitaria de diversos grados. La deficiencia de hormona de crecimiento
est presente en 85% de los casos, de gonadotropinas en 75%, el hipocortisolismo en <38% y
el hipotiroidismo en <32%. El hipopituitarismo causado por los macroadenomas de hipfisis
no funcionales puede ser causado por tres mecanismos:
1. Compresin del tallo pituitario que causa disminucin de la disponibilidad de las
hormonas estimuladoras de origen hipotalmico.
2. Compresin del tejido pituitario funcional.
3. Afeccin hipotalmica del adenoma pituitario.
En general se observa cierto grado de disfuncin hormonal; es poco frecuente encontrar
alteraciones en todos los ejes hormonales al mismo tiempo, lo cual sucede preferentemente
en presencia de grandes tumores. Es posible encontrar concentraciones elevadas de prolactina
debido a la compresin que ejerce el tumor sobre la va dopaminrgica que normalmente mantiene inhibida la secrecin de esa hormona aunque raramente las concentraciones de prolactina
sobrepasan los 100ng/mL.
Los macroadenomas de hipfisis no funcionales pueden presentar invasin local a los
senos paranasales, a los senos cavernosos y al parnquima cerebral. En los casos en los que
los tumores son muy grandes (>4cm) puede presentarse edema cerebral e hipertensin intracraneal. A pesar de esta invasin local los MAHNF no presentan transformacin neoplsica.
DIAGNSTICO
El diagnstico de los macroadenomas de hipfisis no funcionales se hace por exclusin. En
pacientes operados de tumores hipofisarios los adenomas ocurren en ms de 90% de los tumores intraselares; sin embargo, deben descartarse otros tipos de tumor selar como son: quistes
de Ratke (28%), craniofaringiomas (14%), carcinomas metastsicos (12%), cordomas (11%)
y meningiomas (10%). La enfermedades granulomatosas, infecciosas o autoinmunitarias tambin deben sospecharse y descartarse; en muchas ocasiones el estudio histopatolgico del
tejido extirpado es el que determina el diagnstico definitivo.
Una vez que exista la sospecha de un adenoma de hipfisis se recomienda que primero
se realicen los estudios bioqumicos y a continuacin los de imagen. Inicialmente se debe
descartar que se trate de un tumor secretor para lo cual es de utilidad cuantificar las concentraciones en suero de la hormonas luteinizante (LH), foliculoestimulante (FSH), estimulante de
la tiroides (TSH), prolactina, cortisol e IGF-1. Estos estudios bsicos ayudarn a descartar un
prolactinoma y para determinar las deficiencias hormonales asociadas que deben sustituirse de
inmediato. Una vez que se ha corroborado que el adenoma hipofisario corresponde a un no se-

Tumores no funcionales de la hipfisis

< 191

cretor (no funcional) se procede a la realizacin de la imagen de resonancia magntica nuclear


(RMN); en la gran mayora de los pacientes sta puede diferenciar entre un adenoma hipofisario y otro tipo de lesiones como craniofaringioma o hipertrofia hipofisaria. En las imgenes
en T1 el adenoma se ve hipointenso o isointenso en relacin con la hipfisis normal. Despus
de la administracin del contraste el adenoma permanece hipointenso, con un aumento en la
intensidad del tejido hipofisario normal. En el caso de los macroadenomas de hipfisis no
funcionales puede presentarse invasin local a los senos paranasales, los senos cavernosos y
el parnquima cerebral. En los casos en los que los tumores son muy grandes (>4cm) puede
presentarse edema cerebral e hipertensin intracraneal. La resonancia magntica permitir
planear el tratamiento y emitir el pronstico.
TRATAMIENTO
Los macroadenomas de hipfisis no funcionales tienen una tasa de crecimiento muy baja, que
puede llegar a ser de milmetros por ao; en algunos casos pueden pasar aos sin que se modifique su tamao y slo una minora disminuye espontneamente de tamao. Debido a este
crecimiento lento, y a la falta de alteraciones clnicas, en muchos de los casos el tratamiento
de los pacientes se retrasa. El algoritmo de tratamiento de los macroadenomas de hipfisis no
funcionales no es an universal; sin embargo, se consideran bsicamente tres tipos de tratamiento: el quirrgico, la radioterapia y los tratamientos coadyuvantes. Figura37.1.

El tratamiento de eleccin
de los macroadenomas de
hipfisis no funcionales es
la ciruga transesfenoidal. El
abordaje transcraneal debe
ser considerado para grandes
tumores con extensin supraselar.

Tratamiento quirrgico
El tratamiento de eleccin de los macroadenomas de hipfisis no funcionales es la ciruga
transesfenoidal. El abordaje transcraneal debe ser considerado para grandes tumores con extensin supraselar. La mortalidad posquirrgica es de 0.6% mientras que, para los adenomas
Figura 37.1. Algoritmo de tratamiento de los macroadenomas de hipfisis no funcionales
MAHNF

Defectos visuales o compresin del quiasma ptico

No

Ciruga transesfenoidal

Evaluacin de campos visuales y


resonancia cada 6-18 meses
Defectos visuales o tumor cerca del quiasma ptico?

Resonancia a los 4 meses posoperacin


Existe remanente tumoral?
S
No

Vigilancia

1.
2.

Vigilancia con resonancia 1-2 aos


Considerar radioterapia en casos selectos

MAHNF = macroadenoma hipofisario no funcional.

Ciruga transesfenoidal

192

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

Como resultado de la ciruga


puede presentarse hipopituitarismo
en una considerable proporcin,
hasta 83% de los pacientes
presenta dficit de hormona
del crecimiento, 60% de
LH y FSH, y cerca de 30%
deficit de TSH y FSH.

La radiociruga con bistur


gamma no es una opcin para el
tratamiento primario en los casos
con afeccin visual pues su efecto
sobre el tamao tumoral tarda
varios meses en observarse.

En la mayora de los casos los


macroadenomas de hipfisis no
funcionales tendrn un curso
benigno y un crecimiento lento.

gigantes, se incrementa hasta 10%. El objetivo del tratamiento es la restauracin o preservacin de la funcin visual y un adecuado control del adenoma a largo plazo. La ciruga transesfenoidal es el abordaje de eleccin para pacientes con defectos visuales porque sta es la
nica modalidad de tratamiento que permite la descompresin inmediata del nervio ptico.
La ciruga transesfenoidal puede lograr mejora de la visin en 80% de los pacientes en los
primeros das despus de la ciruga; sin embargo, tambin puede mostrar efectividad hasta un
ao despus de realizado el procedimiento.
Como resultado de la ciruga puede presentarse hipopituitarismo en una considerable proporcin, hasta 83% de los pacientes presenta dficit de hormona del crecimiento, 60% de LH
y FSH, y cerca de 30% dficit de TSH y FSH. En contraste con el efecto benfico de la ciruga
transesfenoidal sobre la funcin visual la funcin hipofisaria la mayora de las veces no es
restaurada.
Los macroadenomas de hipfisis no funcionales muchas veces no pueden ser resecados
por completo debido a complicaciones tcnicas quirrgicas o por invasin a estructuras vecinas como el seno cavernoso. Hasta 32% de los pacientes con remanente puede tener crecimiento tumoral cinco aos despus de la ciruga y 44% 10 aos despus. En los pacientes en
los que el tumor se reseca por completo la recurrencia es menor de 3% de los casos.
Radioterapia
Se sugiere el empleo de radioterapia en los pacientes en los que despus de la ciruga del tumor hay riesgo de que crezca nuevamente como sucede en los casos con remanentes de gran
tamao y en los que invaden estructuras vecinas. An as, se ha observado que en pacientes
con radioterapia posoperatoria existe un recrecimiento tumoral en entre 6 y 46% de los casos.
El papel de la radioterapia posoperatoria para prevenir el crecimiento tumoral contina
an en debate ya que el control adecuado del adenoma puede ser alcanzado solamente despus
de un tratamiento neuroquirrgico cuidadoso. La radioterapia est asociada con efectos secundarios a largo plazo como hipopitutarismo (en 50% de los pacientes), atrofia del nervio ptico
con deterioro de la visin e incremento en el riesgo de aparicin de otros tumores cerebrales.
La radiociruga con bistur gamma (radiociruga cerebral estereotctica) en el control de
los macroadenomas de hipfisis no funcionales tiene como diferencia con la radioterapia convencional que se aplica en una sla ocasin en dosis alta, mientras que aquella es aplicada en
dosis fraccionadas. En teora la ventaja es que la radiociruga disminuye la radiacin locorregional fuera del tumor. La aplicacin del bistur gamma en caso de remanente o recurrencia
permite reduccin tumoral en ms de 90% de los pacientes. La radiociruga con bistur gamma
no es una opcin para el tratamiento primario en los casos con afeccin visual pues su efecto
sobre el tamao tumoral tarda varios meses en observarse.
Tratamientos coadyuvantes
Los macroadenomas de hipfisis no funcionales pueden mostrar tinciones de inmunohistoqumica positivas para algunas hormonas hipofisarias, sobre todo las hormonas glicoproteicas y,
en menor frecuencia, hormona del crecimiento, ACTH y prolactina. De igual forma, la gran
mayora presentan en su membrana diferentes subtipos de receptores de somatostatina y receptores de dopamina. Por estas caractersticas se ha sugerido el uso de agonistas dopaminrgicos
y de anlogos de somatostatina; sin embargo, no hay estudios controlados que apoyen su uso.
Pronstico
En la mayora de los casos los macroadenomas de hipfisis no funcionales tendrn un curso
benigno y un crecimiento lento; sin embargo, debido al riesgo de recurrencia se recomienda
seguimiento de por vida. El pronstico de recuperacin visual depender de la lesin previa a la
ciruga. Un paciente con prdida visual prolongada (un ao o mayor) y atrofia del nervio ptico
puede permanecer con la deficiencia visual despus de la ciruga. La mayora de las alteraciones
hormonales no se corrigen e incluso el riesgo de padecerlas aumenta con la ciruga y la radioterapia. En algunos estudios se ha reportado un incremento de la mortalidad de los pacientes con
macroadenomas de hipfisis no funcionales asociado con condiciones como el hipopituitarismo.

Tumores no funcionales de la hipfisis

Recientemente se report una serie de 28 pacientes con macroadenomas de hipfisis no


funcionales no operados de los cuales 14 (50%) tuvieron crecimiento tumoral despus de
11824 meses de seguimiento mientras que en 8 (29%) se observ una disminucin espontnea del volumen tumoral. Esto puede sugerir que incluso la observacin sin ciruga puede ser
considerada como una alternativa en casos seleccionados y sin alteraciones visuales.
A pesar de ciruga y tratamientos sustitutivos adecuados los pacientes con macroadenomas de hipfisis no funcionales refieren una disminucin en su calidad de vida; los sistemas
de salud deben prepararse para manejar integralmente a estos pacientes y evitar, en la medida
de lo posible, las discapacidades derivadas del padecimiento.

< 193

A pesar de ciruga y tratamientos


sustitutivos adecuados los
pacientes con macroadenomas
de hipfisis no funcionales
refieren una disminucin
en su calidad de vida.

LECTURAS RECOMENDADAS

Colao A, Di Somma C, Pivonello R, et al. Medical therapy for clinically non-functioning pituitary adenomas.
Endocrine-Related Cancer 2008;15:905-915.
Dekkers O, Hammer S, de Keiser R, Roelfsema F, Schutte P, Smitb J. The natural course of non-functioning
pituitary macroadenomas. European Journal of Endocrinology 2007;156:217-224.
Dekkers O, van der Klaauw A, Pereira A, Biermasz N, Honkoop P, Roelfsema F, et al. Quality of life is decreased after treatment for nonfunctioning pituitary macroadenoma. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:33643369.
Esquenazi Y, Guinto G, Mercado M. El incidentaloma hipofisario. Gac Md Mx 2007;144:47-53.
Levy M, Jger H, Powell M, Matharu M, Meeran K, Goadsby P, et al. Pituitary volume and headache, size is
not everything. Arch Neurol. 2004;61: 721-725.
Melmed S. Update in pituitary disease. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:331-338.

38. Acromegalia

Salvador Ibarra Montaez

Introduccin
La acromegalia se define como la hipersecrecin de la hormona del crecimiento (GH, growth
hormone) y sus manifestaciones clnicas se presentan en la vida adulta despus del cierre de
los cartlagos de crecimiento. Su significado proviene de acros = distal y megalos = grande.
Cuando se presenta durante la infancia genera gigantismo. Esta anomala fue descrita por primera vez en 1898 por Hutchinson, quien la relacion con tumores hipofisarios. El desarrollo
y proliferacin de los somattrofos son determinados mayormente por un gen que se ha denominado The Prophet, de la hipfisis, que controla el desarrollo embrionario de estas clulas.
Actualmente se habla de genes localizados en los cromosomas 3, 17 y 20. Otros elementos
relacionados son los factores de crecimiento tipo insulina (IGF-I, IGF II) en los cromosomas
12 y 11, respectivamente.
La GH regula el crecimiento a travs de la diferenciacin tisular, de la proliferacin celular y de la sntesis protenica. Su accin es mediada por un receptor que se expresa principalmente en el hgado y en el cartlago; est compuesto por dmeros preformados y tambin
proporciona una protena que se une a la GH (IGFPB3) e incrementa la vida media, induce
la formacin perifrica del factor de crecimiento insulnico (IGF-I) y, por acciones endocrina, paracrina y autocrina induce la proliferacin celular e inhibe la apoptosis. Tambin se ha
descrito el factor de crecimiento insulnico II (IGF-II) que participa en el crecimiento y en el
metabolismo en la etapa fetal.
Las acciones directas de la GH incluyen un efecto anablico, lipoltico y diabetgeno, lo
que significa un papel importante en el metabolismo. Durante el envejecimiento hay un decremento gradual que se asocia con disminucin en las masas muscular y sea e incremento en el
tejido graso, lo que ha llevado a utilizar esta hormona en forma teraputica.
La hormona del crecimiento tambin es regulada por la grelina, una sustancia secretagoga de GH secretada en el tubo digestivo y en respuesta a la biodisponibilidad de nutrientes;

La acromegalia se define como


la hipersecrecin de la hormona
del crecimiento (GH, growth
hormone) y sus manifestaciones
clnicas se presentan en la vida
adulta despus del cierre de los
cartlagos de crecimiento. Su
significado proviene de acros
= distal y megalos = grande.
Cuando se presenta durante la
infancia genera gigantismo.

194

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

En la mayora de los pacientes


la acromegalia es causada por
unas produccin excesiva de
GH o un exceso de la hormona
hipotalmica liberadora de GH.

De los enfermos acromeglicos


20% tiene un tumor de
caractersticas eosinoflicas y
el resto tumores cromforos.

La acromegalia cursa con dos


tipos de manifestaciones tpicas,
las provocadas por el exceso
de la GH y las secundarias
al crecimiento tumoral.

estudios actuales sugieren que es el factor liberador de la GH y que acta predominantemente


a travs de mecanismos hipotalmicos.
CAUSAS
En la mayora de los pacientes la acromegalia es causada por una produccin excesiva de GH
o un exceso de la hormona hipotalmica liberadora de GH. En casos raros se puede asociar
con sndromes familiares incluyendo el de adenomatosis endocrina mltiple tipo I. Cambios
genticos se generan en los somattropos en relacin con inestabilidad de cromosomas, alteraciones epigenticas y mutaciones. El factor hipotalmico, los efectos paracrinos y la somatostatina, as como factores de crecimiento, facilitan la expansin de clulas tumorales. Tambin
se ha postulado que una deficiencia del factor inhibidor de la GH (GHIF: growth hormone
inhibiting factor) puede causar la enfermedad ya que la secrecin de GH responde a estmulos
mediados por el hipotlamo como son una carga de glucosa, hipoglucemia relacionada a insulina y aplicacin endovenosa de arginina.
La acromegalia, en 98% de los casos, es producida por un adenoma hipersecretor de GH,
una mutacin activa de la protena G estimuladora ha sido postulada como la causa de adenomas secretores de la GH en 40% de los casos y tumores agresivos de la hipfisis han sido
asociados con anormalidades en oncogenes y genes supresores de tumor como CREB, PTTG
y 9P, 13q, respectivamente. Se han relacionado con el desarrollo tumoral la prdida de la funcin de genes supresores (cromosomas 11 y 13), la transduccin gentica alterada y factores
inductivos como la diferenciacin de factores de trascripcin, adems de los ambientales.
Tambin se ha encontrado que la mayora de los tumores hipofisarios son monoclonales, lo
que sugiere una verdadera transformacin neoplsica.
ETIOPATOGENIA
Las neoplasias hipofisarias representan 15% de los tumores intracraneales y se han descrito
como hallazgo hasta en 25% de las autopsias; lgicamente, los primeros son de crecimiento
rpido y los segundos de crecimiento lento, sin cuadro clnico aparente. Tambin se observan
en forma ectpica, como en tumores de pulmn, ovario y mama, que producen hormona de
crecimiento y otros tumores como gangliocitomas, carcinoides, de clulas no beta del islote
pancretico productores de la hormona liberadora de hormona del crecimiento, linfomas. El
carcinoma productor de GH representa menos de 1% de los casos.
De los enfermos acromeglicos 20% tiene un tumor de caractersticas eosinoflicas y el
resto tumores cromforos; esto incluye adenomas dimorfos compuestos por clulas que secretan GH y prolactina, adenomas mamosomattrofos que producen prolactina y GH y adenomas
ms primitivos, acidfilos que son encontrados ms comnmente en adolescentes y son causa
de gigantismo.
Se han descrito adenomas silentes en pacientes con niveles altos de prolactina e IGF-1.
La acromegalia se distingue por alta prevalencia de complicaciones cardiovasculares que
provocan muerte. La alteracin ms comn es la cardiomegalia, por lo general asintomtica;
sin embargo, se vincula con otras complicaciones cardiovasculares como la hipertensin arterial (33% de los pacientes), enfermedad coronaria, arritmias ventriculares e insuficiencia
cardaca congestiva (sta ltima frecuente y controlable), hiperglucemia, diabetes, cardiomiopatas y se ha reportado incluso apnea del sueo. La mortalidad estandarizada es de 1.48 y la
incidencia aproximada de 3 casos por cada milln de habitantes por ao; prevalencia de 60 casos por milln. La enfermedad se desarrolla en forma insidiosa durante dcadas, reportndose
retraso diagnstico de hasta 10 aos. 40% de los pacientes es diagnosticado por un internista
y el resto por otros especialistas, incluyendo odontlogos.
MANIFESTACIONES CLNICAS
La acromegalia cursa con dos tipos de manifestaciones tpicas, las provocadas por el exceso
de la GH y las secundarias al crecimiento tumoral que ocasionan el cuadro de hipertensin
intracraneal: cefalea, vmitos en proyectil y alteraciones de campimetra visual; todo ello
aunado a la edad del paciente, al tamao del tumor, al grado de invasin y a la duracin de los

Acromegalia

sntomas. Tambin puede ocasionarse deficiencia de otras hormonas del hipotlamo o de la


hipfisis. Se ha observado un incremento en el cncer de colon (el doble que en la poblacin
general) relacionado con el incremento del IGF-I con accin trfica en la proliferacin de
clulas epiteliales, ello justifica la colonoscopia en pacientes con acromegalia.
La progresin de los sntomas es muy lenta e insidiosa; el diagnstico se realiza entre
las tercera y quinta dcadas de la vida, la supervivencia es menor conforme aumenta la edad.
La hipersecrecin de la hormona de crecimiento puede preceder por varios aos al ensanchamiento de la silla turca y a su diagnstico. No hay diferencias en la distribucin por
sexo aunque algunos autores reportan mayor frecuencia en el gnero femenino. Se considera,
en general, una supervivencia 10 aos menor que la de la poblacin general por lo que es
necesario tratarla como una enfermedad crnica debilitante y relacionar la morbilidad con los
cambios generados por exceso de hormona de crecimiento.
Los primeros datos clnicos son el engrosamiento de la piel y los cambios caractersticos
en los rasgos faciales; incremento de glndulas sebceas (lo que le da el aspecto de grasosa),
aumento en el grosor de los labios y cuerdas vocales que engruesan la voz (tono ms grave),
desarrollo de macroglosia, neumomegalia y poliposis nasal. Se piensa que la apnea del sueo, que se presenta hasta en 50% de los casos, se debe a una alteracin respiratoria a nivel
central. Se describe hirsutismo, aumento en la sudoracin, crecimiento de manos y pies (lo
que obliga a retirarse anillos e incrementar el tamao del calzado). Rutinariamente se observan prognatismo y separacin de piezas dentarias, hiperostosis frontal y expansin de senos
frontales con protrusin de arcos ciliares; hay exostosis en manos y pies por engrosamiento
de los cartlagos, hipertrofia de ligamentos, osteoartropata, proliferan osteofitos y causan deformidad e incapacidad y escoliosis. Pueden ocurrir fracturas vertebrales en pacientes que no
son controlados. Es comn la neuropata perifrica por atrapamiento; la ms comn es la del
nervio mediano que origina el sndrome del tnel del carpo.
La afeccin de los nervios espinales y la cauda equina son menos comunes, hay desmielinizacin que ocasiona alteraciones en la sensibilidad, disestesias y debilidad muscular proximal con cambios trficos y disminucin de la masa muscular. Se observa tambin crecimiento
de las glndulas salivales, del hgado, bazo, riones y corazn, donde se presentan cambios
estructurales y funcionales documentndose hasta en 60% arritmias, hipertensin y enfermedad valvular, desarrollo de hipertrofia miocrdica concntrica y falla cardaca diastlica; se
observa regurgitacin artica y mitral que, junto con la hipertensin, no son reversibles con el
tratamiento con octreotida. Las complicaciones cardiovasculares son las principales causas de
morbilidad y mortalidad en estos pacientes. Se asocia tambin con poliposis intestinal, cncer
de colon, adenoma pancretico carcinoide, acantosis nigricans y molusco fibroso.
Mediante radioinmunoanlisis se ha descrito que entre 70 y 80% de los adenomas son
funcionales y que 25% secreta tambin prolactina. La manifestacin clnica principal de un
tumor intracraneal es la cefalea de intensidad variable, con localizacin frontal, temporal o
retroorbitaria; de tipo compresivo que por lo general remite con analgsicos. Cuando el tumor
rebasa la silla turca puede comprimir el quiasma ptico y producir la clsica hemianopsia
bitemporal o cuadrantopsia; si hay progresin se puede causar ceguera por atrofia del nervio
ptico. El papiledema es poco frecuente y se relaciona con el tamao del tumor. Si afecta el
hipotlamo puede ocasionar fluctuaciones en la percepcin de la temperatura o alteraciones
del apetito, hiperfagia, alteraciones en el patrn del sueo o emocionales. Puede ocurrir hidrocefalia si compromete al tercer ventrculo y afectar los pares craneales III, IV y VI con la
consiguiente oftalmoplejia. Si el crecimiento es hacia abajo puede invadir el seno esfenoidal
y generar fstulas de lquido cerebroespinal y rinorrea hialina constante.
Una alteracin importante sucede sobre el metabolismo de los carbohidratos: la GH es
diabetgena y la diabetes mellitus se presenta hasta en 25% de los pacientes que, en ocasiones, son insulinodependientes. Un exceso de hormona del crecimiento inhibe la utilizacin
de glucosa e incrementa la gluconeognesis, lo que conlleva a hipersecrecin de insulina y si
existe una reserva limitada de sta se desarrollar diabetes mellitus. Tambin puede observarse lactancia persistente o galactorrea que se relaciona con la secrecin de prolactina, se puede
acompaar de amenorrea y en el caso del hombre con disminucin de la libido e impotencia.

< 195

Los primeros datos clnicos son


el engrosamiento de la piel y los
cambios caractersticos en los
rasgos faciales; incremento de
glndulas sebceas (lo que le da
el aspecto de grasosa), aumento
en el grosor de los labios y
cuerdas vocales que engruesan
la voz (tono ms grave).

Rutinariamente se observan
prognatismo y separacin de
piezas dentarias, hiperostosis
frontal y expansin de senos
frontales con protrusin
de arcos ciliares.

Una alteracin importante


sucede sobre el metabolismo
de los carbohidratos: la GH
es diabetgena y la diabetes
mellitus se presenta hasta
en 25% de los pacientes.

196

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

En casos dudosos o con valores


limtrofes altos de GH estn
indicadas las pruebas dinmicas
de supresin o estimulacin.

El estudio ms sensible es la
resonancia magntica nuclear
reforzada con gadolinio
que debe preferirse sobre la
tomografa computada.

En el momento del diagnstico


ms de 75% de los pacientes
tiene un macroadenoma
mayor de 10mm que se
extiende lateralmente al seno
cavernoso o dorsalmente
hacia la regin supraselar.

En un pequeo porcentaje de los casos se ha encontrado hipercalciuria y nefrolitiasis relacionada con hiperplasia de paratiroides posiblemente asociada con sndrome de adenomatosis
endocrina mltiple. Puede haber incremento en la secrecin de cortisol , 17 hidroxicorticoides
urinarios aumentados pero sin signos clnicos relacionados; menos de 33% de los pacientes
son obesos.
Se pueden observar deficiencias endocrinas debido a destruccin de tejido hipofisario,
interferencia con el riego sanguneo hipofisario o compresin del tumor. Se reportan datos de
amenorrea, irregularidades menstruales, disminucin de la libido, impotencia sexual, hipotiroidismo e insuficiencia suprarrenal.
DIAGNSTICO
La historia clnica y el aspecto fsico del paciente acromeglico establecen el diagnstico con
relativa facilidad; sin embargo, es necesario realizar estudios de laboratorio y de gabinete.
Entre los estudios iniciales est la medicin de hormona del crecimiento en ayunas, los valores
menores de 2mU/L (1ng/dL) excluyen acromegalia; si el valor es mayor a 10ng/dL se establece el diagnstico de sospecha. Se puede realizar una prueba de tolerancia con carga de 75g
de glucosa oral, la respuesta normal es un descenso de la hormona del crecimiento a menos
de 2mU/L; si se observa respuesta paradjica se establece el diagnstico. Se han reportado
valores hasta de 1000ng/dL; tambin una determinacin de IGF-1 que resulte mayor a 2.5U/mL y
que se correlacione con la secrecin de hormona de crecimiento. Si es posible se debe realizar
la medicin de la protena transportadora de la hormona del crecimiento (IGFBP3). Es til la
determinacin de hormona de crecimiento en la orina de 24 horas.
En casos dudosos o con valores limtrofes altos de GH estn indicadas las pruebas dinmicas de supresin o estimulacin. Se puede utilizar el TRH (factor estimulante de tirotropina)
que tiene discreto efecto sobre sujetos normales pero que en acromeglicos puede ocasionar
un incremento mayor a 50% del normal al trmino de 15 a 30 minutos despus de la aplicacin
de 500mg endovenosos. Como complemento de esta prueba debe haber dos a tres determinaciones al azar para obtener un valor previo al tratamiento. Tambin se ha utilizado la aplicacin de GH-RH (hormona liberadora de hormona del crecimiento) con resultados similares a
la anterior, aunque una respuesta negativa no elimina el diagnstico. Tambin se recomienda
medir la prolactina y otras hormonas hipofisarias. Para diferenciar acromegalia secundaria a
secrecin ectpica de GH-RH es conveniente hacer mediciones de esta hormona. Adems, los
estudios habituales de biometra hemtica y qumica sangunea.
Para complementar el diagnstico se requiere un anlisis anatmico realizando radiografa lateral de crneo centrada en la silla turca para buscar alteraciones en apfisis clinoides,
erosiones en el piso, agrandamiento o deformidad de la misma. El estudio ms sensible es la
resonancia magntica nuclear reforzada con gadolinio que debe preferirse sobre la tomografa computada. Slo 22% de los casos puede corresponder con un microadenoma que puede
hacerse evidente si es mayor de 2mm. Asimismo se puede observar si existe invasin a estructuras contiguas. En el momento del diagnstico ms de 75% de los pacientes tiene un macroadenoma mayor de 10mm que se extiende lateralmente al seno cavernoso o dorsalmente
hacia la regin supraselar. En casos raros, donde no se detecta tumor hipofisario y la GH-RH
est incrementada se deben realizar tomografas de trax y abdomen o resonancias magnticas. Tambin se deben realizar estudios complementarios de trax, articulaciones, columna
vertebral y extremidades.
TRATAMIENTO
El tratamiento est encaminado a suprimir el exceso de secrecin de la hormona del crecimiento. Se distinguen tres formas, aunque ninguna es 100% efectiva.
Tratamiento mdico
El tratamiento mdico consiste en utilizar anlogos de la somatostatina. La accin de la somatostatina es mediada por cinco subtipos de receptores: SST1 hasta SST5 que se expresan en

Acromegalia

relacin con el tejido donde se encuentren. Esto significa que cada uno puede tener respuesta
diferente pero todos inhiben la adenilato-ciclasa. Los subtipos de las clulas somatotrficas
tienen SST2 y SST5 y suprimen la secrecin de la hormona del crecimiento. Ms de 90% de
los tumores secretores de la GH tienen estos receptores por lo que la respuesta al tratamiento
con estos medicamentos puede ser efectiva.
La octreotida (Sandostatin) y la lanreotida actan sobre los receptores SST2 y SST5 y
suprimen la GH en casi todos los pacientes. La octreotida se administra por va subcutnea
varias veces al da y es 20 veces ms potente que la somatostatina, su vida media es larga, es
capaz de disminuir el tamao del tumor y alivia los sntomas cuando la hormona del crecimiento se mantiene en concentraciones elevadas. La dosis es 50g va subcutnea dos veces
al da, aumentando 100 a 200g hasta alcanzar un mximo de 1500g/da sin supresin en
la secrecin de insulina. En la actualidad se cuenta con estos anlogos en forma de depsito que permiten aplicaciones cada 14 o 28 das y mantienen los niveles de la GH en forma
efectiva. Hay reportes de seguimiento de pacientes tratados por ms de 9 aos, 80% de los
pacientes mantienen los niveles de la GH y de la IGF-1 en rangos normales. Como efectos
secundarios se reportan dolor local, nusea, dolor abdominal, anorexia, vmito, diarrea y meteorismo, intolerancia a la glucosa, puede haber inhibicin en la secrecin de insulina, litiasis
vesicular por hipomotilidad de la vescula biliar, inhibicin de la secrecin pancretica y se
puede acompaar de esteatorrea. Es til como coadyuvante para la intervencin quirrgica y
la radioterapia. Tambin se ha utilizado en otros tumores como el carcinoide, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma y en hemorragias del tubo digestivo por varices esofgicas, gastritis,
duodenitis o lceras. Otros anlogos son la octavastina y la vapreotida cuyo elevado costo y
efectos secundarios limitan su uso.
Si se tienen concentraciones altas de prolactina, como en el caso de los tumores mixtos,
se puede utilizar la bromocriptina (Parlodel Tab. 2.5mg), un agonista dopaminrgico muy
efectivo para suprimirla y que, en dosis altas, tambin puede disminuir la GH. No obstante,
tiene varios efectos colaterales como hipotensin ortosttica, nusea y vmito por lo que la
dosis se debe incrementar en forma progresiva, segn la tolere el paciente, hasta llegar a una
dosis de 15mg.
La pasireotida, que est en fase de estudio, suprime la GH en pacientes con resistencia a
la octreotida. El pegvisomant es un anlogo pegilado de la hormona del crecimiento, antagonista de los receptores de la GH es utilizado en pacientes con resistencia o intolerancia a los
anlogos de la somatostatina; la aplicacin diaria de 40mg bloquea la produccin del IGF-1
en aproximadamente 90% de los pacientes, lo que mejora la respuesta tisular pero no afecta al
tumor ni a la produccin de GH.

< 197

La octreotida se administra por


va subcutnea varias veces al
da y es 20 veces ms potente
que la somatostatina, su vida
media es larga, es capaz
de disminuir el tamao del
tumor y alivia los sntomas.

El tratamiento quirrgico est


indicado cuando se presenta
efecto de masa sobre otras
estructuras vecinas como el
quiasma ptico, los nervios
oculomotores o cuando se
relaciona con hidrocefalia.

Tratamiento quirrgico
El tratamiento quirrgico est indicado cuando se presenta efecto de masa sobre otras estructuras vecinas como el quiasma ptico, los nervios oculomotores o cuando se relaciona con
hidrocefalia. En caso de microadenomas se utiliza la va transesfenoidal si los valores de la
GH son menores de 40g/L. En los tumores que han invadido el seno cavernoso, macroadenomas (ms de 1cm de dimetro) y donde no es posible una reseccin completa la ciruga no
debe ser la primera opcin de tratamiento. El tratamiento mdico previo a la ciruga puede
mejorar el pronstico. La recada despus de ciruga vara de 10 a 20%; dos terceras partes de
los microadenomas se curan.
Radioterapia
Se reserva para los tumores recurrentes o que persisten despus de la ciruga y que han mostrado resistencia al tratamiento mdico o intolerancia al mismo. La radioterapia externa convencional es administrada por varias semanas. Se prefiere el acelerador lineal con un megavoltaje
de 15Mev, con dosis total de 4600rads, con buenos resultados aparentes a 10 aos. En varios
centros se practica la ciruga estereotctica con bistur gamma que libera una sencilla fraccin
de radiacin pero puede ser limitada por las estructuras adyacentes vulnerables. La imagen
de tomografa computada avanzada ha permitido enfocar bien el blanco minimizando la ra-

La radioterapia se reserva
para los tumores recurrentes
o que persisten despus de la
ciruga y que han mostrado
resistencia al tratamiento mdico
o intolerancia al mismo.

198

< Enfermedades de las glndulas endocrinas


diacin a las estructuras vecinas. Despus de 10 aos 50% puede manifestar datos de hipopituitarismo. Menos frecuentes son la necrosis de tejido cerebral, el dao en vas pticas, los
trastornos de memoria y el efecto secundario para el desarrollo de procesos malignos.
LECTURAS RECOMENDADAS

Melmed S. Acromegaly Review Article. N Engl J Med 2006;355:2558-2573.


Robles VC. Hormona de crecimiento. Endocrinologa. Flores Lozano 5 edicin, Ciudad de Mxico: Mndez
Editores, 2005. p.105-130.
Belchetz P., Hammond P. Diabetes and Endocrinology: Ch 15 Hypotalam-Pituitary Disorders. Philadelphia:
Mosby, 2003. p.177-218.

39. Hiperprolactinemia

Jos Vicente Rosas Barrientos,


Arturo Serrano Lpez

La hiperprolactinemia es un
sndrome nosolgico caracterizado
por la elevacin de las cifras de
prolactina srica por arriba de los
25ng/mL en mujeres de edad
frtil, o de 20ng/mL en mujeres
posmenopusicas; este ltimo
valor es el que se considera
normal para los varones.

Mediante cromatografa de
filtracin de gel se han identificado
tres especies de prolactina:
monomrica (masa molecular
de 23kDa), big prolactina
(masa molecular de 5060kDa);
y big big prolactina (masa
molecular de 150 a 170kDa).

INTRODUCCIN
La hiperprolactinemia es un sndrome nosolgico caracterizado por la elevacin de las cifras
de prolactina srica por arriba de los 25ng/mL en mujeres de edad frtil, o de 20ng/mL en
mujeres posmenopusicas; este ltimo valor es el que se considera normal para los varones.
La prevalencia vara de acuerdo con la poblacin en estudio. Por ejemplo, en poblacin
no seleccionada considerada como normal se presenta en 0.2%, pero en hombres con impotencia o infertilidad es de 5%; en clnicas de planificacin familiar est por arriba de 17%. Las
mujeres con infertilidad presentan, de 25 a 30%, hiperprolactinemia. Adems, en el caso de
tumores de la hipfisis la alteracin se encuentra entre 60 y 80% de los pacientes; sin embargo,
si consideramos slo los tumores productores de prolactina representa 40%.
Fisiologa de la prolactina
La prolactina es una hormona de cadena sencilla con 199 aminocidos unidos por tres puentes
disulfuro, es producida por la adenohipfisis y tiene peso molecular de 23500 daltones. Se le
considera una hormona hidroflica; es por esto que no puede cruzar la membrana celular y su
efecto se realiza por la interaccin con receptores localizados en la superficie de la clula, lo
que genera una seal a travs de un segundo mensajero. Se han reconocido diversas formas
moleculares en los receptores de la prolactina con variaciones en inmuno y bioactividad.
Mediante cromatografa de filtracin de gel se han identificado tres especies de prolactina:
monomrica (masa molecular de 23kDa), big prolactina (masa molecular de 5060kDa);
y big big prolactina (masa molecular de 150 a 170kDa). sta ltima forma de prolactina
tambin se ha podido detectar utilizando una prueba de laboratorio que usa polietilenglicol.
La sntesis de la prolactina est regulada por un gen localizado en el cromosoma 6 constituido por 914 pares de bases y regulado por los promotores de ADN localizados en su regin
5. Luego que la hormona efecta su funcin se inactiva o degrada, lo que puede iniciarse
incluso en la sangre o en la pared de los vasos sanguneos. Se describe adems un fragmento
de la prolactina llamado prolactina 16 K.
La secrecin de prolactina se encuentra inhibida por una hormona inhibidora de prolactina secretada normalmente en el hipotlamo, la dopamina. Durante la lactancia se incrementa
la secrecin de prolactina debido a la formacin de un factor liberador de la hormona.
Tambin se ha descrito que la prolactina, por s misma, es capaz de modificar la actividad
dopaminrgica del hipotlamo, con lo que se ha sugerido que existe un mecanismo de autorregulacin de la hormona.
Existen otras hormonas que tambin estimulan la secrecin de prolactina:

Hiperprolactinemia

Neurohormona liberadora de tirotropina (TRH).


Vasopresina.
Calcitonina.
Colecistoquinina.
Pptido intestinal vasoactivo.
Neurotensina.
La secrecin de la prolactina se da a manera de pulsos con un promedio de 14 en 24 horas;
esto se debe a interrupciones temporales del tono dopaminrgico.
La causa fisiolgica de un incremento de la prolactina hasta 10 veces por arriba de lo normal es el
embarazo. Sin embargo, tambin se han descrito incrementos normales despus de realizar
ejercicio, comer, estimulacin de la pared torcica, estrs psicolgico o fsico y la palpacin
del pezn.
Se ha reconocido a la prolactina como inmunomodulador en rganos linfoides (linfocitos
T, linfocitos B, monocitos, clulas NK y neutrfilos) donde se han descrito receptores para la
prolactina e incluso se seala que estos rganos son capaces de secretar prolactina. Finalmente
se ha sugerido, adems, que alteraciones en la concentracin de la prolactina pueden explicar
parcialmente las enfermedades autoinmunitarias.
El fragmento prolactina 16 K inhibe la migracin de clulas endoteliales in vitro e inhibe
la angiognesis in vivo.
Manifestaciones clnicas
Las manifestaciones clnicas pueden ser debidas a la funcin de la prolactina o secundarias a la causa que origin la hiperprolactinemia (tumor hipofisario, medicamentos, etctera).
En la mujer en edad frtil causa, principalmente:
Alteraciones del ciclo menstrual, desde ciclos irregulares hasta amenorrea; con relacin a sta ltima se ha descrito que existe una relacin directa con la concentracin
de prolactina; la amenorrea se presenta cuando la concentracin se encuentra por
arriba de los 100ng/dL.
Galactorrea en 80% de las pacientes.
Esterilidad anovulatoria en 20% de los casos.
Infertilidad secundaria en 30% de los casos, asociada con tumoracin en la hipfisis.
Tambin se ha descrito hiperprolactinemia despus de la suspensin de anovulatorios
pero no se ha demostrado una relacin causal.
En el caso del hombre se ha descrito hipogonadismo secundario, impotencia (8%), azoospermia, ginecomastia-galactorrea (13%).
En relacin con los sntomas neurolgicos secundarios a un adenoma, se ha descrito que
la cefalea puede presentarse hasta en 60% de los casos; en las mujeres los tumores por lo
general son pequeos y sin manifestaciones neurolgicas. En los hombres, al momento de la
deteccin, los tumores son grandes y pueden condicionar, adems de cefalea, hipotiroidismo,
alteracin de los nervios craneales o problemas visuales.
En hombres se ha estudiado si el incremento de las concentraciones sricas de prolactina favorecen la hipertrofia prosttica como factor independiente y no se ha podido comprobar.
En ambos sexos una hiperprolactinemia crnica provoca depresin o ansiedad (1341%),
disminucin de la libido y alteracin de la densidad sea, sobre todo en la columna.
etiologa
Desde el punto de vista fisiopatolgico, la causa de hiperprolactinemia es una alteracin en la
secrecin de la dopamina y de su llegada a los vasos portales de la hipfisis.
Diversas son las entidades nosolgicas que producen hiperprolactinemia, dentro de las
ms comunes se encuentran:
Los prolactinomas son la causa ms frecuente de hiperprolactinemia. Se les clasifica
de acuerdo con su dimetro en microadenomas (dimetro menor a 10 mm) y macroadenomas (dimetro mayor a 10mm).

< 199

La secrecin de la prolactina se
da a manera de pulsos con un
promedio de 14 en 24 horas.

En relacin con los sntomas


neurolgicos secundarios a un
adenoma, se ha descrito que
la cefalea puede presentarse
hasta en 60% de los casos.

Los prolactinomas son la


causa ms frecuente de
hiperprolactinemia.

200

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

Algunos medicamentos pueden


causar hiperprolactinemia.

Alteraciones dopaminrgicas del sistema nervioso central.


Hipotiroidismo primario compensado (hasta 40% presenta hiperprolactinemia).
Algunos medicamentos pueden causar hiperprolactinemia.
Craneofaringioma.
Acromegalia, por incremento en paralelo de la prolactina con la hormona del crecimiento.
Infiltraciones granulomatosas del hipotlamo.
Traumatismo severo de crneo.
Tumores pituitarios no funcionales.
Hiperprolactinemia idioptica (en el seguimiento en aproximadamente 10% se detecta un tumor pituitario).
Asociada con otros sndromes como el POEMS.

Producen hiperprolactinemia los


medicamentos que antagonizan el
receptor lacttropo de dopamina
como la metoclopramida, las
fenotiacinas y las butirofenonas.

Algunos medicamentos condicionan hiperprolactinemia entre 25 y 100g/L.


Producen hiperprolactinemia los medicamentos que antagonizan el receptor lacttropo de dopamina como la metoclopramida, las fenotiacinas y las butirofenonas.
Los que alteran el aporte de dopamina a los vasos portales: como la risperidona, los
inhibidores de monoamino oxidasa y los antidepresivos tricclicos.
Antihipertensivos: verapamilo (10% cursan con hiperprolactinemia), alfa-metil-dopa, reserpina y enalapril.
Estrgenos, que condicionan un incremento moderado.
Otros como los antagonistas H2, carbamacepina, benzodiacepinas, litio, cido valproico y olanzapina.
De manera independiente existen reportes de hiperprolactinemia, manifestada por
galactorrea, en pacientes que toman metadona como parte de su tratamiento de dependencia a opioides.

La insuficiencia renal crnica y


la cirrosis heptica condicionan
hiperprolactinemia.

Otras causas.
La insuficiencia renal crnica y la cirrosis heptica condicionan hiperprolactinemia.
Entre 73 y 91% de las mujeres y entre 25 y 57% de los varones con insuficiencia renal
la padecen. Se describe tambin en pacientes con dilisis y con poliquistosis renal.
En la cirrosis heptica se incrementan los niveles de prolactina en entre 5 y 20% de
los pacientes.
En la insuficiencia suprarrenal, al no existir produccin de glucocorticoides, se pierde
su efecto supresor hacia el gen de transcripcin de la prolactina.
Las lesiones de vrtebras cervicales y de la pared torcica condicionan hiperprolactinemia; se ha propuesto un mecanismo neurgeno.
La secrecin ectpica de prolactina se ha descrito en carcinoma de clulas renales,
gonadoblastomas y de tejido ectpico hipofisario.
En las enfermedades hipotlamo-hipofisarias: neoplasias infiltrativas, silla turca vaca e hipofisitis linfoctica.
Durante una crisis convulsiva tnico-clnica generalizada (las concentraciones de
prolactina se normalizan una hora despus de la crisis).
Posterior a radioterapia de tumores cerebrales. En algunos hospitales de referencia se
asocia hasta en un 30%.
Despus de la puncin de quistes ovricos, aunque el mecanismo no es claro an.
Asociada con enfermedad autoinmunitaria (raro) sin conocerse el mecanismo.
Diagnstico
Ante la sospecha de hiperprolactinemia por la historia clnica se deben:
1. Descartar la ingestin de medicamentos que condicionen hiperprolactinemia.
2. Descartar sndrome depresivo.
3. Realizar prueba de embarazo.
4. Realizar pruebas de funcin renal.

Hiperprolactinemia

< 201

1. Medir la concentracin srica de la prolactina y sus isotipos (prolactina nativa, big


prolactina, big big prolactina, iso-B prolactina y prolactina glucosilada) por la maana, tarde y una hora despus de tomar alimentos.
2. Determinar la hormona estimulante de la tiroides y la tiroxina.
3. Descartar otras endocrinopatas (determinaciones sricas de la hormona adrenocorticotrpica y de la hormona del crecimiento).
Ante una elevacin de las concentraciones sricas de la prolactina se debe considerar lo
siguiente:
Si los niveles de prolactina iniciales estuvieron entre 25 a 40ng/L debe repetirse la
determinacin.
Si los valores son de 50ng/mL o menos la probabilidad de tumor hipofisario es de
25%.
Con valores de 100ng/mL la probabilidad de tumor hipofisario es de 50%.
Los pacientes con valores por arriba de 200ng/mL, casi en su totalidad, presentan
prolactinoma.
La macroprolactina (peso de ms de 100kDa) se asocia con hiperprolactinemia y algunos
autores mencionan que el problema se debe a la presencia de anticuerpos. Sin embargo, puede
medirse utilizando medios especiales como se ha mencionado previamente.
Entre los estudios de gabinete que se deben realizar para documentar la presencia o no de
tumor hipofisario la resonancia magntica nuclear tiene mayor sensibilidad que la tomografa
computada.
En varones mayores de 50 aos con disfuncin erctil el diagnstico por escrutinio de
hiperprolactinemia se justifica si, adems, manifiestan disminucin de la libido, ginecomastia
o concentraciones de testosterona menores a 4ng/mL.
La hiperprolactinemia en la mujer posmenopusica se debe, principalmente, a mal diagnstico en etapas tempranas, por lo que no resulta extrao encontrar macroadenomas.
Tratamiento
Las medidas teraputicas deben ser acordes con el tamao del tumor, la presencia de alteraciones gonadales y el deseo de la paciente de recibir tratamiento para infertilidad.
El manejo debe iniciarse con agonistas dopaminrgicos como la cabergolina o la bromocriptina.
Si el diagnstico final es tumoracin hipofisaria los tratamientos que se sugieren dependen de si se trata de microadenoma o macroadenoma.
Microadenoma. Se sugiere iniciar con bromocriptina ya que disminuye los niveles
de prolactina en aproximadamente 80% de los casos y regulariza la menstruacin
y fertilidad en 90%. Este tratamiento podr suspenderse a los dos aos de haberse
iniciado vigilando la reaparicin de los sntomas. El tratamiento quirrgico preferido
es el transesfenoidal por sus pocas complicaciones. Se recomienda slo en casos de
intolerancia a los medicamentos o cuando estos fueron ineficaces. La tasa de curacin
mejora si la decisin se toma con prontitud y debe preferirse si los niveles de prolactina son menores a 200ng/L.
Macroadenoma. Se iniciar con tratamiento mdico ya que hay reportes de que existe
una disminucin del tamao tumoral de 50% en 40% de los pacientes. Si hay invasin o compresin de estructuras vecinas se debe valorar el tratamiento quirrgico
pero recordando que en slo 18% de los casos se normalizar la concentracin de
la prolactina, por lo que deber indicarse tratamiento mdico posterior. En el caso
de que la paciente dese embarazarse se debe indicar reseccin quirrgica antes del
embarazo.
Una mencin especial merece la mujer en la que, estando embarazada, se detecta hiperprolactinemia. En este caso se debe valorar a la paciente y si se diagnostica macroadenoma
valorar el tratamiento quirrgico.

El manejo debe iniciarse con


agonistas dopaminrgicos como
la cabergolina o la bromocriptina.

Macroadenoma. Se iniciar
con tratamiento mdico.

202

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

Iniciarse con 0.625mg por la


noche. Aadir despus de una
semana 1.25mg por la maana.
Incrementar semanalmente 1.25mg
hasta un mximo de entre 5.0 y
15mg divididos en dos tomas.

La radioterapia slo se recomienda en los casos que no responden a los tratamientos mdico o quirrgico.
En cuanto al tratamiento mdico los agonistas dopaminrgicos como la bromocriptina y
la cabergolina son la primera opcin tanto para micro como para macroprolactinemia, hiperprolactinemia idioptica o no asociada con tumor. Su efectividad para restaurar la funcin
gonadal est por arriba de 90%. Se prefiere la cabergolina sobre la bromocriptina por su mayor
eficacia y menos efectos adversos.
La dosificacin de la cabergolina se inicia con 0.5mg una o dos veces a la semana con
incrementos mensuales hasta una dosis mxima de 1mg dos veces a la semana.
La bromocriptina debe administrarse con el rgimen siguiente:
1. Iniciar con 0.625mg por la noche.
2. Aadir despus de una semana 1.25mg por la maana.
3. Incrementar semanalmente 1.25mg hasta un mximo de entre 5.0 y 15mg divididos
en dos tomas.
La dosis que mejor se tolera est entre 5.0 y 7.5mg diarios. Los efectos colaterales se
presentan en 5% de los pacientes y los ms importantes son nusea, hipotensin ortosttica y
depresin.
La administracin de bromocriptina por va vaginal se recomienda si existe intolerancia
gastrointestinal; la dosis vara entre 2.5 y 5.0mg una vez al da y como efecto colateral se ha
descrito la irritacin vaginal.
Se recomienda que mientras se est logrando la dosis ideal la mujer utilice mtodos anticonceptivos mecnicos o de barrera hasta tener por lo menos dos ciclos menstruales regulares.
Posteriormente, la bromocriptina se suspender cuando exista falta de un ciclo menstrual para
verificar un posible embarazo.
Una vez que la paciente se haya embarazado se suspender la bromocriptina; si la causa
de la hiperprolactinemia es adenoma hipofisario se deber vigilar cualquier sntoma atribuible
al crecimiento del tumor. Con relacin a los efectos adversos para estos dos ltimos medicamentos los principales son: nuseas, hipotensin ortosttica y somnolencia. En el caso de la
cabergolina se reportan problemas cardacos en un porcentaje mnimo sin conocerse el mecanismo causante.
Otro agonista dopaminrgico es la quinagolida que tiene gran afinidad por los receptores
dopaminrgicos tipo D2 y poca afinidad, incluso en dosis por arriba de las concentraciones
farmacolgicas, por los receptores tipo D1. En algunos estudios ha demostrado ser eficaz
cuando los pacientes se vuelven resistentes a la accin de la bromocriptina. Se sugieren dosis
de inicio de 0.075g por da hasta los 150 g diarios. Su fcil dosificacin permite que la
adherencia a este medicamento sea elevada.
Adems de la quinagolida otro agonista dopaminrgico es la pergolida. Los pacientes con
microprolactinomas que han sido tratados con este tipo de medicamentos despus de 6 a 12
meses presentan una disminucin en el tamao tumoral y curacin en 5 a 10% de los casos.
Si la mujer no desea embarazarse el tratamiento de la hiperprolactinemia por microadenoma es con anovulatorios orales que contengan estrgenos y gestgeno, tomando en cuenta
que el seguimiento incluye determinaciones anuales de prolactina y que se deben repetir los
estudios de imagen si se incrementan nuevamente los niveles de la hormona.
En relacin con el paciente masculino seguimos las mismas recomendaciones diagnsticas y teraputicas. En caso de elegir el tratamiento con bromocriptina se iniciar con 1.25 a
2.5mg diarios por la noche, incrementndose 2.5mg cada 7 a 10 das hasta llegar a la dosis
mxima de 5 a 15mg diarios. Lo mismo sucede con la cabergolina con dosis entre 0.5mg una
vez a la semana incrementndola a dos tomas a la semana, la dosis puede ajustarse de acuerdo
con los niveles de prolactina; se han reportado estudios con hasta 3.5mg a la semana.
Un apartado especial lo representan los pacientes que estn tomando medicamentos del
tipo de haloperidol, se reporta el uso de aripiprazol, un potente agonista parcial de D2, agonista
de serotonina 5-HT1A y antagonista 5-HT2A. En el caso de condiciones hiperdopaminrgicas
acta como un antagonista funcional de los receptores D2 pero tambin presenta propiedades
agonistas funcionales en condiciones hipodopaminrgicas. Por lo anterior, puede disminuir los

Hiperprolactinemia

< 203

niveles de prolactina en personas que toman antipsicticos. La dosis de inicio es de 15mg/da y


se incrementa a las 4 semanas a 30mg/da y se ajusta dependiendo de la tolerancia.
Lecturas recomendadas

Ali IS, Ur E, Clarke DB. Managing prolactin-secreting adenomas during pregnancy. Can Fam Physician
2007;53:653-658.
Di Saarno A, Landi MA, Paolo C, Di Salle F, Rossi FW, Pivonello R, et al. Resistance to Cabergoline as Compared with Bromocriptine in Hyperprolactinemia: Prevalence, Clinical Definition, and Therapeutic Strategy. J
Clin Endocrinol Metab 2001;86:52565261.
Hirahara F, Andohn N, Sawai K et al. Hyperprolactinemic recurrent miscarriage and results of randomized
bromocriptine treatment trials. Fertil Steril 1998;70(2):246252.
Lpez-Arbolay O, Morales-Sabina O, Gonzlez-Gonzlez JL, Valds-Lorenzo N. Cirugia transeptoesfenoidal
en adenomas hipofisarios productores de prolactina. Neurociruga 2006;17:226231.
Schlechte JA. Clinical Practice. Prolactinoma. N Engl J Med 2003;349(21):20352041.
Shim Joo-Cheol, Shin Jae-Goo K, Kelly DL, Jung D, Seo Y, Liu KH, Shon J, Conley RR. Adjunctive Treatment
with a Dopamine Partial Agonist, Aripiprazole, for Antipsychotic-Induced Hyperprolactinemia: A PlaceboControlled Trial. Am J Psychiatry 2007;164:14041410.

40. Sndromes poliricos

Luis Kenji Carmona Furusho,


Mara del Pilar Cruz Domnquez,
Olga Lidia Vera Lastra

Introduccin
Los sndromes poliricos incluyen trastornos donde el rin es incapaz de conservar agua en
forma adecuada y, por lo tanto, el cociente agua/soluto est disminuido. Las tres clases mayores de sndrome polirico son: diuresis osmtica por solutos, diabetes inspida central y diabetes inspida nefrognica. Las causas de los sndromes poliricos son diversas (infecciosas,
neoplsicas, psiquitricas, autoinmunitarias, etc.) y el diagnstico en ocasiones difcil. Por lo
tanto, muchas veces corresponde al internista el estudio de estos pacientes.
Una persona sana tiene, en promedio, un volumen urinario mximo de tres litros cada 24
horas (50mL/kg/da); cualquier incremento de esta cifra se considera poliuria.
La osmolaridad plasmtica normal se debe mantener dentro de un estrecho margen (275
295mOsm/kg H2O); esto se logra bsicamente gracias a la accin de tres sistemas: la accin
de la hormona vasopresina (Vp), el centro regulador de la sed y mecanismos de apetito por
la sal.
El ms importante de ellos es la accin de la hormona Vp, que responde a cambios tan
leves de la osmolaridad plasmtica como de 1 a 2% y se logra su accin mxima con cambios
de 4 a 5%. ste es el primer mecanismo en echarse a andar por cambios de la osmolaridad,
la vasopresina se forma en los cuerpos celulares de los ncleos supraptico y paraventricular
del hipotlamo en conjunto con la oxitocina. La vasopresina se une a la neurofisina y, juntas,
son transportadas a lo largo de los axones del eje hipotlamo-hipofisario para ser almacenadas
en grnulos de las terminales nerviosas de la neurohipfisis. Se secreta al torrente sanguneo
luego de una activacin elctrica de los cuerpos celulares y del tracto nervioso en respuesta
a leves incrementos en la osmolaridad plasmtica para ejercer su efecto principal que es la
antidiuresis.
En el rin la Vp es un regulador crtico de la homeostasis del agua por controlar la insercin de la acuaporina 2 en la membrana apical de las clulas del conducto colector principal,
a corto plazo, y regulando su expresin a largo plazo a travs de su unin a receptores especficos. La acuaporina 2 es una protena transmembranal cuya estructura recuerda un reloj de

Una persona sana tiene, en


promedio, un volumen urinario
mximo de tres litros cada
24 horas (50mL/kg/da).

La vasopresina se une a la
neurofisina y, juntas, son
transportadas a lo largo de los
axones del eje hipotlamohipofisario para ser almacenadas
en grnulos de las terminales
nerviosas de la neurohipfisis.

204

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

La diabetes inspida DI es un
sndrome que se caracteriza por
una falla para concentrar la orina,
llevando a poliuria y polidipsia.

El sndrome de secrecin
inapropiada de hormona
antidiurtica (o vasopresina)
ocurre en forma frecuente en
pacientes hospitalizados y se
caracteriza por hiponatremia
y por la produccin de
orina concentrada.

En todos los casos el primer


estudio necesario es la
determinacin de la osmolaridad
urinaria, si sta se encuentra por
encima de 250-350mOsm/L
la sospecha ser de una
diuresis osmtica por solutos.

arena y cuya funcin principal es formar canales que permitan el paso de agua, incrementando
su reabsorcin, la formacin de orina concentrada y la disminucin de la osmolaridad srica.
En ausencia absoluta de hormona Vp estas clulas son impermeables al agua y de esta manera
se elimina orina diluida (hasta 50mOsm/L) y en cantidades abundantes (1015mL/min).
Adems de la Vp, la secretina y la oxitcica tienen un papel adicional al regular procesos
de reabsorcin renal de agua por mecanismos independientes de vasopresina, incluyendo la
traslocacin y expresin de acuaporina 2.
El sistema de la accin de la hormona Vp se estimula por los cambios de osmolaridad,
aunque ste es el estmulo principal tambin responde a hipovolemia, nusea, hipoglucemia,
disminucin de cortisol sanguneo, tabaquismo, temperatura ambiental, etctera.
La diabetes inspida (DI) es un sndrome que se caracteriza por una falla para concentrar
la orina, llevando a poliuria y polidipsia. sta se clasifica como central si hay deficiencia en la
secrecin de Vp o como nefrognica si la respuesta a vasopresina est alterada en el rin. La DI
central es debida a disrupcin del eje hipotalmico-neurohipofisario por una variedad de causas
congnitas y adquiridas, todas las cuales conducen a produccin insuficiente de Vp. En contraste, la nefrognica es causada por una respuesta reducida o ausente a Vp. Las formas genticas de
la forma nefrognica son el resultado de mutaciones en los genes que codifican para el receptor
de Vp V2R, predomina en hombres (90%, gen Xq28), o acuaporina 2 AQP2 autosmico (10%,
gen 12q13). Las mutaciones en la secretina y oxitocina conducen tambin a la ausencia de receptores funcionales sobre la superficie celular y a alteraciones en la reabsorcin del agua.
El segundo sistema regulador del balance hdrico es el estmulo de la sed, que tambin se
encuentra regulado por osmorreceptores a nivel cerebral con un punto umbral ms alto a la
hiperosmolaridad plasmtica que la liberacin de accin de la hormona Vp; por lo tanto, se
inicia su funcionamiento cuando los mecanismos compensadores mediados por la accin de
la hormona Vp son insuficientes para lograr un nuevo equilibrio de la osmolaridad plasmtica.
Es un mecanismo de compensacin rpido que se desencadena varias veces al da y no se conocen otros factores que estimulen su accin mas que los cambios de osmolaridad.
Finalmente, el ltimo mecanismo para el equilibrio de la osmolaridad se lleva a cabo por
el apetito por la sal; es un mecanismo que tarda varias horas en iniciar su funcionamiento y
compensa de manera lenta cualquier alteracin.
El sndrome de secrecin inapropiada de hormona antidiurtica (o vasopresina) ocurre en
forma frecuente en pacientes hospitalizados y se caracteriza por hiponatremia y por la produccin de orina concentrada. Estudios de liberacin de Vp en respuesta a infusin de solucin
salina hipertnica, en pacientes con sndrome de secrecin inapropiada de hormona antidiurtica, revelan cuatro modelos de secrecin inadecuada de Vp: el tipo A es el ms comn,
ocurre en aproximadamente 40% de los pacientes e involucra secrecin excesiva, errtica y
ectpica de Vp no relacionada con la osmolalidad plasmtica. El tipo B, encontrado en 30%
de los pacientes, se caracteriza por continua excrecin de agua hasta un punto menor a la osmolalidad plasmtica normal. El tipo C tambin ocurre en 30% de los pacientes y es definido
por constante filtracin de Vp. La anormalidad es posiblemente debida a prdida de inhibicin
del mecanismo osmorregulador o dao de la neurohipfisis. En el tipo D (5-10%) la causa no
es completamente entendida.
diagnstico
En todo paciente con sospecha de poliuria sta se deber corroborar con cuantificacin de la
orina de 24 horas. Ya que hemos comprobado que se han recolectado ms de tres litros de orina en un da o un volumen igual o mayor a 50mL/kg/da a esta orina se le realizan diferentes
estudios encaminados a desentraar su causa.
En todos los casos el primer estudio necesario es la determinacin de la osmolaridad
urinaria, si sta se encuentra por encima de 250-350mOsm/L la sospecha ser de una diuresis
osmtica por solutos; las causas ms comunes son diabetes mellitus descontrolada (glucosuria), uso de diurticos o mineralocorticoides (natriuresis), diuresis posobstructiva y dieta rica
en protenas (urea). En cambio, si la osmolaridad urinaria es igual o menor a 200mOsm/L se
sospechar una diuresis acuosa y las causas de este tipo de diuresis se limitan a dos: diabetes

Sndromes poliricos

inspida o polidipsia psicgena, que se pueden diferenciar en sus formas tpicas por medio de
la determinacin de la osmolaridad plasmtica: aumentada en la primera y disminuida en la
segunda. Figura40.1.
A continuacin se detallar cada una de las afecciones causantes de poliuria hipoosmolar.
Diabetes Inspida
Introduccin
La diabetes inspida se caracteriza por la falta de accin de la hormona antidiurtica, esto
conduce a una falta de concentracin de la orina a nivel de los tbulos distales y colectores del
rin y, por lo tanto, a poliuria y orina hipoosmolar. La diabetes inspida es consecuencia de
dos alteraciones fundamentales: la secrecin insuficiente de hormona antidiurtica (que da lugar a la diabetes inspida neuronal o central) y la respuesta insuficiente del rin a cantidades
normales de hormona antidiurtica (que da origen a la diabetes inspida nefrognica).
La diabetes inspida es una entidad poco frecuente. Se caracteriza principalmente por
poliuria y polidipsia, no hay otras manifestaciones clnicas a menos que el paciente tenga
imposibilidad para la ingestin de agua; entonces, la subsecuente hiperosmolaridad (principalmente por hipernatremia) y deshidratacin sern las causas de sntomas agregados como
taquicardia, hipotensin, desorientacin, alucinaciones, estupor e inclusive coma.
La diabetes inspida resulta de la inadecuada secrecin (central) o de la accin (nefrognica) de la hormona antidiurtica; por eso se producen grandes cantidades de orina hipoosmolar.
Es con base en el mecanismo etiopatognico que se clasifica a la diabetes como inspida, las
causas de cada una de las variantes o subtipos se describen en el cuadro40.1.
Figura 40.1. Algoritmo diagnstico en poliuria

Poliuria
50 mL/kg/da

Osmolaridad urinaria
250-350 mOsm/L

Osmolaridad urinaria
200 mOsm/L

Diuresis osmtica por solutos


(glucosa, sodio, urea)

Osmolaridad plasmtica
> 290 mOsm/L

Diabetes inspida
(central, nefrognica)

Osmolaridad plasmtica
< 280 mOsm/L

Polidipsia psicgena
Polidipsia primaria

Prueba de deshidratacin
AVP* exgena

Aumento de la osmolaridad urinaria


DIABETES INSPIDA CENTRAL
*AVP = arginina-vasopresina.

SIN aumento de la osmolaridad urinaria


DIABETES INSPIDA NEFROGNICA

< 205

206

< Enfermedades de las glndulas endocrinas


Cuadro 40.1. Causas de la diabetes inspida
Diabetes inspida central
Adquiridas
Granulomatosas
Neurosarcoidosis
Histiocitosis X
Tumorales
Germinomas
Linfoma
Craneofaringioma
Adenoma hipofisario
Meningioma
Metstasis
Infecciosas
Meningitis
Encefalitis
Toxoplasmosis
Vasculares
Sndrome de Sheehan
Encefalopata hipxica
Aneurismas
Congnitas
Holoprosencefalia
Defectos craneofaciales de la lnea media
Mutaciones en AVP*-neurofisina

Diabetes inspida nefrognica


Adquiridas
Granulomatosa
Sarcoidosis
Infiltrativa
Amiloidosis
Infecciosa
Pielonefritis crnica
Metablicas
Hipocalemia
Hipercalcemia
Medicamentos
Litio
Anfotericina B
Demeclociclina
Vascular
Anemia de clulas falciformes
Obstructiva
Obstruccin ureteral o uretral
Congnitas
Autosmica dominante
Autosmica recesiva
Ligada a X

*AVP = arginina-vasopresina.

Las manifestaciones clnicas


de diabetes inspida no se
presentan sino hasta que se
ha destruido 80 a 90% de
las neuronas encargadas de
esta funcin en los ncleos
suprapticos y paraventriculares.

En las variantes genticas la


secrecin y accin de la hormona
Vp es normal en un inicio y no es
sino hasta meses o aos despus
que la enfermedad se manifiesta.

Diabetes inspida central


Etiopatogenia
La diabetes inspida central se caracteriza por la imposibilidad para secretar cantidades adecuadas de la hormona Vp en respuesta a cambios de la osmolaridad plasmtica. La deficiencia
completa o parcial en la secrecin de la hormona Vp se debe a la destruccin o prdida de la
neuronas magnocelulares de la neurohipfisis. Las neuronas magnocelulares tienen la capacidad de suplir la funcin de la prdida neuronal y, por lo tanto, las manifestaciones clnicas
de diabetes inspida no se presentan sino hasta que se ha destruido 80 a 90% de las neuronas
encargadas de esta funcin en los ncleos suprapticos y paraventriculares.
Como se mencion en el cuadro 40.1 las causas de la destruccin neuronal a este nivel son
mltiples y variadas; sin embargo, las causas ms frecuentes de diabetes inspida en el adulto
son la neurociruga, tumores, traumatismo, hemorragia, infartos y, finalmente, inflamacin o
infiltracin.
En las variantes genticas la secrecin y accin de la hormona Vp es normal en un inicio y
no es sino hasta meses o aos despus que la enfermedad se manifiesta. Se cree que por algn
estmulo externo se desencadena la degeneracin selectiva de las neuronas magnocelulares y
secundariamente el desajuste en la homeostasis del agua corporal. El defecto gentico causante de la variedad congnita ms frecuente de diabetes inspida central se transmite de manera
autosmica dominante y se debe a mutaciones en el gen que codifica para la AVPneurofisina
II. No obstante, con mucha menor frecuencia se han descrito casos de transmisin autosmica
recesiva y ligada al X; el primero se debe a mutaciones que inactivan el gen que codifica para
la AVP y el segundo a mutaciones en un gen no bien tipificado del brazo largo del cromosoma
X (Xq28).

Sndromes poliricos

Manifestaciones clnicas y diagnstico


Se ha mencionado ya que las manifestaciones clnicas dependen de la intensidad de la deficiencia de la hormona Vp; en los casos tpicos con deficiencia completa de la hormona Vp
circulante la enfermedad se caracteriza por poliuria, polidipsia y diferentes grados de alteraciones neurolgicas, fatiga y somnolencia. Algunos pacientes pueden no manifestar como tal
la poliuria pero en cambio se quejan de nicturia que interrumpe el sueo.
El diagnstico de esta variante de la enfermedad es difcil en los casos de deficiencia
parcial de hormona Vp ya que la poliuria y polidipsia que enmarcan a la forma tpica de la
enfermedad pueden no ser sntomas cardinales en estos casos.
Para hacer el diagnstico de diabetes inspida central se requiere de las siguientes caractersticas: poliuria (>50mL/kg/da), orina hipoosmolar (<200mOsm/L), osmolaridad plasmtica >290mOsm/L y, finalmente, documentar ausencia srica total de hormona Vp; en los casos
parciales las concentraciones de hormona Vp pueden ser normales o subnormales.
An cuando se cuente con un laboratorio eficaz la determinacin de los niveles sricos
de hormona Vp tarda das en ser reportada, tiempo que puede poner en peligro la vida del paciente si no se instituye un tratamiento adecuado. Cuando la osmolaridad srica se encuentra
entre 280290mOsm/L y no se cuenta con mediciones sricas de la hormona Vp est indicada la realizacin de una prueba de privacin hdrica; si no se obtiene un incremento en la
osmolaridad urinaria (>300mOsm/L) antes de que el paciente pierda 5% de peso corporal o
se incremente el sodio srico por encima de los valores normales, se considera que el paciente
cursa con diabetes inspida ya sea central o nefrognica. Para poder diferenciar entre estas
dos entidades se deber inyectar 1g de desmopresina subcutnea con monitorizacin de la
osmolaridad urinaria a los 30, 60 y 120 minutos. Los incrementos en la osmolaridad urinaria
mayores a 150%, despus de la inyeccin subcutnea de desmopresina, confirman el diagnstico de diabetes inspida central.
En los casos de deficiencia parcial donde puede haber respuestas adecuadas a la prueba de privacin hdrica, por contar con una reserva neuronal funcional, el diagnstico slo
podr establecerse con la determinacin srica de la hormona arginina-vasopresina. En el
cuadro 40.2 se establecen las diferencias bsicas entre los subtipos de diabetes inspida y
polidipsia primaria.
Tratamiento
El tratamiento de la diabetes inspida central y sus variantes consiste en la administracin
exgena de la hormona deficiente. En los pacientes con poliuria que vara de tres a cinco litros
diarios, pero que tienen libre acceso a lquidos, sin discapacidades mentales o fsicas, la administracin de vasopresina exgena puede esperar. En aquellos pacientes con poliuria o nicturia
que interrumpe el sueo o sus actividades diarias normales se indica el inicio de tratamiento.
Todos los pacientes que se encuentren hospitalizados, ya sea por causa de la diabetes inspida
o por otra razn, deben recibir desmopresina exgena. Para dicho fin se han desarrollado diversos tipos de frmulas y presentaciones de la hormona.

< 207

Para hacer el diagnstico de


diabetes inspida central se
requiere de las siguientes
caractersticas: poliuria (>50mL/
kg/da), orina hipoosmolar
(<200mOsm/L), osmolaridad
plasmtica >290mOsm/L y,
finalmente, documentar ausencia
srica total de hormona Vp.

En los pacientes con poliuria


que vara de tres a cinco
litros diarios, pero que tienen
libre acceso a lquidos, sin
discapacidades mentales o fsicas,
la administracin de vasopresina
exgena puede esperar. En
aquellos pacientes con poliuria o
nicturia que interrumpe el sueo
o sus actividades diarias normales
se indica el inicio de tratamiento.

Cuadro 40.2. Diferencias entre los subtipos de diabetes inspida y polidipsia primaria
Prueba

Osmolaridad urinaria con


prueba de privacin hdrica

Diabetes inspida
central completa

Diabetes inspida
central parcial

Diabetes inspida
nefrognica

Polidipsia
primaria

< 300 mOsm/L

Normal

300500 mOsm/L

500800
mOsm/L

10%

Sin respuesta

Sin respuesta

< 1.5 pg/mL

> 5 pg/mL

24 pg/mL

Respuesta de osmolaridad
urinaria a vasopresina exgena
Concentraciones sricas de
arginina-vasopresina despus de privacin hdrica

Ausente

208

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

Aunque la desmopresina causa


mucho menos espasmo coronario
que todas las frmulas previas
se debe ser cauto con las dosis
altas en pacientes hipertensos
con enfermedad cardiovascular.

El agua es esencial, en suficiente cantidad corregir cualquier anormalidad metablica


debida a excesiva orina diluida.
La hormona Vp, tambin conocida como vasopresina acuosa, tiene un inicio de accin a
la hora de administrarse pero una vida media muy corta (dos a cuatro horas); su utilidad es bsicamente para diagnstico y manejo agudo en pacientes hospitalizados, preferentemente con
infusin contina de la misma. Puede producir hipotensin arterial y espasmo coronario en
caso de administrarse por va intravenosa en vez de subcutnea; la dosis usual es de 510UI
subcutneas cada dos horas.
La vasopresina lisina se ha producido como aerosol nasal y produce menos hipotensin y
vasoespasmo que la vasopresina acuosa. Su inicio de accin es de 30 minutos y su vida media
es mayor (tres a ocho horas), su costo es menor que la desmopresina y puede ser una opcin
de tratamiento en pacientes con deficiencia parcial que requieren menos dosificacin que las
deficiencias completas.
Una preparacin ms purificada de Vp (conocida como pitresina) es administrada por
va intramuscular cada dos a cuatro das y proporciona alivio entre 24 y 72 horas. Sus efectos
adversos incluyen calambres abdominales, hipertensin y angina.
La desmopresina (1-deamino-8-D-arginina vasopresina, DDAVP) es el frmaco de eleccin para la terapia a largo plazo de la diabetes inspida central, por va nasal, subcutnea,
intramuscular u oral en tabletas. El inicio de accin es rpido (una a dos horas) con vida media
de ocho a doce horas que permite una administracin mucho ms cmoda de una a dos veces
por da. En la presentacin nasal se requieren de 10-20 g cada 12 horas, en la inyeccin
1-2g cada 8 a 12 horas y en la oral de 100400g cada 8 a 12 horas. La forma de presentacin nasal tiene la desventaja de tener una absorcin errtica que se ve afectada por inflamacin, sequedad, descarga nasal, congestin y atrofia de la mucosa nasal, lo que no sucede
con la presentacin oral. Aunque la desmopresina causa mucho menos espasmo coronario que
todas las frmulas previas se debe ser cauto con el uso a dosis altas en pacientes hipertensos
con enfermedad cardiovascular.
La clorpropamida es un agente hipoglucemiante que adems provoca incremento en la liberacin de hormona Vp por el hipotlamo, as como potencia la accin de la hormona a nivel
renal. No tiene uso en pacientes con diabetes inspida central completa pero puede ser til en
pacientes con formas parciales de la enfermedad. No debe utilizarse en pacientes embarazadas
y su principal efecto adverso es la hipoglucemia.
La carbamacepina es un anticonvulsivante que reduce la sensibilidad del sistema osmorregulador por la secrecin de hormona antidiurtica y simultneamente eleva la sensibilidad
del conducto colector a la accin hidroosmtica de la hormona.
El clofibrato, un agente hipolipemiante, estimula la produccin residual de Vp en pacientes con diabetes inspida central parcial.
Los diurticos tiacdicos, paradjicamente, pueden ser usados para tratar la diabetes inspida central. Ejercen su efecto al disminuir la absorcin de sodio y cloro en el tbulo distal;
por lo tanto, permiten absorcin de agua por el tbulo proximal.
Despus de iniciar cualquier terapia es importante monitorizar su eficacia, realizando seguimiento de las concentraciones de los electrlitos. La medicin de los electrlitos urinarios
puede ser de ayuda diagnstica en el sndrome de secrecin inapropiada de hormona antidiurtica porque estos pacientes tienen altas concentraciones de sodio (Na >30mEq/L) y la mayora
tienen una elevada fraccin de excrecin de Na (>0.5% en 70% de los casos) segn la ingesta de
sal. Por otra parte, medir la osmolalidad urinaria es til para el diagnstico de polidipsia y podra
ser de ayuda en la eleccin teraputica porque los pacientes con baja osmolalidad urinaria se
beneficiarn con la restriccin hdrica, mientras que aquellos con elevada osmolalidad urinaria
(>600mOsm/kg) podrn ser buenos candidatos para recibir antagonistas de V2.
Diabetes inspida nefrognica
Introduccin y etiopatogenia
A diferencia de la diabetes inspida central en la diabetes nefrognica existe una produccin
adecuada de la hormona arginina-vasopresina en respuesta a los cambios de osmolaridad pro-

Sndromes poliricos

vocados por la deshidratacin. Sin embargo, existe un defecto congnito o adquirido en el


rgano efector (rin) para llevar a cabo una concentracin urinaria adecuada.
La hipocalemia y la hipercalemia son trastornos electrolticos que pueden estar asociados
a poliuria y polidipsia como resultado de un defecto en respuesta renal a vasopresina para
concentrar al mximo la orina.
En esta enfermedad los tbulos colectores permanecen impermeables a la reabsorcin
de agua a pesar de concentraciones adecuadas o inclusive elevadas de la hormona, lo cual
provoca la diuresis hipoosmolar caracterstica de esta enfermedad. Las causas ms frecuentes
de este tipo de variante de diabetes inspida se especifican en el cuadro40.1. Existen, de igual
forma que en la diabetes inspida central, variantes congnitas que en este caso se relacionan
con mutaciones en el gen que codifica para la protena transmembrana acuaporina 2 y del
receptor de la hormona arginina-vasopresina.
La diabetes inspida puede ser inducida por muchos medicamentos:
Sales de litio. Causan poliuria y polidipsia al inicio del tratamiento en el 60% de los casos
pero persiste slo en 20 a 25% a pesar de concentraciones sricas en rangos teraputicos.
Demeclociclina. Antibitico, del grupo de las tetraciclinas, usado con frecuencia para tratar el acn. En dosis altas (900 a 1200mg/da) induce poliuria y polidipsia en forma reversible
despus de algunas semanas de suspensin del medicamento.
Anfotericina B. Potente agente antifngico, es nefrotxico, altera la generacin y mantenimiento del gradiente osmtico medular en el rin.
Gentamicina. Nefrotxica, parece alterar la respuesta celular a la Vp.
Colchicina. Inhibe la accin del segundo mensajero y altera la funcin de los microtbulos.
Diurticos de asa. Empobrecen la funcin renal en algunos casos.
Foscarnet. Utilizado en el tratamiento de la infeccin por citomegalovirus tambin puede
causar diabetes inspida nefrognica.
Manifestaciones clnicas y diagnstico
Los sntomas de la diabetes inspida nefrognica son indistinguibles de los de la central pues,
en ambos casos, el defecto bsico es la produccin de orina hipoosmolar en grandes cantidades y, consecuentemente, poliuria, polidipsia y varios grados de deshidratacin. La clave del
diagnstico de esta variedad de enfermedad consiste en las siguientes caractersticas clnicas: poliuria (>50mL/kg/da), orina hipoosmolar (<200mOsm/L), osmolaridad plasmtica
>290mOsm/L y, finalmente, los siguientes puntos caractersticos de la variante nefrognica:
concentracin normal de Vp y respuesta inadecuada a la administracin de Vp exgena. Estos
dos ltimos puntos integran el diagnstico de la diabetes inspida nefrognica por lo que la
confirmacin diagnstica slo se puede obtener despus de das, cuando se cuente con los
resultados de las determinaciones sricas de arginina-vasopresina; no obstante, el diagnstico
puede ser sospechado y muy bien fundamentado con el simple hecho de que la osmolaridad
urinaria no se incremente con la administracin de vasopresina exgena (cuadro40.2).
Tratamiento
El tratamiento de la diabetes inspida nefrognica es completamente diferente al de la variante
central. En este caso, an con la administracin exgena de hormona arginina-vasopresina en
cualquiera de sus frmulas, el rin es resistente a la accin de la misma.
Es comn encontrar pacientes en los que la diabetes inspida nefrognica es secundaria
al uso de medicamentos, como ya se expuso previamente. Por lo tanto, se debe valorar si con
la simple suspensin del tratamiento se logra recuperar el funcionamiento normal del rin
y la sensibilidad a la accin de la hormona arginina-vasopresina. En otros casos, donde se
encuentra diabetes inspida junto con alteraciones electrolticas, la correccin del electrlito
deficiente debe ser el objetivo inicial del tratamiento agudo. No se debe ignorar que, aunque
se corrija la probable causa subyacente de la diabetes inspida nefrognica, el paciente an
cursar por un tiempo variable con poliuria hipoosmolar que puede ser peligrosa para su vida.
Se debe de instituir manejo especfico para la diabetes inspida nefrognica que consiste en

< 209

La diabetes inspida puede


ser inducida por muchos
medicamentos:
Sales de litio
Demeclociclina
Anfotericina B
Gentamicina
Colchicina
Diurticos de asa
Foscarnet.

La clave del diagnstico de esta


variedad de enfermedad consiste
en las siguientes caractersticas
clnicas: poliuria (>50mL/
kg/da), orina hipoosmolar
(<200mOsm/L), osmolaridad
plasmtica >290mOsm/L y,
finalmente, los siguientes puntos
caractersticos de la variante
nefrognica: concentracin normal
de Vp y respuesta inadecuada a
la administracin de Vp exgena.

210

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

Si bien es muy probable que


el efecto de las tiacidas no
logre compensar del todo la
osmolaridad urinaria, llevndola
a la normalidad, s disminuye de
manera importante la poliuria y el
riesgo de complicaciones mayores.

El tratamiento indicado para


esta variante gestacional de
diabetes inspida consiste en la
administracin de desmopresina
exgena pues su frmula
es resistente a la accin de
la vasopresinasa. Se debe
administrar en las mismas
dosis que a un paciente con
diabetes inspida central y
suspenderse despus del parto.

la administracin de diurticos de la familia de las tiacidas y antiinflamatorios no esteroideos


(AINE).
El mecanismo por medio del cual los diurticos tiacdicos son tiles para el manejo de la
diabetes inspida nefrognica es el siguiente: las tiacidas provocan natriuresis al bloquear la
reabsorcin de sodio en la porcin cortical de los tbulos distales; esto incrementa el volumen
orinado y provoca una relativa disminucin del volumen intravascular; de manera secundaria
el rin responde a esta disminucin del volumen con un incremento en la reabsorcin de
sodio y lquido en el tbulo proximal. Si bien es muy probable que el efecto de las tiacidas no
logre compensar del todo la osmolaridad urinaria, llevndola a la normalidad, s disminuye de
manera importante la poliuria y el riesgo de complicaciones mayores.
Posteriormente se demostr que aadir antiinflamatorios no esteroideos al manejo con
tiacidas incrementaba an ms el efecto antidiurtico buscado. Esto se logra debido a que normalmente, y en ausencia de antiinflamatorios no esteroideos, las prostaglandinas incrementan
el flujo medular y disminuyen la reabsorcin de solutos, as como antagonizan el efecto de
la accin de la hormona arginina-vasopresina a nivel celular; por lo tanto, al bloquear estos
efectos de las prostaglandinas y agregar diurtico tiacdico se disminuir la poliuria y se incrementar en cantidades variables la osmolaridad urinaria.
Los mejores efectos antidiurticos asociados al uso de antiinflamatorios no esteroideos se
han visto con la administracin de indometacina.
Existe otra variante mucho ms rara de diabetes inspida que se presenta en el contexto del
embarazo, tambin llamada diabetes inspida gestacional. En esta variante rara la produccin y
la accin de la hormona arginina-vasopresina son normales, pero existe una enzima circulante
que incrementa la degradacin de la misma llamada vasopresinasa. Esta enzima se produce a
nivel placentario y su efecto es tan importante que an con la administracin de la hormona
arginina-vasopresina acuosa en grandes dosis no se obtiene efecto alguno. La alteracin producida normalmente cesa junto con la extraccin de la placenta durante el parto; sin embargo,
en algunos casos se ha visto que la diabetes inspida persiste despus de semanas del parto. El
tratamiento indicado para esta variante gestacional de diabetes inspida consiste en la administracin de desmopresina exgena pues su frmula es resistente a la accin de la vasopresinasa.
Se debe administrar en las mismas dosis que a un paciente con diabetes inspida central y
suspenderse despus del parto.
Polidipsia primaria
Introduccin y etiopatogenia
Trastorno muy raro de la ingestin de lquidos. En estos pacientes no existe defecto de secrecin primario ni resistencia a la accin de la hormona arginina-vasopresina pero la enfermedad se caracteriza por un consumo muy elevado de agua que trae como consecuencia el incremento del volumen intravascular, disminucin de la osmolaridad plasmtica y, por lo tanto,
bloqueo secundario de la secrecin y accin de la hormona arginina-vasopresina.
Se han descrito tres variantes de la polidipsia primaria: psicgena, en la cual no existe un
defecto orgnico que explique el incremento del consumo de lquidos, nicamente un trastorno
psiquitrico (generalmente psicosis) que hace al individuo consumir de manera voluntaria los
lquidos. El segundo tipo se relaciona con enfermedades difusas del sistema nervioso central
como meningitis crnicas, enfermedad multiinfarto o neurosarcoidosis; se le llama polidipsia
dipsognica y se debe a una disminucin en el umbral de la sed por debajo del umbral de secrecin de la hormona arginina-vasopresina. En esta variante el paciente siente la necesidad de
tomar agua an con cambios en la osmolaridad tan bajos que normalmente no dispararan este
mecanismo compensador. Finalmente, la ltima variante es llamada polidipsia yatrognica y
se debe a la ingestin de grandes cantidades de agua producto de recomendaciones mdicas.
Manifestaciones clnicas y diagnstico
Las manifestaciones clnicas son las mismas que en las enfermedades previamente descritas,
poliuria y polidipsia, aunque en esta variedad la polidipsia no se menciona como sntoma molesto y, por el contrario, deber interrogarse intencionadamente para descubrir que el paciente

Sndromes poliricos

consume grandes cantidades de lquido; sobre todo en las variantes psicgena y yatrognica.
Adems, en estos pacientes la ingestin excesiva de lquidos es la que produce la hipoosmolaridad urinaria secundaria y bloqueo de la secrecin de la hormona arginina-vasopresina. Por
lo tanto, nunca se encontrarn datos clnicos de deshidratacin pues al suspender la ingestin
de lquidos por alguna causa se reestablecer el equilibrio homeosttico del agua corporal.
El diagnstico en ocasiones es difcil debido a que la poliuria, por s misma, si lleva un
tiempo prolongado, bloquea la accin de las acuaporinas y bloquea la secrecin de la hormona arginina-vasopresina; situacin que se normaliza 24 a 48 horas despus de controlar
la poliuria. No obstante, esta situacin puede dificultar la interpretacin de los resultados de
laboratorio.
Para diagnosticar poliuria primaria se deben reunir las siguientes condiciones: poliuria
(>50mL/kg/da), orina hipoosmolar (<200mOsm/L), osmolaridad plasmtica <280mOsm/L;
a diferencia de la diabetes inspida, donde la osmolaridad plasmtica se conserva dentro de la
normalidad, en la poliuria primaria existe una leve hipoosmolaridad plasmtica.
La prueba de privacin hdrica revelar en estos casos una respuesta adecuada con incremento de la osmolaridad urinaria (a excepcin de los casos con poliuria de larga evolucin).
Las determinaciones de la hormona arginina-vasopresina srica despus de la prueba de privacin hdrica se encontrarn normales o ligeramente incrementadas sin llegar a las concentraciones observadas en la diabetes inspida nefrognica (cuadro40.2).
Tratamiento
Disminuir la ingestin de lquidos normalizar la secrecin de la hormona arginina-vasopresina y promover la regulacin del agua corporal. Esta enfermedad no puede ser tratada
administrando arginina-vasopresina exgena dado que bloquear la diuresis hipoosmolar y
continuar con la ingestin abundante de lquidos provocara intoxicacin hdrica en un tiempo
corto. En los casos de polidipsia primaria psicgena o dipsgena, para las cuales no existe
tratamiento efectivo, la administracin de dosis pequeas de desmopresina por la noche, para
evitar la nicturia, puede ser una opcin de manejo sintomtico.

< 211

Para diagnosticar poliuria primaria


se deben reunir las siguientes
condiciones: poliuria (>50mL/
kg/da), orina hipoosmolar
(<200mOsm/L), osmolaridad
plasmtica <280mOsm/L;
a diferencia de la diabetes
inspida, donde la osmolaridad
plasmtica se conserva dentro
de la normalidad, en la poliuria
primaria existe una leve
hipoosmolaridad plasmtica.

Disminuir la ingestin de
lquidos normalizar la secrecin
de la hormona argininavasopresina y promover la
regulacin del agua corporal.

Lecturas recomendadas

Cheng CYY, Chu JYS, Chow BKC. Vasopressin-independent mechanisms in controlling water homeostasis. J
Mol Endocrinol 2009;43:8192.
Decaux G, Musch W. Clinical Laboratory Evaluation of the Syndrome of Inappropriate Secretion of Antidiuretic Hormone. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:11751184.
Makaryus AM, McFarlane SI. Diabetes insipidus: diagnosis and treatment of a complex disease. Clev Clin J
Med 2006;73:6571.
Sainz Bueno J, Villarejo Ortz P, Hidalgo Amat J, et al. Transient diabetes insipidus during pregnancy: a clinical
case and a review of the syndrome. Eur J Obs Gyn Reprod Biol 2005;118:251254.
Schrier RW. Body Water Homeostasis: Clinical Disorders of Urinary Dilution and Concentration. J Am Soc
Nephrol 2006;17:18201832.
Wong L, Verbalis J. Systemic diseases associated with disorders of water homeostasis. Endocrinol Metab Clin
N Am 2002;31:12140.

41. Hipertiroidismo y enfermedad de Graves

Armando Flores Rebollar

HIPERTIROIDISMO
Aunque los trminos hipertiroidismo y tirotoxicosis son usados como sinnimos, estrictamente, el hipertiroidismo se define como la hiperfuncin de la glndula tiroidea mientras
que la tirotoxicosis hace referencia al estado clnico secundario: el exceso de hormonas
tiroideas.

212

< Enfermedades de las glndulas endocrinas


EPIDEMIOLOGA
En estudios epidemiolgicos realizados en poblacin abierta, sin conocimiento de enfermedad
tiroidea, se ha encontrado que la prevalencia promedio de hipertiroidismo clnico es 0.5% y
para hipertiroidismo subclnico 0.8%. El hipertiroidismo clnico se incrementa con la edad
y puede tener una prevalencia hasta de 2.5% en individuos por arriba de los 60 aos. En la
encuesta nacional de salud y nutricin de los Estados Unidos (NHANES III) se analiz a la
poblacin por grupo tnicos y los mexicoamericanos mostraron una prevalencia de hipertiroidismo clnico de 0.2%, de 0.4% para hipertiroidismo subclnico. De los encuestados 15.8%
reportaron tener hipertiroidismo o antecedentes de ste.

La forma ms comn de
hipertiroidismo es la enfermedad
de Graves; le sigue, en
orden de frecuencia, el bocio
multinodular txico.

ETIOLOGA
El hipertiroidismo puede ser ocasionado por diversas afecciones. La forma ms comn de hipertiroidismo es la enfermedad de Graves; le sigue, en orden de frecuencia, el bocio multinodular txico; sin embargo, su frecuencia depender de la ingestin de yodo entre la poblacin
estudiada. El ndulo txico y varias formas de tiroiditis ocurren donde existe una importante
lesin del parnquima tiroideo con la consecuente liberacin de hormonas tiroideas preformadas (tirotoxicosis). Existen otras enfermedades raras que cursan con hipertiroidismo como los
tumores hipofisarios productores de hormona estimulante de la tiroides, struma ovarii, hipertiroidismo por gonadotropina corinica observada en algunas mujeres embarazadas e hipermesis gravdica, as como en mujeres y hombres con coriocarcinoma, fenmeno de Jod-Basedow
(hipertiroidismo inducido por yodo) y la tirotoxicosis exgena o facticia (cuadro41.1).

Los sntomas que caracterizan


al hipertiroidismo son producto
de la accin del exceso de
hormonas tiroideas sobre la
clula as como un incremento
en la actividad -adrenrgica.

CUADRO CLNICO
Los sntomas que caracterizan al hipertiroidismo son producto de la accin del exceso de
hormonas tiroideas sobre la clula as como un incremento en la actividad -adrenrgica. La
gravedad, tiempo de evolucin y la edad del paciente determinarn en gran medida las manifestaciones del hipertiroidismo.
Los sntomas ms comunes son el nerviosismo, temblor, fatiga fcil, palpitaciones, intolerancia al calor y sudoracin incrementada, irritabilidad y labilidad emocional, insomnio,
prdida de peso con hiperfagia (sin embargo, en <10% se puede observar ganancia de peso),
incremento en el nmero de evacuaciones (hiperdefecacin) o diarrea, oligomenorrea o amenorrea. Cuadro41.2.

Cuadro 41.1. Causas de tirotoxicosis


Causas comunes

Causas poco comunes

Tirotoxicosis asociada con hipertiroidismo


Enfermedad de Graves
Autonoma tiroidea
Adenoma txico
Bocio multinodular txico
Tirotoxicosis no asociada con hipertiroidismo
Enfermedad inflamatoria
Tiroiditis linfoctica espordica
Tiroiditis subaguda
Tiroiditis posparto
Origen extratiroideo de las hormonas
Tirotoxicosis facticia
Exceso de la substitucin tiroidea
Uso indebido de hormonas tiroideas
(medicamentos para bajar de peso)

Tirotoxicosis asociada con hipertiroidismo


Produccin de estimuladores de la tiroides
Hipersecrecin de TSH
Tumor trofoblstico (GCH)
Hipermesis gravidarum (mediada por GCH)
Hipertiroidismo gestacional familiar (mediado por GCH)
Autonoma tiroidea
Carcinoma tiroideo metastsico
Struma ovarii
Hipertiroidismo autosmico dominante no autoinmunitario
Hipertiroidismo inducido por frmacos
Yodo (desinfectantes de verduras, antispticos cutneos y bucofarngeos)
Medios radiogrficos de contraste
Tirotoxicosis no asociada con hipertiroidismo
Enfermedad inflamatoria
Tiroiditis farmacoinducida (amiodarona, litio, interfern, IL-2)
Infarto de adenoma tiroideo
Tiroiditis posradiacin (tiroiditis actnica)

GCH = gonadotropina corinica humana; LSH = tirotropina; IL 2 = interleucina 2; TSH = tirotropina.

Hipertiroidismo y enfermedad de Graves

< 213

Cuadro 41.2. Sntomas y signos del hipertiroidismo


Sntomas
Hiperactividad, irritabilidad, alteraciones del nimo e insomnio
Intolerancia al calor, sudoracin
Palpitaciones
Fatiga, debilidad
Disnea
Prdida de peso con incremento del apetito (10% de los
pacientes ganan peso)
Prurito
Hiperdefecacin o diarrea
Sed y poliuria
Oligomenorrea o amenorrea, prdida de la libido

Signos
Taquicardia sinusal, fibrilacin auricular
Temblor fino, hiperreflexia, hipercinesia
Piel caliente
Eritema palmar y oniclisis
Cada de pelo
Debilidad muscular proximal
Insuficiencia cardiaca de alto gasto, corea, parlisis peridica
Psicosis

En la enfermedad de Graves se presentar, en un nmero importante de enfermos, la exoftalma caracterstica y rara vez manifestaciones cutneas.
En los ancianos el cuadro clnico es menos florido comparado con el de los enfermos
jvenes; a esta edad la prdida de peso e hiporexia son los sntomas predominantes (algunos
autores emplean el trmino de hipertiroidismo aptico). La fibrilacin auricular es rara en
pacientes menores de 50 aos de edad, pero en ancianos se presenta en ms de 20%. El bocio
es menos aparente; slo se observa clnicamente en 30% de los enfermos ancianos con predominio en la extensin intratorcica de la glndula, favorecido por problemas osteoarticulares
de la columna cervical y torcica. Una manifestacin clnica poco comn del hipertiroidismo
es la parlisis peridica hipocalmica tirotxica, que se asociaba principalmente con individuos de origen asitico; sin embargo, los reportes y series de casos en caucsicos y en latinos
se ha incrementado en los ltimos aos (Brasil y Mxico). Habitualmente se presenta en sujetos varones entre los 20 y 40 aos con inicio sbito de mialgias, debilidad muscular que evoluciona a la parlisis flcida rpidamente progresiva y que afecta principalmente los grupos
musculares proximales (sobre todo los de las extremidades inferiores) e hiporreflexia. Rara
vez afecta msculos de la ventilacin, habitualmente se acompaa de hipopotasemia que, al
ser tratada, resuelve las manifestaciones musculares.
El hipertiroidismo autoinmunitario con frecuencia tiende a asociarse con otras enfermedades de etiologa semejante como la diabetes mellitus 1, enfermedad celaca, vitiligo, anemia
perniciosa, miastenia grave y enfermedad de Addison.
Los anlisis de laboratorio pueden reportar hallazgos no especficos, hiperbilirrubinemia,
hipertransaminasemia (debe considerarse que el metimazol puede ocasionar colestasis), leucopenia, hipercalciuria y, ocasionalmente, hipercalcemia leve con elevacin de la fosfatasa
alcalina, generalmente de origen seo (por incremento de la reabsorcin sea), hiperglucemia
leve o empeoramiento del control glucmico en pacientes diabticos. En general, estos trastornos desaparecen o se corrigen al instalar el tratamiento y alcanzar el eutiroidismo.
DIAGNSTICO
La hormona estimulante de la tiroides (TSH) es el examen ms sensible para el escrutinio
del hipertiroidismo; un resultado normal excluir el diagnstico de hipertiroidismo, excepto
en los rarsimos casos de hipertiroidismo por hipersecrecin de hormona estimulante de la
tiroides. Sin embargo, para un diagnstico ms preciso es aconsejable como rutina, para la
confirmacin del hipertiroidismo, medir TSH junto con la determinacin de T4 libre (T4L).
La determinacin de T4 total debe utilizarse con cautela debido a la gran dependencia de la
concentracin de las protenas transportadoras, principalmente la globulina trasportadora de
tiroxina (TBG) y, en menor grado, por la albmina. Existen, adems, varias condiciones que
alteran la concentracin de estas protenas (estado nutricional, embarazo, enfermedad crnica,
uso de estrgenos, etc.) y por estas razones se ha abandonado su uso.

En la enfermedad de Graves
se presentar, en un nmero
importante de enfermos, la
exoftalma caracterstica y rara
vez manifestaciones cutneas.

Una manifestacin clnica poco


comn del hipertiroidismo
es la parlisis peridica
hipocalmica tirotxica.

La hormona estimulante de la
tiroides (TSH) es el examen
ms sensible para el escrutinio
del hipertiroidismo.

214

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

El patrn caracterstico del


hipertiroidismo es una hormona
estimulante de la tiroides
suprimida, habitualmente con
valores <0.1mU/L y una
T4L arriba de lo normal.

La gammagrafa ser til en


aquellos casos de bocio nodular
o ndulo nico, cuando no haya
oftalmopata clnica evidente, para
confirmar los casos de tiroiditis
posparto o en situaciones donde
no sea posible definir clnicamente
la etiologa del hipertiroidismo.

El patrn caracterstico del hipertiroidismo es una hormona estimulante de la tiroides suprimida, habitualmente con valores <0.1mU/L y una T4L arriba de lo normal (aunque en un
10% de los enfermos con hipertiroidismo encontraremos una hormona estimulante de la tiroides
suprimida y una T4L normal). Al medir la T3 libre (T3L) o la T3 total (la determinacin de T3L
es cara y pocos laboratorios la determinan) sta se encontrar elevada. A dicha condicin se le
ha llamado tirotoxicosis por T3. En el hipertiroidismo podemos encontrar con una frecuencia no
despreciable estados subclnicos, es decir, una TSH suprimida con una T4L dentro de lo normal;
esto habitualmente corresponde a hipertiroidismo en su etapa inicial o a pacientes con lesiones
nodulares que han desarrollado autonoma; por lo comn bocios multinodulares de larga evolucin. Sin embargo, este patrn (TSH baja, T4L normal) lo podemos tambin encontrar en varias
situaciones como el eutiroideo enfermo, en pacientes tratados con dopamina o altas dosis de glucocorticoides, pacientes con hipopituitarismo o que reciben una dosis sustitutiva de levotiroxina
excesiva y en hipertiroideos con respuesta al tratamiento. Desde el advenimiento de las pruebas
para la hormona estimulante de la tiroides de tercera generacin se ha desechado de la prctica
clnica el uso rutinario de la prueba de estimulacin con TRH.
Diagnstico clnico
Existen caractersticas clnicas clave que nos darn el diagnstico en la mayora de los estados que cursan con hipertiroidismo. Dentro de ellos tenemos los antecedentes familiares de
hipertiroidismo con oftalmopata; es comn encontrar familias con varias mujeres afectadas,
lo que indicar enfermedad de Graves. La relacin con el embarazo es otro punto importante:
la presencia de bocio e hipertiroidismo dentro de los primeros seis meses despus del parto
sugieren una tiroiditis subaguda o tiroiditis posparto.
El uso de yodo en la vida diaria (desinfectantes de verduras o antispticos para heridas,
enjuagues bucales) se asocia con el hipertiroidismo inducido por yodo o fenmeno de JodBasedow; tambin la exposicin reciente a soluciones de contraste en estudios radiogrficos o
a ciertos medicamentos (amiodarona, productos naturistas a base de algas marinas).
Las caractersticas del bocio son importantes: un bocio difuso, blando y con soplo tiroideo
sugiere una enfermedad autoinmunitaria o tiroiditis, una glndula pequea con una nodulacin
>3cm es caracterstica del ndulo txico; un bocio multinodular sugiere autonoma. Una mujer hipertiroidea con una glndula no palpable debe despertar la sospecha de uso indebido de
hormonas tiroideas o tirotoxicosis facticia.
Estudios de imagen
Gammagrafa
Aunque la gammagrafa es un estudio ampliamente solicitado en nuestro pas como parte de
la evaluacin inicial del hipertiroidismo realmente es til en pocos casos. En una mujer con
bocio difuso y blando, sin nodulaciones y con oftalmopata, el diagnstico de enfermedad de
Graves es claro y no requerir de la realizacin de una gammagrafa; adems, esta presentacin clnica es la ms comn en los pacientes con hipertiroidismo.
La gammagrafa ser til en aquellos casos de bocio nodular o ndulo nico, cuando no
haya oftalmopata clnica evidente, para confirmar los casos de tiroiditis posparto o en situaciones donde no sea posible definir clnicamente la etiologa del hipertiroidismo.
En caso de realizar gammagrafa se recomienda el uso de radioistopos con yodo ya
que estos definen tanto la morfologa como la funcionalidad de la glndula (organificacin).
Adems, podemos obtener la captacin de la glndula, que es un parmetro til dentro del
diagnstico. En la actualidad el radioistopo preferido es el yodo 123 (I123) debido a su vida
media ms corta y menor exposicin a la radioactividad. En nuestro pas slo contamos con
yodo 131 (I131) que es de menor costo. El tecnecio 99m (TC99m) es otro radioistopo muy utilizado, es barato y el estudio rpido pero slo podremos definir la morfologa de la glndula y
no podremos obtener la captacin con facilidad. El estudio gammagrfico caracterstico de la
enfermedad de Graves es un bocio difuso con hipercaptacin del radioistopo.
La gammagrafa no debe realizarse a mujeres embarazadas. En caso de que la enferma
est amamantando y el estudio sea sumamente necesario para el diagnstico (por ejemplo: en

Hipertiroidismo y enfermedad de Graves

< 215

caso de duda entre enfermedad de Graves y tiroiditis en la primera tendremos hipercaptacin


y nula captacin en la segunda) se puede realizar suspendiendo la lactancia por una semana y
utilizando el tira leche dado que la glndula mamaria tambin concentra el yodo radioactivo.
Ultrasonografa
La ultrasonografa es un mtodo til en la evaluacin inicial del hipertiroidismo ya que se observan varias caractersticas morfolgicas de la glndula. Dentro de ellas la ms relevante es
el volumen; de hecho, este es el mtodo ms econmico, confiable (bocios sin extensin intratorcica) y fcil. En el hipertiroidismo autoinmunitario entre las caractersticas ecognicas del
parnquima habitualmente encontraremos una glndula hipoecognica y homognea. Para la
hipervascularidad, en el caso de la enfermedad de Graves, se puede observar la imagen denominada infierno tiroideo (hipervascularidad difusa e importante del parnquima tiroideo) y
la presencia de ndulos, en la situacin de multinodularidad la sospecha de autonoma es alta
y los ndulos txicos, generalmente >3cm, que se caracterizan por ser mixtos (componente
slido y qustico).
Autoanticuerpos
Desde su descripcin por Roitt, en 1956, el uso de los autoanticuerpos en el diagnstico de
enfermedad tiroidea autoinmunitaria se ha perfeccionado e incrementado, agregndose al repertorio clnico la determinacin de anticuerpos antirreceptor de la hormona estimulante de
la tiroides (TRAb). En los ltimos aos, y slo para trabajos experimentales, se ha utilizado
el anticuerpo antiNIS. Sin embargo, los anticuerpos de mayor utilidad en la prctica mdica
actual son los antiperoxidasa tiroidea (Ac antiPO), inicialmente llamados antimicrosomales,
y los antitiroglobulina (Ac antiTG). Anteriormente se consideraba que eran exmenes equivalentes y complementarios; sin embargo, la mayor parte de los estudios recientes demuestra que la determinacin de Ac antiPO tiene una mayor sensibilidad y especificidad para el
diagnstico de afecciones autoinmunitarias de la tiroides presentndose en ms de 90% de
los pacientes. La determinacin de anticuerpos antirreceptor de hormona estimulante de la
tiroides (TRAb) es sumamente compleja, sobre todo los mtodos que diferencian los anticuerpos estimulantes de los bloqueadores del receptor. Es muy cara y por lo tanto slo se realiza
en laboratorios de referencia; en Mxico son escasos los laboratorios que determinan este
tipo de anticuerpos. Ms de 95% de los enfermos de Graves tienen anticuerpos antirreceptor
de hormona estimulante de la tiroides por lo que su potencial diagnstico es importante; sin
embargo, en la prctica clnica pocas veces se recurre a este mtodo diagnstico dado que la
mayora de los pacientes de Graves se diagnostican fcilmente con base en el cuadro clnico
y en los hallazgos de laboratorio. La determinacin de anticuerpos antirreceptor de hormona
estimulante de la tiroides ser til en algunos casos especiales de tirotoxicosis como:
1. Evaluacin de pacientes eutiroideos con exoftalma bilateral.
2. En la evaluacin de exoftalma unilateral.
3. En la sospecha de sobreposicin de Graves a un bocio multinodular.
4. En el diagnstico de hipertiroidismo subclnico.
5. En el diagnstico diferencial de tiroiditis subaguda silenciosa o en la tiroiditis posparto cuando no puede realizarse gammagrafa tiroidea.
6. En la evaluacin de embarazadas con enfermedad de Graves bajo tratamiento con
antitiroideos o mujeres embarazadas eutiroideas con antecedente de enfermedad de
Graves y tratadas previamente con ciruga o I131 debido al peligro del cruce transplacentario de los anticuerpos antirreceptor de hormona estimulante de la tiroides y al
posible desarrollo de hipertiroidismo neonatal.
ENFERMEDAD DE GRAVES
La enfermedad de Graves es la forma ms comn de hipertiroidismo (60 a 85%). Esto ser
influenciado primordialmente por la ingestin de yodo en la dieta, afectando principalmente
a mujeres (5-10:1) entre los 40 y los 60 aos de edad. La incidencia anual en mujeres en un
periodo de 20 aos es de alrededor de 0.5 por cada 1000 y el riesgo se incrementa con la edad.

La ultrasonografa es un mtodo
til en la evaluacin inicial
del hipertiroidismo ya que se
observan varias caractersticas
morfolgicas de la glndula.

La determinacin de Ac antiPO
tiene una mayor sensibilidad y
especificidad para el diagnstico
de afecciones autoinmunitarias
de la tiroides presentndose en
ms de 90% de los pacientes.

La enfermedad de Graves
es la forma ms comn de
hipertiroidismo (60 a 85%).

216

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

La enfermedad de Graves es
una enfermedad autoinmunitaria
caracterizada por anticuerpos
circulantes dirigidos contra
el receptor de hormona
estimulante de la tiroides.

La enfermedad de Graves
se caracteriza tanto por
manifestaciones clnicas
especficas como inespecficas.
Las especficas oftalmopata
son: mixedema pretibial
generalmente acompaado de
una oftalmopata grave y, por
ltimo, acropaquia tiroidea.

Las manifestaciones inespecficas


son el crecimiento tiroideo,
bocio y exceso de hormonas
tiroideas presentes en cualquier
enfermedad que ocasione
hipertiroidismo o tirotoxicosis.

La enfermedad de Graves es la enfermedad autoinmunitaria de mayor prevalencia en Estados


Unidos.
PATOGNESIS
La enfermedad de Graves es una enfermedad autoinmunitaria caracterizada por anticuerpos
circulantes dirigidos contra el receptor de hormona estimulante de la tiroides, los cuales remedan la accin de la hormona estimulante de la tiroides estimulando el crecimiento y la funcin
del folculo tiroideo. Aunque en los ltimos aos se ha avanzado en el conocimiento de la
fisiopatologa de la enfermedad ste an es parcial. Es posible que la enfermedad sea desencadenada por clones anormales de linfocitos T autorreactivos o que el tirocito, adems de ser
blanco de los autoanticuerpos antirreceptor de la hormona estimulante de la tiroides, exprese
molculas HLA clase II en respuesta al interfern- producido por linfocitos T que infiltran
la glndula adquiriendo la funcin de clulas presentadoras de antgenos, logrando presentar
antgenos tal como el receptor de hormona estimulante de la tiroides y activar linfocitos T.
Factores predisponentes
La susceptibilidad a la enfermedad de Graves es multifactorial, adquiriendo relevancia el factor gentico, el ambiente y los factores endgenos que, en conjunto, sern responsables de
la emergencia de linfocitos B y T autorreactivos al receptor de la hormona estimulante de la
tiroides. Hasta el momento no se ha identificado ningn gen que predisponga a la enfermedad.
Se conocen asociaciones con algunas molculas del antgeno de histocompatibilidad (HLA)
que varan entre grupos raciales; en blancos se ha identificado asociacin con HLA-DR3 y
HLA-DQA1*0501. Entre los gemelos monocigotos existe una concordancia para la enfermedad de 20 a 50% y sta es menor en gemelos dicigotos; esto indica claramente que se necesita
la conjugacin de otros factores para que la enfermedad se manifieste. De estos factores el
principal es el sexo femenino; ello resulta de la modulacin de la respuesta inmunolgica por
parte de los estrgenos.
En algunos pacientes se observa una situacin estresante previa al desarrollo de la enfermedad (depresin, divorcio, despido del trabajo, etc.) como un factor desencadenante. El
tabaquismo tambin se ha asociado con la enfermedad de Graves como un factor precipitante,
aunque es ms fuerte su importancia en el desarrollo de la oftalmopata de Graves. Se ha registrado en varias comunidades que la correccin de la deficiencia de yodo en la dieta incrementa
la incidencia de enfermedad de Graves, as como de otras enfermedades tiroideas autoinmunitarias. El uso de algunos medicamentos como la amiodarona, el interfern y el litio, desencadena en personas predispuestas el desarrollo de la enfermedad de Graves.
DIAGNSTICO CLNICO
La enfermedad de Graves se caracteriza tanto por manifestaciones clnicas especficas como
inespecficas. Las especficas son: oftalmopata (que puede ser subclnica en un porcentaje
importante de pacientes), mixedema pretibial (una caracterstica rara vez manifestada [1 o 2%
de los pacientes]) generalmente acompaada de una oftalmopata grave y, por ltimo, acropaquia tiroidea (mucho ms rara que la dermatopata pretibial). Las manifestaciones inespecficas son el crecimiento tiroideo, bocio y exceso de hormonas tiroideas presentes en cualquier
enfermedad que ocasione hipertiroidismo o tirotoxicosis. Normalmente incluye los dos tipos
de manifestaciones pero la ausencia de un tipo de manifestacin no excluye el diagnstico de
la enfermedad de Graves. Por lo tanto, se puede observar enfermedad de Graves sin hipertiroidismo (oftalmopata de Graves eutiroidea) o enfermos hipertiroideos sin manifestaciones
especficas, que son los casos donde se requiere el auxilio de los estudios paraclnicos (gammagrafa tiroidea, anticuerpos antitiroglobulina, antiperoxidasa y/o antirreceptor de hormona
estimulante de la tiroides). Pero el cuadro clnico ms comn de la enfermedad de Graves en
la prctica cotidiana es la asociacin de hipertiroidismo, oftalmopata leve y bocio difuso; con
excepcin de las determinaciones de T4L y de la hormona estimulante de la tiroides, rara vez
se requiere algn otro estudio para el diagnstico.

Hipertiroidismo y enfermedad de Graves

OFTALMOPATA DE GRAVES
La oftalmopata de Graves es la primera causa de patologa orbitaria; constituye la respuesta
inflamatoria y sus secuelas, tanto dentro como fuera de la rbita, constituyen la manifestacin extratiroidea ms frecuente de la enfermedad de Graves aunque tambin ocurre, ocasionalmente, en pacientes con tiroiditis de Hashimoto (5%) y en enfermedad de Graves sin
demostracin de distiroidismo (5%). La edad de inicio es alrededor de los 45 aos con un pico
bimodal de incidencia entre los 40 y 49 y entre los 60 y los 69 aos de edad. El predominio
es en las mujeres con una relacin mujer hombre de 5-10:1; sin embargo, el hombre tiende a
presentar una oftalmopata ms grave que la de la mujer.
La oftalmopata de Graves es clnicamente aparente en aproximadamente 50% de los
pacientes con enfermedad de Graves, pero hay pruebas de afeccin subclnica de la rbita en
ms de 90% de los enfermos. La mayora de los pacientes con oftalmopata de Graves tiene
una afeccin leve a moderada y tan slo de 3 a 5% tiene afeccin grave.
La oftalmopata de Graves es por lo general bilateral (85-95%) pero puede manifestarse
unilateralmente (5-15%), aunque esto puede ser el reflejo de la simetra con la que habitualmente se presenta la oftalmopata. Cuadro41.3.

< 217

La oftalmopata de Graves es
por lo general bilateral (8595%) pero puede manifestarse
unilateralmente (5-15%).

Cuadro 41.3. Datos clnicos de la oftalmopata de Graves


Sntomas
Sensacin de cuerpo extrao
Epfora
Sensacin de presin retroocular
Visin borrosa
Fotofobia
Diplopia
Dolor a los movimientos oculares

Signos
Edema palpebral
Exoftalma
Disfuncin de los msculos extraoculares
Lagoftalma
Quemosis
Retraccin palpebral
Queratitis
Eritema conjuntival y palpebral
Hipertrofia de las glndulas lagrimales
Hipertensin intraocular
Neuropata ptica (5-7%)

En los ltimos aos la tendencia de la oftalmopata de Graves es a disminuir su prevalencia y su gravedad, probablemente debido al diagnstico ms temprano del hipertiroidismo y a
la disminucin del tabaquismo. Las enfermedades autoinmunitarias, en general, se caracterizan por remisin y exacerbaciones espontneas; la oftalmopata de Graves no es la excepcin,
aunque los datos de la historia natural de la enfermedad son escasos. Es difcil juzgar si la
mejora de la oftalmopata de Graves en un enfermo es consecuencia del curso natural de la
enfermedad o por el tratamiento especfico.
TRATAMIENTO
Debido a las caractersticas de la enfermedad y a la falta de conocimiento exacto de su causa
el tratamiento est orientado a la glndula misma antes que a la regulacin del sistema inmunolgico, principal implicado en la fisiopatologa de la enfermedad de Graves. Son tres las
principales formas de tratamiento utilizadas para el control del hipertiroidismo de la enfermedad de Graves de uso rutinario desde 1950: frmacos antitiroideos, el I131 y la tiroidectoma.
La seleccin del tratamiento depender de varios factores, incluyendo las preferencias del
mdico y del paciente. En general, los tratamientos a elegir dan buenos resultados siempre y
cuando se elijan adecundolos a las caractersticas clnicas y socioeconmicas de los enfermos. Cuadro41.4.
Frmacos antitiroideos
Los frmacos antitiroideos utilizados son metimazol, propiltiouracilo y carbimazol, un profrmaco del metimazol. En Mxico slo contamos con el metimazol (tiamazol) que es el frmaco
preferido y de mayor uso por los endocrinlogos del mundo.

Los frmacos antitiroideos


utilizados son metimazol,
propiltiouracilo y carbimazol,
un profrmaco del metimazol.
En Mxico slo contamos con
el metimazol (tiamazol).

218

< Enfermedades de las glndulas endocrinas


Cuadro 41.4. Tratamiento de primera eleccin del hipertiroidismo en la enfermedad de Graves

El metimazol no inhibe la
liberacin de hormonas tiroideas
ni la incorporacin de yodo a la
glndula; su mecanismo principal
consiste en inhibir la sntesis de T4
y T3 dentro del folculo tiroideo.

La dosis inicial recomendada


de metimazol es de 15 a
30mg/da dividida en una
o dos dosis; se pueden usar
dosis mayores de 30mg/
da en caso de hipertiroidismo
grave y, obligadamente,
en la tormenta tiroidea.

Estados Unidos

Europa

Japn

Amrica Latina

Yodo radioactivo

69%

22%

11%

26%

Antitiroideos

30%

77%

88%

73%

Ciruga

1%

1%

1%

1%

El metimazol es un derivado del tioimidazol, se absorbe rpidamente alcanzando su pico


plasmtico una hora despus de su administracin oral. Atraviesa la barrera placentaria y se
distribuye en la leche en concentraciones similares a las sricas maternas; en el caso de propiltiouracilo sta es mucho menor, por lo que se le prefiere durante el embarazo. La vida media
es de cinco a 13 horas y se elimina por la orina. El efecto ms importante del metimazol es
intratiroideo, pues es atrapado por la glndula tiroides contra un gradiente de concentracin y
llevado hasta el interior del folculo, su vida media dentro de la glndula es de 24 horas. Por
esta razn el metimazol puede ser administrado cada 24 horas a diferencia del propiltiouracilo
que debe ser administrado cada 8 horas; esto promueve mejor apego al tratamiento.
El metimazol no inhibe la liberacin de hormonas tiroideas ni la incorporacin de yodo
a la glndula; su mecanismo principal consiste en inhibir la sntesis de T4 y T3 dentro del folculo tiroideo. Especficamente, el metimazol inhibe la primera etapa en la biosntesis de las
hormonas tiroideas, que es la incorporacin del yodo oxidado en los residuos de tirosina de
la tiroglobulina. Este proceso es catalizado por la enzima peroxidasa tiroidea; anteriormente
se pensaba que el metimazol inhiba esta enzima pero eso slo se ha demostrado in vitro. El
verdadero mecanismo de accin del metimazol es servir como sustrato para ser yodado por
la peroxidasa tiroidea formndose una va alterna y desviando el yodo y compitiendo con la
tiroglobulina por ste, esto se traduce en una disminucin de la sntesis de hormonas tiroideas.
Otra fase alterada por el metimazol en la biosntesis de las hormonas tiroideas es la disminucin en la reaccin de acoplamiento de las yodotirosinas. El propiltiouracilo, adems, logra
inhibir a la desyodasa tipo I disminuyendo la conversin de T4 a T3. Debido a este mecanismo
la mayora de los autores recomienda su uso en la tormenta tiroidea. Aunque es motivo de
controversia varios autores consideran que los frmacos antitiroideos tienen un efecto favorable sobre la autoinmunidad, esto por un efecto inmunosupresor directo o a travs de un efecto
primario en el tirocito con efectos secundarios en el sistema inmunolgico.
La dosis inicial recomendada de metimazol es de 15 a 30mg/da dividida en una o dos
dosis; se pueden usar dosis mayores de 30mg/da en caso de hipertiroidismo grave y, obligadamente, en la tormenta tiroidea. Si el paciente tiene buen apego al tratamiento el eutiroidismo
se alcanzar entre seis y 12 semanas con 15 a 30mg/da y en caso del uso de dosis mayores
(>30mg) ste se alcanzar ms rpido, pero con el riesgo de aparicin de efectos adversos.
Existen dos formas de mantenimiento del metimazol despus de su inicio:
La terapia de bloqueo y reemplazo (o tratamiento combinado). Cuando se alcanza
el eutiroidismo con el metimazol se aade levotiroxina y se mantiene la misma dosis
de metimazol (15-30mg/da). La dosis de levotiroxina se ajusta de acuerdo con el
requerimiento del paciente para mantenerse eutiroideo. La ventaja de este mtodo es
la estabilidad alcanzada con pocos episodios de hiper o hipotiroidismo. Adems, se
reducen el nmero de consultas y de exmenes de laboratorio. Esta modalidad permite el uso de dosis altas y constantes de metimazol, lo cual da una mayor posibilidad
de curacin y menores tasas de recurrencia. No debe utilizarse durante el embarazo
ya que la levotiroxina no penetra fcilmente la placenta en los ltimos meses del
embarazo, lo cual ocasionaria bocio e hipotiroidismo fetal.
Terapia de dosificacin en descenso. En esta modalidad el metimazol se mantiene
entre 15 y 30mg/da hasta el eutiroidismo y ah se inicia el descenso de la dosis hasta
alcanzar la dosis mnima necesaria para mantener el eutiroidismo. Las ventajas de

Hipertiroidismo y enfermedad de Graves

esta modalidad son el menor costo, disminuye el riesgo de efectos adversos y mejora
el apego del enfermo al tratamiento.
En el seguimiento de los pacientes se deben determinar la hormona estimulante de la
tiroides y T4L juntas, ya que la hormona estimulante de la tiroides puede quedar suprimida
varios meses despus de iniciar el tratamiento (hasta 12 meses en casos extremos) y la gua
del estado hormonal tiroideo nos lo dar la T4L (por esta razn algunos autores recomiendan slo determinar T4L en los primeros tres meses de tratamiento). La primera evaluacin
hormonal se recomienda a las seis semanas del inicio del tratamiento y en el seguimiento del
paciente cada cuatro a seis semanas. Cuando se elija la modalidad de bloqueo y reemplazo
al momento de establecer la dosis de levotiroxina, con la cual se mantiene el eutiroidismo, la
consulta y determinacin hormonal se pueden dar cada dos a tres meses.
El metimazol puede causar efectos secundarios no graves (menores) en entre 1 y 5%
de los pacientes; sta es una de las causas principales para elegir una forma alternativa de tratamiento. Los efectos secundarios ms comunes del metimazol son erupciones pruriginosas,
fiebre, urticaria, artralgias o artritis franca y leucopenia sin neutropenia; todas ella ocurren con
mayor frecuencia a dosis altas y la mayora no requiere suspender el tratamiento; los efectos
suelen desaparecer al disminuir la dosis y agregando antiinflamatorios no esteroideos (AINE)
o antihistamnicos, segn convenga al caso.
La agranulocitosis, el lupus inducido por frmacos y la colestasis heptica son los efectos adversos ms graves provocados por el metimazol. La agranulocitosis es dependiente de
dosis, con un riesgo incrementado en los pacientes que toman ms de 30mg/da y generalmente se manifestar en los primeros tres meses de tratamiento; sin embargo, sta puede
darse en cualquier momento del tratamiento e inclusive puede desarrollarse hasta el segundo
tratamiento (en casos de remisin). Aunque se ha recomendado la vigilancia con biometras
hemticas, varios expertos consideran que esta medida no es costo-efectiva debido a la rareza
de este efecto adverso (0.2-0.5%) y a su presentacin sbita en la gran mayora de los casos,
lo cual no permite su deteccin a tiempo. Se debe aconsejar a los pacientes suspender el
frmaco en caso de fiebre y dolor farngeo y consultar inmediatamente a su mdico. Los pacientes con fiebre y agranulocitosis requerirn de manejo intrahospitalario con antibiticos de
amplio espectro aunque existen casos reportados de resolucin rpida con el uso de factores
estimulantes de colonias de granulocitos; el nico estudio clnico prospectivo realizado no
demostr ventajas de su uso. La colestasis por metimazol es otro efecto adverso sumamente
raro (posiblemente idiosincrtico) as como la hepatitis inflamatoria aguda y habitualmente
son reversibles al suspender el frmaco.
Uno de los principales problemas en el uso de frmacos antitiroideos es el alto porcentaje de recadas tras suspender el frmaco; generalmente la recada se presenta dentro de los
primeros seis meses despus de descontinuar el frmaco antitiroideo. Menos de 50% de los
pacientes estarn en remisin (eutiroidismo bioqumico por un ao despus de suspender el
medicamento) al suspender el frmaco antitiroideo. En Mxico existe solo un estudio que ha
evaluado en los ltimos aos (Bolaos et al) la remisin del hipertiroidismo despus del tratamiento con metimazol y se encontr un porcentaje demasiado bajo: 17.5% de remisin en
enfermos con Graves. Algo similar a lo observado en otros estudios en distintos pases.
El tiempo de tratamiento es controvertido; anteriormente se recomendaban entre 12 y 24
meses de tratamiento, sin embargo, los ltimos estudios clnicos no han encontrado diferencias entre 6 frente a 12, 12 frente a 24 y 18 frente a 42 meses, por lo tanto no se recomienda
tratar ms all de 18 meses pues esto no incrementa el porcentaje de remisin. La dosis del
metimazol no va a influir en el porcentaje de pacientes en remisin (dosis altas o bajas tienen
el mismo xito) ni el acompaamiento con levotiroxina (bloqueo-reemplazo) ni el uso de levotiroxina despus de completar el tratamiento con metimazol (glndula en reposo).
Aunque se ha intentado encontrar la manera de predecir clnicamente o a travs del laboratorio qu pacientes van a recaer despus del tratamiento con frmacos antitiroideos esto no
se ha logrado; sin embargo, los grandes bocios e hipertiroidismo Graves con elevaciones importantes de hormonas tiroideas previas al tratamiento son caractersticas clnicas con pobre
pronstico para alcanzar la remisin.

< 219

Los efectos secundarios ms


comunes del metimazol son
erupciones pruriginosas, fiebre,
urticaria, artralgias o artritis franca
y leucopenia sin neutropenia.

Uno de los principales problemas


en el uso de frmacos antitiroideos
es el alto porcentaje de recadas
tras suspender el frmaco.

220

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

Los -bloqueadores son frmacos


auxiliares de los tratamientos
principales y se utilizan para
disminuir algunos de los sntomas
asociados con la tirotoxicosis
originados por la actividad
-adrenrgica incrementada.

El yodo disminuye la
sntesis de T4 y T3 por la
inhibicin de la oxidacin y
organificacin del yodo.

El litio inhibe la liberacin de T4


y T3 de la tiroides y posiblemente
tambin inhiba su sntesis.

Los frmacos antitiroideos no se recomiendan en el tratamiento definitivo del ndulo


txico o del bocio multinodular txico pues en esos casos no existe remisin y el frmaco
antitiroideo slo se utiliza en el tratamiento inicial para alcanzar el eutiroidismo y poder administrar el yodo radioactivo o someter al enfermo a ciruga.
No hay casos bien documentados que sugieran la existencia de hipertiroidismo resistente
a frmacos antitiroideos; la mayora de los reportes documentan tan slo un mal apego al
tratamiento. De hecho, sta es otra de las grandes desventajas de la terapia con frmacos antitiroideos, las estadsticas revelan un tratamiento poco atractivo a largo plazo.
Frmacos betabloqueadores
Los -bloqueadores son frmacos auxiliares de los tratamientos principales (ciruga, yodo
radioactivo, frmacos antitiroideos) y se utilizan para disminuir algunos de los sntomas asociados con la tirotoxicosis originados por la actividad -adrenrgica incrementada como palpitaciones, temblor, taquicardia y ansiedad. Aunque siempre son tiles no siempre son necesarios y se indicarn cuando los sntomas sean importantes, pero generalmente se pueden retirar
a las seis u ocho semanas del inicio del tratamiento. Entre los ms utilizados se encuentran
el propranolol, el metoprolol y el atenolol. El primero tiene como ventaja su muy bajo costo
y el ltimo la facilidad de administrarse una vez al da. En general son bien tolerados pero
pueden causar nuseas, fatiga y, en los pacientes con asma, insuficiencia cardiaca congestiva
o fenmeno de Raynaud o empeorar sus problemas no tiroideos. En pacientes que no toleren
los -bloqueadores se puede utilizar diltiazem.
Yodo inorgnico
El yodo disminuye la sntesis de T4 y T3 por la inhibicin de la oxidacin y organificacin
del yodo conocida como efecto de Wolff-Chaikoff. ste tambin bloquea la liberacin de T4
y T3 por inhibir la protelisis de la tiroglobulina. El efecto en general es rpido, 7 a 15 das en
promedio, pero en la mayora de los casos tarda algunas semanas ocurriendo el escape de la
glndula al efecto supresor del exceso de yodo; aunque la mayora de los enfermos responden
al yodo alrededor de una tercera parte responde parcialmente y permanece txica, otra tercera
parte de los que inicialmente respondieron recae en alrededor de 6 semanas. Cuando el yodo
se usa como tratamiento en la enfermedad de Graves comnmente se prescribe como solucin
de Lugol (yodo metlico 5 g, yodo de potasio 10 g, agua destilada 100 mL) que contiene
8.3mg de yodo por gota. Aunque es comn la recomendacin de 3 a 5 gotas cada 8 horas disueltas en lquido, va oral, sabemos que la glndula es bloqueada perfectamente con 6mg
de yodo. Por lo tanto, 2 gotas de solucin de Lugol cada 12 horas son ms que suficientes.
El yodo inorgnico es un tratamiento alternativo y tiene utilidad en circunstancias especiales, siempre temporales, como la preparacin previa a la tiroidectoma en pacientes alrgicos o que desarrollaron efectos adversos graves con metimazol y que requieren control previo
a la administracin del yodo radioactivo.
Litio
El litio inhibe la liberacin de T4 y T3 de la tiroides y posiblemente tambin inhiba su sntesis.
Se usa en casos muy especiales, sobre todo en personas alrgicas a los frmacos antitiroideos
o al yodo, en hipertiroidismo inducido por amiodarona y para aumentar la retencin del yodo
radioactivo potencializando su efecto. Se administra en dosis de 300mg cada 8 horas; uno de
sus principales inconvenientes es su toxicidad.
TIROIDECTOMA
Antes de 1940 la nica opcin para el tratamiento del hipertiroidismo era la ciruga; sin embargo, desde el advenimiento de los frmacos antitiroideos y el I131 la ciruga ha quedado relegada. En la actualidad menos de 1% de los pacientes hipertiroideos se trata por este mtodo. La
tiroidectoma se ha reservado para los casos de pacientes con grandes bocios con compromiso
de la va area, pacientes intolerantes a los frmacos antitiroideos y que rechazan el I131; en la
falla o intolerancia de los frmacos antitiroideos, en el embarazo (habitualmente se practica en

Hipertiroidismo y enfermedad de Graves

< 221

el 2. trimestre), en los bocios con enfermedad de Graves coexistiendo con cncer tiroideo y
en enfermos con ndulo txico que rechazan el I131. El paciente que ser sometido a tiroidectoma debe prepararse con -bloqueadores y solucin de Lugol una a dos semanas antes a la
ciruga o hasta alcanzar el eutiroidismo con frmacos antitiroideos.
La tiroidectoma recomendada es la subtotal, dejando un remanente aproximado menor
de 10g. En la enfermedad de Graves 20% de los pacientes sometidos a tiroidectoma subtotal desarrollarn hipotiroidismo en el primer ao y aproximadamente 50% dentro de los siguientes 25 aos. En el caso de la tiroidectoma total todos desarrollan hipotiroidismo. Existe
un pequeo porcentaje de recurrencia del hipertiroidismo y puede presentarse varios aos
despus de la ciruga. Dentro de las principales complicaciones relacionadas con la ciruga
tenemos: hemorragia e infeccin de la herida, dao al nervio larngeo recurrente en 1 a 2% e
hipoparatiroidismo transitorio (aproximadamente 20%) y permanente en 2% de los enfermos.
YODO RADIOACTIVO
El yodo radioactivo fue utilizado por primera vez en 1941 en el Massachussets General
Hospital y la experiencia en su uso se ha incrementado significativamente. El yodo radioactivo es seguro y apropiado en casi todos los tipos de hipertiroidismo con captacin incrementada. El radioistopo utilizado es el I131 y se administra por va oral como una solucin.
El I131 se incorpora rpidamente a la glndula y su emisin ocasiona una tiroiditis intensa
por radiacin, seguida por una progresiva fibrosis intersticial y atrofia glandular, resultando en destruccin de la capacidad de sntesis de la glndula tiroidea. Un requisito para el
tratamiento con I131 es una captacin normal a alta (gammagrafa tiroidea con I131 captacin
alta a las 24 horas) como es el caso de la enfermedad de Graves, ndulo txico o bocio
multinodular txico. En las patologas donde haya una captacin baja no se indica su uso
(por ejemplo tiroiditis).
La recomendacin de su uso es ms aceptada en adultos pero en los ltimos aos se ha ido
incrementando el uso en adolescentes y nios, sobre todo en Estados Unidos. El tratamiento
con I131 es bien tolerado y, excepto por el hipotiroidismo permanente, no se le ha relacionado
con ningn efecto colateral significativo.
No hay evidencias de incremento en la frecuencia de defectos congnitos en los hijos de
padres que fueron tratados con I131. La comisin internacional de proteccin radiolgica estima que el riesgo de dao gentico asociado a la exposicin con el tratamiento de I131 es aproximadamente 0.005%, menor que el riesgo espontneo de tales anormalidades. El tratamiento
con I131, en las dosis habitualmente utilizadas para el hipertiroidismo asociado con enfermedad
de Graves, parece no afectar la fertilidad. Las dosis de radiacin gonadal relacionadas con el
tratamiento (<3rad) son similares o menores que las dosis utilizadas durante la realizacin de
una tomografa axial computada de abdomen, urografa excretora o colon por enema.
La carcinognesis potencial asociada con el uso del yodo radioactivo ha sido tema de
debate. Desde los primeros aos se descart fehacientemente la asociacin con neoplasias hematopoyticas malignas; sin embargo, algunos estudios han encontrado discreto incremento
de neoplasias malignas en aquellos rganos que concentran I131 (glndulas salivales, esfago,
estmago, colon, recto, hgado, glndulas mamarias, vejiga y rin). Aunque en el estudio
ms grande llevado hasta la fecha, una cohorte retrospectiva de 25 clnicas en EU y 1 clnica
de Inglaterra, (Cooperative Tirotoxicosis Therapy Follow-up Study) compuesta de 35609 pacientes tratados entre 1946 y 1964, con un promedio de seguimiento de 21 aos, no detect
incremento en la mortalidad por ningn tipo de cncer, a excepcin de un discreto incremento
de cncer tiroideo aunque ste ltimo fue ms pronunciado en el bocio nodular txico (la
captacin heterognea del yodo radioactivo de la glndula destruye menos y deja reas lesionadas que pueden desarrollar neoplasias). Estos datos indican que el tratamiento con yodo
radioactivo es generalmente seguro.
En los ltimos aos se ha incrementado la cantidad de milicuries administrados, predominando el uso de dosis fijas sobre las dosis calculadas (con base en la captacin de la
glndula y el volumen de sta); no se han demostrado diferencias en cuanto a efectividad y
las dosis calculadas incrementan el costo y la complejidad del tratamiento. En varias clnicas

El yodo radioactivo es seguro y


apropiado en casi todos los tipos
de hipertiroidismo con captacin
incrementada. El radioistopo
utilizado es el I131 y se administra
por va oral como una solucin.

El tratamiento con I131, en las


dosis habitualmente utilizadas
para el hipertiroidismo asociado
con enfermedad de Graves,
parece no afectar la fertilidad.

222

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

Las dosis ms comunes van de los


10 a 20mCi de I131 y en casos
especiales de glndulas grandes
hasta 30mCi que es la dosis lmite
para el tratamiento ambulatorio.

Un punto sumamente controvertido


en el uso del yodo radioactivo es
la posibilidad de empeoramiento
de la oftalmopata.

En la actualidad todas las


sociedades de tiroides y
endocrinologa consideran
que el yodo radioactivo es
un tratamiento que conlleva
riesgo de empeoramiento de la
oftalmopata de Graves, sobre
todo en los enfermos fumadores
y con oftalmopata activa.

de tiroides se utilizan dosis fijas ascendentes de acuerdo con el volumen tiroideo. Las dosis
ms comunes van de los 10 a 20mCi de I131 y en casos especiales de glndulas grandes hasta
30mCi que es la dosis lmite para el tratamiento ambulatorio. Existen dos modalidades para el
tratamiento con I131: la ablacin de la tiroides y la dosis conservadora de la glndula, tratando
de lograr el eutiroidismo. En general, esta dosis es calculada o se usa una dosis fija pequea
<10mCi. El problema de esta ltima modalidad es la alta tasa de fallas y la necesidad de varias
dosis. Las dosis ablativas habitualmente son fijas >15mCi y su finalidad es llevar al eutiroidismo lo ms rpido (seis a 12 semanas) posible y ocasionar hipotiroidismo en los primeros
6 meses posteriores a la dosis de I131 para iniciar la terapia sustitutiva con hormonas tiroideas
y evitar, as, las prdidas en el seguimiento de los pacientes y el retorno de los pacientes con
hipotiroidismo muy sintomtico.
Ha habido controversia sobre el uso de frmacos antitiroideos y acerca de llevar al eutiroidismo antes de la administracin del I131; sin embargo, la mayora de autores coinciden
en la conveniencia del eutiroidismo previo al tratamiento, sobre todo en pacientes ancianos
o cardipatas, ya que los frmacos antitiroideos pueden disminuir el volumen de la glndula y sus reservas de hormonas tiroideas disminuyendo, a su vez, la liberacin de hormonas
tiroideas durante la tiroiditis ocasionada por el yodo radioactivo, evitando as la morbilidad
cardiovascular y el riesgo terico de una tormenta tiroidea. El metimazol se debe suspender
(porque puede bloquear la captacin del yodo radioactivo) dos a cuatro das antes de la dosis
del yodo radioactivo y continuar con el -bloqueador o agregarlo hasta alcanzar el eutiroidismo; algunos autores recomiendan reiniciar 3 das despus del I131 el metimazol en ancianos o
cardipatas hasta el eutiroidismo. Algunos expertos recomiendan el uso del yodo radioactivo
sin preparacin previa pero slo en sujetos jvenes sin comorbilidades.
Cuando se utilizan dosis de I131 >10mCi en la enfermedad de Graves 80 a 90% de los
pacientes estarn eutiroideos dentro de las primeras ocho semanas. El restante 10 a 20% requerir una segunda o ms dosis para alcanzar el eutiroidismo. Entre 20 y 50% de los pacientes con enfermedad de Graves tratados con I131 desarrollar hipotiroidismo en el primer ao
dependiendo, en gran medida, de la dosis de I131 empleada; cuanto ms alta mayor ser la tasa
de hipotiroidismo. Despus de los primeros dos aos de la dosis la incidencia se estabiliza y
en los siguientes aos ser una incidencia de 2 a 3% anual de hipotiroidismo; a los 10 aos de
la dosis entre 50 y 80% de los pacientes tendrn hipotiroidismo. Un punto sumamente controvertido en el uso del yodo radioactivo es la posibilidad de empeoramiento de la oftalmopata.
Desde 1960 hay reportes y registros del posible empeoramiento de la oftalmopata con el yodo
radioactivo; hay varios estudios clnicos que apoyan y fundamentan este temor pero existe
igual nmero de estudios que rechazan dicho efecto. Sin embargo, y a raz del ensayo clnico
llevado a cabo por el grupo de Pisa, encabezado por Bartalena et al., que encontr un empeoramiento en 15% (aunque en la mayora de estos el empeoramiento fue temporal y slo en
5% permanente) de los pacientes que recibieron I131 y ninguno de los pacientes que recibieron
I131 y prednisona 0.4-0.5mg/kg durante tres meses (estos enfermos no solo no empeoraron,
hubo una mejora de su oftalmopata), este temor se ha arraigado y ha permeado en todos los
textos, revisiones y consensos sobre el tema. En la actualidad todas las sociedades de tiroides
y endocrinologa consideran que el yodo radioactivo es un tratamiento que conlleva riesgo de
empeoramiento de la oftalmopata de Graves, sobre todo en los enfermos fumadores y con
oftalmopata activa (ver cuadro41.5).
El tratamiento con I131 debe evitarse en los pacientes con oftalmopata grave, activa (afortunadamente son un porcentaje muy pequeo) y con antecedente de tabaquismo. En caso
de requerirse I131 en pacientes con oftalmopata leve a moderada o en enfermos que pueden
desarrollar oftalmopata (fumadores, antecedentes familiares de oftalmopata distiroidea o varones) debe asociarse (la administracin de yodo radioactivo) con prednisona oral 0.40.5mg/
kg/da durante un mes y, en los siguientes dos meses, debe disminuirse paulatinamente. Debe
suspenderse el tabaquismo (en su caso) pues epidemiolgicamente se ha observado que los
fumadores tienen una peor evolucin en su oftalmopata de Graves; llevar a cabo una estrecha
vigilancia de la funcin tiroidea ya que el hipotiroidismo puede empeorar la oftalmopata.
Si es posible las citas no deben sobrepasar las 6 semanas. Algunos autores (Perros, et al.)

Hipertiroidismo y enfermedad de Graves

< 223

Cuadro 41.5. Tabaquismo y oftalmopata de Graves


Se debe informar a todos los pacientes con enfermedad de Graves sobre los riegos del tabaquismo haciendo hincapi en:
- El desarrollo de oftalmopata de Graves
- El deterioro de oftalmopata de Graves preexistente
- La eficacia de los tratamientos contra la oftalmopata de Graves
- El progreso de la oftalmopata de Graves tras el tratamiento con yodo radioactivo
Si el consejo resulta ineficaz habr que considerar una clnica para dejar de fumar u otras estrategias para acabar con el tabaquismo.
Tomado y modificado de: Bartalena L et al. Consensus Statement of the European Group on Graves' Orbitopathy (EUGOGO) on
Management of Graves' Orbitopathy. Thyroid 2008;18:333-346.

han recomendado el inicio temprano de levotiroxina, 15 das despus del yodo radioactivo,
iniciando con una dosis de 50g/da para evitar el hipotiroidismo inadvertido que ocasiona
estragos muy importantes en el enfermo con oftalmopata distiroidea. La dosis de levotiroxina
se ajusta en las siguientes consultas, de acuerdo con la T4L medida en el enfermo, a dosis de
1.6-1.8g/kg/da. Hay que recordar que en los primeros meses de tratamiento (metimazol o
yodo radioactivo) la TSH se mantiene suprimida y la T4L nos dar la informacin sobre el
estatus de la funcin tiroidea (ver cuadro41.6).
El tratamiento con I131 ha demostrado ser el ms eficiente en el control del hipertiroidismo
con menos riesgos y menor costo. En Brasil se ha demostrado que el tratamiento con I131 tiene
menor costo (53.7% menor que el costo con frmacos antitiroideos), mejores ndices de costo/
eficacia y la ventaja adicional de reduccin del volumen glandular.
Cuadro 41.6. Criterios de referencia, para pacientes con oftalmopata de Graves, a un centro especializado
Los mdicos de asistencia primaria, los mdicos generales y los internistas deben remitir a los pacientes con oftalmopata de Graves, a
excepcin de los casos ms leves, a un centro de referencia con clnica de tiroides u hospital oftalmolgico para su evaluacin y tratamiento.
Evaluacin y criterios recomendados para la remisin:*
- Los pacientes con antecedentes de enfermedad de Graves sin sntomas ni signos de oftalmopata de Graves no requieren evaluaciones
oftalmolgicas posteriores y no necesitan ser remitidos a un centro especializado.
- Los pacientes con presentaciones poco habituales (oftalmopata de Graves unilateral o eutiroidea) deben ser remitidos, aunque sus
sntomas o signos sean leves, para hacer un diagnstico exacto.
- Todos los dems casos deben ser examinados segn el protocolo indicado abajo.
Remitir urgentemente ante cualquiera de los siguientes:
Sntomas
- Deterioro inexplicable de la visin
- Conciencia de cambio en la intensidad o en la calidad de la visin del color en uno o en ambos ojos
- Antecedentes de ojo(s) que se salen repentinamente (subluxacin ocular)
Signos
- Opacidad evidente de la crnea
- Crnea an visible cuando los prpados se cierran (lagoftalmos)
- Inflamacin de la papila ptica
Remitir no urgentemente ante cualquiera de los siguientes:
Sntomas
- Ojos anormalmente sensibles a la luz: molestias o deterioro en los ltimos 1-2 meses
- Ojos excesivamente arenosos y que no mejoran despus de una semana de lubricantes tpicos
- Dolor en o detrs de los ojos: molestias o deterioro en los ltimos 1-2 meses
- Cambio progresivo en el aspecto de los ojos y/o los prpados en los ltimos 1-2 meses
- El aspecto de los ojos ha cambiado y ha causado preocupacin en el paciente
- Visin doble
Signos
- Retraccin palpebral molesta
- Inflamacin o enrojecimiento anormal de prpado(s) o conjuntiva(s)
- Restriccin de los movimientos oculares o estrabismo manifiesto
- Inclinacin de la cabeza para evitar la doble visin

*Tomado y modificado de: Bartalena L et al. Consensus Statement of the European Group on Graves' Orbitopathy (EUGOGO) on
Management of Graves' Orbitopathy. Thyroid 2008;18:333-346.

224

< Enfermedades de las glndulas endocrinas


NUEVOS TRATAMIENTOS
El bajo xito obtenido con los frmacos antitiroideos y la bsqueda de un tratamiento que
incida en la fisiopatologa de la enfermedad de Graves ha llevado al ensayo de nuevas teraputicas.

Los estudios han demostrado


que las recadas graves de la
enfermedad de Graves no son
controladas por el rituximab.

Una captacin de T3 baja con


una T4 total alta y una hormona
estimulante de la tiroides
normal descartan distiroidismo
y los cambios son ocasionados
por la elevacin de globulina
trasportadora de tiroxina
favorecida por el medio hormonal
de un embarazo normal.

Rituximab
El rituximab (RTX) es un anticuerpo monoclonal quimrico humano/ratn dirigido contra
los antgenos de superficie CD20 expresados por los linfocitos B (LB) inmaduros y maduros.
El frmaco causa una disminucin rpida de linfocitos B tanto en la circulacin como en los
rganos blancos de las enfermedades autoinmunitarias como es el caso de la tiroides. Los mecanismos de accin probable son: a) disminucin de la produccin de autoanticuerpos causado
por la disminucin de LB; b) bloqueo de la presentacin de antgenos a los LTh mediada por
los LB; c) bloqueo de la produccin de citocinas por los LB. Los estudios han demostrado
que las recadas graves de la enfermedad de Graves no son controladas por el rituximab; los
pacientes que entran en remisin con rituximab no han sido seguidos a largo plazo (18 meses
promedio) y desconocemos su comportamiento. Hasta la fecha son pocos los estudios que se
han realizado usando rituximab y en la mayora se ha utilizado en el tratamiento de oftalmopata de Graves. Aunque es prematuro concluir sobre su utilidad es claro que la experiencia es
limitada, los costos son mayores y el rituximab no debera usarse en la enfermedad de Graves
ni en la oftalmoplejia de Graves no complicada.
Antagonistas del receptor de la tirotropina
Despus de la creacin de molculas agonistas al receptor de LH, de la gonadotropina corinica humana y la FSH, la creacin de molculas antagonistas a estos receptores y el uso clnico
apropiado de ellas llev posteriormente al desarrollo de una molcula antagnica del receptor
de la TSH (rTSH) llamada hasta el momento compuesto 52 (NIDDK/CEB-52). Se trata de un
antagonista de bajo peso molecular sintetizado y modificado qumicamente del Org41841 (un
agonista parcial del receptor de la LH). En experimentos in vitro el compuesto 52 inhibe selectivamente la activacin del rTSH tanto por la TSH como por los anticuerpos estimulantes del
receptor (TRAbs). El compuesto 52 inhibe la regulacin de la transcripcin del ARNm de la
tioperoxidasa inducida por la TSH y por los TRAbs en los cultivos de tirocitos humanos. Estos
resultados sugieren que el compuesto 52 puede ser una herramienta til en el tratamiento del
hipertiroidismo mediado por autoanticuerpos anti-rTSH como la enfermedad de Graves, los
adenomas productores de TSH y las formas de resistencia a hormonas tiroideas acompaadas
de hipertiroidismo.
Aunque este frmaco est en una fase muy inicial de experimentacin el descubrimiento
de los antagonistas del receptor de TSH abre una nueva era en el tratamiento del hipertiroidismo mediado por el rTSH y posiblemente, en un futuro no tan lejano, estos entren a substituir
a las vetustas e ineficientes drogas antitiroideas.
EMBARAZO E HIPERTIROIDISMO
El embarazo se complica con la enfermedad de Graves en alrededor de una en 500 mujeres.
Es importante identificar la enfermedad de Graves durante el embarazo ya que el hipertiroidismo no tratado se asocia con abortos, partos prematuros, peso bajo al nacer, preeclampsia,
eclampsia y teratogenicidad. Los signos clnicos del hipertiroidismo son difciles de establecer
durante el embarazo ya que, habitualmente, se presentan en el embarazo normal; estos son:
intolerancia al calor, palpitaciones, piel tibia y fatiga. En cuanto a la determinacin de hormonas tiroideas debemos tener bastante cautela con las determinaciones totales ya que en el
embarazo existe un incremento importante de la globulina trasportadora de tiroxina (lo cual
aumentar los niveles totales de T4 y T3) pero con una fraccin libre normal. En caso de no
contar con T4L la determinacin total de T4 deber solicitarse en conjunto con una captacin
de T3. La captacin de T3 ser inversamente proporcional a las concentraciones de globulina
trasportadora de tiroxina. Una captacin de T3 baja con una T4 total alta y una hormona estimulante de la tiroides normal descartan distiroidismo y los cambios son ocasionados por la

Hipertiroidismo y enfermedad de Graves

elevacin de globulina trasportadora de tiroxina favorecida por el medio hormonal de un embarazo normal. El perfil hormonal tiroideo de una mujer hipertiroidea embarazada mostrar
una captacin de T3 baja, con T3 y T4 totales muy altas (TBG elevada), T4L elevada y TSH
suprimida (<0.1mUI/L).
En cuanto al tratamiento, el yodo radioactivo est contraindicado en esta situacin. La
ciruga se reserva para las pacientes intolerantes a los frmacos antitiroideos y generalmente
se practica en el segundo trimestre.
En cuanto a los frmacos antitiroideos el que se recomienda es el propiltiouracilo ya que
su cruce trasplacentario es menor comparado con el metimazol y, hasta el momento, no se le
ha asociado con teratogenicidad. En relacin a esto ltimo el uso de metimazol se ha asociado
con un defecto, denominado aplasia cutis, en el cuero cabelludo del producto caracterizado
por ausencia de la piel en un rea de 0.5-3cm (que cicatriza espontneamente y rara vez requiere la colocacin de un injerto). Es sumamente raro y existen pocos casos reportados en la
literatura; curiosamente existen pacientes que han tenido varios hijos afectados por lo que se
ha pensado en una predisposicin gentica a desarrollar este defecto. A pesar de la asociacin
con este defecto el metimazol, en la actualidad, es el frmaco antitiroideo ms utilizado en
el embarazo e incluso hay ms experiencia en el uso de ste que en el de propiltiouracilo. El
propiltiouracilo no se comercializa en Mxico y varios pases tienen el mismo problema pero
la mayora de expertos recomiendan su uso incluso durante el embarazo.
El objetivo general del tratamiento con metimazol es mantener el eutiroidismo con la mnima dosis o mantener las hormonas tiroideas discretamente elevadas (hasta 25%, por arriba
de lo normal) en el afn de utilizar la menor cantidad de metimazol. La enfermedad de Graves
en el embarazo tiende a ceder espontneamente en el ltimo trimestre y es posible lograr el
control con dosis pequeas de metimazol e incluso suspenderlo (en 30% de las mujeres se
logra suspender). Por lo general, despus del parto hay una exacerbacin del hipertiroidismo
y se requiere reiniciar el tratamiento con los frmacos antitiroideos. En la lactancia se pueden
usar los frmacos antitiroideos y nuevamente el propiltiouracilo es el recomendado porque se
excreta en menores concentraciones en la leche. Sin embargo, varios estudios han evaluado
la seguridad del metimazol durante la lactancia y se ha concluido que pueden utilizarse hasta
20mg/da sin afectar al lactante. De cualquier manera se recomienda una vigilancia mdica
estrecha en los lactantes de madres con enfermedad de Graves bajo tratamiento con metimazol. Se recomienda una dosis no mayor a 15mg/da de metimazol en una sola administracin
por la noche, despus de la ltima toma del lactante, sin ocasionar ningn problema en la
salud. Entre los cuatro y seis meses se suspende definitivamente la lactancia y se administra la
dosis de I131 para el control definitivo del hipertiroidismo.
LECTURAS RECOMENDADAS

Bartalena L, Baldeschi L, Dickinson AJ, Eckstein A, Kendall-Taylor P, Marcocci C et al. Consensus Statement
of the European Group on Graves Orbitopathy (EUGOGO) on Management of Graves Orbitopathy. Thyroid
2008;18:333-346.
Bolaos FG, Gonzlez-Ortiz M, Durn HH, Snchez C. Remission of Graves hyperthyroidism treated with
methimazole. Rev Invest Clin 2002;54:307-310.
Cooper DS. Hyperthyroidism. Lancet 2003;362:459-468.
Cooper DS. Antithyroid Drugs. N Engl J Med 2005;352:905-917.
Hegeds L. Treatment of Graves Hyperthyroidism Evidence-Based and Emerging Modalities. Endocrinol
Metab Clin N Am 2009;38:355-371.
Laurberg P. Remission of Graves disease during anti-thyroid drug therapy. Time to reconsider the mechanism?.
Eur J Endocrinol 2006;155:783-786.
Nellen H, Mercado M, Mendoza V et al. Thyrotoxic periodic paralisis in mexican mestizo patients: a clinical,
biochemical and HLA-serological study. Arch Med Res 1999;30:74-76.
Neumann S, Kleinau G, Costanzi S, Moore S, Jiang JK, Raaka BM et al. A Low-Molecular-Weight Antagonist for the Human Thyrotropin Receptor with Therapeutic Potencial for Hyperthyroidism. Endocrinology
2008;149:5945-5950.
Rodien P. Rituximab in Graves disease. Eur J Endocrinol 2008;159:515-516.
Wiersinga M W, Prummel FM. Graves ophthalmopathy: a rational approach to treatment. Trends Endocrinol
Metab 2002;13(7):280-289.

< 225

La enfermedad de Graves en
el embarazo tiende a ceder
espontneamente en el ltimo
trimestre y es posible lograr el
control con dosis pequeas de
metimazol e incluso suspenderlo.

226

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

42. Hipotiroidismo
Olga Lidia Vera Lastra

El hipotiroidismo primario es
comn, en especial en reas
con deficiencia de yodo.

INTRODUCCIN
El hipotiroidismo es un sndrome que se caracteriza por las manifestaciones clnicas y bioqumicas de una disminucin de las hormonas tiroideas en los tejidos blanco o por deficiencia en
la accin de las mismas. El hipotiroidismo es el trastorno ms comn de la tiroides. El trmino
mixedema se refiere a las manifestaciones clnicas consecuencia de un dficit grave de las
hormonas tiroideas.
A escala mundial la deficiencia de yodo es la causa ms comn de hipotiroidismo. En
regiones con ingesta adecuada de yodo la tiroiditis autoinmunitaria crnica (tanto en su forma
atrfica como con bocio) y el hipotiroidismo inducido por radiacin son los ms comunes.
Aunque el hipotiroidismo central es raro puede tener efectos incapacitantes y potencialmente
fatales independientemente del dficit tiroideo.
CLASIFICACIN
El hipotiroidismo se puede clasificar de acuerdo con la edad de presentacin, por la localizacin de la afeccin, por su evolucin clnica y por el grado de afectacin clnica. Cuadro42.1.
El hipotiroidismo es primario cuando hay una alteracin en la glndula tiroides que inhibe
la produccin de hormonas. La estimulacin insuficiente de la glndula tiroides, por la hormona estimulante de la tiroides, se conoce como hipotiroidismo secundario; terciario cuando
existe alguna anormalidad hipotalmica.
EPIDEMIOLOGA
La frecuencia del hipotiroidismo en el adulto es de 0.1% en los hombres y de 1% de las
mujeres; aumenta con la edad siendo hasta el doble en los individuos en edad geritrica. El
hipotiroidismo primario es comn, en especial en reas con deficiencia de yodo. Muchos casos
se deben a tiroiditis autoinmunitaria crnica, con una incidencia de 3.5 por cada 1000 mujeres/ao,
Cuadro 42.1. Clasificacin del hipotiroidismo
Edad de presentacin


Hipotiroidismo congnito
Hipotiroidismo infantil
Hipotiroidismo del adulto

Localizacin



Hipotiroidismo primario o tiroideo


Hipotiroidismo secundario o hipofisario
Hipotiroidismo terciario o hipotalmico
Hipotiroidismo perifrico:
- Defecto en la conversin de T4 a T3
- Resistencia perifrica a las hormonas tiroideas

Evolucin clnica

Hipotiroidismo permanente
Hipotiroidismo secundario

Grado de afectacin

Hipotiroidismo clnico
Hipotiroidismo subclnico

Hipertiroidismo

< 227

seguida por la destruccin tiroidea como consecuencia del tratamiento de la tirotoxicosis con
una incidencia de 0.6 por cada 1000 mujeres/ao. La probabilidad de hipotiroidismo se relaciona con la edad y es de 1.4 por cada 1000 personas ao entre los 20 y 25 aos de edad; se
incrementa a 14 por cada 1000 personas/ao entre los 75 y 80 aos de edad.
ETIOLOGA
El hipotiroidismo primario es el ms frecuente en el adulto y su origen es un trastorno orgnico o funcional de la glndula tiroides. Los menos frecuentes son el hipotiroidismo central
secundario o hipofisario y el terciario o suprahipofisario con disminucin de la produccin de
la hormona estimulante de la tiroides. Tambin se puede observar el hipotiroidismo perifrico
causado por una alteracin en la conversin de T4 a T3 o bien por una resistencia perifrica a
la accin de las hormonas tiroideas. Cuadro42.2.

El hipotiroidismo primario es el
ms frecuente en el adulto y su
origen es un trastorno orgnico o
funcional de la glndula tiroides.

Cuadro 42.2 Causas de hipotiroidismo


Hipotiroidismo primario

Ambiental
Deficiencia de yodo: bocio endmico
Radiaciones ionizantes
Tiroiditis
Autoinmunitaria
Tiroiditis subaguda linfoctica: posparto
Tiroiditis crnica linfoctica (formas bociosa y atrfica)
No autoinmunitaria
Tiroiditis subaguda granulomatosa
Tiroiditis de Riedel
Ablacin de la glndula tiroides
Ciruga
Terapia con I131
Radioterapia externa (cncer de cabeza y cuello)
Defectos en la biosntesis de las hormonas tiroideas
Defectos enzimticos congnitos
Frmacos antitiroideos
Frmacos: yoduros, amiodarona, litio, citocinas
Exceso de yodo
Procesos infiltrativos de la tiroides
Amiloidosis, esclerodermia, cistinosis, granulomatosis, metstasis
Hipotiroidismo central

Hipotiroidismo secundario
Adenoma pituitario, metstasis, traumatismo, posciruga, posradioterapia, procesos infiltrativos (sarcoidosis, histiocitosis X, hemocromatosis), procesos infecciosos (tuberculosis, toxoplasma, etc.), hipofisitis linfoctica crnica, procesos vasculares (sndrome de
Sheehan), sndrome de la silla turca vaca, defectos funcionales en la sntesis y liberacin de la hormona estimulante de la tiroides
(mutaciones en el gen que codifica para el receptor de hormona estimulante de la tiroides)
Hipotiroidismo terciario
Craneofaringioma, posciruga, posradioterapia, defectos en la sntesis y liberacin de TRH, etc.
Otras causas
Alteraciones en la conversin perifrica de T4 a T3
Sndrome de resistencia perifrica a las hormonas tiroideas

228

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

Las enfermedades
autoinmunitarias de la
glndula tiroides o la tiroiditis
autoinmunitaria son las
causas ms comunes de
hipotiroidismo en el adulto.

CAUSAS DE HIPOTIROIDISMO PRIMARIO


Hipotiroidismo de origen autoinmunitario
Las enfermedades autoinmunitarias de la glndula tiroides o la tiroiditis autoinmunitaria son
las causas ms comunes de hipotiroidismo en el adulto. Es ms frecuente en las mujeres y en
las edades medias y avanzadas de la vida. Cuadro42.3. El trmino tiroiditis comprende varias
entidades. Las ms importantes son las formas bociosa y atrfica. La enfermedad se caracteriza por un grado variable de infiltracin linfoctica, fibrosis y prdida del epitelio. La tiroiditis
autoinmunitaria crnica se puede presentar con hipotiroidismo, bocio no doloroso o ambos.
Sin embargo, se puede encontrar a pacientes con tiroiditis autoinmunitaria crnica subclnica
con niveles elevados de anticuerpos antitiroideos (antiperoxidasa y antiantitiroglobulina) y
TSH elevada con T4 normal.
Tiroiditis de Hashimoto
La tiroiditis de Hashimoto se caracteriza por infiltracin linfoctica de la glndula y concentraciones elevadas de anticuerpos antitiroideos. Es la causa ms frecuente de hipotiroidismo
y bocio. En forma general se presenta como un bocio no doloroso, simtrico, de consistencia
firme. En 10% de los pacientes se presenta con atrofia de la glndula tiroides, lo cual puede
representar una fase final de la tiroiditis de Hashimoto. Sin embargo, la forma atrfica (mixedema idioptico) se ha considerado como otra variedad de la tiroiditis de Hashimoto. Los
anticuerpos antitiroideos (antiperoxidasa) se encuentran presentes en 90% de los pacientes y
se detectan concentraciones altas de anticuerpos antitiroglobulina hasta en 50% de los casos.
El linfoma tiroideo es una complicacin rara pero grave de la tiroiditis de Hashimoto.

La tiroiditis subaguda posparto


es un proceso autoinmunitario
que, de 50 a 75% de los casos,
presenta hipotiroidismo de tipo
transitorio que puede durar
unos meses. El hipotiroidismo
permanente se observa
en 5% de los pacientes.

Tiroiditis subaguda posparto


La tiroiditis subaguda posparto es un proceso autoinmunitario que, de 50 a 75% de los casos,
presenta hipotiroidismo de tipo transitorio que puede durar unos meses. El hipotiroidismo
permanente se observa en 5% de los pacientes, se caracteriza por una inflamacin linfoctica
de la glndula tiroides dentro de los primeros meses posparto. Esta tiroiditis es ms frecuente
en mujeres que cursan con concentraciones altas de anticuerpos antiperoxidasa durante el
primer trimestre del embarazo o inmediatamente despus del parto. Un tercio de las pacientes
va a cursar con un patrn tiroideo trifsico; inicialmente hipertiroidismo de uno a seis meses
despus del parto que dura de uno a dos meses, a esta fase le sigue una fase de hipotiroidismo
que inicia de cuatro a ocho meses despus del parto y dura de cuatro a seis meses. De las
pacientes 80% recupera la funcin tiroidea al cabo de un ao. El hipotiroidismo permanente
se desarrolla en los siguientes siete aos hasta en 50% de los casos; es ms frecuente en las
mujeres multparas. En muchos casos de tiroiditis subaguda posparto se encuentra un bocio
pequeo no doloroso y firme. Hay concentraciones elevadas de anticuerpos antiperoxidasa
y antitiroglobulina, la velocidad de eritrosedimentacin globular aumenta y la captacin del
yodo radioactivo disminuye.

Cuadro 42.3. Tipos de tiroiditis autoinmunitaria


Tipo de tiroiditis

Curso

Caractersticas

Bocio (tiroiditis de Hashimoto)

Crnico

Bocio, infiltrado linfoctico, fibrosis, hiperplasia de


clulas tiroideas

Tiroiditis atrfica (mixedema primario)


Tiroiditis juvenil
Tiroiditis posparto
Tiroiditis silente (no dolorosa)
Tiroiditis focal

Crnico
Crnico
Transitorio, puede evolucionar a crnico
Transitorio
Progresivo en algunos pacientes

Atrofia y fibrosis
Generalmente infiltrado linfoctico
Bocio pequeo, algunas infiltraciones linfocticas
Bocio pequeo, algunas infiltraciones linfocticas
Presente en la glndula tiroides en 20% de las
autopsias

Hipertiroidismo

Tiroiditis no autoinmunitaria
La tiroiditis subaguda dolorosa es una enfermedad inflamatoria autolimitada, es la causa ms
comn de dolor tiroideo. Se presenta en 5% de los pacientes con enfermedad tiroidea clnica.
Es frecuente que se presente despus de una infeccin de las vas respiratorias altas y se ha
propuesto una causa viral. La tiroiditis subaguda dolorosa inicia con prdromos de polimialgias, febrcula y fatiga. Posteriormente se presentan fiebre y dolor de cuello intenso. De los
pacientes 50% puede llegar a tener sntomas de tirotoxicosis. En muchos pacientes la funcin
tiroidea se normaliza despus de varias semanas de tirotoxicosis y el hipotiroidismo se presentar en forma posterior con una duracin de cuatro a seis meses, como en la tiroiditis posparto
no dolorosa. Aunque la funcin tiroidea se normaliza en 95% de los pacientes en un periodo
de seis a 12 meses un hipotiroidismo persistente se observa en 5% de los casos.
La tiroiditis subaguda granulomatosa o tiroiditis De Quervain, despus de un periodo de
hipertiroidismo, produce una fase de hipotiroidismo transitorio que puede durar de semanas
a meses.
Tiroiditis de Riedel
En la tiroiditis de Riedel puede aparecer hipotiroidismo, cuya importancia est en relacin con
el grado de extensin de la fibrosis tiroidea. La tiroiditis de Riedel es una manifestacin de un
proceso fibrtico sistmico y consiste en una fibrosis progresiva de la glndula tiroides que
puede extenderse hacia los tejidos adyacentes. La prevalencia es de 0.05 entre los pacientes
con enfermedad tiroidea que requieren de ciruga y cuya causa es desconocida. Los pacientes
con tiroiditis de Riedel presentan un bocio no doloroso, fijo, de caractersticas duras. Puede
haber sntomas por compresin de la trquea, el esfago y las paratiroides. Muchos pacientes
son eutiroideos pero se convierten en hipotiroideos una vez que el tejido tiroideo es remplazado por fibrosis.
Hipotiroidismo posablacin tiroidea
La tiroidectoma total condiciona el hipotiroidismo clnico permanente, las concentraciones
de hormona estimulante de la tiroides comienzan a elevarse entre la primera y segunda semanas despus de la ciruga y al mes existen pruebas clnicas del hipotiroidismo. En casos
de tiroidectoma subtotal el hipotiroidismo se relaciona con el tejido tiroideo residual; sin
embargo, despus de un ao se observa 17% de hipotiroidismo, el riesgo se incrementa de 1 a
2% por ao y se observa en 40% despus de 10 aos.
En los pacientes con enfermedad de Graves tratados con yodo radioactivo el hipotiroidismo permanente se desarrolla en entre 10 y 20% de los casos, aumentando en 2 a 4% anual
hasta llegar a 50 o 70% a los 10 aos. La presencia de hipotiroidismo tambin depender de la
dosis de yodo administrada y en ocasiones se puede observar hipotiroidismo en 50% durante
el primer ao.
La radioterapia externa usada para el tratamiento de linfomas y tumores de cuello con
dosis superiores a 20Gy (2000 rad) es causa de hipotiroidismo; en forma inicial el hipotiroidismo es de tipo subclnico y, en muchos casos, va precedido de una tirotoxicosis por tiroiditis
posradiacin.
Hipotiroidismo por defectos en la biosntesis hormonal
Existen trastornos enzimticos congnitos que son causa de hipotiroidismo permanente cuando los individuos alcanzan la edad adulta.
Algunos frmacos pueden producir hipotiroidismo transitorio, como los compuestos yodados (jarabes para la tos, antispticos, medios de contraste, amiodarona, litio y citocinas,
entre otros) que podran inhibir la sntesis y la secrecin de hormonas tiroideas; son causas
poco frecuentes.
El hipotiroidismo se hace evidente sobre todo cuando existe una enfermedad tiroidea
preexistente. La amiodarona es un antiarrtmico con alto contenido de yodo; se almacena en
el tejido adiposo con una vida media de 25 a 100 das. El hipotiroidismo se puede observar en
20%, en pacientes con enfermedad tiroidea subyacente, principalmente. El carbonato de litio

< 229

La tiroiditis subaguda dolorosa


es una enfermedad inflamatoria
autolimitada, es la causa ms
comn de dolor tiroideo. Se
presenta en 5% de los pacientes
con enfermedad tiroidea clnica.

La tiroiditis de Riedel es una


manifestacin de un proceso
fibrtico sistmico y consiste
en una fibrosis progresiva
de la glndula tiroides que
puede extenderse hacia
los tejidos adyacentes.

Existen trastornos enzimticos


congnitos que son causa de
hipotiroidismo permanente
cuando los individuos
alcanzan la edad adulta.

230

< Enfermedades de las glndulas endocrinas


es un antidepresivo que afecta la regulacin intratiroidea, disminuye la secrecin de hormonas
tiroideas y modifica la conversin extratiroidea de T4 a T3. El hipotiroidismo asociado con
carbonato de litio es de 15%.
El tratamiento con drogas antitiroideas como el propiltiouracilo, carbimazol y metimazol
pueden cursar con hipotiroidismo reversible. Existen otros medicamentos como las sulfonilureas, sulfonamidas y ciertos productos bocigenos como los tiocianatos, resorcinol, perclorato
y dinitrofenol que son causa excepcional de hipotiroidismo y que, cuando se utilizan, pueden
estar asociados con la enfermedad tiroidea.

La profilaxis con yodo ha


erradicado en muchos pases
industrializados el bocio endmico.

El bocio endmico tiende a crecer


progresivamente y a evolucionar
a una forma multinodular.

Las manifestaciones clnicas


caractersticas son disminucin
de la actividad fsica y mental.

Deficiencia de yodo. Bocio endmico


La carencia de yodo es la causa ms frecuente de hipotiroidismo con bocio en los pases subdesarrollados. La profilaxis con yodo ha erradicado en muchos pases industrializados el bocio
endmico. Los principales mecanismos de produccin del bocio endmico son los bocigenos
y la carencia de yodo.
La deficiencia de yodo hace insuficiente el mecanismo de autorregulacin y repercute en
la disminucin de la T4 que estimula la produccin de hormona estimulante de la tiroides y favorece el crecimiento de la glndula tiroides (bocio) que puede llevar a un estado compensatorio de eutiroidismo. La persistencia en la carencia de yodo contribuye a un crecimiento mayor
del bocio, primero en forma difusa, luego en forma nodular hasta llegar a ser multinodular. El
segundo mecanismo lo producen bocigenos en la alimentacin. Estas sustancias interfieren
con la captacin de yodo (tiocianatos) o con su organificacin, inducen una menor produccin
de hormonas por la tiroides y una mayor produccin de hormona estimulante de la tiroides con
la presencia de bocio como fenmeno compensador.
El bocio endmico tiende a crecer progresivamente y a evolucionar a una forma multinodular. Desde el punto de vista funcional suele mantener un estado de eutiroidismo durante
mucho tiempo y despus hipotiroidismo, al cabo de muchos aos, por el deterioro anatmico
y la progresin a la fibrosis.
CAUSAS DE HIPOTIROIDISMO CENTRAL
El hipotiroidismo de origen central se caracteriza por manifestaciones leves de hipofuncin
tiroidea; se presenta en una frecuencia que va de 1 a 5%. El hipotiroidismo secundario puede
ser debido a tumores hipofisarios, metstasis hipofisarias, procesos infiltrativos como la histicocitosis X, la sarcoidosis, etc., el sndrome de Sheehans, posciruga hipofisaria, traumatismo
y sndrome de la silla turca vaca. En casos muy raros puede haber defectos congnitos en la
sntesis y secrecin de la TSH.
El hipotiroidismo de origen suprahipofisario se debe a alteraciones similares de la hipfisis que ocurren a nivel hipotalmico siendo una de las causas frecuentes el craneofaringioma.
MANIFESTACIONES CLNICAS DEL HIPOTIROIDISMO
Sntomas generales
Las manifestaciones sistmicas varan segn la causa, la duracin y la gravedad del hipotiroidismo. El comienzo del hipotiroidismo es insidioso y est en relacin con la intensidad del
dficit hormonal y con la forma de instauracin. La presentacin del hipotiroidismo es lenta,
puede pasar inadvertida durante meses e incluso aos. Las manifestaciones clnicas caractersticas son disminucin de la actividad fsica y mental.
En los casos de hipotiroidismo autoinmunitario la reserva tiroidea va disminuyendo de
manera progresiva y la enfermedad se manifiesta por un aumento de la hormona estimulante
de la tiroides con hormonas tiroideas normales (hipotiroidismo subclnico) y van disminuyendo hasta que las manifestaciones de hipofuncin tiroidea se hacen evidentes. Entre las
alteraciones ms generales se encuentran: astenia, adinamia, depresin, tristeza, prdida de la
memoria, calambres y polimialgias, entre otras.
En casos de hipotiroidismo secundario o terciario las manifestaciones clnicas generalmente son ms tardas y leves.

Hipertiroidismo

< 231

La caracterstica patolgica es la acumulacin de cido hialurnico y otros glucosaminoglicanos en el tejido intersticial. Las propiedades hidroflicas de los glucosaminoglicanos
producen el edema sin fvea (mixedema) que es ms evidente en la dermis, pero tambin
puede estar presente en otros rganos. Cuadro42.4.
Cuadro 42.4. Manifestaciones clnicas de hipotiroidismo
Sntomas
Intolerancia al fro
Fatiga
Letargia
Anorexia
Aumento de peso
Prdida de la memoria
Pobre concentracin
Bradilalia

Debilidad muscular
Mialgias
Cada del cabello
Sequedad de la piel
Uas quebradizas
Trastornos menstruales
Constipacin
Artralgias

Signos
Hipotermia
Trastornos psiquitricos
Dficit cognitivo
Disfona
Macroglosia
Edema facial
Edema periorbitario
Bradicardia

Hipertensin
Cabello quebradizo
Falta de sudoracin
Derrame pericrdico
Cardiomegalia
Derrame pleural
Ascitis
ROT disminuidos

Piel y tejido conectivo


La piel es seca, spera, plida amarillenta predominantemente en la cara, las manos y los
pies. La sequedad de la piel se relaciona con una disminucin de la funcin de las glndulas
sudorparas y sebceas. La facies es inexpresiva, hay edema de prpados y en el dorso de las
manos sin godete puede haber mixedema generalizado. La piel es fra, sin sudoracin. El pelo
es seco, frgil, quebradizo y se desprende fcilmente. Las uas son delgadas, quebradizas, con
estras y su crecimiento es lento. Cuadro42.5.

La piel es fra, sin sudoracin. El


pelo es seco, frgil, quebradizo y
se desprende fcilmente. Las uas
son delgadas, quebradizas, con
estras y su crecimiento es lento.

Cuadro 42.5. Manifestaciones cutneas del hipotiroidismo


A. Accin directa de las hormonas tiroideas sobre la piel
1. Cambios en la epidermis
Piel escamosa, spera y delgada
2. Cambios en la dermis
Piel mixedematosa (sin godete)
Edema (manos, cara y prpados)
Palidez
3. Cambios en cabello y uas
Cabello spero, seco, quebradizo
Alopecia
Prdida del tercio lateral de las cejas
Uas quebradizas, delgadas y speras
4. Cambios en las glndulas
Xerosis
Sudoracin disminuida

B. Manifestaciones cutneas de la accin de


las hormonas tiroideas en otros tejidos
Intolerancia al calor
Palidez
Prpura
Prpados superiores cados
Sndromes de atrapamiento nervioso
C. Fenmenos autoinmunitarios asociados
Urticaria, prurito
Vitiligo
Anemia perniciosa
Trastornos bulosos
Eccema
Enfermedades del tejido conjuntivo

Sistema cardiovascular
Los cambios hemodinmicos en el hipotiroidismo incluyen aumento de las resistencias perifricas (50-60%) con disminuciones del flujo sanguneo y del gasto cardiaco (30-50%). Tambin se observan disminuciones de la frecuencia cardiaca y del volumen sistlico.
Se ha sugerido que la triyodotironina (T3) puede tener un efecto vasodilatador sobre el
msculo liso. Asimismo, una disminucin de la vasodilatacin derivada del endotelio mediante la liberacin de xido ntrico es deficiente en pacientes tanto con hipotiroidismo clnico
como subclnico. De all que la deficiencia de T3 conduce a un aumento de las resistencias
perifricas.
Las manifestaciones clnicas pueden ser disnea, dolor precordial, disminucin de los rudos cardiacos y bradicardia. Hay cardiomegalia como consecuencia de la dilatacin de las
cavidades cardiacas pero puede ser tambin por un derrame pericrdico; tambin puede haber

Los cambios hemodinmicos en el


hipotiroidismo incluyen aumento
de las resistencias perifricas (5060%) con disminuciones del flujo
sanguneo y del gasto cardiaco
(30-50%). Tambin se observan
disminuciones de la frecuencia
cardiaca y del volumen sistlico.

232

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

El electrocardiograma muestra
bradicardia, trastornos de la
conduccin, cambios inespecficos
del segmento ST, bajo voltaje,
PR prolongado, trastornos de
la repolarizacin con onda
T aplanada o invertida.

El perfil aterognico
con hiperlipidemia e
hiperhomocistinemia en
el hipotiroidismo puede
inducir mayor prevalencia de
ateroesclerosis coronaria.

insuficiencia cardiaca que no responde al tratamiento con digital y un mayor riesgo de intoxicacin. La cardiopata isqumica no es frecuente aunque se puede desencadenar cuando se
instaura el tratamiento con hormonas tiroideas en forma rpida.
Muchos pacientes tienen pocos sntomas atribuidos directamente al sistema cardiovascular. La fatiga, la disnea de esfuerzo y la intolerancia al ejercicio han sido explicados por la
disminucin del trabajo cardiaco; sin embargo, los sntomas anteriores tambin pueden ser
atribuidos a trastornos psicolgicos o musculoesquelticos.
El edema se puede desarrollar por extravasacin de la albmina como un resultado del
aumento de la permeabilidad capilar y condiciona derrame pericrdico, derrame pleural y
ascitis.
En la exploracin fsica destacan la bradicardia, la hipertensin diastlica (20-40%), los
ruidos cardiacos disminuidos y la cardiomegalia (derrame pericrdico o cardiomiopata T4
reversible). Hay intolerancia al fro, as como manos y pies fros debido a la disminucin del
flujo sanguneo cutneo. Los pacientes pueden tener edema de las extremidades o en la regin
presacra, causado principalmente por extravasacin de albumina y agua. El derrame pericrdico es variable, generalmente de pequea cantidad hasta pacientes con derrames grandes.
El electrocardiograma muestra bradicardia, trastornos de la conduccin, cambios inespecficos del segmento ST, bajo voltaje, PR prolongado, trastornos de la repolarizacin con onda
T aplanada o invertida. El ecocardiograma es til ya que se puede demostrar derrame hasta en
30% de los casos.
Se ha observado isquemia miocrdica silente en ausencia de enfermedad de las arterias
coronarias. El perfil aterognico con hiperlipidemia e hiperhomocistinemia en el hipotiroidismo puede inducir mayor prevalencia de ateroesclerosis coronaria.
APARATO RESPIRATORIO
Se puede encontrar edema en las cuerdas vocales y en la laringe, lo que produce voz ronca
y en algunos casos dificultad para respirar. La macroglosia puede desencadenar un sndrome
de apnea del sueo. Tambin hay manifestaciones de derrame pleural que puede coexistir con
derrame pericrdico y ascitis. Si el paciente es obeso coexiste con trastornos de la mecnica
ventilatoria.
Apnea del sueo y sndromes de hipoventilacin
El sndrome de apnea del sueo (SAS) es frecuente en la poblacin y la obesidad es un factor
predisponente. Las tres formas son: obstructiva, central y apnea del sueo mixta. El hipotiroidismo es una causa de apnea obstructiva del sueo. La prevalencia en hipotiroidismo no
diagnosticado es de aproximadamente 1.2 a 4%.
El tratamiento con hormonas tiroideas inhibe la apnea obstructiva del sueo. La obstruccin de las vas areas tambin se explica por otros mecanismos: macroglosia, trastorno de
msculos de la faringe y del sistema nervioso, etc.

El hipotiroidismo puede ser una


causa tratable de la demencia.
La depresin se ha observado
en 40% de los pacientes.

Sistema nervioso
En el sistema nervioso central existe una disminucin del flujo sanguneo cerebral con incremento de las resistencias vasculares cerebrales. Generalmente existe disminucin de los
movimientos, del pensamiento, de la capacidad de concentracin y de la memoria, asimismo
bradilalia (el lenguaje es lento y grave), somnolencia, bradipsiquia, torpeza mental, abulia. El
paciente duerme ms tiempo y en el da se queda dormido.
El hipotiroidismo puede ser una causa tratable de la demencia. La depresin se ha observado en 40% de los pacientes y est probablemente relacionada con la reduccin en la sntesis
y recambio de la 5-hidroxitriptamina en el cerebro; tambin se puede observar psicosis grave.
La ataxia cerebelosa se puede encontrar en los pacientes ancianos y est asociada con una
inestabilidad de la marcha y temblor de intencin.
En pacientes con hipotiroidismo los sntomas neuropticos incluyen parestesias y disestesias dolorosas. Puede haber manifestaciones de mononeuritis, polineuropata o neuropata

Hipertiroidismo

de nervios craneales. La prevalencia se ha calculado de 40 a 60%, en especial en pacientes


con enfermedad severa. La mononeuropata ms comn (entre 25 y 45%) es el sndrome
del tnel del carpo: dolor en la distribucin sensitiva del nervio mediano, afecta primero,
segundo y tercer dedos; otros datos son dolor de mueca y empeoramiento por las noches,
tambin existe prdida de la sensibilidad en los dedos antes mencionados, debilidad y atrofia
de los msculos tenares, signos de Tinel y Phalen positivos. Los sntomas disminuyen con el
tratamiento con hormonas tiroides. Otras mononeuropatas son el sndrome del tnel tarsal
(compresin del nervio tibial posterior) y la meralgia parestsica (compresin del nervio femorocuteno lateral); la neuropata aislada involucra a los nervios craneales II, V, VII y VIII
pero, con excepcin de la prdida auditiva, estas alteraciones son raras. La prdida auditiva
(sensorial) se ha informado en entre 31 y 85% de los pacientes con hipotiroidismo; tinnitus
entre 7 y 29%. Algunos estudios han informado de mejora de la audicin con el tratamiento
para hipotiroidismo.
La encefalopata de Hashimoto se caracteriza por manifestaciones parecidas al infarto
cerebral (27%), psicosis, convulsiones (66%), proteinorraquia (78%) y electroencefalograma
anormal (98%). Las manifestaciones se presentan con remisiones y exacerbaciones, convulsiones focales o generalizadas y dficit neurolgico.
Las manifestaciones psiquitricas incluyen alucinaciones, demencia y psicosis. El diagnstico se basa en las manifestaciones clnicas, altos ttulos de anticuerpos antitiroideos y
exclusin de otras causas de encefalopatas. La funcin tiroidea vara: las pruebas de funcin
tiroidea (T4 y TSH son normales en 30%), hipotiroidismo clnico subclnico en 55%.
APARATO GASTROINTESTINAL
En el aparato digestivo destaca la macroglosia. El hipotiroidismo causa disminucin de la
actividad motora del esfago, estmago e intestinos delgado y grueso. El vaciamiento gstrico
e intestinal se retardan. La disminucin de la motilidad explica el estreimiento. Puede haber
meteorismo y pseudoobstruccin intestinal.
En casos de hipotiroidismo autoinmunitario puede haber asociacin con mala absorcin,
anemia perniciosa y celiaqua. Cerca de 25% de los pacientes con tiroiditis autoinmunitaria crnica tienen anticuerpos contra las clulas parietales, aclorhidria y mala absorcin de
vitamina B12. Las pruebas de funcionamiento heptico generalmente son normales excepto
cuando se asocia con hepatitis crnica activa y cirrosis biliar primaria. La vescula cursa con
hipotona.
SISTEMA ENDOCRINO-METABLICO
Puede haber disminucin de la produccin de algunas hormonas hipofisarias como la hormona del crecimiento que en los nios puede causar retardo del crecimiento. Hay alteracin
en la produccin de las gonadotropinas. Hay hiperprolactinemia como consecuencia de la
estimulacin de las clulas lactotrficas por TRH, con galactorrea y amenorrea. El estmulo
de la ACTH a las suprarrenales es normal, hay retardo en la eliminacin del cortisol. En relacin con la funcin gonadal en las mujeres se observa hiperprolactinemia, amenorrea, ciclos
anovulatorios e infertilidad. Las mujeres con hipotiroidismo pueden tener un mayor riesgo de
abortos y partos prematuros.
La deficiencia de hormonas tiroideas causa el enlentecimiento de los procesos metablicos con disminucin del gasto energtico, del consumo de oxgeno y de la utilizacin de
sustratos. La termognesis disminuye, lo que se relaciona con la intolerancia al fro. La disminucin en el metabolismo y en la utilizacin de los sustratos contribuye a la disminucin del
apetito. El peso corporal aumenta 10% debido al aumento de grasa corporal y retenciones de
agua y sal. La gluconeognesis heptica y la utilizacin de la glucosa es normal. La presencia
de hipoglucemia en un paciente con hipotiroidismo sugiere hipopituitarismo.
En los pacientes con diabetes tipo 1 hay menor eliminacin de la insulina exgena y mayor riesgo de hipoglucemia. La presencia de diabetes mellitus tipo 1 requiere la disminucin
de las dosis de insulina ya que existe una menor degradacin de la misma.

< 233

Las manifestaciones psiquitricas


incluyen alucinaciones,
demencia y psicosis.

El hipotiroidismo causa
disminucin de la actividad motora
del esfago, estmago e intestinos
delgado y grueso. El vaciamiento
gstrico e intestinal se retardan.

Puede haber disminucin de


la produccin de algunas
hormonas hipofisarias como
la hormona del crecimiento
que en los nios puede causar
retardo del crecimiento.

234

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

La anemia generalmente es
leve, normoctica, normocrmica
y se presenta hasta en
30% de los pacientes.

El hipotiroidismo provoca disminucin del consumo de oxgeno y de la produccin del


bixido de carbono por lo que los procesos oxidativos, la lipognesis y el metabolismo basal
son bajos. En la mayora de los pacientes se presenta intolerancia al fro, sudoracin escasa,
poco apetito y aumento de peso.
La sntesis y degradacin de las protenas estn disminuidas, lo cual es de gran importancia en casos de hipotiroidismo infantil que disminuye el crecimiento. La biosntesis de
los cidos grasos y la liplisis estn disminuidas. Las alteraciones en el metabolismo de los
lpidos resultan en un aumento reversible con levotiroxina. Los triglicridos se incrementan en
forma leve. Los cambios en el perfil de los lpidos resultan en un perfil lipdico aterognico.
SISTEMA HEMATOPOYTICO
La anemia generalmente es leve, normoctica, normocrmica y se presenta hasta en 30% de
los pacientes. Se desarrolla como respuesta a un menor requerimiento de oxgeno, a las disminuciones de la eritropoyetina y de la eritropoyesis con leve hipoplasia de la mdula sea. La
anemia desaparece con el tratamiento con levotiroxina. La anemia microctica hipocrmica
se observa en 2 a 15% de los casos por prdida de hierro, en los sangrados menstruales, y por
disminucin de la absorcin de hierro en caso de hipoclorhidria. La anemia macroctica asociada con deficiencia de vitamina B12 o cido flico la causa el hipotiroidismo en relacin con
anemia perniciosa asociada con tiroiditis autoinmunitaria crnica.
Los defectos ms frecuentes de la hemostasia son el tiempo de sangrado prolongado, disminucin de la adhesividad plaquetaria y niveles bajos de factores VIII y de von Willebrand.
La actividad fibrinoltica puede estar aumentada. Estos trastornos de la hemostasia son leves
y generalmente no producen manifestaciones clnicas de importancia.

En pacientes con hipotiroidismo


la fraccin de excrecin de sodio
est aumentada y la de potasio
disminuida, esto debido a la
disminucin de la reabsorcin
tubular de sodio y a la disminucin
de la actividad de la bomba
Na+K+ en los tbulos colectores.

SISTEMA MUSCULOESQUELTICO
Puede existir prdida de fuerza muscular, manifestaciones de una miopata tiroidea debida a
una infiltracin mixedematosa de las fibras musculares y alteraciones electromiogrficas no
muy significativas. Las enzimas musculares estn aumentadas como la CPK, la aldolasa, la
GOT, la GGT y la DHL. En la biopsia muscular hay atrofia de fibras tipos I y II, edema intersticial y depsito de glucgeno. Las artralgias son frecuentes sin datos de artritis destructiva.
Con relacin a los huesos el hipotiroidismo disminuye el reclutamiento, maduracin y actividad de las clulas seas conduciendo a la disminucin de las resorcin y formacin seas.
A pesar de la disminucin de la resorcin el volumen del hueso trabecular y la densidad mineral sea son comparables con individuos control, probablemente debido a una disminucin de
la actividad osteoclstica. Los biomarcadores del metabolismo seo sugieren que el recambio
seo est disminuido en pacientes con hipotiroidismo. Las concentraciones de hidroxiprolina
estn disminuidas, as como las de fosfatasa alcalina srica.
En los pacientes con hipotiroidismo el recambio del hueso trabecular est disminuido y el
engrosamiento cortical aumentado. Los pacientes con hipotiroidismo tienen mayor riesgo de
sufrir fracturas. Los sitios de mayor frecuencia de fracturas son la columna y la cadera. El riesgo de fractura est aumentado tanto en pacientes tratados como en no tratados con hormonas
tiroideas. En pacientes con hipotiroidismo la masa sea es normal o ligeramente incrementada. La explicacin para el mayor riesgo de fractura en pacientes no tratados es la disminucin
del recambio seo que conduce a fracturas por estrs. El tratamiento con levotiroxina resulta
en un rpido incremento en la reabsorcin del hueso trabecular y la porosidad cortical.
SISTEMA RENAL Y ELECTRLITOS
El hipotiroidismo est asociado con disminucin de la reabsorcin tubular renal de varios solutos. En pacientes con hipotiroidismo la fraccin de excrecin de sodio est aumentada y la de
potasio disminuida, esto debido a la disminucin de la reabsorcin tubular de sodio y a la disminucin de la actividad de la bomba Na+K+ en los tbulos colectores. El intercambio de Na+ H+ es
responsable para la porcin ms grande de sodio transportada en este segmento de la nefrona. La
funcin de otros transportadores dependientes de sodio tambin est disminuida.

Hipertiroidismo

Los cambios hemodinmicos del hipotiroidismo, con disminucin del gasto cardiaco e
incremento de la resistencia perifrica, conduce a disminuciones de la filtracin glomerular
(20-30%) y del flujo plasmtico renal. Otros factores que contribuyen a la disminucin del
filtrado glomerular son el decremento de las concentraciones del pptido natriurtico atrial, el
constreimiento de la arteria aferente y el engrosamiento de la membrana basal glomerular.
La activacin de receptores de adenosina -A1 tambin pueden contribuir a estos cambios. La
hiponatremia tambin se ha atribuido a la retencin de agua.
La hiponatremia se observa en pacientes con hipotiroidismo grave o mixedema. Se ha
observado que es ms frecuente en pacientes con aumento de la creatinina srica. La frecuencia se ha observado en un 4%. En los pacientes con hipopituitarismo la hiponatremia est
asociada con deficiencia de corticotropina y es corregida con glucocorticoides, no con terapia
de remplazo tiroideo.
El flujo plasmtico renal y la filtracin glomerular estn disminuidos en el hipotiroidismo.
La creatinina srica se incrementa entre 10 y 20% y la hiponatremia se encuentra en 33% de
los casos. La hiponatremia se relaciona con un aumento del agua corporal total y del contenido
de sodio, lo cual es el resultado del incremento de la permeabilidad vascular y la acumulacin
de los glucosaminoglicanos hidroflicos.
El aumento de la permeabilidad capilar y del depsito de mucopolisacridos hidroflicos
en el tejido intersticial condiciona edema sin fvea. Hay una reduccin en la eliminacin del
agua libre que condiciona aumento del volumen total de agua y, en consecuencia, hiponatremia normovolmica.
DIAGNSTICO
Pruebas de laboratorio
En la biometra hemtica hay anemia normoctica normocrmica en 25% de los casos, hay
disminucin en la produccin de eritrocitos como consecuencia de la produccin de eritropoyetina, aunque puede haber anemia microctica hipocrmica como manifestacin de trastornos menstruales. El tiempo de tromboplastina parcial puede estar prolongado.
El colesterol total, el colesterol de baja densidad, la lipoprotena (a), la apolipoprotena B
y los triglicridos estn elevados. Hay hiperlipidemia de tipo Ia en 56%, hiperlipidemia tipo
IIb en 34% y la tipo IV en 2% de los casos.
Se ha observado elevacin de la creatina-cinasa (CPK 30%) en especial la fraccin MM
y otras enzimas musculares como la aldolasa, la glutamato-oxalacetato-transaminasa (TGO )
y la transaminasa glutmico-pirvica (TGP).
En los estudios hormonales se observa, en caso de hipotiroidismo primario, aumento de la
hormona estimulante de la tiroides con disminucin de la T4 y posteriormente de la T3. En los
casos de las tiroiditis autoinmunitarias se encuentran anticuerpos antiperoxidasa y antitiroglobulina. En el caso de hipotiroidismo central los valores de la hormona estimulante de la tiroides
se encuentran normales o bajos, con hormonas tiroideas en el lmite inferior de la normalidad.
La biopsia y aspiracin con aguja fina es til en casos de bocio. La gammagrafa no es de
gran utilidad. En casos de elevacin de la hormona estimulante de la tiroides de origen central
es necesaria la realizacin de tomografa axial computada y resonancia nuclear magntica del
crneo y de la silla turca.
Cuando existen manifestaciones floridas de hipofuncin tiroidea el diagnstico es rpido;
sin embargo, en la prctica diaria no ocurre as, ya que la instauracin del hipotiroidismo es
lenta e insidiosa, con sntomas muy variables. Los diagnsticos de hipotiroidismo subclnico
y transitorio generalmente pasan desapercibidos a no ser que se tenga alta sospecha.
El diagnstico de hipotiroidismo primario se realiza con una hormona estimulante de la
tiroides elevada, una T4 libre disminuida y una T3 libre normal o baja, dependiendo de la
gravedad de la enfermedad.
La causa del hipotiroidismo primario se puede determinar por los antecedentes de ciruga
tiroidea, administracin de yodo, radioterapia externa e ingestin de medicamentos que producen hipofuncin. Por otra parte, anticuerpos antitiroideos (antitiroglobulina y antiperoxidasa) sugieren tiroiditis autoinmunitaria.

< 235

La hiponatremia se observa en
pacientes con hipotiroidismo
grave o mixedmea.

El colesterol total, el colesterol


de baja densidad, la lipoprotena
(a), la apolipoprotena B y los
triglicridos estn elevados.

236

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

Ante la sospecha de
hipotiroidismo se recomienda
realizar TSH, T4L y T3 totales.

Se debe realizar un adecuado


monitoreo del tratamiento
mediante mediciones de TSH a las
cuatro y seis semanas del inicio
del tratamiento con T4; luego cada
cuatro a seis semanas hasta que
se alcancen las concentraciones
normales de TSH (0.4-4mIU/L).

En el hipotiroidismo central (secundario y terciario) se encuentra una hormona estimulante de la tiroides normal o baja, con valores de T3 y T4 normales o bajos. La prueba con
TRH puede diferenciar el hipotiroidismo hipofisario del hipotalmico. La prueba de hormona
estimulante de la tiroides es la mejor para el diagnstico del hipotiroidismo.
Ante la sospecha de hipotiroidismo se recomienda realizar TSH, T4L y T3 totales. En
casos de hipotiroidismo central o secundario la TSH no puede ser usada como un parmetro
adecuado, por lo que se debe usar T4L y, en algunos casos, T3 total.
A continuacin comentamos varias posibilidades de resultados y su interpretacin:
1. Hormona estimulante de la tiroides normal. Indica eutiroidismo y no es necesario
realizar otras pruebas excepto en caso de sospecha de hipotiroidismo central.
2. Hormona estimulante de la tiroides elevada y T4 libre (T4L) normal. Indica hipotiroidismo primario.
3. Hormona estimulante de la tiroides elevada con T4L normal. Hipotiroidismo subclnico, algunas veces enfermedad no tiroidea.
4. Hormona estimulante de la tiroides elevada con T4L elevada. Indica resistencia
a la hormona tiroidea o tirotoxicosis causada por adenoma productor de hormona
estimulante de la tiroides.
5. Hormona estimulante de la tiroides disminuida y T4L baja. Resultados compatibles con hipotiroidismo central, hipotiroidismo despus de terapia reciente por tirotoxicosis o enfermedad no tiroidea.
6. Hormona estimulante de la tiroides disminuida y T4L normal o elevada. Excluye el hipotiroidismo. Los resultados indican hipertiroidismo clnico, hipertiroidismo
subclnico o, raramente, enfermedad no tiroidea.
TRATAMIENTO
La T4 prescrita como levotiroxina sdica es el tratamiento de eleccin, a nivel perifrico se
desyoda y se convierte en triyodotironina. La vida media de la levotiroxina es de siete a 10
das, su efecto teraputico comienza a la semana de haberse administrado y desaparece 15
das despus de suspenderla. La T4 se debe tomar en ayuno y 30 minutos antes del desayuno.
La dosis media de sustitucin en los adultos est entre 1 y 2g/kg de peso al da o de
100-150g diarios, en casos de hipotiroidismo leve y de corta duracin en individuos jvenes,
sin datos de enfermedad cardiaca, se inicia con dosis promedio de 50g diarios y cada dos
semanas se aumenta la dosis en 50g hasta llegar a 100-150g. En los adultos mayores con
hipotiroidismo grave y de larga evolucin, que coexista con insuficiencia cardiaca o cardiopata isqumica, se debe iniciar con una dosis menor: 25g/da con incrementos de 12.5 a 25g
cada cuatro semanas hasta llegar a 100g/da. Para el control del tratamiento se deben realizar
determinaciones de la hormona estimulante de la tiroides cada cuatro a seis meses, principalmente en el hipotiroidismo primario. En casos de hipotiroidismo secundario y terciario la T4L
no es un buen parmetro para el control del tratamiento sustitutivo.
MONITOREO DEL TRATAMIENTO
Se debe realizar un adecuado monitoreo del tratamiento mediante mediciones de TSH a las
cuatro y seis semanas del inicio del tratamiento con T4; luego cada cuatro a seis semanas
hasta que se alcancen las concentraciones normales de TSH (0.4-4mIU/L). Algunos autores
recomienda valores de 0.5 a 3.0mIU/L o de 0.4 a 2mIU; posteriormente se recomienda una
medicin anual de las TSH y T4.
Un importante efecto adverso de la levotiroxina es el hipertiroidismo. Se ha estimado que
una quinta parte de los pacientes tratados con levotiroxina padecer tirotoxicosis subclnica
o clnica. Dichos pacientes tienen concentraciones de TSH debajo de 0.1mIU/L o entre 0.1 y
0.4mIU/L. En mujeres mayores a 65 aos las concentraciones bajas de TSH se han asociado
con un mayor riesgo de fracturas de cadera y vrtebras. Otro efecto adverso es la fibrilacin
auricular.

Hipertiroidismo

HIPOTIROIDISMO SUBCLNICO
El espectro clnico del hipotiroidismo es amplio, desde manifestaciones graves como el coma
mixedematoso hasta las manifestaciones subclnicas o leves.
El hipotiroidismo subclnico se define como la elevacin de la hormona estimulante de la
tiroides con cifras normales de las hormonas tiroideas en ausencia de sntomas. Los pacientes
que cursan con estas manifestaciones se identifican frecuentemente cuando se les realizan
pruebas de escrutinio o durante la evaluacin de sntomas inespecficos e hipercolesterolemia.
La prevalencia del hipotiroidismo vara de 1 a 10% y en las poblaciones geritricas es de
hasta 20%, con predominio en las mujeres (hombres hasta 16%).
La causa ms frecuente del hipotiroidismo subclnico es la tiroiditis autoinmunitaria,
principalmente en mujeres que cursan con ttulos elevados de anticuerpos antiperoxidasa.
Otras causas de hipotiroidismo subclnico son los pacientes con bocio en quienes se observa una frecuencia del doble de la observada en la poblacin general; tambin en pacientes
sometidos a tiroidectoma subtotal, con enfermedad de Graves tratados con I131, en tiroiditis
posparto, pacientes tratados con radioterapia externa o con citocinas, litio o amiodarona,
entre otras.
Debido a que la mayora de los pacientes con hipotiroidismo subclnico no tienen sntomas, o son leves, algunos autores consideran necesaria la realizacin de pruebas de escrutinio
entre la poblacin.
El objetivo de tratar a los individuos con hipotiroidismo subclnico es evitar la evolucin
a hipotiroidismo franco. De estos pacientes 30% alivian de los sntomas subclnicos y tienen
disminucin de las cifras de colesterol.
El hipotiroidismo subclnico durante el embarazo es indetectable y las alteraciones neuropsiquitricas pueden afectar al feto, de all que se sugiera la realizacin de pruebas de escrutinio en las mujeres con riesgo.
Efectos del tratamiento
El tratamiento de los pacientes con hipotiroidismo subclnico ha sido tema de controversia.
Las ventajas del tratamiento son las siguientes: 1) evitar la progresin a hipotiroidismo clnico; 2) mejorar el perfil de los lpidos y por lo tanto, disminuir la muerte de origen cardiovascular; 3) revertir las manifestaciones de hipotiroidismo leve como los trastornos psiquitricos
y anormalidades cognitivas.
Los argumentos en contra del tratamiento del hipotiroidismo subclnico son el costo y la
probabilidad de que algunos pacientes no obtengan beneficio; tambin existe la posibilidad de
hipertiroidismo yatrognico, con osteopenia y fibrilacin auricular.
Hipotiroidismo y cardiopata isqumica
En los pacientes con hipotiroidismo existe un mayor riesgo de cardiopata isquemia dado
que pueden tener hipertensin arterial y, frecuentemente, dislipidemia. Algunos estudios
han demostrado que los pacientes con hipotiroidismo tienen mayor frecuencia de hipercolesterolemia y cardiopata isqumica en comparacin con pacientes control. El hipotiroidismo puede predisponer a cardiopata isqumica y a ateroesclerosis a travs de varios
mecanismos. Se ha demostrado aumento de la homocistena (probablemente por dficit de
la absorcin de acido flico) y disminucin de la vasodilatacin mediada por flujo. Los
pacientes con hipotiroidismo clnico tienen trastornos de la funcin plaquetaria y hemostasia deficiente. El hipotiroidismo subclnico est asociado con aumento de la agregacin
plaquetaria y con fibrinlisis deficiente, alteraciones proaterognicas. Tambin se ha encontrado aumento de la protena c reactiva tanto en pacientes con hipotiroidismo clnico
como subclnico.
Con respecto a la angina de pecho, el efecto de las hormonas tiroideas es benfico. En los
pacientes con hipotiroidismo y cardiopata en tratamiento con hormonas tiroideas las manifestaciones clnicas mejoran en un 38% y se debe continuar su tratamiento en pacientes que
requieren tratamiento quirrgico para cardiopata isqumica.

< 237

El hipotiroidismo subclnico se
define como la elevacin de
la hormona estimulante de la
tiroides con cifras normales
de las hormonas tiroideas
en ausencia de sntomas.

El objetivo de tratar a los


individuos con hipotiroidismo
subclnico es evitar la evolucin
a hipotiroidismo franco. De
estos pacientes 30% alivian
de los sntomas subclnicos
y tienen disminucin de
las cifras de colesterol.

238

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

En el estado de coma
mixedematoso las manifestaciones
de hipotiroidismo estn
exacerbadas. Las pruebas
de laboratorio muestran
hiponatremia, hipoglucemia,
especialmente si se asocia
con insuficiencia suprarrenal;
tambin se encuentran elevadas
las enzimas musculares; CPK,
TGO, TGP, aldolasa, etc.

Es indispensable el rpido
inicio del tratamiento con
hormonas tiroideas. El pronstico
es malo, con mortalidad
de 20%. Se recomienda la
administracin de levotiroxina
en dosis de 300 a 500g por
va endovenosa, seguida otra
dosis de 50 a 100g por va
endovenosa al da siguiente.

COMA MIXEDEMATOSO
El coma mixedematoso es una enfermedad poco frecuente que pone en peligro la vida. Se
presenta en casos de hipotiroidismo grave de larga evolucin, no diagnosticados o no tratados.
En el estado de coma mixedematoso las manifestaciones de hipotiroidismo estn exacerbadas. Las pruebas de laboratorio muestran hiponatremia, hipoglucemia, especialmente si se
asocia con insuficiencia suprarrenal; tambin se encuentran elevadas las enzimas musculares;
CPK, TGO, TGP, aldolasa, etc.
Existen algunas caractersticas para su diagnstico:
1. Alteracin en el estado mental: desde desorientacin y letargia hasta psicosis y coma.
2. Trastornos en la termorregulacin: hipotermia o la ausencia de fiebre a pesar de infeccin.
3. Factores precipitantes: exposicin al fro, infecciones, drogas (diurticos, sedacin,
tranquilizantes), traumatismo, EVC, insuficiencia cardiaca, sangrado gastrointestinal.
Tratamiento
Es indispensable el rpido inicio del tratamiento con hormonas tiroideas. El pronstico es
malo, con mortalidad de 20%. Se recomienda la administracin de levotiroxina en dosis de
300 a 500g por va endovenosa, seguida otra dosis de 50 a 100g por va endovenosa al da
siguiente y hasta que el paciente recupere la conciencia, cuando se cambiar a la va oral. Se
debe administrar en forma simultnea hidrocortisona 100mg intravenosa cada 8 horas ya que
el coma puede estar acompaado de una deficiencia de glucocorticoides (anticuerpos antitiroideos o asociada con insuficiencia suprarrenal). La hipotermia se debe mejorar con cobertores
de lana, la administracin de calor puede conducir a una vasodilatacin perifrica y colapso
vascular. La asistencia ventilatoria mecnica se debe iniciar en caso de insuficiencia respiratoria. Hay infecciones en 35% de los casos y stas se deben tratar.
Conclusin
Actualmente se cuenta con las herramientas para confirmar el hipotiroidismo y determinar si
su causa es por enfermedad tiroidea o pituitaria-hipotalmica. La determinacin de la causa
no es fcil pero generalmente es posible con base en la historia clnica y la medicin de los
anticuerpos tiroideos sricos. La T4 es el principal producto de la tiroides y se remplaza en
forma fcil; sin embargo, es importante mencionar que el hipotiroidismo no siempre es debido
a destruccin de la glndula, en tales pacientes el tratamiento apropiado no es proveer T4 sino
tratar la causa que condujo a la disminucin de la sntesis de yodo.
LECTURAS RECOMENDADAS

Braverman LE, Utiger RD. Introduction to Hypothyroidism. In: Braverman LE, Utiger R D. Werner & Ingbars
The Thyroid: A Fundamental & Clinical Text. Lippincott Williams & Wilkins; 9th Edition; 2005.
Cooper DS. Subclinical hypothyroidism. N Engl J Med 2001;345:260-265.
Devdhar M, Ousman YH, Burman KD. Hypotiroidism. Endocrinol Metab Clin N Am 2007;36:595-615.
Lindsay RS, Toft AD. Hypothyroidism. Lancet 1997;349:413-417.
Pearce EN, Farwell AP, Braverman LE. Thyroiditis. N Engl J Med 2003;348:2646-2655.
Ross DS. Serum thyroid-stimulating hormone measurement for assessment of thyroid function and disease.
Endocrinol Metabol Clin North Am 2001;30:245-264.
Safer JD. The Skin and Connective Tissue in Hypothyroidis. En: Braverman LE, Utiger R D. Werner & Ingbars
The Thyroid: A Fundamental & Clinical Text. Lippincott Williams & Wilkins; 9th Edition; 2005.
Toft AD. AD. Thyroid hormone replacement. One hormone or two? N Engl J Med 1999;340:469-470.
Weetman AP. Chronic Autoimmune Thyroiditis In: Braverman LE, Utiger R D. Editors. Werner & Ingbars The
Thyroid: A Fundamental & Clinical Text. Lippincott Williams & Wilkins; 9th Edition; 2005.

Tiroiditis

< 239

43. Tiroiditis

Olga Lidia Vera Lastra

INTRODUCCIN
El trmino tiroiditis rene a un grupo heterogneo de trastornos que se caracterizan por inflamacin de la glndula tiroides y constituyen la forma ms frecuente de afeccin tiroidea.
La tiroiditis engloba formas infecciosas o fibrosas (raras), diversas formas subagudas y las
crnicas autoinmunitarias (frecuentes).

Existe una alta prevalencia de


tiroiditis autoinmunitaria crnica
en mujeres y se le ha relacionado
con las hormonas sexuales.

CLASIFICACIN
Las tiroiditis se pueden clasificar en agudas, subagudas y crnicas. Cuadro43.1.
FACTORES PREDISPONENTES PARA TIROIDITIS AUTOINMUNITARIA
Las enfermedades autoinmunitarias se presentan cuando existe una falla en la tolerancia de
las linfocitos T y la combinacin de factores genticos y no genticos (cuadro 43.2). Los
factores no genticos pueden ser endgenos o exgenos. Existe una alta prevalencia de tiroiditis autoinmunitaria crnica en mujeres y se le ha relacionado con las hormonas sexuales.
Sin embargo, tambin se ha informado que el brazo largo del gen del cromosoma X tiene un
papel importante debido a la alta frecuencia de tiroiditis autoinmunitaria en las mujeres con
sndrome de Turner. La tiroiditis posparto tambin puede ser el resultado de efectos hormonales sobre el sistema inmunolgico y un predictor importante de hipotiroidismo subsecuente.
Otra explicacin para el efecto del embarazo en la autoinmunidad tiroidea es la presencia de
microquimerismo fetal intratiroideo demostrado en la tiroiditis autoinmunitaria experimental
y en mujeres con tiroiditis de Hashimoto. Las clulas fetales pueden provocar una reaccin
autoinmunitaria intratiroidea que podra ser importante en aquellos casos con tiroiditis autoinmunitaria subclnica.
El papel del estrs no es aparente en casos de tiroiditis autoinmunitaria crnica porque
la enfermedad se desarrolla en un largo periodo de tiempo, aunque el estrs relacionado a
variaciones en la secrecin de cortisol sobre el sistema inmunolgico podra afectar la suscepCuadro 43.1. Clasificacin de las tiroiditis
Tipo

Sinnimo

Tiroiditis aguda

Tiroiditis supurativa aguda


Tiroiditis infecciosa
Tiroiditis pigena
Tiroiditis bacteriana

Tiroiditis subaguda dolorosa

Tiroiditis de De Quervain
Tiroiditis de clulas gigantes
Tiroiditis subaguda granulomatosa
Tiroiditis seudogranulomatosa

Tiroiditis subaguda indolora

Tiroiditis posparto
Tiroiditis subaguda linfoctica

Tiroiditis subaguda indolora espordica

Tiroiditis espordica silente


Tiroiditis subaguda linfoctica

Tiroiditis inducida por drogas


Amiodarona, litio, interfern alfa, interleucina-2
Tiroiditis crnica linfoctica

Tiroiditis de Hashimoto
Tiroiditis crnica autoinmunitaria

Tiroiditis fibrosa

Tiroiditis de Riedel

La tiroiditis posparto tambin


puede ser el resultado de
efectos hormonales sobre
el sistema inmunolgico y
un predictor importante de
hipotiroidismo subsecuente.

240

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

Cuadro 43.2. Papel de los factores genticos y no genticos en autoinmunidad


Complejo mayor de histocompatibilidad (MHC)

Productos que codifican y suprimen linfocitos T; seleccin para la presentacin de pptidos autoantignicos o supresin de linfocitos T

Otros antgenos MHC

Efecto potencial sobre la presentacin de antgenos, citocina TNF y complemento codifican para MHC

Gen antgeno linfocito T citotxico (CTLA-4)

CTLA-4 es importante en la activacin de linfocitos T, las variantes polimrficas pueden fallar en el control autocorrectivo de linfocitos T

Genes de citocinas

Control de la produccin de citocinas

Receptores de antgeno de clulas T, gen de inmunoglobulina

Se han asociado con autoinmunidad

Agentes infecciosos

Pueden liberar autoantgenos, alteran la expresin de molculas de superficie, afectan directamente el sistema inmunolgico o contienen secuencias inmunognicas (eptopos) que mimetizan autoantgeno
El yodo puede aumentar la inmunogenicidad de la tiroglobulina, altera la funcin de la clula tiroidea o forma metabolitos txicos con el oxgeno

Factores dietticos
Toxinas

En estudios experimentales se han observado efectos txicos con el metilcolantreno (aumenta la tiroiditis experimental) y las toxinas del cigarro afectan la produccin de citocinas

Hormonas

Los estrgenos aumentan la respuesta inmunitaria mientras que los glucocorticoides y los andrgenos suprimen la respuesta inmunolgica

Estrs

El estrs puede alterar la interaccin neuroendocrina-inmunitaria

Medicamentos

Diversos medicamentos tienen efectos potenciales sobre el sistema inmunolgico: litio, interfern y citocinas exacerban la tiroiditis autoinmunitaria

La tiroiditis autoinmunitaria
crnica aument en Japn entre
los sobrevivientes de las bombas
atmicas de la misma manera
que en los nios expuestos al
accidente nuclear de Chernobyl.

El litio pude exacerbar la tiroiditis


autoinmunitaria probablemente
por un efecto directo sobre
las clulas T reguladoras.

tibilidad a estas enfermedades. A pesar de que se considera que las infecciones pueden disparar el mecanismo de autoinmunidad (dao tisular y mimetismo molecular) no hay suficiente
evidencia de que las infecciones tengan un papel importante en la tiroiditis autoinmunitaria
crnica. Se ha demostrado en algunos estudios un aumento de enfermedad tiroidea autoinmunitaria en pacientes con rubola congnita e infeccin por virus de hepatitis c y tiroiditis
bociosa crnica, pero en otros estudios no; por otra parte, la tiroiditis autoinmunitaria crnica
no es una consecuencia de la tiroiditis subaguda granulomatosa, en la cual se considera que
existe una causa infecciosa viral.
Se considera que una alta ingesta de yodo puede exacerbar la tiroiditis autoinmunitaria, esto
se ha demostrado en modelos experimentales (ratas y pollos) en los que ha inducido un aumento
de la tiroiditis espontnea. En relacin con la suplementacin de yodo en humanos los resultado
son contradictorios dado que tambin participan otros mecanismos inmunorreguladores, genticos y ambientales. Sin embargo, la administracin de yodo puede incrementar las concentraciones sricas de anticuerpos antitiroideos y la tiroiditis linfoctica en pacientes con bocio.
En pacientes con cncer o hepatitis crnica, con tiroiditis autoinmunitaria crnica subclnica en tratamiento con interfern, interleucina-2 o factor estimulante de colonias de granulocitos, el yodo empeora las procesos autoinmunitarios y puede causar tirotoxicosis transitoria,
hipotiroidismo o ambos; en algunos casos hipotiroidismo permanente. La tiroiditis autoinmunitaria crnica aument en Japn entre los sobrevivientes de las bombas atmicas de la
misma manera que en los nios expuestos al accidente nuclear de Chernobyl. El litio pude
exacerbar la tiroiditis autoinmunitaria probablemente por un efecto directo sobre las clulas
T reguladoras.
MECANISMOS AUTOINMUNITARIOS DE DESTRUCCIN TIROIDEA
Presentacin antignica
El evento inicial en un proceso autoinmunitario es la presentacin antignica, en ella un antgeno es captado por las clulas, procesado y presentado su pptido distintivo a las molculas
clase II del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). La unin de este complejo a los
rectores de linfocitos T conduce a su activacin y a la liberacin de citocinas que participan
en la formacin de anticuerpos. Para la estimulacin de los linfocitos T (particularmente de

Tiroiditis

los linfocitos T no expuestos previamente a antgenos) se requiere de seales coestimuladoras


de las cuales la mejor caracterizada es la protena B7, que se encuentra en la superficie de clulas presentadoras de antgeno. Esta protena se unen a los receptores CD28 de los linfocitos
T para inducir o aumentar la activacin de clulas T mediante molculas clase II del MHC y
pptidos (antgenos). La unin de B7 al antgeno expresado por los linfocitos citotxicos-4
(CTLA-4) puede concluir la activacin de los linfocitos T. Existen otros receptores de seal
de coestimulacin, con estructura similar a CD28, tales como los coestimuladores inducibles;
otros son miembros de la familia del factor de necrosis tumoral alfa, como el CD40. Las citocinas pueden incrementar la produccin de molculas coestimuladoras inducibles pero no
de B7 en tejido no linftico, de all que el tejido inflamado pueda estimular la memoria del
sistema inmunolgico pero no a los linfocitos T no expuestos para poder aumentar la actividad
inmunitaria.
Las tiroiditis de Hashimoto, espordica indolora y posparto tienen una base autoinmunitaria. En la tiroiditis de Hashimoto la respuesta inmunolgica antitiroidea se inicia con la
activacin de los linfocitos T cooperadores especficos de antgenos tiroideos. Existen algunas
teoras que tratan de explicar el mecanismo autoinmunitario de la destruccin tiroidea: 1) la
activacin de los linfocitos resulta de una infeccin viral que tiene una protena similar a las
protenas tiroideas (aunque no hay una clara evidencia de esta hiptesis); 2) las clulas epiteliales tiroideas presentan sus propias protenas intracelulares a los linfocitos T (por ejemplo,
en las mujeres la tiroiditis autoinmunolgica puede ser inducida por la acumulacin de clulas
epiteliales en la glndula tiroides durante el embarazo).
Despus de la activacin de los linfocitos T stos estimulan a los linfocitos B para la
produccin de anticuerpos tiroideos. Los anticuerpos antitiroideos se presentan con una frecuencia de 10% en la poblacin de Estados Unidos, que se incrementa a 25% en las mujeres
mayores de 60 aos. La mayora de los pacientes con anticuerpos presentes cursan con funcin tiroidea normal.
Los anticuerpos tiroideos ms frecuentes son los que se dirigen contra la peroxidasa tiroidea y contra la tiroglobulina. La peroxidasa tiroidea se asocia con disfuncin tiroidea y
su presencia tiende a correlacionarse con el dao tiroideo y la inflamacin linfoctica. Los
anticuerpos antiperoxidasa fijan el complemento y pueden producir dao txico directo al
tejido tiroideo. Los anticuerpos que bloquean los receptores para tirotropina se han informado
en 10% de los pacientes con tiroiditis de Hashimoto. En algunos pacientes estos anticuerpos
tienen un papel en el desarrollo de la gravedad de la tiroiditis aunque no estn directamente
involucrados en la destruccin del tejido tiroideo. Los anticuerpos antitiroideos se encuentran
presentes con menor frecuencia y su papel patognico es poco claro.
El mecanismo de destruccin autoinmunitaria de la tiroides probablemente involucra a
las inmunidades celular y humoral. La infiltracin linfoctica de la glndula tiroidea, tanto por
linfocitos B como T, es el hallazgo histolgico ms comn en todas las formas de tiroiditis
autoinmunitaria. En los pacientes con tiroiditis de Hashimoto el tejido tiroideo expresa el gen
Fas, un miembro ntimamente relacionado con el factor de necrosis tumoral. La apoptosis causada por la interaccin del gen Fas y del Fas ligando en la superficie de los tiroidocitos puede
ser una causa subyacente de la destruccin tiroidea.
MANIFESTACIONES CLNICAS Y BIOQUMICAS DE LA TIROIDITIS
Las diferentes formas de tiroiditis pueden causar tirotoxicosis, hipotiroidismo o ambos.
Tirotoxicosis
En las tiroiditis espordica indolora, posparto indolora y subaguda dolorosa, la destruccin
inflamatoria de la tiroides se presenta con una tirotoxicosis transitoria y liberacin de hormonas tiroideas. Las hormonas tiroideas son inhibidas hasta llegar a presentarse un estado de
eutiroidismo y, posteriormente, hipotiroidismo.
El primer cambio bioqumico en la tiroiditis inflamatoria, antes del inicio de la tirotoxicosis, es el incremento de las concentraciones sricas de la tiroglobulina. Como en otras formas
de tirotoxicosis las concentraciones sricas de tiroglobulina estn suprimidas, las concentra-

< 241

Las tiroiditis de Hashimoto,


espordica indolora y posparto
tienen una base autoinmunitaria.
En la tiroiditis de Hashimoto
la respuesta inmunolgica
antitiroidea se inicia con la
activacin de los linfocitos
T cooperadores especficos
de antgenos tiroideos.

El mecanismo de destruccin
autoinmunitaria de la tiroides
probablemente involucra a las
inmunidades celular y humoral.
La infiltracin linfoctica de
la glndula tiroidea, tanto
por linfocitos B como T, es
el hallazgo histolgico ms
comn en todas las formas de
tiroiditis autoinmunitaria.

242

< Enfermedades de las glndulas endocrinas


ciones de triyodotironina (T3) libre y total y las de tiroxina (T4) estn elevadas. La concentracin de T4 es mayor que la de T3. Los signos y sntomas de tirotoxicosis debidos a tiroiditis
generalmente no son graves.

La fase de hipotiroidismo resulta


de la disminucin gradual de las
hormonas tiroideas almacenadas.
Aunque el hipotiroidismo
crnico est ms asociado con
la tiroiditis de Hashimoto.

La tiroiditis supurativa es causada,


en general, por infecciones
bacterianas, pero tambin pueden
ser micticas, por micobacterias
o por parsitos. Los grmenes
ms frecuentes son Streptococcus
pyogenes, Staphylococcus aureus
y Streptococcus pneumoniae
y slo en forma ocasional por
microorganismos gramnegativos.

La tiroiditis subaguda (TSA)


es la causa ms comn
de tiroiditis dolorosa.

Hipotiroidismo
La fase de hipotiroidismo resulta de la disminucin gradual de las hormonas tiroideas almacenadas. Aunque el hipotiroidismo crnico est ms asociado con la tiroiditis de Hashimoto
todos los tipos de tiroiditis pueden progresar a hipotiroidismo permanente. Este resultado es
ms probable en los pacientes con altas concentraciones de anticuerpos antitiroideos o en
aquellos que desarrollan una fase ms grave de hipotiroidismo. Estos pacientes pueden cursar
con hipotiroidismo subclnico con hormona estimulante de tiroides elevada, T3 y T4 normales, hasta evolucionar a un franco hipotiroidismo.
TIPOS DE TIROIDITIS
Tiroiditis aguda supurativa
La tiroiditis supurativa es causada, en general, por infecciones bacterianas, pero tambin pueden ser micticas, por micobacterias o por parsitos. Los grmenes ms frecuentes son Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus y Streptococcus pneumoniae y slo en forma ocasional por microorganismos gramnegativos. La tiroides es resistente a las infecciones debido
a su encapsulacin, alto contenido en yodo, riego sanguneo y su extenso drenaje linftico, de
all que las tiroiditis supurativas sean raras. Este tipo de tiroiditis se presenta en individuos con
enfermedad tiroidea preexistente (cncer de tiroides, tiroiditis de Hashimoto y bocio multinodular), en pacientes inmunocomprometidos y ancianos, entre otros. En individuos con VIH/
sida es particularmente probable que se presente; en ellos se ha informado la infeccin por
Pneumocystis carinii y por otros microorganismos oportunistas.
Las manifestaciones clnicas son las de una enfermedad aguda con fiebre, disfagia, disfona, dolor de cuello con irradiacin al odo o a la mandbula, eritema y una masa tiroidea
dolorosa. Las manifestaciones clnicas pueden ser precedidas por infecciones de las vas respiratorias altas. Las tiroiditis por hongos, parsitos y micobacteria en pacientes con VIH/sida
son insidiosas y crnicas.
En la biometra hemtica se observan leucocitosis con desviacin a la izquierda y velocidad de eritrosedimentacin globular elevada. La funcin tiroidea generalmente es normal; sin
embargo, se ha informado hipertiroidismo debido a la destruccin folicular o hipotiroidismo.
La gammagrafa tiroidea con yodo muestra reas calientes. La biopsia con aguja fina, la tincin de Gram y el cultivo son los estudios de eleccin.
Se debe realizar diagnstico diferencial con otras tiroiditis ms frecuentes como la tiroiditis subaguda granulomatosa o con la degeneracin hemorrgica de un ndulo, de un quiste
tiroideo o de un carcinoma preexistente.
El tratamiento para la tiroiditis supurativa es antibitico y drenaje del absceso (en caso
de existir). Generalmente no hay secuelas excepto si la inflamacin es difusa, lo que pudiera
conducir a hipotiroidismo.
Tiroiditis subagudas
Tiroiditis subaguda granulomatosa, subaguda dolorosa o de De Quervain
La tiroiditis subaguda (TSA), tambin conocida como tiroiditis de clulas gigantes, tiroiditis granulomatosa subaguda, tiroiditis de De Quervain o tiroiditis seudogranulomatosa, es la
causa ms comn de tiroiditis dolorosa. Es un trastorno inflamatorio que se autolimita. Se le
ha asociado con infecciones virales aunque no se ha establecido claramente su patognesis.
Los autoanticuerpos pueden estar presentes pero su importancia es insignificante. El curso
clsico de esta tiroiditis es una fase de hipertiroidismo seguida de otra de hipotiroidismo,
generalmente transitorio.

Tiroiditis

Epidemiologa
La tiroiditis subaguda se presenta en 5% de los pacientes con enfermedades tiroideas. La incidencia se estima en 5 casos por cada 100000 personas. Afecta ms a las mujeres (frecuencia
de 80%) y la relacin mujer:hombre es de 5:3. Generalmente se presenta en la cuarta dcada
de la vida; es una forma poco comn de hipertiroidismo.

< 243

La causa de la tiroiditis subaguda


es una destruccin del epitelio
folicular (principalmente por
apoptosis) con liberacin de
hormonas almacenadas.

Etiopatogenia
La causa de la tiroiditis subaguda es una destruccin del epitelio folicular (principalmente por
apoptosis) con liberacin de hormonas almacenadas. El fenmeno disparador es desconocido
pero puede ser de origen viral. Tambin se ha reconocido una predisposicin gentica (HLA
DRw5). Los autoanticuerpos no tienen un papel importante. Se le asocia con infecciones virales, con evolucin autolimitada, de las vas respiratorias altas. La enfermedad tiene una mayor
incidencia durante el verano y se han presentado varios casos despus de infecciones por virus
de Coxsackie, adenovirus, mononucleosis, parotiditis y sarampin, entre otros.
Cuadro clnico
La tiroiditis subaguda comienza con prdromos de mialgias, faringitis, febrcula y fatiga.
Posteriormente dolor intenso en el cuello, fiebre y crecimiento de la glndula. De los pacientes 50% cursa con tirotoxicosis. La funcin tiroidea se normaliza despus de varias semanas
de hipertiroidismo y el hipotiroidismo se desarrollar subsecuentemente con una duracin de
cuatro a seis semanas. La funcin tiroidea se normaliza en forma espontnea en 95% de los
pacientes en un periodo de seis a 12 meses y el hipotiroidismo persistente se observa en 5%.
La tiroiditis subaguda granulomatosa recurre slo en 2% de los pacientes.
A la exploracin fsica se encuentran datos de hipertiroidismo, bocio asimtrico de consistencia dura y doloroso a la palpacin. Otras causas de bocio doloroso son: hemorragia de
un ndulo tiroideo preexistente, crecimiento rpido de carcinoma tiroideo y tiroiditis crnica
dolorosa, entre otras.
Diagnstico
La biometra hemtica muestra anemia normoctica normocrmica, leucocitos normales o
leucocitosis de leve a moderada, la elevacin de la velocidad de sedimentacin globular es
caracterstica, as como de protena C reactiva. El primer cambio que se observa es el aumento
de la tiroglobulina, lo que tambin ocurre en otros padecimientos tiroideos. Las pruebas de
funcin tiroidea muestran hipertiroidismo de leve a moderado en 50% de los enfermos. Las
T3 y T4 se encuentran elevadas con una relacin T4:T3 mayor a 20 y las concentraciones de
tirotropina son bajas o indetectables. Algunos pacientes cursan con ttulos bajos de anticuerpos antitiroideos.
En la tiroiditis subaguda los anticuerpos antiperoxidasa son normales. En la fase aguda
la captacin de yodo radioactivo (CRY) est suprimida o es baja (<5%), lo que la distingue
de la enfermedad de Graves. El ultrasonido Doppler tambin puede ser til para diferenciar
estas dos entidades: en la enfermedad de Graves la glndula tiroides es hipervascular y en
la tiroiditis subaguda la glndula es hipoecognica y tiene una vascularidad baja o normal.
Los hallazgos histolgicos son infiltrado inflamatorio con clulas gigantes multinucleadas, as
como neutrfilos y linfocitos.
Tratamiento
El tratamiento de la tiroiditis subaguda granulomatosa es sintomtico. El tratamiento de eleccin son los antiinflamatorios no esteroideos que alivian el dolor leve. En caso de no observarse mejora, con persistencia del dolor en forma intensa, est indicada la administracin de
prednisona (30-60mg/da), con disminucin de la dosis despus de unas cuatro a seis semanas. Los esteroides se deben suspender cuando la captacin del yodo radioactivo se normalice.
Los betabloquedores estn indicados para el control de las manifestaciones de hipertiroidismo. El tratamiento con tiroxina generalmente no se requiere debido a que las manifestaciones
del hipotiroidismo son leves.

La tiroiditis subaguda comienza


con prdromos de mialgias,
faringitis, febrcula y fatiga.
Posteriormente dolor intenso en
el cuello, fiebre y crecimiento
de la glndula. De los pacientes
50% cursa con tirotoxicosis.

El tratamiento de la tiroiditis
subaguda granulomatosa es
sintomtico. El tratamiento de
eleccin son los antiinflamatorios
no esteroideos que alivian el dolor
leve. En caso de no observarse
mejora, con persistencia del
dolor en forma intensa, est
indicada la administracin de
prednisona (30-60mg/da).

244

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

La forma clsica se presenta


en 25% de las mujeres y
consiste de una fase de
hipertiroidismo, seguida de otra
de hipotiroidismo, con retorno
al eutiroidismo antes de que
termine el primer ao posparto.

Tiroiditis posparto
La tiroiditis posparto es un trastorno autoinmunitario que ocurre dentro del primer ao despus
de un alumbramiento en mujeres sin historia de enfermedad tiroidea antes del embarazo. La
forma clsica se presenta en 25% de las mujeres y consiste de una fase de hipertiroidismo, seguida de otra de hipotiroidismo, con retorno al eutiroidismo antes de que termine el primer ao
posparto. Una tercera parte de las mujeres tienen una fase de hipertiroidismo aislada y 45%,
aproximadamente, una fase de hipotiroidismo. Aunque la mayora de las mujeres al final del
primer ao se encuentran eutiroideas un pequeo porcentaje permanece con hipotiroidismo.
Epidemiologia
La prevalencia de la tiroiditis posparto varia (1.1 a 16.7%) con un promedio de 7.2%. Incidencia de 5 a 10%; en mujeres con diabetes mellitus tipo 1 el riesgo es tres veces mayor.

La presentacin clnica ms
frecuente de la tiroiditis
posparto es el hipotiroidismo
(43%) sin manifestaciones
previas. El hipertiroidismo se
observa 32% de los casos;
el hipertiroidismo seguido de
hipotiroidismo es menos comn.

La fase de hipotiroidismo de la
tiroiditis posparto se presenta
entre los 2 y 12 meses (promedio
6 meses). El hipotiroidismo
que se presenta despus de
un ao del posparto no se
considera tiroiditis posparto.

Etiopatogenia
La tiroiditis posparto es un trastorno autoinmunitario desencadenado por los cambios inmunolgicos que ocurren durante el embarazo. Las mujeres con anticuerpos tiroideos positivos en
el primer trimestre (anticuerpos antiperioxidasa o anticuerpos antitiroglobulina) desarrollan,
en entre 33 y 50%, tiroiditis posparto; la enfermedad es extremadamente rara en mujeres sin
anticuerpos tiroideos. Las pacientes con ttulos de autoanticuerpos ms elevados es probable
que cursen con ms tiroiditis posparto. Se ha encontrado que pacientes con DR3 y DR 4
tienen mayor predisposicin a la tiroiditis posparto. Tambin se ha demostrado un aumento
en la relacin CD4+/CD8+ en la mujeres que desarrollaron tiroiditis posparto. El curso de la
tiroiditis posparto comprende una fase prodrmica larga. Se ha considerado que la tiroiditis
posparto constituye una exacerbacin de una tiroiditis preexistente despus de una mejora de
la inflamacin de la tiroides durante el parto.
Manifestaciones clnicas
La presentacin clnica ms frecuente de la tiroiditis posparto es el hipotiroidismo (43%) sin
manifestaciones previas. El hipertiroidismo se observa 32% de los casos; el hipertiroidismo
seguido de hipotiroidismo es menos comn.
Las manifestaciones clnicas de la tiroiditis posparto varan desde pacientes asintomticas
con hipertiroidismo leve hasta hipotiroidismo severo, aunque el hipotiroidismo puede pasar
inadvertido; un porcentaje no determinado de mujeres no se diagnostica.
La fase de hipertiroidismo de la tiroiditis posparto ocurre entre los meses dos y 10 (promedio 3 meses) posteriores al alumbramiento. Los sntomas ms comunes son palpitaciones, fatiga, intolerancia al color, irritabilidad y nerviosismo. La frecuencia de hipertiroidismo
asintomtico es 33%, el hipertiroidismo no tratado se resuelve en forma espontnea en los
siguientes 2-3 meses.
La enfermedad de Graves de inicio en el posparto es 20 veces menos comn que la tiroiditis posparto. La fase de hipotiroidismo de la tiroiditis posparto se presenta entre los 2 y 12
meses (promedio 6 meses). El hipotiroidismo que se presenta despus de un ao del posparto
no se considera tiroiditis posparto. Las manifestaciones ms comunes son: disminucin de la
concentracin y de la memoria, piel seca y desaliada, entre otras.
En relacin con la tiroiditis posparto y la depresin posparto se han realizado algunos
estudios con resultados controvertidos; en algunos se ha encontrado asociacin entre ambas
entidades. Otros estudios han mostrado una mayor frecuencia de depresin en mujeres eutiroideas con ttulos elevados de anticuerpos antitiroideos en el posparto.
Aunque muchas de las mujeres con tiroiditis posparto son eutiroideas al ao el seguimiento a largo plazo ha revelado una mayor prevalencia de hipotiroidismo permanente. Las
frecuencias de hipotiroidismo permanente se han calculado en 23 y 29%, a 3.5 y 8.7 aos de
seguimiento, respectivamente. Las mujeres que desarrollaron hipotiroidismo permanente fueron aquellas con ttulos muy elevados de anticuerpos antitiroideos en la fase de hipotiroidismo. El desarrollo de hipotiroidismo permanente provee evidencia de que la tiroiditis posparto
es presentacin clnica de una tiroiditis de Hashimoto subclnica preexistente.

Tiroiditis

Diagnstico
Las caractersticas bioqumicas dependen de la fase en la cual se encuentren las pacientes. La
fase de hipertiroidismo dura unos 3 meses y en ella la TSH est suprimida con leve elevacin
de T3 y T4. Durante la fase de hipotiroidismo, que es ms severa y de mayor duracin, pueden
presentarse concentraciones incrementadas de TSH y disminucin, de moderada a dramtica,
de T4. Los marcadores sricos de tiroiditis posparto son los anticuerpos antiperoxidasa y/o antitiroglobulina; estos autoanticuerpos van disminuyendo durante el embarazo hasta ttulos bajos en el tercer trimestre. Se debe hacer diagnstico diferencial con la enfermedad de Graves.
El estudio con medicina nuclear es til con mnima captacin en la tiroiditis posparto,
aumento en la captacin en la enfermedad de Graves y anticuerpos contra el receptor de TSH
positivos. La mayora de las mujeres con tiroiditis posparto retornan a estados de eutiroidismo
despus de un ao. Las mujeres con tiroiditis posparto presentan (23 a 63%) hipotiroidismo
permanente. Las mujeres con un episodio inicial resuelto de tiroiditis posparto tienen mayor
probabilidad de desarrollar tiroiditis posparto en alumbramientos subsecuentes.
Tratamiento
El tratamiento de la fase de hipertiroidismo es innecesario debido a que los sntomas son leves
y de corta duracin; cuando sea necesario son suficientes los betabloqueadores. El tratamiento
de la fase de hipotiroidismo depender de la severidad de los sntomas y se recomienda el tratamiento con levotiroxina si las concentraciones de TSH exceden 10U/mL, se encuentran entre
4 y 10U/mL en pacientes sintomticos y en quienes estn planeando un nuevo embarazo.
La tiroiditis posparto no dolorosa y la tiroiditis espordica no dolorosa son indistinguibles
excepto por su relacin con el embarazo en la primera. Este tipo de tiroiditis puede ser una
forma subaguda de la tiroiditis de Hashimoto. La tiroiditis espordica no dolorosa se puede
presentar en 1% de los casos de tirotoxicosis. El curso clnico es similar al de la tiroiditis
posparto. La funcin tiroidea se normaliza aunque en 20% de los casos evoluciona a hipotiroidismo crnico. Las manifestaciones clnicas generalmente son leves. En 50% de los casos
se encuentra un ndulo pequeo no doloroso, difuso, firme. Los anticuerpos antiperoxidasa
a ttulos bajos estn presentes en 50% de los pacientes. Se encuentra una baja captacin del
yodo radioactivo (este estudio se debe realizar cuando la causa del hipertiroidismo no es clara)
y el tratamiento es igual que en la tiroiditis posparto no dolorosa. La frecuencia de recurrencia
no ha sido bien establecida. El tratamiento de estos pacientes consiste en aliviar la disfuncin
tiroidea, en el caso de hipotiroidismo, mediante la administracin de levotiroxina.
Tiroiditis inducida por medicamentos
Muchos medicamentos pueden alterar la funcin tiroidea o las pruebas de funcin tiroidea.
Sin embargo, slo se sabe que algunos producen una tiroiditis autoinmunitaria o inflamatoria
destructiva.
Amiodarona
La amiodarona induce hipotiroidismo debido a exceso de yodo. Se presenta en 20% de los
pacientes que viven en zonas con adecuado aporte de yodo. Los pacientes con una enfermedad
preexistente son los que tienen un mayor riesgo de desarrollar hipotiroidismo cuando reciben
amiodarona. En estos casos se debe dar tratamiento sustitutivo con hormonas tiroideas y continuar con la amiodarona. La dosis de levotiroxina es mayor que lo habitual debido a que la
amiodarona disminuye la actividad de la 5deiodinasa en los tejidos perifricos, de all que
tambin disminuyan los niveles de T3.
La amiodarona induce tirotoxicosis en 20 a 25% de los pacientes que la toman. La tirotoxicosis tipo I, inducida por la amiodarona, se define como la sntesis y liberacin de hormas
tiroideas en exceso; es probable que se presente en individuos con una enfermedad tiroidea
preexistente como el ndulo tiroideo. La tirotoxicosis tipo II inducida por amiodarona es una
tiroiditis destructiva que causa la liberacin de las hormonas tiroideas. La captacin del yodo
radioactivo es baja en ambos tipos. El ultrasonido Doppler a color puede mostrar hipervascularidad en la enfermedad tipo I pero disminuida en el tipo II.

< 245

El estudio con medicina nuclear


es til con mnima captacin en
la tiroiditis posparto, aumento en
la captacin en la enfermedad
de Graves y anticuerpos contra
el receptor de TSH positivos.

Muchos medicamentos pueden


alterar la funcin tiroidea o las
pruebas de funcin tiroidea.
Sin embargo, slo se sabe
que algunos producen una
tiroiditis autoinmunitaria o
inflamatoria destructiva.

246

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

Puede haber tiroiditis


autoinmunitaria o altas
concentraciones de anticuerpos
antiperoxidasa hasta en 15%
de los pacientes tratados
con interfern alfa.

La tirotoxicosis tipo I inducida por amiodarona responde mejor a drogas antitiroideas


(metamizol o propiltiouracilo) y la tipo II responde en forma adecuada al tratamiento con
esteroides.
A los pacientes a quienes se administrar amiodarona se les deben realizar pruebas basales
de funcin tiroidea y cada seis meses luego de iniciar el tratamiento.
Litio
En pacientes con enfermedad tiroidea autoinmunitaria preexistente el litio puede incrementar
las concentraciones de anticuerpos tiroideos y conducir a hipotiroidismo subclnico o clnico.
La frecuencia de anticuerpos antitiroideos es de aproximadamente 10 a 33%. Por otra parte, la
tirotoxicosis se ha informado despus del uso prolongado de litio y es causada, probablemente, por efecto txico directo sobre las clulas tiroideas o por tiroiditis espordica no dolorosa.

En 1912 Hashimoto describi la


enfermedad tiroidea ms frecuente
que se caracteriza por marcada
infiltracin linfoctica de la
glndula tiroides e hipotiroidismo.

Interfern alfa e interleucina 2


Puede haber tiroiditis autoinmunitaria o altas concentraciones de anticuerpos antiperoxidasa
hasta en 15% de los pacientes tratados con interfern alfa.
Se pueden encontrar altas concentraciones de anticuerpos antiperoxidasa en pacientes
tratados con interleucina y pueden presentar hipertiroidismo o hipotiroidismo subclnico.
El interfern puede producir una tiroiditis inflamatoria y destructiva. La captacin de yodo
radioactivo ayuda a diferenciar la enfermedad de Graves de la inducida por drogas ya que en
sta se encuentra disminuida la captacin.
Los pacientes que presentan hipertiroidismo por la administracin de interfern alfa deben ser tratados con medicamentos antitiroideos. Mientras se continua con el tratamiento de
interfern alfa e interleucina 2 la fase de hipertiroidismo de la tiroiditis inflamatoria puede ser
tratada con betabloqueadores y, si es necesario, con AINE o corticoesteroides; el hipotiroidismo con levotiroxina. La funcin tiroidea se normaliza despus de suspender la terapia con citocinas pero hay riesgo de que en el futuro se desarrolle enfermedad tiroidea autoinmunitaria.
Las pruebas de funcin tiroidea y la determinacin de anticuerpos se deben realizar antes de
iniciar la terapia con citocinas y despus cada seis meses.
Tiroiditis crnica
El trmino tiroiditis autoinmunitaria comprende varias entidades cuya interrelacin an no
es muy clara. Las ms importantes son: tiroiditis bocigena crnica y tiroiditis atrfica
crnica. La patologa de estos trastornos consiste en varios grados de infiltracin linfoctica, fibrosis y prdida del epitelio folicular; ocasionalmente se observa hiperplasia folicular
cuando la glndula tiroides es grande. No hay completa evidencia de que la tiroiditis con
bocio preceda a la tiroiditis atrfica. Entre los pacientes con hipotiroidismo la severidad de
la fibrosis se correlaciona con la edad. Las variantes atrficas y con bocio comparten muchas caractersticas clnicas, bioqumicas y patolgicas que sugieren la sobreposicin de su
patognesis.
Tiroiditis de Hashimoto
En 1912 Hashimoto describi la enfermedad tiroidea ms frecuente que se caracteriza por marcada infiltracin linfoctica de la glndula tiroides e hipotiroidismo. Comprende varias tipos
clinicopatolgicos: con bocio (clsica), atrfica (mixedema idioptico), tiroiditis posparto e hipertiroidismo (hashitoxicosis). La tiroiditis de Hashimoto es el prototipo de la enfermedad organoespecifica, mediada por linfocitos CD4+ y frecuentemente asociada con otras enfermedades
autoinmunitarias: gastritis atrfica, diabetes tipo 1, enfermedad de Addison e hipofisitis.
Epidemiologa
En poblaciones no seleccionadas los anticuerpos antitiroideos se han encontrado positivos en
entre 10 y 13% de las mujeres y en 3% de los hombres. En estudios de necropsia los hallazgos
histolgicos de tiroiditis se observan en entre 5 y 15% de las mujeres y en entre 1 y 5% de
los hombres; aunque slo se encontr demostracin de hipotiroidismo clnico en 1.5-5% de

Tiroiditis

los casos. La tiroiditis de Hashimoto es una enfermedad que predomina en las mujeres (95%)
entre la tercera y cuarta dcadas de la vida, con una relacin mujer: hombre de 18:1. En pases
industrializados, donde el suplemento de yodo a la dieta es adecuado, la tiroiditis de Hashimoto es la causa ms frecuente de hipotiroidismo y bocio; el elevado aporte de yodo alimentario
o farmacolgico incrementa su incidencia.
La prevalencia de la tiroiditis de Hashimoto es de alrededor de 1 por cada 1000 personas
y su incidencia de 0.2 y 1.3% en regiones con baja (<50g/L) y alta (>150g/L) captacin
de yodo, respectivamente.
Existe un componente gentico; en los familiares de primer grado hasta un 50% cursa con
anticuerpos antitiroideos. Se ha descrito la asociacin con HLA B8, DR3 con la forma atrfica
y de HLA DR5 con la forma bociosa.

< 247

La tiroiditis de Hashimoto es una


enfermedad que predomina en
las mujeres (95%) entre la tercera
y cuarta dcadas de la vida.

Etiopatogenia
En la tiroiditis de Hashimoto el proceso autoinmunitario inicia con la activacin de los linfocitos
TCD4+ contra antgenos tiroideos. Los linfocitos T activados liberan citocinas que facilitan la
expresin de las molculas HLA clase II por las clulas epiteliales tiroideas. Los linfocitos T
activados estimulan a los linfocitos B para la produccin de autoanticuerpos frente a los antgenos tiroideos. Los antgenos son la tiroglobulina, la peroxidasa tiroidea y el receptor de tiroiditis
de Hashimoto. Asimismo, los linfocitos CD4+ estimulan a los linfocitos CD8+ (citotxicos)
que se consideran esenciales en el proceso de destruccin de la tiroides, aunque se cree que los
anticuerpos antitiroideos tambin pueden jugar un papel importante en la destruccin tiroidea.
Anatoma patolgica
Los hallazgos histolgicos son infiltracin linfoctica, formacin de centros germinales, obliteracin de folculos tiroideos y fibrosis.
En la variante bociosa con aumento de tamao la glndula tiroides tiene consistencia
ahulada. En la variante atrfica el tamao est disminuido, no se palpa con gran depsito de
fibrosis en el intersticio con casi completa desaparicin de los folculos tiroideos. La variante
de tiroiditis posparto y la ashitoxicosis son semejantes a la variante bociosa.

La tiroiditis de Hashimoto
es la causa ms frecuente
de hipotiroidismo y bocio;
el elevado aporte de yodo
alimentario o farmacolgico
incrementa su incidencia.

Cuadro clnico
La tiroiditis de Hashimoto en su forma clnica: bociosa, llamada tiroiditis crnica autoinmunitaria tipo 2A y la atrfica llamada tiroiditis atrfica o tiroiditis crnica autoinmunitaria tipo
2B. Ambas formas cursan con ttulos elevados de anticuerpos antitiroideos y con hipotiroidismo cuyas manifestaciones se inician en forma insidiosa puede pasar desapercibida por largo
tiempo. Las manifestaciones clnicas se deben a la falta de hormonas tiroideas con consecuencias sistmicas en la piel, el sistema cardiovascular, el musculo esqueltico, neuropsiquitricas, hematopoyticas, endocrinas, urogenitales y en el tracto gastrointestinal.
La tiroiditis de Hashimoto bociosa se caracteriza por un bocio no doloroso, duro, difuso e
irregular. La tiroiditis de Hashimoto atrfica cursa sin bocio. El hipotiroidismo se presenta en
20% de los casos como manifestacin inicial y en 5% como hipertiroidismo (hashitoxicosis)
con captacin alta de yodo radioactivo a diferencia de la tiroiditis subaguda linfoctica.
El linfoma tiroideo es una complicacin de la tiroiditis de Hashimoto; se desarrolla en
0.1% de los casos con mayor incidencia que en la poblacin general.
Diagnstico
La tiroiditis de Hashimoto se caracteriza por la presencia de altas concentraciones de anticuerpos antitiroideos y bocio. Las altas concentraciones de anticuerpos antiperoxidasa estn presentes en 95% de los pacientes y los anticuerpos antitiroglobulina en 20-65%. El ultrasonido
muestra imgenes de hipoecogenicidad. La captacin de yodo radioactivo no es til.
Aunque el linfoma tiroideo es muy raro el riesgo est aumentado en los pacientes con tiroiditis
de Hashimoto. En pacientes con tiroiditis de Hashimoto y ndulo tiroideo se debe realizar una biopsia
con aguja fina para descartar linfoma o carcinoma tiroideo. La biopsia por aspiracin con aguja fija
est indicada siempre que exista un ndulo sospechoso o un crecimiento rpido del bocio.

El linfoma tiroideo es una


complicacin de la tiroiditis de
Hashimoto; se desarrolla en 0.1%
de los casos con mayor incidencia
que en la poblacin general.

248

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

En la tiroiditis de Hashimoto,
cuando existe hipotiroidismo,
el tratamiento es con
levotiroxina (dosis promedio
de 1.6-1.8g/kg).

La tiroiditis autoinmunitaria
crnica es un componente del
sndrome poliglandular tipos 1
y 2; asimismo, se presenta con
una prevalencia elevada en otros
padecimientos autoinmunitarios.

Tratamiento
En la tiroiditis de Hashimoto, cuando existe hipotiroidismo, el tratamiento es con levotiroxina (dosis promedio de 1.6-1.8g/kg). En los adultos mayores se requiere dosis de 20 a 30%
menor para normalizar los niveles de TSH; se debe iniciar con dosis bajas (12.5 g/da) y
aumentarla en forma progresiva. El tratamiento con hormonas tiroideas se debe valorar en
caso de hipotiroidismo subclnico con ttulos elevados de anticuerpos antitiroideos y niveles
de TSH entre 4 y 10mU/L. El tratamiento en pacientes eutiroideos con bocio es controvertido.
Tiroiditis de Riedel
Riedel describi esta tiroiditis, en 1989, como una manifestacin local de un proceso fibrtico
sistmico. La tiroiditis de Riedel es un trastorno de etiologa desconocida que se caracteriza
por una fibrosis progresiva de la glndula tiroidea. Se ha sugerido una causa autoinmunitaria
debido a que algunos pacientes cursan con concentraciones altas de anticuerpos antitiroideos
aunque la relacin con una causa autoinmunitaria no es del todo clara. La prevalencia de esta
enfermedad es de 0.05% de los pacientes con enfermedad tiroidea.
Afecta a mujeres entre la cuarta y sptima dcadas de la vida que presentan un bocio
progresivo, indoloro y muy duro que se fija a estructuras adyacentes, produciendo fenmenos
compresivos como disnea o disfagia. Existen concentraciones altas de anticuerpos antitiroideos, presentes en hasta 67% de los pacientes, pero se desconoce si estos anticuerpos son
causa o efecto de la destruccin tiroidea fibrtica.
La tiroiditis de Riedel se presenta como un bocio no doloroso, duro y fijo. Los pacientes
pueden tener sntomas por la compresin traqueal o esofgica, debido a la extensin de la
fibrosis a los tejidos adyacentes, o hipotiroidismo. Muchos pacientes son eutiroideos y posteriormente evolucionan a hipotiroidismo. El diagnstico definitivo se realiza mediante biopsia.
El diagnstico diferencial se debe hacer con el carcinoma tiroideo. La biopsia con aguja fina
en ocasiones no se puede realizar debido a la dureza de la glndula tiroides. El tratamiento
es quirrgico aunque los esteroides, el metotrexato y el tamoxifeno se han informado como
exitosos en las etapas tempranas de la enfermedad.
Trastornos autoinmunitarios asociados con la tiroiditis crnica autoinmunitaria
La tiroiditis autoinmunitaria crnica es un componente del sndrome poliglandular tipos 1 y 2;
asimismo, se presenta con una prevalencia elevada en otros padecimientos autoinmunitarios.
Cuadro43.3.

Cuadro 43.3. Trastornos autoinmunitarios asociados con tiroiditis autoinmunitaria crnica


Sndrome poliglandular autoinmunitario tipo 1
Los componentes mayores son:*
Hipoparatiroidismo
Enfermedad de Addison
Candidiasis mucocutnea

La tiroiditis autoinmunitaria crnica se presenta en 10 a 15%

Sndrome poliglandular autoinmunitario 2


Los componente mayores son:*
Enfermedad tiroidea autoinmunitaria
Diabetes mellitus tipo 1
Enfermedad de Addison
Otros componentes son: falla ovrica prematura, hipofisitis autoinmunitaria, vitiligo, alopecia areata,
enfermedad celaca, anemia perniciosa, serositis, miastenia grave, tiroiditis autoinmunitaria crnica

La tiroiditis autoinmunitaria crnica


se presenta con
mayor frecuencia en
cualquiera de estos
trastornos o en sus
formas aisladas

Enfermedades reumatolgicas
Artritis reumatoide, lupus eritematoso sistmico, sndrome de Sjgren, esclerosis sistmica,
vasculitis de clulas gigantes, polimialgia reumtica
Otros

Hepatitis crnica activa, cirrosis biliar primaria, dermatitis herpetiforme, trombocitopenia autoinmunitaria

*Son necesarios dos componentes.

Tiroiditis

< 249

Lecturas recomendadas

Barclay ML, Brownlie BE, Turner JG, Wells JE. Lithium associated thyrotoxicosis: a report of 14 cases, with
statistical analysis of incidence. Clin Endocrinol (Oxf) 1994;40(6):759-764.
Fatourechi V, Aniszewski JP, Fatourechi GZ, Atkinson EJ, Jacobsen SJ. Clinical features and outcome
of subacute tiroiditis in an incidence cohort: Olmsted Conty, Minnesota, study. J Clin Endocrinol Metab
2003;88(5):2100-2105.
Miller KK, Daniels GH. Association between lithium use and thyrotoxicosis caused by silent thyroiditis. Clin
Endocrinol 2001;55:501-506.
Pearce EN, Farwell AP, Braverman LE. Thyroiditis. N Engl J Med 2003;348(26):2646-2655.
Stagnaro-Green A. Clinical Review. Postpartum tiroiditis. J Clin Endocrinol Metb 2002;87(9):4042-4047.
Volpe R. The management of subacute (de Quervains) tiroiditis. Thyroid 1993;3:253-255.

44. Bocio endmico

Olga Lidia Vera Lastra

INTRODUCCIN
Se denomina bocio al aumento de tamao de la glndula tiroides. El bocio endmico est presente en ciertas reas geogrficas con deficiencia de yodo, mientras que el bocio espordico
aparece en forma aislada. El bocio y el cretinismo son las expresiones clnicas ms importantes de la deficiencia de yodo. El bocio se puede prevenir con la adecuada suplementacin de
yodo.
Se considera bocio endmico cuando afecta a 10% de la poblacin, en los nios y adolescentes se consideran cifras de 5%. La deficiencia de yodo se reconoce actualmente como la
principal causa de discapacidad humana que puede ser prevenida.
Se considera deficiencia extrema de yodo a una ingestin menor de 25 mg, ingestin moderada entre 25-50 mg e ingestin adecuada entre 100-200 mg.
El papel primario de la deficiencia de yodo en la bociognesis, as como de la administracin complementaria de yodo en la prevencin y el tratamiento del bocio endmico, estn
bien establecidos.
El 75% de las personas afectadas de bocio residen en pases subdesarrollados. No obstante, el otro 25% de las personas con bocio viven en pases ms desarrollados donde el bocio
contina ocurriendo a pesar de la yodoprofilaxis. En estos casos el bocio se asocia con tiroiditis autoinmunitaria, hipotiroidismo, hipertiroidismo y carcinoma tiroideo. Ms de 50% de
los casos graves de bocio e hipotirodismo se observan en regiones con deficiencia extrema de
yodo; los bocios son multinodulares y de gran tamao, con lo que puede producirse compresin mecnica que requiere ciruga.
La falta de conocimientos relativos a otros factores causales de bocio endmico ha impedido el desarrollo de medidas adecuadas para lograr su total erradicacin en reas donde el
bocio persiste a pesar de una adecuada administracin complementaria de yodo.
PREVALENCIA
Actualmente, en ciertas regiones de frica, Asia y Amrica Latina existe grave deficiencia de
yodo; asimismo, la deficiencia en forma moderada a grave an persiste en algunos pases de
Europa.
Hasta fines de la dcada de 1980, la deficiencia de yodo se calcul en ms de 800 millones
de individuos; de acuerdo con la UNICEF, estas cifras son de 770 millones de individuos en
el mundo afectados de bocio y ms de 3 millones con cretinismo. Se considera que alrededor
de 5% de la poblacin mundial padece bocio. En Amrica Latina el bocio endmico se defini
como un problema de salud pblica en 17 pases, y se calcula que la poblacin en riesgo es de
60 millones. La distribucin ms tpica del bocio endmico en el mundo se localiza en las po-

Se denomina bocio al aumento


de tamao de la glndula tiroides.
El bocio endmico est presente
en ciertas reas geogrficas con
deficiencia de yodo, mientras
que el bocio espordico
aparece en forma aislada.

Se considera bocio endmico


cuando afecta al 10%
de la poblacin, en los
nios y adolescentes se
consideran cifras de 5%.

250

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

En Mxico, la prevalencia de
bocio endmico no es bien
conocida. En un estudio reciente
realizado en tres regiones del
estado de Hidalgo en 673 nios
y 300 mujeres embarazadas,
la prevalencia de bocio en los
nios fue del 8 al 14% y en las
embarazadas entre 19 y 54%.

Se han demostrado otras


causas de bocio atribuidas a
la ingestin de bocigenos en
los alimentos y en el agua.

blaciones montaosas de los Alpes, el Himalaya, los Andes, las Montaas Rocosas de Norteamrica, las montaas pirenaicas en Espaa, entre otras. La relacin con las altas montaas es
por las aguas pobres en yodo, que hacen que toda la alimentacin de la zona sea pobre en este
elemento. Otras reas de bocio endmico son las llanuras de aluvin, como grandes reas de
China, Estados Unidos y Brasil, que se cree estuvieron cubiertas por glaciares que al retirarse
empobrecieron de yodo el terreno. Asimismo, los terrenos calizos dan origen a que el calcio
del agua que se ingiere interfiera con la absorcin de yodo.
En Mxico, la prevalencia de bocio endmico no es bien conocida. En un estudio reciente,
realizado en tres regiones del estado de Hidalgo en 673 nios y 300 mujeres embarazadas, la
prevalencia de bocio en los nios fue de 8 a 14% y en las embarazadas entre 19 y 54%.
FACTORES CAUSALES
La principal causa del bocio endmico es el dficit de yodo. Se ha demostrado que la disminucin del yodo de las aguas en las zonas endmicas es alta. Otra de las causas de disminucin
del yodo es el dficit de aporte de este elemento en los alimentos. Factores coadyuvantes son
las prdidas urinarias y la prdida de yodo por las heces favorecido por las dietas ricas en
fibras, harina de soya, aceites de nuez, soya y girasol. Tambin es importante considerar el
aumento de las demandas metablicas del yodo en etapas como la pubertad, la lactancia y el
embarazo. La desnutricin disminuye el transporte y la concentracin de yodo en la tiroides.
Tambin se han demostrado otras causas de bocio atribuidas a la ingestin de bocigenos
en los alimentos y en el agua. Las aguas ricas en calcio (aguas duras) o en cobalto, litio o flor
interfieren con la absorcin intestinal de yodo. Asimismo, las aguas contaminadas con diversas bacterias (coliformes) se han implicado como causantes de bocio.
Varios gneros de las crucferas, diversas clases de col, nabo amarillo, cassava y especies
de camote africano, cuya patogenicidad depende de su contenido de glucsidos cianognicos,
por el goitrin que llevan (1,5 vinyl-tio oxazolidona) interfieren con el metabolismo del yodo
en la tiroides y actan en diversas fases de su organificacin.
Se ha encontrado bocio endmico (60%) en varios pases africanos en los que la cassava,
con su gran contenido de tiocianiato, forma parte de la dieta; este factor, junto con alimentos
pobres en yodo, culmina en hipotiroidismo y cretinismo.
En Mxico, en el estado de Hidalgo, las causas que explican el bocio endmico son: la insuficiente concentracin de yodo en la sal, ingestin de bocigenos como la yuca, la malanga, el
camote, el brcoli y la col, adems de agua de consumo habitual contaminada con cocobacilos.
Otros factores que pueden influir son el gnero femenino, la edad infantil y puberal, factores socioculturales y genticos, entre otros. Adems, el exceso de yodo en la alimentacin
puede producir bocio, porque una alta concentracin en la sangre bloquea su entrada a la
glndula tiroides y sin yodo no pueden sintetizarse las hormonas tiroideas, lo que provoca
elevacin de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) con hiperplasia e hipertrofia para
compensar la deficiencia.
CLASIFICACIN
La OMS ha clasificado el bocio segn su tamao y se encuentran cuatro grados (cuadro 44.1).

El aporte de yodo normal es


de 100 a 150 mg/da. Una
disminucin pequea de
su aporte desencadena los
mecanismos de autorregulacin
tiroidea, cuya sensibilidad a
la TSH aumenta a la vez que
se produce ms T3 que T4.

PATOGENIA
Los principales mecanismos de produccin del bocio endmico son dos: la carencia de yodo
y los bocigenos.
El aporte de yodo normal es de 100 a 150 mg/da. Una disminucin pequea de su
aporte desencadena los mecanismos de autorregulacin tiroidea, cuya sensibilidad a la TSH
aumenta, a la vez que se produce ms T3 que T4, con lo que se ahorra una molcula de
yodo por molcula hormonal, que adems es ms activa y de esta forma se evita el bocio.
Una disminucin mayor (aporte de menos de 60 mg/da) hace insuficiente el mecanismo
de autorregulacin y repercute en una leve disminucin de T4 que estimula la produccin

Bocio endmico

< 251

Cuadro 44.1. Clasificacin del bocio. OMS 1961 y 1979


0 Ausencia de bocio. La tiroides no se ve ni se palpa. Es normal
I No se ve, pero s se palpa
Grado IA: no es visible
Grado IB: es visible con la cabeza levantada
II Visible con la cabeza en posicin normal, especialmente al deglutir
Es palpable, tamao no llamativo
III Visible de lejos
IV Bocio monstruoso

de TSH, la cual favorece el crecimiento de la glndula tiroides (bocio), cuya mayor masa
puede compensar la situacin consiguiendo el eutiroidismo. La persistencia de la carencia
de yodo contribuye a un crecimiento del bocio cada vez mayor, primero en forma difusa y
luego nodular y multinodular.
El segundo mecanismo patognico es la presencia de bocigenos en la alimentacin. Estas sustancias, al interferir con la captacin de yodo (tiocianatos y derivados) o con su organificacin (goitrinas, bacterias, etc.), inducen una menor produccin hormonal por la tiroides,
se estimula la TSH y aparece el bocio como fenmeno compensador.

En la historia natural del bocio


endmico, ste tiende a crecer
en forma progresiva y adquiere
un aspecto multinodular y
abigarrado, ndulos ms o menos
duros, hemorragia, fibrosis y
calcificaciones irregulares.

PATOLOGA
Desde el punto de vista microscpico, el bocio endmico puede ser difuso o nodular; ste
puede estar constituido por un ndulo o ser multinodular. Hay predominio del parnquima en
la etapa de crecimiento o con microfolculos. Si mejora el aporte de yodo, pueden observarse
folculos de mayor tamao, constituyendo el bocio coloide difuso o macrofolicular.
Los ndulos tiroideos multinodulares pueden ser parenquimatosos, con folculos rellenos
de coloide o con formaciones qusticas. Durante la evolucin puede haber hemorragias, seguidas de fibrosis y calcificaciones.
La trasformacin maligna del bocio endmico ha sido muy discutida, y no se considera
que evolucione a cncer.
Puede haber bocio intratorcico que se relaciona con la larga evolucin de un bocio multinodular.
MANIFESTACIONES CLNICAS
Las manifestaciones clnicas del bocio endmico dependen de su tamao, tiempo de evolucin
y de los factores causales.
El grado I no origina manifestaciones clnicas, el grado II tampoco da sntomas, excepto
la preocupacin de que se tiene una tumoracin o, bien, el aspecto esttico. Puede haber una
sensacin de pesadez en el cuello, la cual no es dolorosa. En el grado III el bocio es visible
a distancia y el grado IV es muy grande o monstruoso; suele acompaarse de sntomas de
compresin, como la disnea por compresin traqueal, o con menos frecuencia disfagia o disfona por compresin del nervio recurrente. En ocasiones raras puede haber dolor localizado,
intenso, que har sospechar inflamacin local o hemorragia.
Si el bocio es intratorcico puede dar origen a cefalea, rubicundez facial, dificultad para
respirar, red venosa colateral en el trax e ingurgitacin yugular.
A la exploracin puede observarse el bocio grados III y IV, y su naturaleza nodular o
difusa se corrobora por palpacin.
En la historia natural del bocio endmico, ste tiende a crecer en forma progresiva y adquiere un aspecto multinodular y abigarrado, ndulos ms o menos duros, hemorragia, fibrosis
y calcificaciones irregulares.
Desde el punto de vista funcional, suele existir eutiroidismo durante largo tiempo, con
cierta tendencia al hipotiroidismo al cabo de los aos por el deterioro anatmico y progresin

Desde el punto de vista funcional,


suele existir eutiroidismo durante
largo tiempo, con cierta tendencia
al hipotiroidismo al cabo de los
aos por el deterioro anatmico
y progresin de la fibrosis.

252

< Enfermedades de las glndulas endocrinas


de la fibrosis. Se ha descrito aumento de la prevalencia del hipertiroidismo tras la profilaxis
con yodo (fenmeno de Jod-Basedow), que se explica por el estmulo de los ndulos en proliferacin ante el aporte de yodo o, bien, por enfermedad preexistente, latente ante la falta de
yodo para la sntesis de hormonas tiroideas.
La tendencia a las neoplasias no es admitida ni se ha documentado; sin embargo, se ha
observado un cambio en la proporcin de los tipos de neoplasia, ya que en las reas endmicas
disminuye el cncer papilar y aumenta el folicular y anaplsico, mientras que ocurre lo contrario despus de la yodoprofilaxis.

Para el diagnstico de bocio


endmico, es importante identificar
si existe una zona endmica
y determinar si la carencia de
yodo es la causante del bocio
o, bien, lo son los bocigenos.

CRETINISMO ENDMICO
El cretinismo afecta alrededor de tres millones de personas en el mundo y es la expresin del
bocio endmico.
Se define como cretinismo al padecimiento caracterizado por retardo mental, alteraciones
musculares, sordomudez, crecimiento deficiente e hipotiroidismo, que afecta frecuentemente
a individuos nacidos en reas (endmicas) deficientes de yodo.
Puede o no cursar con bocio y funcin tiroidea normal o hipotiroidismo, dependiendo del grado de carencia ydica y del periodo de exposicin de la carencia durante el embarazo. Desaparece
cuando se realiza yodoprofilaxis antes del embarazo, o al menos antes del segundo trimestre, el
cual es un periodo decisivo en el desarrollo del cerebro para el cual el yodo es indispensable.
DIAGNSTICO
Para el diagnstico de bocio endmico, es importante identificar si existe una zona endmica
y determinar si la carencia de yodo es la causante del bocio o, bien, lo son los bocigenos.
Es indispensable una adecuada exploracin fsica del cuello, mediante la inspeccin y la
palpacin de la glndula tiroides. Los estudios radiogrficos de trax y la ultrasonografia de
cuello son de utilidad para corroborar el diagnstico. Las hormonas tiroideas (T3, T4 y TSH)
generalmente se encuentran dentro de parmetros normales. En zonas bocigenas los anticuerpos antitiroideos se han detectado a ttulos bajos hasta en 12%, especialmente en mujeres, sin
asociarse con tiroiditis.
La gammagrafia puede mostrar irregularidades en la captacin o alternar zonas con normo
y otras con hipocaptacin, en funcin de las caractersticas de multinodularidad o fibrosis en
el interior del bocio.
La tomografa computada puede ser de utilidad para valorar la extensin del bocio en los
casos en que se extiende a la cavidad torcica.

El bocio endmico se debe


diferenciar en forma especial
del bocio multinodular txico o
hiperfuncionante que, a diferencia
del bocio endmico, tiene
manifestaciones de hiperfuncin
tiroidea, adems de la TSH
suprimida (menos de 0.1 mUI/mL).

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Se debe realizar diagnstico diferencial de bocio endmico con toda enfermedad que d origen
a bocio, como el caso de hipertiroidismo en la enfermedad de Graves-Basedow, bocio multinodular txico, hipotiroidismo (tiroiditis de Hashimoto, bocios disenzimticos), tiroiditis,
neoplasias tiroideas y procesos ectpicos (quistes del conducto tirogloso) o de otros tejidos
vecinos como adenopatas o tumores de las glndulas salivales.
El bocio endmico debe diferenciarse en forma especial del bocio multinodular txico o
hiperfuncionante que, a diferencia del bocio endmico, tiene manifestaciones de hiperfuncin
tiroidea, adems de la TSH suprimida (menos de 0.1 mUI/mL).
Ante ndulos muy duros, irregulares o de crecimiento rpido, debe realizarse una biopsia
por aspiracin con aguja fina, para descartar un tumor maligno.
TRATAMIENTO
La yodoprofilaxis se puede realizar mediante la administracin de una gota de lugol (yoduro
potsico a saturacin) una vez al mes, ya que contiene el equivalente a 200 mg/da.
En la prctica, para asegurar el aporte de yodo se pueden dar tres a cinco gotas al da
mensualmente. Algunos preparados de polivitaminas contienen oligoelementos como el yodo,
a dosis de 150 mg por gragea, cantidad suficiente para los requerimientos.

Bocio endmico

Si se ha diagnosticado bocio, se debe indicar levotiroxina (T4) a dosis de 100 a 150 mg/da,
a la vez que se aconseja cocinar con sal yodatada. As, el bocio grados I y II puede regresar
y desaparecer al cabo de uno a tres aos. Tambin se indica en bocios multinodulares de personas mayores, en los que no se considera la intervencin quirrgica como tratamiento por
la edad y otras comorbilidades; as se logra disminuir el tamao del bocio y se evita el crecimiento posterior a tejidos vecinos.
El tratamiento quirrgico est indicado en los bocios multinodulares que no ceden con el
tratamiento con levotiroxina y en especial en el bocio intratorcico. Se recomienda realizar
una tiroidectoma subtotal seguida de tratamiento con levotiroxina a dosis de 75- 150 mg/da.
PROFILAXIS
La yodoprofilaxis y el retiro de las sustancias bocigenas conducen a una disminucin progresiva del bocio endmico hasta su erradicacin. En pases como Estados Unidos, Dinamarca,
Finlandia, Islandia, Noruega, Suiza, Suecia, Inglaterra y Colombia, despus del programa de
yodoprofilaxis, este padecimiento se ha erradicado. Se han implementado diferentes estrategias
para la yodoprofilaxis, como aporte complemetario con yodo de la sal, el agua y el aceite.
A pesar de que la yodoprofilaxis realizada en los pases del primer mundo ha erradicado el
bocio endmico; sigue siendo un problema muy importante en casi todos los pases en desarrollo.

< 253

Si se ha diagnosticado bocio, se
debe indicar levotiroxina (T4) a
dosis de 100 a 150 mg/da.

La yodoprofilaxis y el retiro
de las sustancias bocigenas
conducen a una disminucin
progresiva del bocio endmico
hasta su erradicacin.

LECTURAS RECOMENDADAS

Gaitan E, Nelson NC, Poole CV. Endemic goiter and endemic thyroid disorders. World J Surg 1991;15(2):205-15.
Martnez Salgado H, Castaeda-Limones R, Lechuga-Martn del Campo D, Raos Hernndez RIH y col. Deficiencia de yodo y otros posibles bocigenos en la persistencia del bocio endmico en Mxico. Gac Med Mex
2002;138:1149-51.
Medeiros-Neto G. Iodine deficiency disorders. In: DeGroot LJ, Jameson JL, editors. Endocrinology. 4th ed. United Stated of America: WB Saunders Company, 2001:1529-39.
Nygaard B, Hegeds L, Ulriksen P, Nielsen KG, Hansen JM. Radioiodine therapy for multinodular toxic goiter.
Arch Intern Med 1999;159(12):1364-8.
Pretell EA, Aguirre A, Gell R y col. Consenso sobre los desrdenes por deficiencia de yodo en Latinoamrica.
Criterios de evolucin y monitoreo para su erradicacin sostenida. Rev Cubana Endocrinol 1999;10:146-56.
Stacpoole Laso H. El bocio endmico en Mxico. Mxico: Secretara de Salud, 1994:8-14.

45. Bocio espordico


Olga Lidia Vera Lastra

INTRODUCCIN
El bocio multinodular espordico se define como un aumento de la glndula tiroides que se
asocia con una secrecin normal de hormonas tiroideas; ocurre en reas sin deficiencia de
yodo, no es de causa inflamatoria, autoinmunitaria ni tumoral y puede ser difuso o nodular.
El bocio nodular se produce por hiperplasia de las clulas foliculares en uno o varios
puntos de la glndula tiroides con generacin de clulas foliculares que pueden formar nuevos
folculos o aumentar el volumen de los recin formados. En el bocio multinodular algunas clulas tienen capacidad de crecimiento, y factores extratiroideos como la hormona estimulante
de la tiroides (TSH) pueden aumentar el bocio.
Se han identificado dos tipos de bocio nodular: uninodular y multinodular. El primero
contiene un ndulo o un nmero limitado de ndulos que estn encapsulados; estos se consideran tumores benignos de la tiroides. El bocio multinodular es ms frecuente, en ste toda la
glndula puede estar ocupada por ndulos de diversos tamaos y en estudios anatomopatolgicos son difciles de diferenciar del tejido tiroideo normal.
El bocio multinodular txico es conocido como la enfermedad de Plummer; afecta a pacientes con bocio multinodular de larga evolucin. En estos casos es frecuente una sobrepro-

El bocio multinodular espordico


se define como un aumento de
la glndula tiroides que se asocia
con una secrecin normal de
hormonas tiroideas; ocurre en
reas sin deficiencia de yodo, no
es de causa inflamatoria ni tumoral
y puede ser difuso o nodular.

254

< Enfermedades de las glndulas endocrinas


duccin hormonal con manifestaciones de hipertiroidismo clnico y representa la fase final de
un bocio.

El bocio multinodular txico es


conocido como la enfermedad
de Plummer; afecta a pacientes
con bocio multinodular de larga
evolucin. En estos casos es
frecuente una sobreproduccin
hormonal con manifestaciones de
hipertiroidismo clnico y representa
la fase final de un bocio.

El riesgo de cncer de tiroides


en un ndulo tiroideo es de 5%

En el bocio multinodular endmico


la causa ms frecuente es el dficit
de yodo. En el bocio nodular no
endmico sobrevienen previamente
una serie de alteraciones en
los mecanismos de control de
crecimiento intracelular, igual
que en otros tumores benignos
clonales y policlonales.

Epidemiologa
La denominacin bocio endmico se usa cuando la prevalencia de bocio en nios (6-12
aos) en una poblacin es mayor a 10% y la denominacin bocio espordico cuando la
prevalencia es menor o igual a 10%. El bocio nodular es ms frecuente en mujeres que
en hombres. Los ndulos tiroideos se han encontrado mediante palpacin en 6% de las
mujeres; sin embargo, mediante ultrasonografia los ndulos se identifican en 21 al 28%.
Estudios recientes que utilizan ultrasonido de alta resolucin informan que cerca del 50% de
individuos con un ndulo solitario palpable, o agrandamiento difuso de la glndula tiroides,
realmente tiene ndulos mltiples. En estudios de autopsia se ha encontrado hasta 57% de
ndulos. El riesgo de cncer de tiroides en un ndulo tiroideo es de 5%. El riesgo puede ser
menor en pacientes con bocio multinodular.
El bocio multinodular txico se desarrolla lentamente en una glndula con ndulos
preexistentes; los ndulos se convierten en txicos en un lapso variable, desde 1 hasta 17 aos
despus de su identificacin.
El bocio multinodular txico es una de las dos causas ms importantes de tirotoxicosis en
el mundo y es ms frecuente en individuos mayores. En algunas series de Estados Unidos y el
Reino Unido se ha informado una frecuencia de 5 y 8%, respectivamente. El bocio espordico
tiene una prevalencia menor a 10%.
Etiologa
Se han encontrado varios factores causantes del bocio multinodular, entre ellos la presencia
o ausencia de yodo, factores bocigenos, de crecimiento, autoinmunitarios y anormalidades
genticas. La transicin de bocio no txico hacia la forma txica nodular implica el desarrollo
de autonoma funcional, es decir, cuando una o varias regiones glandulares se vuelven independientes a la estimulacin de TSH.
En el bocio multinodular endmico la causa ms frecuente es el dficit de yodo. En el
bocio nodular no endmico sobrevienen previamente una serie de alteraciones en los mecanismos de control de crecimiento intracelular, igual que en otros tumores benignos clonales y
policlonales. En el caso de la tiroides, el hecho inicial sera una mutacin somtica celular que
activara los mecanismos del control intrnseco.
Los cambios en el contenido de yodo en la sal y el agua han influido en el aumento de la
incidencia del bocio multinodular txico, principalmente en las fases iniciales.
Patogenia del bocio multinodular txico
En la patogenia del bocio multinodular participan varios factores: los ambientales, como el dficit
de yodo (aunque tambin ocurre en reas sin dficit); bocigenos, autoinmunitarios y genticos.
El bocio nodular es el resultado de una hiperplasia focal y de clulas foliculares en uno
o mltiples sitios dentro de la glndula tiroides. El proceso bsico de la gnesis de un bocio
es la generacin de nuevas clulas foliculares que forman nuevos folculos o aumentan el
tamao del bocio. Los factores de crecimiento intratiroideo y extratiroideos pueden acelerar
el crecimiento del bocio.
El bocio multinodular tiene una patognesis diferente a la del bocio endmico por dficit de
yodo. En el caso del bocio multinodular existe una alteracin intrnseca de la glndula tiroides.
En el bocio multinodular diversos factores pueden alterar la sntesis hormonal, con hipersecrecin de la TSH, estimulacin del crecimiento tiroideo y la sntesis hormonal; como resultado
del aumento de volumen de la glndula y de la funcin, se restablece una produccin hormonal
normal y, por lo tanto, un bocio normofuncionante. Sin embargo, esta teora no explicara el hecho de que la TSH srica es normal en muchos casos de bocio multinodular, pero es posible que
al momento de medir la concentracin de TSH ya habra un equilibrio del funcionamiento del
eje hipotlamo-hipfisis-tiroides y no as en los sujetos en quienes la TSH se encuentra alterada.

Bocio espordico

Es difcil tener una teora nica de la patogenia del bocio simple, dado que la causa puede
variar. Existe gran heterogeneidad morfolgica, funcional y de crecimiento en casos de bocio
multinodular con una diversidad que puede mostrar un folculo tiroideo normal con algunas
clulas con mucho mayor capacidad de yodinacin que otras con diferencias en el contenido
enzimtico (peroxidasas). Otras posibilidades que deben considerarse son que determinadas
clulas, como las foliculares de un bocio simple, adquieran nuevas propiedades hereditarias
al replicarse las que no estaban presentes en las clulas madre. Asimsimo, se han demostrado
anomalas funcionales y estructurales en los nuevos folculos de los bocios que estn creciendo, tambin puede originarse por falta de sincronizacin entre una y otra clula, de all que
las funciones del folculo como el transporte de yodo, sntesis de tiroglobulina, depsito,
endocitosis y deyodinacin no estn coordinadas.
El factor estimulante del crecimiento tiroideo ms importante es la TSH; sin embargo,
se ha identificado que algunas citocinas, como los factores de crecimiento insulinoide I y II,
epidermoide y fibroblstico, pueden estimular el crecimiento tiroideo, en cambio, el de transformacin beta es inhibidor, se cree que la accin de estos factores est alterada en el bocio
nodular.
En pacientes con bocio nodular se ha encontrado la inmunoglobulina estimulante del
crecimiento tiroideo, pero no adenilciclasa tiroidea, por eso la glndula tiroides crece pero no
es hiperfuncionante.
Otro factor importante en la formacin nodular es la clonalidad; la policlonalidad implica
un origen multicelular con proliferacin de un grupo de clulas, mientras que en un tumor
monoclonal se forma por el crecimiento de una nica clula. En el bocio multinodular se ha
demostrado que ndulos monoclonales y policlonales pueden coexistir en la misma glndula.
Puede considerarse que los bocios nodulares son policlonales en su origen y los ndulos tiroideos solitarios son monoclonales y, en este sentido, neoplasias benignas.
La patogenia del bocio multinodular txico es similar a la del bocio multinodular no
txico. Muchos factores estn implicados en la formacin de un bocio multinodular; durante
su evolucin se vuelven autnomos y finalmente txicos. El desarrollo del bocio nodular es
causado por estmulos dbiles en forma crnica, los cuales no afectan la funcin tiroidea,
pero incrementan la replicacin de las clulas foliculares. En este proceso las clulas hijas se
forman gradualmente de las clulas madres, las cuales tienen un alto o bajo potencial metablico. Estos folculos hiperfuncionantes tambin tienen un alto potencial proliferativo. Con el
tiempo, la aparicin de tirotoxicosis se vuelve dependiente del nmero de folculos calientes
(autnomos) presentes en la glndula que evolucionan a una capacidad total para producir
hormonas tiroideas.
El anlisis gentico ha demostrado anormalidades patognicas que sustentan la naturaleza
autnoma del bocio multinodular txico. Estudios de clonalidad han mostrado que muchos
ndulos en el bocio endmico y difuso son monoclonales en su origen, lo que apoya el concepto de expansin clonal. Esta expansin monoclonal de clulas tiene mutaciones de receptores de TSH. Se considera que las mutaciones descritas estimulan en forma crnica la glndula
tiroides y pueden ser ms susceptibles a la mutagnesis de agentes exgenos de las sustancias
oxidativas producidas por clulas foliculares.
HISTORIA NATURAL DEL BOCIO NO TXICO
En las etapas tempranas de la bociognesis los bocios no txicos son bocios difusos. En reas
con deficiencia de yodo y alta prevalencia de bocio muchos nios prepberes tienen bocios
difusos que pueden experimentar regresin durante la adolescencia. En reas con baja prevalencia de bocio la bociognesis generalmente inicia en la edad adulta. Con el tiempo, el bocio
difuso tiende a crecer y a ser nodular. En forma concomitante, la funcin tiroidea se vuelve
autnoma; es decir, la secrecin de las hormonas tiroideas es independiente a la tirotropina
(TSH), de all que los pacientes en forma gradual desarrollen un hipotiroidismo subclnico y,
eventualmente, un cuadro clnico florido de tirotoxicosis. De all que la historia natural del
bocio no txico se caracterice clnicamente por un crecimiento gradual tiroideo, formacin
nodular y desarrollo de la funcin autnoma.

< 255

El factor estimulante del


crecimiento tiroideo ms
importante es la TSH; sin
embargo, se ha identificado
que algunas citocinas, como
los factores de crecimiento
insulinoide I y II, epidermoide y
fibroblstico, pueden estimular
el crecimiento tiroideo, en
cambio, el de transformacin
beta es inhibidor, se cree que
la accin de estos factores est
alterada en el bocio nodular.

En las etapas tempranas de la


bociognesis, los bocios no txicos
son bocios difusos; la historia
natural del bocio no txico se
caracteriza clnicamente por un
crecimiento gradual tiroideo,
formacin nodular y el desarrollo
de la funcin autnoma.

256

< Enfermedades de las glndulas endocrinas


Manifestaciones clnicas
El bocio multinodular es muy frecuente, especialmente en las regiones con deficiencia en
yodo. Muchos bocios son relativamente pequeos y producen poca o ninguna manifestacin
clnica (cuadro 45.1). Cuando sobrevienen las manifestaciones del bocio multinodular estn
relacionadas con el crecimiento (masa cervical anterior o una masa retroesternal o intratorcica), con manifestaciones clnicas e imagenolgicas de compresin y la funcin que se
manifiesta por datos clnicos de hipo o hipertitoidismo.
Cuadro 45.1. Sntomas y signos clnicos de bocio multinodular
Masa nodular en el cuello de crecimiento lento
Aumento durante el embarazo
Desviacin o compresin de la trquea
Hemorragia intratiroidea con dolor, aumento del bocio o ambos
En forma ocasional tos y disnea
Desarrollo gradual de hipertiroidismo
Hipertiroidismo inducido por yodo
Sndrome de vena cava superior
Parlisis del nervio recurrente
Sndrome de Horner

Las manifestaciones clnicas


van desde asintomtico
(hallazgo incidental) hasta
una sensacin de presin,
disnea, disfagia, obstruccin
de la vena cava superior
y sndrome de Horner.

Las manifestaciones clnicas van desde asintomtico (hallazgo incidental) hasta una sensacin de presin, disnea, disfagia, obstruccin de la vena cava superior (rara) y sndrome de
Horner (rara) como consecuencia de la presin que ejerce el bocio sobre la traquea, esfago,
venas cervicales y nervios simpticos. La disfona es rara y cuando se presenta es un dato que
orienta a malignidad.
El bocio en forma rara es doloroso a menos a que un ndulo haya tenido una hemorragia.
La extensin intratorcica de un bocio cervical es sugestivo si la glndula tiroides no puede ser
delimitada ni palpada en su borde inferior aun cuando la cabeza del paciente esta hiperextendida. Algunos bocios son palpables cuando se solicita al paciente la maniobra de tragar o toser.
Los signos y sntomas ms importantes del bocio son causados por compresin de estructuras vitales en el cuello o en la cavidad torcica superior. En ausencia de extensin intratorcica del bocio, los sntomas de compresin ocurren en forma tarda, caractersticamente
insidiosa y de larga evolucin en adultos mayores. Sin embargo, cuando hay un desarrollo
sustancial del bocio en el trax los sntomas de compresin pueden ocurrir en forma temprana
y puede haber manifestaciones de oclusin (fenmeno de corazn tiroideo).
Los sntomas de compresin traqueal son disnea, estridor, tos y sensacin de ahogamiento. Los pacientes con leve a moderada compresin traqueal son generalmente asintomticos.
Cuando la estenosis de la trquea se convierte en severa, la disnea y el estridor se desarrollan
inicialmente slo con el ejercicio y posteriormente tambin en reposo. En pacientes con extensin del bocio la disnea y el estridor pueden ser nocturnos o posicionales. En casos en que los
quistes se vuelven hemorrgicos dentro del bocio y ante la presencia de infecciones de las vas
respiratorias se puede exacerbar la obstruccin de las vas areas. La compresin del esfago
es menos comn. La compresin o trombosis de las venas subclavia, yugular o cava superior
da como resultados pltora facial y dilatacin de las venas del cuello y de las torcicas superiores. La obstruccin al flujo de salida puede ser mostrada con la maniobra de Pemberton (elevar
las manos hasta que toquen el lado de la cabeza por un minuto y forzar la tiroides dentro del
trax). La prueba se considera positiva si hay apariencia de congestin, cianosis y seales de
molestia en la cara y el cuello. La parlisis de las cuerdas bucales (transitoria o permanente)
puede ocurrir debido al estrechamiento o compresin de unos o ambos nervios recurrentes,

Bocio espordico

resultando en ronquera o disnea. La parlisis del nervio frnico y el sndrome de Horner son
debidos a la compresin de la cadena simptica cervical y son complicaciones raras del bocio
no txico.
Los pacientes con bocio multinodular no txico no cursan con sntomas o signos de disfuncin tiroidea. Sin embargo, muchos de estos bocios tienen un crecimiento potencial, pueden ser autnomos y producir hipersecrecin de hormonas tiroideas. Debido a que el crecimiento del bocio es lento, las manifestaciones se observan en la edad adulta y se manifiestan
por alteraciones cardiovasculares y sntomas gastrointestinales, entre otros; el hipotiroidismo
puede ser por fibrosis o reas qusticas con destruccin de tejido tiroideo funcional.
En relacin con el crecimiento de un bocio multinodular est demostrado que una vez
detectado el bocio su crecimiento es rpido y progresivo; sin embargo, en otros casos esto no
es as. En el bocio nodular se pueden observar cambios qusticos o la presencia de hemorragia
aguda.
Respecto al bocio multinodular txico su presentacin clnica incluye hipertiroidismo
subclnico o manifestaciones leves de tirotoxicosis. El paciente generalmente es un individuo mayor que puede manifestar fibrilacin auricular, palpitaciones, taquicardia, nerviosismo,
temblor, prdida de peso y de la masa sea. La exposicin reciente a yodo, procedente de
medio de contraste u otras fuentes, puede precipitar o exacerbar el hipertiroidismo.
DIAGNSTICO
Para el diagnstico de bocio es necesaria una adecuada exploracin del cuello para tratar de
identificar la morfologa de la glndula, la presencia o ausencia de ndulos y la consistencia,
que puede variar desde blanda hasta ptrea. Los ndulos nicos se identifican en muchos casos, pero pueden estar agrupados y ser difcil su identificacin (cuadro 45.2).

< 257

Los pacientes con bocio


multinodular no txico no
cursan con sntomas o signos
de disfuncin tiroidea. Sin
embargo, muchos de estos
bocios tienen un crecimiento
potencial, pueden ser autnomos
y producir hipersecrecin
de hormonas tiroideas.

En relacin con el bocio


multinodular txico su presentacin
clnica incluye hipertiroidismo
subclnico o manifestaciones
leves de tirotoxicosis. El
paciente generalmente es un
individuo mayor que puede
manifestar fibrilacin auricular,
palpitaciones, taquicardia,
nerviosismo, temblor, prdida de
peso y prdida de masa sea.

Cuadro 45.2. Diagnstico de bocio multinodular


Exploracin que muestra multinodularidad
Desviacin traqueal
Sin adenopata
TSH normal o disminuida, T3 y T4 libre normal o aumentada, tiroglobulina aumentada
Calcitonina normal
Anticuerpos antitiroideos negativos en ms de 90%
Gammagrafas con reas calientes y fras
Ultrasonidos con ndulos heterogneos
Tomografa computada con masas heterogneas
Biopsia por aspiracin con aguja fina de los ndulos dominantes benignos

El ultrasonido de la glndula tiroides es til dado que permite determinar el tamao y la


estructura del bocio y mediante su realizacin seriada se puede vigilar la evolucin. Con este
estudio no se puede diferenciar si un ndulo es benigno o maligno, aunque con los aparatos
de alta resolucin cada vez hay ms trabajos de investigacin que estn intentando hacer esta
diferenciacin.
La gammagrafa tiroidea no es un mtodo que se recomiende en forma habitual en casos
de bocio multinodular, puede tener utilidad para confirmar un ndulo autnomo en el seno de
un bocio multinodular que ha crecido o que manifiesta datos clnicos de hipertiroidismo. En
un ndulo solitario ayuda a confirmar si es txico o no.
La biopsia por aspiracin con aguja fina de un ndulo puede ser til para determinar benignidad o malignidad, sobre todo en los ndulos en que se demuestra crecimiento mediante
ultrasonografa.
Las hormonas tiroideas, como la T3 y la T4, se encuentran dentro de valores normales en
el bocio nodular simple; en muchos casos la tiroglobulina est aumentada. La TSH es normal,

Las hormonas tiroideas, como


la T3 y la T4, se encuentran
dentro de valores normales
en el bocio nodular simple;
en muchos casos la
tiroglobulina est aumentada.
La TSH es normal.

258

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

Las principales opciones


teraputicas son:
a) la tiroidectoma, b) tratamiento
con levotiroxina y
c) la administracin de yodo
radioactivo en los estados txicos.

pero si aparece disminuida es necesario el control peridico, ya que esto orienta al diagnstico
de hipertiroidismo. En el bocio multinodular los anticuerpos antitiroideos deben ser normales.
En el bocio multinodular txico la TSH es baja. La T4 puede ser normal o levemente
aumentada, la T3 se encuentra ms elevada que la T4. La gammagrafa muestra una captacin
heterognea con mltiples regiones de aumento o disminucin de la captacin.
En conclusin, para la evaluacin diagnstica de un paciente con bocio no txico se inicia
con la historia clnica y el examen fsico de la glndula, con especial atencin a la inspeccin
del cuello y trax superior; as como la palpacin de la glndula tiroides para determinar su
tamao y modularidad. Asimismo, los estudios de gabinete (ultrasonido y gammagrafa) y, en
caso de bocio txico, evaluacin hormonal.
TRATAMIENTO
Tratamiento del bocio multinodular
Los objetivos del tratamiento del bocio multinodular incluyen la liberacin de los sntomas
compresivos locales, prevencin del crecimiento progresivo de la tiroides y el tratamiento
relacionado con la disfuncin de la tiroides. Estos sntomas varan desde pacientes asintomticos o el descubrimiento incidental de un bocio, hasta aquellos con compresin de la trquea
y estridor. De all que no hay un tratamiento ptimo nico del bocio multinodular y debe ser
individualizado. Las principales opciones teraputicas son: a) tiroidectoma, b) tratamiento
con levotiroxina y c) administracin de yodo radioactivo en los estados txicos. El tratamiento
del bocio multinodular no txico se encuentra en cuadro 45.3.
Tiroidectoma
Durante muchos aos el tratamiento recomendado del bocio multinodular no txico fue la tiroidectoma. La recurrencia despus de sta depende de la extensin de la ciruga, con rangos
de 0% para tiroidectoma total hasta 60% para tiroidectoma unilateral. La recurrencia sucede
despus de muchos aos y en la mayora de los casos no se requiere reoperacin. La tiroidectoma total para pacientes con bocio multinodular no txico es recomendable, excepto por las
complicaciones que se incrementan con la extensin de la ciruga. stas incluyen lesin del
nervio larngeo recurrente y el hipoparatiroidismo definitivo, que en manos expertas son raras.

Cuadro 45.3. Tratamiento del bocio multinodular no txico


Tratamiento

Ventajas

Desventajas

Intervencin quirrgica

Rpida descompresin de estructuras vitales


Anlisis patolgico

No todos los pacientes son elegibles


Mortalidad quirrgica (<1%)
Obstruccin traqueal y sangrado posoperatorio.
Lesin del larngeo recurrente (1-2%)
Hipoparatiroidismo (0.5-5%)
Hipotiroidismo y recurrencia del bocio*

Tiroxina

Posiblemente impide la formacin de nuevos


ndulos
Cuestionable la reduccin
de tamao del bocio

Pequea disminucin en el volumen perinodular


Efectos clnicos relevantes slo en bocios
pequeos
El tratamiento debe ser de por vida y suprime a la
TSH, lo cual produce hipertiroidismo subclnico

Yodo radioactivo
(I131)

Reduce el tamao de la tiroides a la mitad


en un ao
Puede ser repetido

Decremento gradual del volumen del bocio y rara


vez normalizacin
Tiroiditis (3%), enfermedad de Graves (4%),
hipotiroidismo 20% en los primeros cinco aos
Necesita repertirse el tratamiento en algunos
casos
Riesgo de malignidad y oftalmopata

*El porcentaje de pacientes afectados depende de la extensin de la ciruga. TSH: hormona estimulante de la tiroides. I131: yodo radioactivo 131.

Bocio espordico

El tratamiento quirrgico est indicado en los casos de bocios nodulares que continan
creciendo a pesar de tratamiento con T4, as como en casos en que se produce obstruccin.
Supresin con L-tiroxina
La teora de este tratamiento es que la TSH es un factor de crecimiento para el bocio multinodular no txico y suprime los niveles de TSH, lo cual elimina este estmulo de crecimiento
y causa disminucin o estabilizacin del bocio. No obstante, su indicacin an es motivo de
controversia.
Alguno autores consideran que el tratamiento con T4 en el bocio multinodular es poco
exitoso; no obstante, para otros 60% de los bocios espordicos responden en forma adecuada
con L-tiroxina, aunque la respuesta es mayor en el bocio difuso que en el nodular, y se requiere tratamiento de por vida.
De acuerdo con los autores que recomiendan el tratamiento con T4 en pacientes con bocio
multinodular, se debe continuar con vigilancia peridica debido a que al suspender el medicamento los bocios vuelven a crecer. Algunos bocios multinodulares pueden tener secrecin
autnoma de hormonas y en ese caso, puede producirse hipertiroidismo, por lo que estara
contraindicado el tratamiento con T4.
El tratamiento del bocio multinodular con T4 a dosis de 100 a 150 mg se considera exitoso
cuando es capaz de reducir el tamao del bocio en 30%, o si deja de crecer.
Yodo radioactivo
Un ensayo clnico controlado reciente, en donde se compar yodo radioactivo 131 (I131) versus levotiroxina, concluy que el I131 es una terapia ms efectiva y mejor tolerada que el
tratamiento con L-tiroxina en pacientes con bocio no txico espordico. El tratamiento con
L-tiroxina se asoci con prdida sea, siempre y cuando haya supresin de TSH.
La administracin de I131 se ha indicado en casos de bocio multinodular no txico de gran
tamao y en pacientes de edad avanzada o en casos de recidiva posquirrgica. Otros autores
indican el tratamiento con I131 como terapia inicial del bocio multinodular, con lo que se obtiene una reduccin del volumen glandular y una baja incidencia de hipotiroidismo.
Tratamiento del bocio multinodular txico
El tratamiento del bocio multinodular txico incluye tratamiento quirrgico, frmacos antitiroideos y la ablacin con yodo radioactivo (cuadro 45.4).

< 259

El tratamiento con ciruga


est indicado en los casos
de bocios nodulares que
continan creciendo
a pesar de tratamiento con
T4, as como en casos
en que se produce obstruccin.

El tratamiento del bocio


multinodular con T4 a dosis
de 100 a 150 mg se considera
exitoso cuando es capaz de
reducir el tamao del bocio
en 30%, o si deja de crecer.

Tiroidectoma
El tratamiento quirrgico del bocio multinodular txico es el ms apropiado cuando existe
un bocio grande o cuando no se desea el tratamiento con yodo radioactivo. La tiroidectoma
parcial (remocin de la mayor parte de los ndulos) y total se ha considerado tratamiento de
eleccin. Como en la enfermedad de Graves, los pacientes deben ser preparados con medicamentos antitiroideos y beta bloqueadores; la morbilidad de la ciruga depende de la experiencia del cirujano.
Tratamiento antitiroideo
El propiltiouracilo y el metimazol pueden administrarse para normalizar los niveles de hormonas tiroideas en los pacientes con bocio multinodular txico. Sin embargo, como el tratamiento es de por vida, aumenta el riesgo de efectos adversos; adems, el paciente ser dependiente
del mdico toda la vida y requerir exmenes peridicos, lo que aumenta el costo y reduce la
calidad de vida. En pacientes mayores con alguna comorbilidad la dosis del metimazol es de
2.5 a 20 mg al da.
Yodo radioactivo
La ablacin con I131 se considera el tratamiento ms apropiado o de eleccin del bocio multinodular txico. La dosis de I131 requerida para alcanzar el eutiroidismo en el bocio multinodular txico es generalmente mayor que la usada en los casos de enfermedad de Graves. La dosis

El tratamiento quirrgico del


bocio multinodular txico es
el ms apropiado cuando.
existe un bocio grande.

260

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

Cuadro 45.4. Tratamiento del bocio multinodular txico


Tratamiento

Ventajas

Desventajas

Intervencin quirrgica

Rpida descompresin de estructuras vitales


El eutiroidismo se alcanza en forma rpida
Anlisis patolgico

No todos los pacientes son elegibles


Mortalidad quirrgica y morbilidad un poco mayor que en el BMN no txico*
Persistencia o recurrencia del hipertiroidismo*
Todas las complicaciones transoperatorias y
posoperatorias

Frmacos antitiroideos

Opcin teraputica ms aceptada

Tratamiento y dependencia del mdico durante


toda la vida
Efectos adversos (5%), muchos de ellos mortales
Crecimiento continuo del bocio

Efectivo en la restitucin del estadio de


eutiroidismo y reduccin del volumen de
la tiroides
Puede repetirse
Los pacientes lo aceptan

Reversin gradual del estado de hipertiroidismo,


as como del volumen de la tiroides
Efectos secundarios: enfermedad de Graves: 4%,
hipotiroidismo 14% en los siguientes cinco aos
Repetir el tratamiento en algunos casos

Yodo radioactivo
(I131 )

*El porcentaje de los pacientes depende de la extensin de la ciruga. BMN: bocio multinodular.

El tratamiento con antitiroideos se


debe usar de por vida en caso de
que no se realice la ciruga o el
tratamiento con yodo radioactivo.

de I131 se calcula con base en el tamao de la glndula de acuerdo con frmulas establecidas.
Las dosis calculadas tienen rangos que van de 10 a 200 mCi. Segn las recomendaciones de
la Comisin de Medicina Nuclear se considera que en pacientes externos no deben aplicarse
dosis mayores de 30 mCi.
El aspecto controvertido en el manejo del bocio txico difuso y del multinodular no txico con I131 es la cantidad que debe aplicarse a los pacientes; algunos autores consideran que
administrar una dosis calculada de I131 no tiene ventajas sobre una dosis fija; las dosis calculadas tienen la desventaja de requerir ms I131; sin embargo, si el hipertiroidismo no se resuelve
con la dosis fija inicial, se deber administrar una mayor dosis en los siguientes seis meses.
LECTURAS RECOMENDADAS

Brix TH, Hegedus L. Genetic and environmental factors in aetiology of simple goiter. Ann Med 2000; 32:153-6.
Gerber H, Hegeds L. Multinodular goiter. In: DeGroot LJ, Jameson JL, editors. Endocrinology. 4th ed. United
States of America: WB Saunders Company, 2001:1517-28.
Hermus AR, Huysmans DA. Clinical Manifestations and Treatment of Nontoxic Diffuse and Nodular Goiter. En:
Braverman L E, Utiger R D, eds. Werner & Ingbars The Thyroid: A Fundamental & Clinical Text, 9th Ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2005.
Hermus AR, Huysmans DA. Pathogenesis of Nontoxic Diffuse and Nodular Goiter. En: Braverman L E, Utiger R
D, eds. Werner & Ingbars The Thyroid: A Fundamental & Clinical Text, 9th Ed. Lippincott Williams & Wilkins,
2005.
Le Moli R, Wesche MF, Tiel-Van Buul MM, Wiersinga WM. Determinats of longterm outcome radioiodine therapy of sporadic non-toxic goiter. Clin Endocrinol (Oxf) 1999;50:783-9.
Samuels MH. Evaluation and treatment of sporadic nontoxic goiter-some answers and more question. Clin Endocrinol Metab 2001;3:994-7.
Siegel RD, Lee SL. Toxic nodular goiter. Toxic adenoma and toxic multinodular goiter. Endocrinol Metab Clin
North Am 1998;27:151-68.
Wesche MFT, Tiel-V Buul MMC, Lips P, Smith NJ, Wiersinga WM. A randomized trial comparing levothyroxine
with radioactive iodine in the treatment of sporadic nontoxic goiter. Clin Endocrinol Metab 2001;3:998-1005.

Ndulo tiroideo

< 261

46. Ndulo tiroideo


Olga Lidia Vera Lastra

INTRODUCCIN
El ndulo tiroideo es una enfermedad comn en la glndula tiroides y puede ser nico o mltiple. El ndulo tiroideo constituye una afeccin que preocupa a los pacientes ya sea porque lo
consideran una entidad maligna o bien por el aspecto esttico.
El ndulo tiroideo puede descubrirse de forma casual por palpacin del cuello o por los
sntomas que produce. La mayora de los ndulos tiroideos son hiperplasias nodulares benignas o ndulos coloides; aunque debe descartarse al carcinoma de la tiroides.
La introduccin de nuevos ensayos para la determinacin de hormona estimulante de la
tiroides (TSH), la utilizacin de la biopsia aspiracin con aguja fina (BAAF) y la disponibilidad de ultrasonografa de alta resolucin han modificado y mejorado el tratamiento de los
ndulos tiroideos.
Epidemiologa
En Estados Unidos se ha encontrado una frecuencia de 4 a 7%. Sin embargo, slo uno de cada
20 ndulos tiroideos es maligno. Esto corresponde a 1% de todas las neoplasias y 0.5% de
todas las muertes por cncer. Su prevalencia es mayor en las mujeres que en los hombres y
su frecuencia aumenta con la edad y con la disminucin de la ingestin de yodo. En los individuos mayores de 60 aos la frecuencia es de alrededor de 50%. La prevalencia del ndulo
tiroideo vara segn el mtodo diagnstico que se utilice.
Desde el punto de vista clnico el ndulo tiroideo se detecta entre 4 y 7% de los casos
pero estas cifras se pueden incrementar si se considera al estudio ecogrfico y los estudios de
necropsia. Por ultrasonografa se ha identificado ndulo tiroideo en desde 20 hasta 34% de las
glndulas aparentemente normales. No obstante, en estudios ecogrficos de alta resolucin la
prevalencia de enfermedad tiroidea es de hasta 76%. En estudios post mortem se ha encontrado una frecuencia que va de 13 a 50%. La mayora de los ndulos tiroideos son benignos.
En Mxico, en el Hospital de Especialidades del Centro Mdico Nacional La Raza, en
la clnica de tiroides, se estudiaron 1707 ndulos tiroideos mediante biopsia por aspiracin;
los resultados fueron: lesiones benignas 86.76%, cncer 8.84% y muestra insuficiente 4.4%.
El ndulo tiroideo es ms frecuente en las poblaciones con baja ingestin de yodo, tiene
mayor prevalencia entre las mujeres y su frecuencia aumenta con la edad.
Etiologa
La causa de los ndulos tiroideos incluye varias afecciones: ndulo coloide, quistes y tiroiditis
en 80% de los casos, ndulos foliculares benignos entre 10 y 15% y carcinoma tiroideo en
5%. Cuadro46.1.
Manifestaciones clnicas
La importancia de un ndulo tiroideo, adems de los sntomas compresivos locales (infrecuentes) o la disfuncin tiroidea, es la posibilidad de devenir cncer, lo que ocurre en cerca
de 5% de los casos.
La historia clnica y una cuidadosa exploracin de la glndula tiroides son fundamentales
para el diagnstico del ndulo tiroideo y pueden sugerir cncer tiroideo. Los datos que orientan
a una entidad benigna son los antecedentes familiares de tiroidopata autoinmunitaria, bocio nodular benigno, clnica de hipo o hipertiroidismo y dolor a la palpacin. Los datos de malignidad
pueden ser la edad (jvenes de menos de veinte aos o adultos mayores de setenta aos), gnero
masculino, radiacin del cuello en la infancia, sntomas recientes de disfona, disnea, disfagia
o bien historia familiar de cncer tiroideo o neoplasia endocrina mltiple tipo 2. Cuadro 46.2.

El ndulo tiroideo es una


enfermedad comn en la
glndula tiroides y puede
ser nico o mltiple.

Desde el punto de vista clnico el


ndulo tiroideo se detecta entre
4 y 7% de los casos pero estas
cifras se pueden incrementar si se
considera al estudio ecogrfico
y los estudios de necropsia.

262

< Enfermedades de las glndulas endocrinas


Cuadro 46.1. Causas de ndulo tiroideo solitario
Adenoma tiroideo
Quiste tiroideo
Hemorragia tiroidea aguda
Cncer de tiroides
Bocio multinodular
Tiroiditis subaguda
Tiroiditis de Hashimoto

Metstasis tiroidea
Quistes paratiroideos o tirogloso
Ndulos neoplsicos o inflamatorios
Higroma qustico
Laringocele
Broncocele

Cuadro 46.2. Hallazgos clnicos que sugieren cncer tiroideo en pacientes eutiroideos con ndulo
solitario
Sospecha elevada
1. Historia familiar de carcinoma medular de tiroides o neoplasia endocrina mltiple
2. Crecimiento rpido del tumor, especialmente durante el tratamiento con levotiroxina
3. Ndulo de consistencia firme
4. Fijo a estructuras adyacentes
5. Parlisis de las cuerdas vocales
6. Linfadenopata regional
7. Metstasis a distancia
Sospecha moderada
1. Edad < 20 aos o >70 aos
2. Gnero masculino
3. Historia de radiacin de cabeza y cuello
4. Un ndulo tiroideo > 4cm de dimetro o parcialmente qustico
5. Sntomas de compresin: disfagia, disfona, disnea o tos

En un ndulo tiroideo con


hiperfuncin tiroidea se debe
sospechar un adenoma txico.

Muchos casos de aparente ndulo


tiroideo solitario realmente no
lo son; al realizar los estudios
de gammagrafa o ecografa se
demuestra tiroides multinodular.

Es importante, en la exploracin clnica, evaluar las caractersticas del ndulo tiroideo: su


consistencia, movilidad, adherencia o no a los planos profundos y la presencia de adenopatas.
La presencia o ausencia de adenopatas puede ser un dato inespecfico debido a que entidades
benignas como la tiroiditis de Hashimoto pueden cursar con ganglios satlites; en cambio, el
cncer papilar de tiroides, que se disemina por va linftica, slo presenta adenomegalias entre
25 y 33% de los casos. La consistencia tambin es un dato inespecfico puesto que un ndulo
blando no es sinnimo de benignidad ni uno duro lo es de cncer. La presencia de un ndulo
tiroideo en un paciente con antecedentes de radiacin har sospechar una entidad potencialmente maligna.
La mayora de los pacientes con ndulo tiroideo se encuentran clnica y bioqumicamente
eutiroideos. El estado funcional puede orientar a su posible causa; un ndulo tiroideo en el
contexto de un hipotiroidismo y anticuerpos antitiroideos elevados sugiere el diagnstico de
tiroiditis de Hashimoto; o bien, un ndulo tiroideo de rpido crecimiento en un paciente con
tiroiditis debe hacer sospechar un linfoma tiroideo. En un ndulo tiroideo con hiperfuncin
tiroidea se debe sospechar un adenoma txico.
Un ndulo tiroideo en un paciente con enfermedad de Graves que muestra un defecto de
captacin en un fondo de hipercaptacin debe hacer sospechar cncer.
El antecedente de ndulo tiroideo en varios miembros de la familia es importante ya que
puede tratarse de un cncer medular familiar o bien estar asociado a una neoplasia endocrina
mltiple tipo 2 (NEM-2). Debido a la rareza del cncer medular espordico o familiar no se
justifica la medicin rutinaria de calcitonina.
Muchos casos de aparente ndulo tiroideo solitario realmente no lo son; al realizar los
estudios de gammagrafa o ecografa se demuestra tiroides multinodular.

Ndulo tiroideo

Diagnstico
Para el diagnstico de un ndulo tiroideo, adems de la historia clnica, las pruebas de funcin
tiroidea y los estudios de imagen son de gran utilidad. La biopsia por aspiracin con aguja
fina (BAAF) es el mtodo de eleccin. Los estudios con gammagrafa y ecografa son complementarios.

< 263

Aproximadamente 10% de los


ndulos tiroideos solitarios tienen
TSH suprimida, lo cual sugiere un
ndulo hiperfuncionante benigno.

Pruebas de laboratorio
El estudio que se debe realizar en forma inicial es la determinacin de TSH; si los niveles
son bajos es necesario determinar T3 y T4 libres para documentar el grado de hipertiroidismo. Aproximadamente 10% de los ndulos tiroideos solitarios tienen TSH suprimida, lo cual
sugiere un ndulo hiperfuncionante benigno. Si las concentraciones de TSH estn alteradas
es recomendable determinar anticuerpos antiperoxidasa por la sospecha de tiroiditis de Hashimoto; sin embargo, por concentraciones elevadas de TSH no se debe omitir la realizacin de
una biopsia por aspiracin con aguja fina debido a que se puede excluir la presencia de un
linfoma en un paciente con tiroiditis de Hashimoto; incluso, el cncer papilar tambin es frecuente. Casi 100% de los pacientes con cncer de tiroides tiene concentraciones de hormonas
tiroideas dentro de los valores normales.
Si los pacientes tienen antecedentes heredofamiliares de cncer medular de la tiroides, o
antecedentes de neoplasia endocrina mltiple, se debe evaluar la calcitonina; concentraciones
elevadas de calcitonina sugieren cncer medular de la tiroides; en estos casos se debe descartar la coexistencia de feocromocitoma o hiperparatiroidismo.
Biopsia por aspiracin con aguja fina
La biopsia por aspiracin con aguja fina es un mtodo fcil, barato y con complicaciones
raras. En manos experimentadas la BAAF tiene sensibilidad y especificidad de 95%. Para el
xito de este estudio se requiere que el procedimiento sea realizado por personal altamente
capacitado, as como de un citopatlogo con experiencia para su interpretacin.
Las categoras citodiagnsticas que se informan son las siguientes: benigna (negativo),
maligna (positivo), sospechosa (indeterminado) y material inadecuado (no diagnstico).
Con la biopsia por aspiracin con aguja fina las entidades benignas de ndulo tiroideo que
ms se informan son el ndulo coloide (50 a 90%) y la tiroiditis de Hashimoto. En relacin con
las causas malignas de ndulo tiroideo el cncer papilar de tiroides es el ms frecuente (4 a 10%).
Dentro de la categora de sospechoso (5 a 23%) el cncer folicular es una enfermedad
frecuente y es imposible diferenciar entre un adenoma y un carcinoma folicular; por ello es
necesaria la realizacin de la ciruga y del estudio histolgico. De los tumores foliculares 20%
son por cncer.
La mayor limitacin con la biopsia por aspiracin con aguja fina son los casos de proliferacin folicular, donde es difcil distinguir un adenoma de un carcinoma; aunque, con la
tcnica de inmunoperoxidasa tiroidea con anticuerpos monoclonales el diagnstico de una u
otra afeccin se pueda realizar con mayor seguridad. Sin embargo, en estos casos es necesario
realizar ciruga y el estudio histolgico.
En los casos en que el material sea insuficiente (15 a 21%) el procedimiento se debe
realizar nuevamente. En algunos casos es necesaria la realizacin de la biopsia por aspiracin
con aguja fina guiada por ultrasonido. La biopsia por aspiracin con aguja fina puede ser teraputica en algunos ndulos qusticos y se puede realizar en ms de una ocasin para reducir
el tamao del quiste.
Gammagrafa tiroidea
Cuando se usa gammagrafa tiroidea los ndulos tiroideos se clasifican de acuerdo con su
capacidad de captar el istopo. Los ndulos con captacin normal son tibios (10%), los
hipercaptantes calientes (10%) y los hipocaptantes fros (85%). Aproximadamente 9% de
los ndulos fros son malignos.
En la gammagrafa tiroidea los ndulos se muestran como defectos de captacin (ndulos fros); sin embargo, los ndulos benignos y malignos comparten esta caracterstica. En

Dentro de la categora de
sospechoso (5 a 23%) el cncer
folicular es una enfermedad
frecuente y es imposible
diferenciar entre un adenoma
y un carcinoma folicular.

Cuando se usa gammagrafa


tiroidea los ndulos tiroideos
se clasifican de acuerdo con su
capacidad de captar el istopo.

264

< Enfermedades de las glndulas endocrinas


contraste, los ndulos hipercaptantes (ndulos calientes) son hiperfuncionantes, cursan con
hipertiroidismo y raramente son malignos.
El ndulo hipercaptante con hipertiroidismo (adenoma txico) y el ndulo autnomo en
el que an no hay hipertiroidismo, son entidades generalmente benignas. La gammagrafa
tiroidea es de utilidad en casos de ndulo txico.

El ultrasonido tiroideo es til


en aquellos casos en que se
decide realizar un tratamiento
supresivo del ndulo debido
a que se pueden realizar
estudios en forma peridica.

El riesgo de cncer no es
significativamente mayor para
los ndulos tiroideos solitarios
que para los ndulos mltiples.

Ultrasonido tiroideo
El ultrasonido es el estudio ms sensible para detectar lesin tiroidea, es un mtodo no
invasivo, barato, que puede identificar ndulos no detectados a la exploracin fsica o con
gammagrafa.
El ultrasonido tiroideo puede detectar un ndulo no palpable, medir su tamao y su volumen y diferenciar un quiste simple que tiene bajo riesgo de malignidad o un quiste mixto y
slido que tiene un riesgo de malignidad de 5%.
Las siguientes caractersticas ultrasonogrficas sugieren el diagnstico de cncer tiroideo:
hipoecogenicidad, microcalcificaciones, mrgenes irregulares, incremento del flujo sanguneo
mediante Doppler y la prueba de invasin o linfadenopata regional; sin embargo, el estudio
ultrasonogrfico no puede distinguir entre lesiones benignas y malignas.
El ultrasonido realizado en una glndula con sospecha de un ndulo ha encontrado hasta
34% de los ndulos. En el ultrasonido tiroideo un ndulo puede ser slido, qustico o mixto.
El cncer tiroideo generalmente es de tipo slido o mixto.
Una de las ventajas del ultrasonido tiroideo es su indicacin: si una glndula tiene un
ndulo nico o mltiple, en ste ltimo caso generalmente se trata de condiciones benignas, lo
cual no excluye el puncionar un ndulo sospechoso. El ultrasonido tiroideo es til en aquellos
casos en que se decide realizar un tratamiento supresivo del ndulo debido a que se pueden
realizar estudios en forma peridica. El ultrasonido tiroideo tambin puede ser de utilidad en
casos que se desea realizar una biopsia por aspiracin con aguja fina guiada.
El ultrasonido tiroideo, adems de ser una herramienta diagnstica, tambin es un procedimiento teraputico til en casos de aspiracin de quistes, inyeccin de etanol, terapia lser y
para facilitar el monitoreo de algunos tratamientos.
Las indicaciones de un ultrasonido de tiroides son: paciente con un ndulo palpable, historia de radiacin en cuello, historia familiar de cncer (carcinoma medular de tiroides, MEN
2 o carcinoma papilar de tiroides), adenopata cervical inexplicable.
Las indicaciones de biopsia por aspiracin con aguja fina guiada por ultrasonido se encuentran en el cuadro 46.3.
Caractersticas ultrasonogrficas de malignidad y predictores de malignidad
El riesgo de cncer no es significativamente mayor para los ndulos tiroideos solitarios que
para los ndulos mltiples.
El tamao no es un predictor de malignidad. El cncer no es ms frecuente en los ndulos
pequeos (<10mm) y los de mayor tamao (>10-15mm) pueden ser detectados a la palpacin. La BAAF guiada por ultrasonido debe ser considerada en ndulos pequeos menores de
10mm si se asocian con microcalcificaciones, si hay una historia de radiacin en el cuello o
en un paciente joven. Debido a que algunos microcarcinomas pueden tener comportamiento
clnico agresivo el diagnstico temprano mediante BAAF de un carcinoma papilar de tiroides
debe ser seguido de tiroidectoma para disminuir la mortalidad y facilitar la curacin.
Cuadro 46.3. Indicaciones de biopsia por aspiracin con aguja fina guiada por ultrasonido
Biopsia por aspiracin no diagnstica con aguja fina guiada por palpacin
Ndulo complejo (quiste/slido)
Ndulo pequeo palpable (<1.5cm)
Incidentaloma no palpable
Ndulo cervical anormal
Ndulo con caractersticas sospechosas por ultrasonido

Ndulo tiroideo

La especificidad del ultrasonido para el diagnstico de cncer vara de 85 a 95% para


microcalcificaciones; de 83 a 85% para mrgenes irregulares del ndulo y es 81% para la apariencia catica de la vasculatura intranodular; sin embargo, tienen baja sensibilidad.
Los ndulos tiroideos complejos tienen un componente qustico y uno slido, con predominio de los quistes benignos. Estas lesiones son mayores a 3 o 4cm y son asintomticos.
Es necesaria la biopsia por aspiracin con aguja fina guiada por ultrasonido porque algunos
carcinomas papilares de tiroides pueden ser qusticos.
Una apariencia redondeada o una mayor altura que anchura y la marcada hipoecogenicidad de una lesin slida son descritos como signos de malignidad.

< 265

La principal indicacin
quirrgica es la sospecha
clnica o histolgica de cncer
o sntomas de compresin.

Tratamiento
En el cuadro 46.4 se resumen las principales modalidades de tratamiento del ndulo tiroideo.
Ciruga
Las opciones quirrgicas incluyen la lobectoma ms istmectoma para los ndulos benignos;
la tiroidectoma subtotal para bocio multinodular y tiroidectoma total para cncer tiroideo. En
casos de que el crecimiento tiroideo produzca disfagia, disnea, disfona y dolor, entre otras,
la tiroidectoma tambin est indicada. Un ndulo txico o un bocio multinodular txico tambin puede ser tratado en forma quirrgica. En los pacientes que tienen un ndulo sospechoso
de malignidad (citologa) tambin debe realizarse lobectoma ms istmectoma o tiroidectoma total si el paciente es hipertiroideo o si tiene ndulos bilaterales.
La principal indicacin quirrgica es la sospecha clnica o histolgica de cncer o sntomas de compresin. Si la citologa es positiva para cncer la ciruga es recomendable.
Levotiroxina
El tratamiento con levotiroxina a dosis suficientes para mantener los niveles de TSH por
debajo de 0.3mU/L se ha sugerido como una forma de prevenir el crecimiento de un ndulo
Cuadro 46.4. Tratamiento del ndulo tiroideo
Tratamiento

Ventajas

Desventajas

Ciruga

Ablacin del ndulo, desaparicin de sntomas, diagnstico


histolgico definitivo.

Alto costo, hospitalizacin, riesgos


asociados con la ciruga: parlisis
de las cuerdas vocales (1%), hipoparatiroidismo (<1%).

Levotiroxina

Bajo costo, no se necesita hospitalizacin, puede lentificar el


crecimiento del ndulo, puede
prevenir la formacin de nuevos ndulos.

Baja eficacia, se necesita tratamiento por largo tiempo, reaparicin del crecimiento del ndulo al
suspender el tratamiento, arritmias
cardiacas y disminucin de la densidad mineral sea.

Yodo radioactivo
I131

Bajo costo, no necesita hospitalizacin, pocos efectos adversos, reduccin del ndulo en
un 40% al ao.

Reduccin gradual del ndulo,


hipotiroidismo (10%) a 5%, riesgo
de tiroiditis por radiacin o tirotoxicosis.

Inyeccin con etanol

No se necesita hospitalizacin,
bajo costo, sin hipotiroidismo,
reduccin del ndulo en un
45% a los seis meses.

Limitada experiencia, disminucin


de la eficacia con el aumento del
tamao del ndulo; el xito depende de las habilidades de la
persona que realiza el procedimiento, dolor, riesgo de tirotoxicosis y parlisis de las cuerdas vocales (1 a 2%).

El tratamiento con levotiroxina a


dosis suficientes para mantener
los niveles de TSH por debajo
de 0.3mU/L se ha sugerido
como una forma de prevenir
el crecimiento de un ndulo
aparentemente benigno.

266

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

A todos los pacientes, antes


del tratamiento con I131, se les
deber realizar biopsia por
aspiracin con aguja fina guiada
por ultrasonido para excluir
el diagnstico de cncer.

Varios estudios han sugerido un


efecto benfico de la inyeccin
de etanol guiada por ultrasonido
en los ndulos tiroideos slidos
funcionantes, no funcionantes
y en los ndulos qusticos.

aparentemente benigno. Sin embargo, este enfoque tiene limitaciones debido a que no se han
demostrado diferencias significativas en el tamao del ndulo tiroideo despus del tratamiento
con levotiroxina por un periodo de seis a 12 meses (comparado con pacientes que no recibieron esta hormona). Se puede efectuar un tratamiento de prueba durante un ao, con control
clnico y ultrasonogrfico, que confirme la desaparicin o disminucin del tamao del ndulo.
Si el ndulo contina creciendo a pesar del tratamiento con levotiroxina se puede repetir la
biopsia por aspiracin con aguja fina para indicar ciruga segn los resultados; si la citologa
es benigna, la indicacin es quirrgica.
Yodo radioactivo
El objetivo del tratamiento con yodo radioactivo 131 es la ablacin de la autonoma tiroidea,
restauracin de la funcin tiroidea normal y disminucin del tumor tiroideo.
El bocio nodular txico es generalmente ms radiorresistente que el bocio txico difuso
y dosis de I131 entre 30 y 100mCi pueden ser necesarias para un tratamiento adecuado. El
tratamiento con I131 es exitoso en ms de 85% en pacientes con ndulos hiperfuncionantes o
bocio multinodular txico. Despus del tratamiento ablativo con yodo 131 el volumen de la
tiroides puede disminuir en forma importante (45% a los 2 aos); 80 a 90% de los casos se
convierten en eutiroideos. El hipotiroidismo se puede desarrollar despus del tratamiento con
yodo radioactivo si el tumor tiroideo es pequeo, si la funcin est disminuida como consecuencia de tiroiditis, etc. El tratamiento con I131 puede ser repetido a los seis meses si existe
tirotoxicosis.
El I131 se prefiere sobre la tiroidectoma en casos de bocios no txicos y pequeos (volumen <100mL) sin sospecha de enfermedad maligna; en pacientes previamente tratados con
ciruga o en pacientes con alto riesgo para una ciruga. El I131 no es el tratamiento de eleccin
en caso de existir sntomas compresivos, en ndulos grandes que requieren dosis altas de I131
(que pueden ser resistentes al tratamiento.) Las dosis altas de I131 pueden aumentar el riesgo
de cncer en el bocio residual. Las contraindicaciones absolutas son mujeres embarazadas y
en periodo de lactancia.
El uso de I131 para el bocio nodular no txico se ha empleado con mayor xito en reas
con deficiencia leve de yodo. En reas con alta ingesta de yodo muchos pacientes con bocio
multinodular txico tienen captacin de I131 baja o normal-baja, lo cual es frecuentemente
acompaado por supresin parcial o completa de las concentraciones de TSH, de ah que se
vuelva inefectiva como opcin teraputica.
La administracin de dosis pequeas (0.1-0.3mg) de TSH recombinante humana (rhTSH)
en paciente con bocio multinodular de baja captacin sta se incrementa en ms de cuatro veces entre 24 y 72 horas. Este tratamiento permite la liberacin suficiente de radiacin a la tiroides como para producir disminucin del tamao y disminucin de los sntomas compresivos
en dos meses. El tratamiento con rhTSH puede causar un transitorio, pero clnicamente significativo, aumento sintomtico del bocio (hasta 24%) e incremento del hipotiroidismo postratamiento. A todos los pacientes, antes del tratamiento con I131, se les deber realizar biopsia por
aspiracin con aguja fina guiada por ultrasonido para excluir el diagnstico de cncer.
El I131 es una opcin para el tratamiento de un ndulo funcionante, con o sin hipertiroidismo bioqumico. La normalizacin de las concentraciones de las hormonas tiroideas se alcanza
en 75% de los pacientes y el volumen del ndulo tiroideo disminuye en 40% despus de una
dosis de I131 (100Gy). El principal efecto del I131 es el hipotiroidismo que se presenta en 10%
de los casos dentro de los primeros cinco aos despus del tratamiento y se incrementa con
el tiempo.
Inyeccin percutnea de etanol
Varios estudios han sugerido un efecto benfico de la inyeccin de etanol guiada por ultrasonido en los ndulos tiroideos slidos funcionantes, no funcionantes y en los ndulos qusticos.
Su mecanismo est en relacin con la produccin de necrosis coagulativa y trombosis de los
vasos pequeos. El procedimiento requiere la seguridad de que se ha excluido un cncer de
tiroides. Es necesario que el procedimiento lo realicen mdicos con experiencia. Se ha demos-

Ndulo tiroideo

< 267

trado que el I131 ms la inyeccin percutnea de etanol en ndulos tiroideos txicos de ms de


4cm se puede considerar cuando se necesita la disminucin de un ndulo tiroideo para liberar
de sntomas locales.
Conclusin
Los ndulos tiroideos son comunes y cerca de 5% tiene riesgo de ser maligno. Para su tratamiento es importante el diagnstico exacto e identificar los ndulos benignos y el cncer tiroideo para
un tratamiento temprano. El tratamiento actual usando mediciones de TSH y aspirado con aguja
fina son pruebas iniciales, seguidas por las biopsia por aspiracin con aguja fina guiada por ultrasonido cuando sea necesaria. Todo esto parece ser prctico, eficiente y econmico. La biopsia
por aspiracin con aguja fina guiada por ultrasonido ha ganado terreno debido al aumento en la
exactitud diagnstica y por los nuevos avances en los aparatos de ultrasonografa. Las nuevas
opciones teraputicas incluyen el uso de I131 para grandes bocios multinodulares y sintomticos;
la rhTSH para incrementar la eficacia del tratamiento con I131 y la inyeccin de etanol guiada por
ultrasonido para quitar grandes ndulos benignos y recurrentes.

Las nuevas opciones teraputicas


incluyen el uso de I131 para
grandes bocios multinodulares
y sintomticos; la rhTSH para
incrementar la eficacia del
tratamiento con I131 y la inyeccin
de etanol guiada por ultrasonido
para quitar grandes ndulos
benignos y recurrentes.

Lecturas recomendadas

Castro MR, Caraballo PJ, Morris JC. Effectiveness of thyroid hormone suppressive therapy in benign solitary
thyroid nodules: a doble-blind controlled clinical study and cumumulative meta-analyses. J Clin Endocrinol
Metab 2002;87:4150-4159.
Gharib H, Papini E. Thyroid nodules: Clinical importance, assessment, and treatment. Endocrinol Metab Clin
N Am 2007;36:707-735.
Hegeds L, Bonnema SJ, Bennedbaek FN. Management of simple nodular goiter: current satatus and future
perspective. Endocr Rev 2003;24:102-132.
Hegeds L. The thyroid nodule. N Eng J Med 2004;351:1764-1771.
Marqusee E, Benson CB, Frates MC et al. Usefulness of ultrasonography in the management of nodular thyroid
disease. Ann Inter Med 2000;133:696-700.
Nygaard B, Hageds L, Nielsen KG, Ulriksen P, Hansen JM. Longterm effect of radioactive iodine on thyroid function and size in patients with solitary autonomously functioning toxic nodules. Clin Endocrinol (Oxf)
1999;50;197-202.
Torres Ambris P, Hernndez Salazar E, Caracas Portilla N, Serrano Galena I, Ayala Zavala M, Gonzlez Brcenas D. Diagnstico y tratamiento del ndulo tiroideo; Rev End Nut 2000;887-893.
Zingrillo M, Moroni S, Conte M, Frusciante V, Trischitta V. Percutaneous etanol injection plus radioiodine
versus radioiodine alone in treatment of large toxic thyroid nodules. J Nucl Med 2003;44:207-210.

47. Neoplasias tiroideas


Olga Lidia Vera Lastra

INTRODUCCIN
El cncer de tiroides es poco comn; sin embargo, es la neoplasia ms frecuente de las glndulas endocrinas excluyendo los ovarios (cuadro 47.1).
Estudios recientes realizados en Europa, Estados Unidos, Canad y Australia informaron
un incremento constante del cncer de tiroides. Este aumento se acompaa de cambios en
la distribucin de los tipos histolgicos con un particular incremento en el cncer papilar de
tiroides. Esta tendencia se atribuye a los factores de riesgo, como la exposicin a radiaciones,
el aporte complementario de yodo, factores reproductivos y hormonales en las mujeres, entre
otros. Se pueden encontrar diferentes tipos histolgicos y un espectro clnico amplio que va
desde un tumor asintomtico hasta formas agresivas. Los tumores diferenciados son curables,
mientras que los poco diferenciados son agresivos y tienen muy mal pronstico. A pesar de los
avances en el tratamiento del cncer de tiroides, la recurrencia de la enfermedad y las metstasis pueden ocurrir en 20% de los pacientes. La deteccin molecular del ADN especfico en

Estudios recientes realizados


en Europa, Estados Unidos,
Canad y Australia han informado
un incremento constante
del cncer de tiroides.

268

< Enfermedades de las glndulas endocrinas


Cuadro 47.1. Frecuencia de cncer en las glndulas endocrinas
Tipo
Tiroides

Frecuencia (%)
87

Pncreas endocrino

5.0

Adrenal

3.4

Timo

2.6

Glndula pineal

0.8

Hipfisis

0.5

Paratiroides

0.4

Paraganglioma o cuerpo carotdeo

0.2

el tumor o en los tejidos, o el ARNm en la sangre perifrica y en la biopsia por aspiracin con
aguja fina o en la pieza quirrgica mediante tcnicas de PCR, se han propuesto como nuevas
tcnicas diagnsticas. Existe controversia en relacin con la utilidad de las tcnicas con PCR
en el diagnstico y seguimiento de los pacientes con cncer de tiroides.
La frecuencia del cncer
de tiroides es de 1.2%.

El cncer diferenciado de
tiroides comprende entre 80 y
90% de todos los casos. En los
pases con ingestin adecuada
de yodo el cncer papilar de
tiroides es el ms frecuente,
80%, seguido del cncer
folicular de tiroides en 20%.

EPIDEMIOLOGA
La frecuencia del cncer de tiroides es de 1.2%. La prevalencia de esta neoplasia se est
incrementando debido al mayor nmero de casos que se diagnostican y al mayor empleo de
radioterapia de cabeza y cuello entre otras causas. Los microcarcinomas o carcinomas ocultos
de tiroides de menos de un centmetro de dimetro generalmente no se informan. El microcarcinoma se hace evidente ante tiroidectomas realizadas por otras causas o, bien, en estudios
de necropsias, y se ha informado con una frecuencia del 2 al 36% de las glndulas tiroides sin
ndulo palpable.
El cncer diferenciado de tiroides comprende entre 80 y 90% de todos los casos. En los
pases con ingestin adecuada de yodo el cncer papilar de tiroides es el ms frecuente, 80%,
seguido del cncer folicular de tiroides en 20%.
El cncer papilar de tiroides se ha ido incrementando en los ltimos aos, es ms frecuente en las mujeres que en los hombres con una incidencia en algunos pases de 8.1/100,000
mujeres y de 3.1/100,000 hombres. Ocurre con menor frecuencia en la infancia.
El cncer folicular de tiroides es ms frecuente en zonas con bocio endmico. Algunos
estudios han demostrado que el contenido de yodo en los alimentos es uno de los principales
factores que han provocado un cambio en la frecuencia del cncer de tiroides. La complementacin de la dieta con yodo ha incrementado la proporcin de cncer y ha disminuido la
frecuencia de cncer folicular de tiroides. Adems del gnero femenino, la edad avanzada, la
ingestin de yodo y las radiaciones durante la infancia son factores importantes para el desarrollo de cncer folicular de tiroides.
El cncer folicular de tiroides es un cncer que afecta con mayor frecuencia a las mujeres
y a los adultos mayores de 50 aos de edad. Se ha encontrado relacin entre cncer de mama
y cncer folicular de tiroides.
ETIOLOGA
Se han observado varios factores de riesgo del cncer de tiroides: genticos y ambientales, de
estos, las radiaciones son uno de los factores ms importantes.

Se ha encontrado mayor
frecuencia de cncer folicular
de tiroides asociado con
el HLA DR1 y HLA DR7 en
zonas con dficit de yodo.

Factores genticos
Se ha encontrado mayor frecuencia de cncer folicular de tiroides asociado con el HLA DR1
y HLA DR7 en zonas con dficit de yodo. Por el contrario, la frecuencia de cncer papilar de
tiroides es mayor en zonas con aporte complementario de yodo.

NEOPLASIAS TIROIDEAS

Radiaciones
La exposicin de la glndula tiroides a radiaciones puede ser a travs de la aplicacin de radioterapia o por las radiaciones ambientales de las plantas, bombas nucleares o por la ingestin o
aplicacin de radioistopos que se concentran en la glndula tiroides. Otros factores potenciales que pueden predisponer al cncer de tiroides incluyen el contenido de yodo en la dieta, el
efecto de las hormonas esteroides y otras fuentes ocupacionales.
La exposicin de la glndula tiroides a radiaciones durante la infancia es uno de los factores ambientales ms importantes del desarrollo de cncer de tiroides. Los estudios de individuos que recibieron radiaciones nucleares, como los supervivientes a las bombas atmicas
de Hiroshima y Nagasaki, y los expuestos a las radiaciones en Chernobil, han demostrado lo
siguiente: a menor edad de exposicin a la radiacin, el riesgo de cncer de tiroides es mayor.
Los efectos de las radiaciones pueden persistir durante varias dcadas, aunque disminuyen con
el tiempo. El efecto de las radiaciones es mayor en las nias y en las mujeres.
Las mutaciones genticas de tipo somtico tienen un papel importante en la etiologa del
cncer inducido por radiaciones. Asimismo, los pacientes a quienes durante su juventud se les
trat con radiaciones para afecciones como el acn, hipertrofia de las amgdalas, hipertrofia
timca, etc., tambin tienen mayor riesgo de cncer de tiroides.
En conclusin, las radiaciones son el factor de riesgo ms importante asociado con el desarrollo del carcinoma de la tiroides; sin embargo, una historia de ndulos o ndulos benignos
parece incrementar el riesgo. Los cuatro principales tipos histolgicos de carcinoma (papilar,
folicular, anaplsico y medular) tienen diferentes factores de riesgo y la rareza de la enfermedad hace difcil estudiar los tipos histolgicos por separado. Aunque la fuente de datos proviene de varios estudios de carcinoma tiroideo inducido por radiaciones esto ha ayudado a resolver preguntas respectos a la forma y la curva dosis-respuesta. El papel del yodo, la dieta, los
factores hormonales, reproductivos y genticos an no se han podido determinar con claridad.
PATOGENIA
Oncogenes
Los tumores tiroideos se originan por el crecimiento anormal de un tipo celular tiroideo, provocado por mutaciones en los oncogenes o en los genes supresores de los tumores. Estas anomalas genticas son mutaciones somticas adquiridas, diferentes a las heredadas, puesto que
la mayor parte de los tumores tiroideos son espordicos y no familiares, como los que suceden
en las neoplasias endocrinas mltiples. Hay algunos datos que sugieren la trasformacin de los
ndulos hiperplsicos o adenomas foliculares a cncer folicular de tiroides que tienen un origen monoclonal, y se observa actividad oncognica (mutaciones, traslocaciones del oncogn
RAS o ambas) y anormalidades citogenticas (eliminaciones) del brazo p del cromosoma 3 en
ambas lesiones. En el cncer papilar de tiroides se han identificado alteraciones estructurales
cromosmicas del brazo largo del cromosoma 10; entre stas se encuentran las inversiones
y las traslocaciones de los protooncogenes NTRK1 y RET, miembros de la familia tirosinacinasa. Estas ltimas se encuentran en 60 a 80% de los casos de cncer folicular de tiroides que
se expusieron a las radiaciones del accidente nuclear de Chernobil o en la infancia. Tambin
se han observado mutaciones del gen supresor tumoral p53 con la produccin de una protena
p53 inactiva en carcinomas anaplsicos.
Se ha demostrado que el rearreglo de los genes que involucran los protooncogenes RET
y TRK causan eventos especficos en algunos subtipos del cncer de tiroides. La activacin
oncognica de estos genes se lleva a cabo mediante la fusin del dominio de tirosina-cinasa
con la secuencia N terminal de otro gen en el mismo u otro cromosoma. Los oncogenes TRK
se crean mediante el rearreglo del gen NKT1, el cual codifica para un receptor del factor de
crecimiento y est ligado a tres genes de activacin diferente. En el caso del rearreglo de RET,
los oncogenes quimricos resultantes han sido llamados PTC, que es un acrnimo para cncer
papilar de tiroides. Varias formas quimricas se han identificado, las ms frecuentes son RET/
PTC 1, 2 y 3. En su asociacin con el cncer papilar de tiroides, RET/PTC se encuentra en
menos de la mitad de los casos no asociados con radiaciones. En los casos de cncer papilar

< 269

La exposicin de la glndula
tiroides a radiaciones durante la
infancia es uno de los factores
ambientales ms importantes en
el desarrollo de cncer de tiroides.

Los tumores tiroideos se originan


por el crecimiento anormal
de un tipo celular tiroideo,
provocado por mutaciones en
los oncogenes o en los genes
supresores de los tumores.

Se han identificado alteraciones


estructurales cromosmicas del
brazo largo del cromosoma 10;
entre stas se encuentran las
inversiones y las traslocaciones
de los proto-oncogenes
NTRK1 y RET, miembros de
la familia tirosina-cinasa.

270

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

En los casos de cncer papilar


de tiroides que ocurren
despus de una radiacin, la
frecuencia de activacin de RET/
PTC est entre 60 y 80%.

El cncer papilar de tiroides afecta


a 80% de los casos, con una
relacin mujer-hombre de 3:1.

de tiroides que ocurren despus de una radiacin, la frecuencia de activacin de RET/PTC est
entre 60 y 80%. En RET/PTC 3 puede estar ligado a las radiaciones como efecto mutagnico
o ser una caracterstica distintiva de este cncer en nios.
Cncer papilar de tiroides
En relacin con la gentica de los tumores, la mutacin oncognica nica no es suficiente para
inducir transformacin maligna. Hay evidencia que la activacin de rearreglos de receptores
de tirosinas-cinasas (por ejemplo: RET/PTCs y NTRK) son probablemente eventos tempranos en el cncer papilar de tiroides. En forma similar, estudios recientes indican que el cncer
papilar alberga mutaciones mutuamente excluyentes de RET/PTC o RAS o B-RAF para un
requerimiento de activacin constitutiva de esta va de sealizacin (presumiblemente activacin de la va MEK-ERK) en la iniciacin tumoral.
El carcinoma papilar tiene una baja tasa de aneuploidia, prdida de la heterocigosidad
e inestabilidad microsatelital. Esto predice que la clona permanecer bastante homognea y
explica en parte el excelente pronstico y respuesta a la terapia de este tipo de cncer.
Cncer folicular de tiroides
Los carcinomas foliculares se cree que emergen de adenomas benignos. Faltan pruebas
absolutas de la transicin de adenoma a carcinoma pero la existencia de un fenotipo
intermedio (por ejemplo carcinoma folicular mnimamente invasivo) es consistente con
esta microevolucin. El carcinoma folicular es ms comn en las regiones deficientes
de yodo, sugiriendo que el mecanismo proliferativo puede ser un factor importante en
su desarrollo. Las mutaciones en los 5 genes RAS manifestados (H-RAS, N-RAS y
el K-RAS) se observan en adenomas foliculares y en carcinomas, aunque parecen ser
ms prevalentes en el ltimo. No est claro por qu la mutacin RAS es P.919 asociada con PTC y FTC. Se puede especular que el impacto de la mutacin RAS sobre el
fenotipo del tumor puede diferir de acuerdo con si ocurre temprana o tardamente en
la progresin del tumor y con otras cooperaciones genticas que estn asociadas. Los
rearreglos en PAS8-PPARI3I se presentan especficamente en neoplasias foliculares,
particularmente en el carcinoma folicular. Basndose en la observacin de que FTC
tiene mutaciones en RAS o rearreglos PAX8PPARI3I, pero raramente en ambos, se ha
propuesto la existencia de dos distintas vas moleculares de sobreposicin iniciadas por
esta oncoprotena. FTC tiene mayor taza de aneuploidia y prdidas allicas, consistentes con la inestabilidad cromosmica.
Carcinomas de tiroides anaplsico e indiferenciado
La etapa final del cncer tiroideo es caracterizada por prdida de diferentes propiedades, mayor invasividad y diseminacin metastsica. Las mutaciones del gen supresor p33 son una caracterstica comn del cncer indiferenciado de la tiroides y este supresor tumoral es un fuerte
candidato para la transicin de carcinoma diferenciado a carcinoma anaplsico.
CLASIFICACIN Y TIPOS HISTOLGICOS
En el cuadro 47.2 se muestran los tipos y la frecuencia de cncer de tiroides. Los tumores de
la glndula tiroides se originan del epitelio folicular de las clulas C o parafoliculares y de
elementos del estroma no epiteliales.
La OMS ha realizado la clasificacin de los tumores tiroideos epiteliales malignos e incluye los carcinomas diferenciados (papilares y foliculares), carcinoma medular y carcinomas
indiferenciados (anaplsicos).
El cncer papilar de tiroides aparece en 80% de los casos, con una relacin mujerhombre de 3:1, es un tumor generalmente no encapsulado, que tiene una estructura papilar
con o sin folculos y poco coloide. Desde el punto de vista histolgico, el cncer papilar de
tiroides se distingue por clulas y ncleos grandes, citoplasma en cristal esmerilado, son
frecuentes las inclusiones citoplasmticas intranucleares y cuerpos de psammoma (calcifi-

NEOPLASIAS TIROIDEAS

< 271

Cuadro 47.2. Tipos de neoplasia tiroidea


Tipo

Frecuencia (%)

Bien diferenciados
Papilar
Folicular
Clulas de Hrthle

87-90
75
10
2-4

Anaplsicos

1-2

Cncer medular de tiroides


Espordico
Familiar

5-9
6
3

Linfomas

1-3

Sarcomas

<1

caciones laminadas). En algunos casos puede observarse desarrollo folicular, lo que hace
necesario recurrir a las caractersticas citolgicas de estas clulas para realizar el diagnstico de variante folicular del carcinoma papilar. Se han identificado diversos subtipos del
carcinoma tiroideo diferenciado (cuadro 47.3).
El cncer folicular de tiroides representa casi 15% de los tumores malignos de tiroides;
estas cifras pueden aumentar en las zonas de bocio endmico y la relacin hombre mujer es
de 3:1. Desde el punto de vista histolgico, su aspecto celular o microfolicular puede hacerlo
indistinguible de los adenomas benignos, adenomas autnomos funcionantes (benignos) y
los casos de cncer folicular de tiroides bien diferenciado, lo que puede plantear problemas
diagnsticos. La atipia nuclear, el pleomorfismo celular y las clulas que forman racimos o
manchas se consideran ms sospechosos que los microfolculos, la pobreza de coloide o ambos. Los tumores de clulas de Hrthle pueden representar adenomas benignos o carcinomas
foliculares, la variante de clulas de Hrthle (clulas policlonales con abundante citoplasma
oxiflico) con evolucin ms agresiva, metstasis y menor avidez por el yodo radioactivo.
Predomina en las mujeres con una relacin 3:1.
El carcinoma medular de tiroides es un tumor neuroendocrino, originado a partir de las
clulas C parafoliculares de tiroides secretoras de calcitonina; representa 3 a 5% de las neoplasias tiroideas; su frecuencia es mayor en las mujeres que en los hombres. El carcinoma medular de tiroides se distingue por clulas redondas, polidricas o fusiformes, generalmente sin
desarrollo folicular. La protena amiloide es caracterstica del carcinoma medular de tiroides.
La tincin con inmunohistoqumica de los grnulos citoplasmticos para calcitonina confirma
el carcinoma medular de tiroides.
Cuadro 47.3. Subtipos histolgicos de cncer diferenciado de la tiroides
Cncer papilar

Cncer folicular

Microcarcinoma

Mnimamente invasor

Encapsulado

Ampliamente invasor

Variante folicular

Puro (tpico)

Clulas altas

Clulas claras

Clulas columnares

Oxiflico (clulas de Hrthle)

Esclerosante difuso

Insular

Oxiflico (clulas de Hrthle)


Clulas claras
Trabecular (variante slida)

El cncer folicular de tiroides


representa casi 15% de los
tumores malignos de tiroides.

El carcinoma medular de tiroides


es un tumor neuroendocrino
originado a partir de las clulas
C parafoliculares de tiroides
secretoras de calcitonina,
representa 3 a 5% de las
neoplasias tiroideas.

272

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

Los linfomas tiroideos


suelen asociarse con
tiroiditis de Hashimoto.

El cncer folicular de
tiroides produce metstasis
por va hematgena a los
pulmones y los huesos.

El carcinoma anaplsico se
manifiesta como una masa
tiroidea que, al ser estudiada,
por lo general ya se ha
diseminado localmente en el
cuello (ganglios, grasa, laringe,
trquea, esfago y grandes
vasos) o a distancia (pulmn y
pleuras y con menor frecuencia
al hueso y otros tejidos).

El carcinoma anaplsico representa 2 a 5% de los casos; es un tumor indiferenciado que


se origina en el epitelio folicular tiroideo, con pleomorfismo y clulas gigantes raras y fusiformes. En 20% de los casos hay antecedentes de carcinoma diferenciado tiroideo y en otro 20%
coexisten. Alrededor de 70% son mujeres y generalmente son pacientes de mayor edad que la
observada en otros carcinomas.
Los linfomas tiroideos suelen asociarse con tiroiditis de Hashimoto. Los linfomas agresivos se diagnostican por la clnica y la presencia de linfocitos, cursan con un crecimiento ms
lento que los tumores anaplsicos. Los estudios de inmunohistoqumica pueden ser tiles para
su diagnstico, sobre todo cuando hay bajo grado de malignidad.
CUADRO CLNICO
El ndulo tiroideo asintomtico es la forma ms frecuente de manifestacin de los carcinomas
diferenciados. Un ndulo tiroideo duro, de crecimiento rpido y fijo a planos profundos orienta
al diagnstico de malignidad. Otros datos que hacen sospechar el diagnstico de cncer son
ndulo tiroideo en hombres, edades extremas de la vida, adenomegalias en el cuello, disfona y
prdida de peso.
Un paciente con cncer de tiroides generalmente mantiene la funcin tiroidea dentro de
parmetros normales; sin embargo, en algunos casos, si hay gran extensin del tumor, pueden
existir datos de hipotiroidismo.
En 70% de los casos, el cncer papilar de tiroides est confinado a un lbulo y en 20% es
multifocal. El cncer papilar de tiroides tiende a diseminarse por va linftica a los ganglios
linfticos, hecho que no significa mal pronstico. El espectro evolutivo del cncer papilar de
tiroides va desde benigno hasta una evolucin agresiva. La invasin local y las metstasis a
distancia son de mal pronstico en esta neoplasia; en su ausencia la mortalidad es de 2% a los
veinte aos y con metstasis de 26%.
Los pacientes con cncer folicular de tiroides son de mayor edad que los afectados de
cncer papilar de tiroides y existe un espectro clnico variable que va desde poco invasor con
buen pronstico hasta aquellos con marcada invasin vascular y metstasis hematgenas. Estos ltimos tienen peor pronstico, con supervivencia media a los veinte aos inferior a 86%.
El cncer folicular de tiroides produce metstasis por va hematgena a pulmones y huesos (lticas). La compresin sobre tejidos vecinos (disfona, disfagia, disnea, tos, etc.) implica
progresin de la enfermedad.
El carcinoma anaplsico se manifiesta como una masa tiroidea que, al ser estudiada, por
lo general ya se ha diseminado localmente en el cuello (ganglios, grasa, laringe, trquea,
esfago y grandes vasos) o a distancia (pulmn y pleuras y con menor frecuencia al hueso y
otros tejidos). Este tumor tiene evolucin rpida, con antecedentes de bocio multinodular en
la mitad de los casos, causa progresivamente dolor, disnea, tos y disfona, adems de prdida
de peso, anorexia, astenia y en ocasiones fiebre de origen oscuro. La glndula se encuentra
aumentada de tamao en forma asimtrica, sensible, con consistencia nodular, dura y a veces
fluctuante por necrosis. En algunos casos hay un ndulo solitario o incluso un bocio difuso,
pero casi siempre adherido a planos profundos y no desplazables al deglutir. Tambin puede
haber paresia o parlisis de las cuerdas vocales.
DIAGNSTICO
Deben seguirse los pasos de estudio del ndulo tiroideo (ver captulo 46); la historia clnica y
la adecuada exploracin de la glndula tiroides son importantes; sin embargo, la biopsia por
aspiracin con aguja fina es el mtodo de eleccin para diferenciar las neoplasias malignas.
La biopsia por aspiracin con aguja fina es indispensable para el diagnstico del cncer
papilar de tiroides, del carcinoma medular de tiroides y del carcinoma anaplsico de tiroides,
pero no puede predecir con seguridad el diagnstico prequirrgico del cncer folicular de tiroides, en especial en los casos encapsulados y angioinvasores. Su precisin es mayor al 90%,
depende de la inclusin o no de las lesiones sospechosas para la intervencin. Estas ltimas

NEOPLASIAS TIROIDEAS

tienen caractersticas atpicas que no son inequvocamente malignas y tienen arquitectura celular o citologa anormal sugestiva, pero no diagnstica, de malignidad.
En la gammagrafa el tumor tiroideo, en forma general, se distingue por imagen de hipocaptacin.
Los resultados de la biopsia por aspiracin con aguja fina pueden ser: un diagnstico
no definitivo informando un resultado insatisfactorio, intermedio o sospechoso. En estos casos las tcnicas de biologa molecular pueden ser un mtodo objetivo para asegurarnos un
diagnstico confiable y son de mayor utilidad en los casos de diagnstico indeterminado de
cncer folicular de tiroides, que pueden ser pacientes con adenoma o cncer de bajo grado de
malignidad.
Desde 1970 la tiroglobulina ha sido un marcador tumoral de cncer de tiroides residual
o recidivante. La vigilancia posoperatoria de pacientes con cncer de tiroides tiene varias
limitaciones. En aos recientes la TSH recombinante humana (TSHrh) se ha administrado
para evitar el hipotiroidismo y retirar la levotiroxina, previamente necesaria para alcanzar una
adecuada estimulacin con TSH; no obstante, el uso de TSHrh es caro y puede estimular el
crecimiento del tumor. Adems, los anticuerpos antitiroglobulina pueden detectarse en 20%
de los pacientes con cncer de tiroides y pueden interferir con el inmunoensayo srico para
tiroglobulina, aunque los anticuerpos antitiroglobulina pueden indicar tejido tiroideo residual
per se, llevando como consecuencia a un diagnstico y teraputica adecuados.
TRATAMIENTO
El cncer diferenciado de tiroides tiene, en general, buen pronstico, la eleccin del tratamiento debe basarse en la extensin de la enfermedad, la edad del paciente y la existencia de
comorbilidades.
Intervencin quirrgica
La intervencin quirrgica es el tratamiento de eleccin en el cncer de tiroides. La tiroidectoma total est indicada en tumores mayores de un centmetro, extensin extratiroidea o
con metstasis. La ciruga ms agresiva se asocia con un menor nmero de recurrencias; la
eleccin de la tcnica depende del riesgo de la lesin a tratar. En casos de un tumor de menos
de un centmetro, confinado a un lbulo, puede realizarse una lobectoma unilateral; en caso
de detectarse adenopatas es conveniente una diseccin ganglionar de cuello, mientras que
si existe invasin esofgica o traqueal, la ciruga debe ser ms radical. En general, se debe
realizar una tiroidectoma total, debido a que el cncer papilar es bilateral en 60 a 85% de
los casos, adems 5 a 10% de las recidivas se observan en el lbulo contralateral, 50% de
las muertes relacionadas con el cncer de tiroides se deben a complicaciones de recurrencias
locales. Adems, facilita la ablacin con radioyodo y el seguimiento con la determinacin de
tiroglobulina. Las complicaciones de la ciruga, como el hipoparatiroidismo, la lesin del larngeo recurrente y los nervios larngeos superiores, dependen de las habilidades del cirujano.
Radioyodo
La captacin del radioyodo depende de la existencia de concentraciones elevadas de TSH y de
la ausencia del bloqueo de la captacin de yodo por el tejido tiroideo. La radiacin que emite
el radioyodo al ser captado es la base para la destruccin de las clulas tiroideas normales y
tumorales. La captacin del radioyodo puede valorarse mediante el rastreo gammagrfico que
se basa en la emisin de radiaciones por dicho radioistopo. El uso de dosis ablativas de
radioyodo, despus de la ciruga, disminuye las recidivas locales y regionales en 50% y en los
casos de tumores mayores de 1 a 1.5 cm de dimetro, multicntricos o en casos de invasin
local, ha demostrado disminuir la mortalidad.
Por otra parte, est indicado el tratamiento ablativo con radioyodo de restos tiroideos
aparentemente normales en los casos de neoplasias diferenciadas, mayores de 1.5 cm de dimetro, con enfermedad extratiroidea y en sujetos mayores de 45 aos de edad.
El radioyodo tambin est indicado en el tratamiento de la enfermedad residual o metastsica, donde ha demostrado que disminuyen la recurrencia y la mortalidad. El procedimiento

< 273

Los resultados de la biopsia


por aspiracin con aguja fina
pueden ser: un diagnstico
no definitivo e informarnos
un resultado insatisfactorio,
intermedio o sospechoso.

El cncer diferenciado de
tiroides tiene, en general,
buen pronstico.

La ciruga es el tratamiento de
eleccin en el cncer de tiroides.

La tiroglobulina es un marcador
tumoral de cncer de tiroides
residual o recidivante.

274

< Enfermedades de las glndulas endocrinas


se realiza de cuatro a doce semanas despus de la ciruga. Se recomiendan dosis ablativas de
30 mCi en el cncer papilar de tiroides menor a 3 cm, sin extensin extratiroidea ni afeccin
ganglionar. En el resto se recomiendan dosis de 100 mCi, en particular en el cncer folicular de
tiroides, en tumores mayores a 3 cm, con afeccin extratiroidea o ganglionar. Si hay enfermedad
residual o adenopatas cervicales o mediastnicas recurrentes, metstasis pulmonar o en huesos
u otros tejidos, la dosis a administrar es entre 100 y 200 mCi. Las complicaciones agudas son
tiroiditis por radiacin, edema indoloro del cuello, nuseas, sialoadenitis y hemorragia.
Otros tratamientos
Radiacin externa
Esta modalidad teraputica se utiliza en pacientes con cncer de tiroides que no capta radioyodo, como adyuvante al tratamiento quirrgico; tambin se ha utilizado como tratamiento paliativo de metstasis seas e intracraneales. Se debe considerar en pacientes mayores con cncer
papilar de tiroides avanzado localmente; tambin tiene un papel importante en el tratamiento
del linfoma tiroideo para controlar la enfermedad y reducir las recidivas locales.
La reintervencin quirrgica es el tratamiento ms indicado en los casos de recidiva local.
La quimioterapia est indicada en cnceres diferenciados progresivos y sintomticos sin
respuesta a otros tratamientos.

La doxorrubicina, los derivados


del platino y los taxanos son los
principales citotxicos contra
el carcinoma de tiroides.

Nuevas terapias en el cncer de tiroides


La doxorrubicina, los derivados del platino y los taxanos son los principales citotxicos contra
el carcinoma de tiroides. En los ltimos 10 aos han surgido nuevas terapias para el carcinoma
avanzado de tiroides debido a los descubrimientos en mutaciones oncognicas en carcinomas
papilar y medular de tiroides. Estas mutaciones somticas en sealizacin de cinasas BRAF y
RAS y los rearreglos RET/PTC en el carcinoma medular de tiroides han permitido la activacin constitutiva de sealizaciones de la protena cinasa. Con base en estudios experimentales,
el anlisis de microcarcinomas y cambios cromosmicos inducidos por radiaciones, se ha sugerido que los carcinomas papilares emergen como resultado de una sola mutacin activada en
uno de estos tres genes. Para el carcinoma medular todas las formas familiares de enfermedad
emergen debido a una mutacin en la lnea germinal heredable que activa la mutacin en RET;
mutaciones somticas idnticas ocurren en las clulas. Otro aspecto importante es el reconocimiento de importantes procesos fisiolgicos que facilitan el crecimiento tumoral, procesos que
reflejan ya sea normalidad (angiognesis inducida por hipoxia) o procesos anormales (como
modificaciones epigenticas de cromosomas ADN e histonas). La angiognesis tiene un papel
importante en el desarrollo de clulas tumorales y metstasis y la neovascularizacin es esencial para obtener nutrientes y oxigeno, remueve productos de desgaste y establece metstasis
a distancia.
Varios factores proangiognicos se han identificado: factor de crecimiento fibroblstico
bsico, factor de crecimiento derivado de las plaquetas y factor de crecimiento del endotelio
vascular (VEGF). La actividad angiognica del VEGF-A est mediada a travs de la unin a
dos receptores a las tirosinas-cinasas VEGFR-1 y VEGRF-2.
Con base en los nuevos conocimientos bilgicos del cncer de tiroides se han desarrollado
nuevas drogas enfocadas al bloqueo de la va de las cinasas.
Inhibidores de cinasas
Estos medicamentos son parcialmente electivos, capaces de inhibir mltiples cinasas y afectan
mltiples vas de sealizacin. Estos medicamentos tienen efectos adversos como hipertensin arterial, diarrea y lesiones drmicas. Muchos de los estudios de estos medicamentos se
encuentran en fase II (eficacia). Los medicamentos que se han estudiados son: motesanib, difosfato, vandenatif, sorafenib, axitinib, imatinib y gatinib, entre otros agentes antivasculares.
Adems de los inhibidores antignicos de cinasa como el VEGFR existen otras drogas
capaces de inhibir la angiognesis o la ruptura de vasos del tumor, estos agentes son: la talidomida y el fosfato de combretastatina A4, que han sido de particular inters en casos de
carcinoma de tiroides anaplsico.

NEOPLASIAS TIROIDEAS

Agentes con blancos intranucleares


Las anormalidades de la expresin gentica contribuyen a la progresin de cncer tiroideo,
por lo que se han desarrollados medicamentos dirigidos a estas alteraciones blanco, un ejemplo de este tipo de medicamentos es la rosiglitazona.
PRONSTICO Y SEGUIMIENTO DE LOS PACIENTES
Los pacientes con carcinomas diferenciados, como el cncer papilar de tiroides y el cncer
folicular de tiroides, tienen una supervivencia a los 10 aos de 98 y 92% respectivamente,
mientras que en el cncer anaplsico es de 13%. La mayor edad y la diseminacin se vinculan
con un peor pronstico, independientemente del tipo de cncer.
Para el seguimiento de un paciente con cncer de tiroides se deben realizar la exploracin
clnica y la determinacin srica de tiroxina, TSH y tiroglobulina cada seis a doce meses.
En cada revisin anual es conveniente la realizacin de una telerradiografa de trax y
si el paciente tiene metstasis ganglionar regional o invasin extratiroidea, es recomendable
el estudio utrasonogrfico para determinar la extensin. El rastreo seo con gammagrama se
debe realizar en forma anual, hasta que dos estudios gammagrficos sean negativos. En caso
de existir metstasis, los estudios deben realizarse ms frecuentemente. A partir del quinto ao
de seguimiento, el paciente ser sometido a rastreo corporal con radioyodo si la tiroglobulina
aumenta o si hay demostracin de recurrencia.
La tiroglobulina es un marcador de recidiva tumoral. Una tiroglobulina no detectable durante el tratamiento con T4 excluye la recidiva y las metstasis. Las concentraciones de 5 ng/mL
rara vez se asocian con enfermedad progresiva, mientras que, las concentraciones mayores de
10 ng/mL hacen sospechar progresin de la enfermedad, por lo que se debe realizar un rastreo
con yodo radioactivo. Incluso 5% de los pacientes con recidiva tumoral pueden tener niveles
normales de tiroglobulina. Los anticuerpos antitiroglobulina pueden interferir con la tiroglobulina, por lo que es conveniente que se determinen en forma simultnea.
Muchos pacientes, particularmente aquellos con tipos histolgicos diferenciados, despus
del tratamiento alcanzan remisiones; sin embargo, puede haber recurrencia o muerte.
El anlisis univariado de riesgo de recurrencia y muerte ha considerado varios factores
pronstico con base en caractersticas epidemiolgicas, biolgicas, clnicas, patolgicas y
moleculares (cuadro 47.4). Tambin se han identificado factores pronstico adversos (cuadro 47.5).

< 275

Los pacientes con carcinomas


diferenciados, como el cncer
papilar de tiroides y el cncer
folicular de tiroides, tienen una
supervivencia a los 10 aos
de 98 y 92%, respectivamente,
mientras que en el cncer
anaplsico es de 13%..

El rastreo seo con


gammagrama se debe realizar
en forma anual, hasta que dos
estudios gammagrficos
sean negativos.

FACTORES PRONSTICO
Edad y gnero
En el cncer papilar de tiroides y el cncer folicular de tiroides el riesgo de recurrencia y
muerte se incrementa en forma lineal con la edad al momento del diagnstico. En los pacienCuadro 47.4. Factores pronstico de riesgo de recurrencia y muerte para cncer diferenciado de tiroides
Factores relacionados con el paciente
Edad
Gnero
Enfermedades tiroideas autoinmunitarias
Factores histopatolgicos
Tipo histolgico y sus variantes
Grado del tumor y la ploidia del ADN
Tipo del tumor
Tumor primario
Tumor multicntrico
Invasin extratiroidea
Metstasis linfoides
Metstasis a distancia

Factores moleculares
Oncogenes
Factores relacionados con el tratamiento
Extensin de la ciruga
Ablacin con I131
Marcadores tumorales
Tiroglobulina
Registros de pronstico
EORTC
TNM
AMES
Clinical class
AGES-MACIS
Ohio State University

AGES: edad, grado, extensin del tumor, tamao del tumor primario; AMES; edad, metstasis distante, extensin y tamao del tumor primario; EORTC: Organizacin Europea para la Investigacin en el Tratamiento del Cncer; TNM: tumor primario, ganglio linftico afectado, metstasis distantes; MACIS: metstasis
distante, edad, terminacin de la ciruga, invasin de tejido extratiroideo, tamao.

276

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

Cuadro 47.5. Factores de mal pronstico


Edad > 65 aos
Metstasis a distancia
Variante histolgica menos diferenciada
Folicular muy invasor, clulas altas, clulas columnares, clulas oxiflicas, clulas de Hrthle
Tumores de gran tamao
Invasin extratiroidea
Multicentricidad
Metstasis linfoides
Tumor de alto grado y ploidias del ADN
Gnero: masculino

La tiroglobulina es un marcador
de recidiva tumoral.
Los nios y adolescentes
tienen mejor pronstico y
menos mortalidad que los
individuos mayores.

El gnero masculino se
ha considerado un factor
independiente de mal pronstico.

tes de edad mayor las recadas ocurren de manera ms rpida despus del tratamiento. Los
pacientes mayores tienen incidencia de metstasis ms alta al momento del diagnstico y variantes histolgicas ms agresivas. Los nios y adolescentes tienen mejor pronstico y menos
mortalidad que los individuos mayores.
El sexo masculino se ha considerado un factor independiente de mal pronstico.
Enfermedades autoinmunitarias asociadas
El linfoma tiroideo primario representa 1-2% de los tumores tiroideos y frecuentemente aparece en el seno de una tiroiditis linfoctica crnica (tiroiditis de Hashimoto). La asociacin de
tiroiditis de Hashimoto, o infiltracin linfoctica en el cncer papilar de tiroides, parece conferir mejor pronstico. Los anticuerpos antitiroideos se encuentran en 23% de los pacientes con
cncer tiroideo diferenciado. La desaparicin de los anticuerpos antitiroideos se correlaciona
con el tratamiento efectivo, mientras que su persistencia se asocia con la progresin de la
enfermedad.
Factores histolgicos
Se ha informado mal pronstico en la variante de clulas altas, columnar y oxiflica del cncer
papilar de tiroides. Se observa buen pronstico en las variantes encapsuladas y foliculares.
El cncer folicular de tiroides diseminado tiene peor pronstico que los tumores con mnima
invasin. Las variantes foliculares, tales como clulas de Hrthle, insular y trabecular, se asocian con mal pronstico.
Grado del tumor y ploidia del ADN
El grado del tumor y las aneuploidias se han asociado con mal pronstico y mayor mortalidad.
Tamao del tumor primario y la multicentricidad
Los microcarcinomas (ocultos) tienen un excelente pronstico, con mayor supervivencia libre
de enfermedad. Se ha demostrado mayor riesgo de recurrencia y mayor mortalidad en los
tumores de mayor tamao. Los tumores multicntricos estn asociados con mayor grado de
metstasis linfoide, enfermedad localmente persistente y metstasis a distancia.
Invasin extratiroidea
La invasin extratiroidea est presente en 5 a 10% de los casos de cncer papilar de tiroides, y
en 3 a 5% de los de cncer folicular de tiroides y expone al paciente a mayor recurrencia local
y metstasis a distancia, as como a mayor porcentaje de muerte relacionada con el tumor.

NEOPLASIAS TIROIDEAS

Metstasis linftica
Las metstasis linfticas estn presentes en 37% a 65% en diferentes series de cncer papilar
de tiroides, y son menos frecuentes en el tipo histolgico folicular. Las metstasis regionales
se asocian con mayor recada y mortalidad.

< 277

Las metstasis a distancia


confieren el peor pronstico en los
pacientes con cncer papilar de
tiroides, cncer folicular de tiroides
y carcinoma medular de tiroides.

Metstasis a distancia
Las metstasis a distancia confieren el peor pronstico en los pacientes con cncer papilar de
tiroides, cncer folicular de tiroides y carcinoma medular de tiroides; la mortalidad va de 36 a
47% a los cinco aos y alcanza 70% a los 15 aos.
Oncogenes, antioncogenes y protenas codificadoras de oncogenes
La prdida de expresin de diferenciacin especfica de la tiroides, tales como el receptor de
TSH y los genes de tiroglobulina, se asocian con mal pronstico en tumores diferenciados
y no diferenciados. Las mutaciones somticas del oncogn p53 o la sobreexpresin de sus
protenas codificadoras se han encontrado exclusivamente en los tumores anaplsicos y pobremente diferenciados. Las mutaciones puntuales del gen ras y la sobrexpresin de la protena
p21 se han encontrado en el CPT y se correlacionan con pobre supervivencia. La sobreexpresin c-myc se ha asociado con mayor agresividad del cncer papilar de tiroides. Se necesita
investigar el valor pronstico del rearreglo de RET/PTCb en cncer papilar de tiroides en un
mayor nmero de pacientes, pero su activacin se ha correlacionado con un pronstico favorable. Las mutaciones somticas del protooncogn RET se encontraron en 50% de los casos
con carcinoma medular de la tiroides; se han asociado con progresin metastsica y peor
pronstico que en aquellos que no tienen la mutacin.
Extensin de la ciruga
La tiroidectoma total se asocia con menor recuerrencia y menos muertes relacionadas con el tumor.
Ablacin con yodo radioactivo
El tratamiento con yodo 131 posterior a la intervencin quirrgica puede destruir los focos
tumorales microscpicos y reduce el riesgo de recada. Tambin se ha observado un mejor
pronstico en los tumores mayores de 1.5 cm. La ablacin con I131 aumenta la sensibilidad de
los subsecuentes rastreos corporales con I131 y la especificidad de la tiroglobulina.

El tratamiento con yodo 131


posterior a la intervencin
quirrgica puede destruir los
focos tumorales microscpicos
y reduce el riesgo de recada.

Medicin de la tiroglobulina
La determinacin de la tiroglobulina srica es un marcador tumoral durante el seguimiento
de estos pacientes. Despus del tratamiento quirrgico y cuando el rastreo gammagrfico es
negativo, la tiroglobulina indetectable en ausencia de la administracin de hormonas tiroideas
es un excelente indicador de curacin definitiva. Por el contrario, la persistencia de concentraciones elevadas de tiroglobulina requiere evaluacin clnica extensa y rastreo gammgrafico
despus de la administracin de I131.
CARCINOMA MEDULAR DE TIROIDES
El carcinoma medular de tiroides es una neoplasia neuroendocrina originada a partir de las
clulas C tiroideas y representa entre 3 y 5% de todas las neoplasias tiroideas. En 80% de los
casos ocurre en forma espordica; pero en 20% restante es hereditario, con un patrn de herencia autosmico dominante. El carcinoma medular de tiroides hereditario puede ocurrir en
el contexto de una neoplasia endocrina mltiple 2A o 2B o en forma aislada.
Epidemiologa
La neoplasia endocrina mltiple predomina ligeramente en las mujeres y afecta con ms frecuencia entre la quinta y sexta dcadas de la vida como un ndulo solitario (75-95% de los
casos); generalmente se localiza en el lbulo superior.

El carcinoma medular de tiroides


es una neoplasia neuroendocrina
originada a partir de las clulas C
tiroideas y representa entre 3 y 5%
de todas las neoplasias tiroideas.

278

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

En los casos de carcinoma


medular de la tiroides y en los
sndromes de neoplasia endocrina
mltiple se han encontrado
mutaciones del protooncogn
RET en el cromosoma 10.

En la mayora de los pacientes,


cuando se hace el diagnstico de
carcinoma medular de tiroides,
ste se encuentra diseminado;
50% tiene adenopatas
cervicales,15% manifestaciones
compresivas (digestivas y de las
vas areas) y 5% metstasis.

Cuando el carcinoma medular de


tiroides ocurre en el contexto de
una neoplasia endocrina mltiple
2A, adems del carcinoma
medular de la tiroides existe
hiperparatiroidismo, generalmente
con hiperplasia paratiroidea y
feocromocitoma. La neoplasia
endocrina mltiple 2B incluye
carcinoma medular de la tiroides.

Etiopatogenia
En los casos de carcinoma medular de tiroides y en los sndromes de neoplasia endocrina mltiple se han encontrado mutaciones del protooncogn RET en el cromosoma 10.
La protena RET es un receptor tirosina-cinasa que parece transducir seales de crecimiento y diferenciacin en distintos tejidos en desarrollo, incluyendo la cresta neural. Se ha
identificado como ligando de este receptor al factor neurotrfico derivado de clulas gliales.
Este receptor se expresa en clulas tumorales derivadas de las crestas neurales, tales como el
feocromocitoma y en el carcinoma medular de tiroides. La connotacin de protooncogn RET
significa que una sola mutacin activadora en un alelo es suficiente para causar trasformacin
neoplsica. La mayor parte de las mutaciones del protoconcogn RET se han descrito en los
exones 10, 11, 13, 14 y 16. En ms de 95% de los pacientes con neoplasia endocrina mltiple
2, y en ms de 85% de los pacientes con carcinoma medular de tiroides familiar, se han identificado mutaciones en algunos de estos exones. Existen diferencias y sobreposicin en las
mutaciones RET especficas de la neoplasia endocrina mltiple 2A y el carcinoma medular de
tiroides familiar; mientras que los sndromes de neoplasia endocrina mltiple 2B estn causados por distintas mutaciones RET.
Patologa
En el estudio histopatolgico el carcinoma medular de tiroides muestra celularidad abundante,
las clulas pueden ser redondas ovoides o en forma de husos; los ncleos varan en tamao y frecuentemente son excntricos, con pocos nuclolos. En ocasiones puede haber un fondo proteinceo amorfo que, a diferencia del color azul del coloide tiroideo, tie de rosa con hematoxilina
y eosina. Este material amorfo es amiloide y puede corroborarse con la tincin de rojo Congo.
Manifestaciones clnicas
En la mayora de los pacientes cuando se hace el diagnstico de carcinoma medular de tiroides
ste se encuentra diseminado; 50% tiene adenopatas cervicales, 15% manifestaciones compresivas (digestivas y de las vas areas) y 5% metstasis.
En etapas avanzadas de la enfermedad, la hipersecrecin de calcitonina puede dar manifestaciones de diarrea o fenmenos vasomotores (enrojecimiento facial). En raras ocasiones, el carcinoma medular de tiroides puede producir corticotropina y manifestaciones del sndrome de Cushing.
En los casos de carcinoma medular de tiroides hereditario, los antecedentes familiares
permiten un diagnstico ms oportuno. Cuando el carcinoma medular de tiroides ocurre en
el contexto de una neoplasia endocrina mltiple 2A, adems del carcinoma medular de tiroides existe hiperparatiroidismo, generalmente con hiperplasia paratiroidea y feocromocitoma.
La neoplasia endocrina mltiple 2B incluye carcinoma medular de tiroides, feocromocitona,
hbito marfanoide, neuronas mucosos (lengua y labios) y ganglioneuromas intestinales, los
cuales pueden dar lugar a estreimiento crnico y megacolon.
Diagnstico
La presentacin clnica ms comn del carcinoma medular de tiroides es un ndulo tiroideo solitario y la biopsia por aspiracin con aguja fina es el procedimiento de eleccin para su diagnstico.
El diagnstico de carcinoma medular de tiroides, mediante biopsia por aspiracin con aguja
fina, se realiza entre 50 y 80%; sin embargo, estas cifras pueden aumentar cuando se efecta inmunohistoqumica para calcitonina. La medicin de calcitonina en pacientes con ndulo tiroideo
no se recomienda en forma rutinaria, debido a que pueden existir falsos positivos.
En los pacientes con citologa tiroidea que sugiera carcinoma medular de tiroides, es conveniente medir las concentraciones sricas de calcitonina. Un nivel elevado confirma el diagnstico; sin embargo, si la calcitonina es normal, se deben realizar pruebas de estimulacin; la ms
comn es la infusin de pentagastrina. Esta prueba consiste en inyectar por va IV 0.5 mg/kg de
pentagastrina en un minuto, midiendo la calcitonina basal, 2, 5 y 10 minutos despus. Una respuesta supranormal de calcitonina a la pentagastrina tiene sensibilidad y especificidad de 100%
para el diagnstico de carcinoma medular de tiroides. Los pacientes con carcinoma medular de
tiroides elevan sus concentraciones de calcitonina entre 100 y 200% con respecto a la basal.

NEOPLASIAS TIROIDEAS

Una vez diagnosticado el carcinoma medular de tiroides, se debe investigar la extensin del
cncer, son necesarios estudios con tomografa computada de cuello para evaluar el compromiso
de la va area y digestiva. Una telerradiografa de trax es til para investigar si hay metstasis.
Aun en ausencia de antecedentes familiares de neoplasia endocrina mltiple, el diagnstico de carcinoma medular de tiroides obliga a descartar hiperparatiroidismo midiendo calcio
y fsforo sricos y feocromocitoma mediante la determinacin de la excrecin urinaria de
catecolaminas y metanefrinas. Para estadificar el carcinoma medular de tiroides se utiliza la
clasificacin TNM.
Tratamiento
El tratamiento de eleccin en el carcinoma medular de tiroides es la ciruga con tiroidectoma
total, ya que en 30% de la variedad espordica y en el 100% de los casos de carcinoma medular de tiroides familiar la afeccin es bilateral y multicntrica.
El carcinoma medular de tiroides se disemina por va linftica, por tal motivo, se realiza
diseccin ganglionar. No se recomienda la diseccin radical de cuello porque sta no mejora
la supervivencia y aumenta el riesgo de hipoparatiroidismo y de lesiones del nervio larngeo
recurrentes. Estos pacientes se deben tratar con dosis sustitutivas de levotiroxina. Las clulas C
no son dependientes de TSH, por esta razn no est indicado el tratamiento supresor con esta
hormona.
Las concentraciones de calcitonina disminuyen lentamente despus de la intervencin
quirrgica, y no es necesaria su medicin inmediata. Seis meses despus de la ciruga es conveniente medir las concentraciones sricas de calcitonina y antgeno carcinoembrionario para
valorar la enfermedad residual. Si el nivel de calcitonina es menor a 10 pg/mL, se recomienda
realizar estimulacin con pentagastrina; los niveles por debajo de 10 pg/mL despus de la estimulacin con pentagastrina y con concentraciones normales de antgeno carcinoembrionario
se consideran de buen pronstico y su recurrencia a los cinco aos es de 5%.
Los pacientes con concentraciones elevadas de calcitonina tienen enfermedad residual
y se les debe realizar tomografa en busca de metstasis en el cuello y el mediastino. Si los
niveles de calcitonina son altos y no se encuentra enfermedad residual en el cuello, hay que
buscar metstasis a distancia, como en el hgado y otros sitios; en estos casos es conveniente
realizar estudios de gammagrafia con octreotida.
En casos con carcinoma medular de tiroides residual se indican radio y quimioterapia.
Pronstico
La mortalidad a cuatro aos en los pacientes en estadio I es del 0%, en estadio II del 13%, en
estadio III del 56%, y en estadio IV del 100%. Otros factores pronstico son la edad al momento del diagnstico. La supervivencia de pacientes con carcinoma medular de tiroides, sin
demostracin de enfermedad a los 5 y 10 aos, es mayor en personas de menos de 40 aos de
edad comparadas con las de ms de 40 aos.
LECTURAS RECOMENDADAS

Bojunga J, Zeuzem S. Molecular detection of thyroid cancer: an update. Clin Endocrinol 2004;61:523-30.
Mercado M. Carcinoma medular de tiroides. En: Halabe J, Mercado M, Nellen H. Tiroides. Mxico: Manual
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Mezzaferri EL, Jhiang SM. Long-term impact of initial surgical and medical therapy on papillary and follicular
thyroid cancer. Am J Med 1994;97:418-28.
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< 279

El tratamiento de eleccin en el
carcinoma medular de la tiroides
es la ciruga con tiroidectoma
total, ya que en 30% de la
variedad espordica y en el 100%
de los casos de carcinoma medular
de tiroides familiar la afeccin
es bilateral y multicntrica.

Los pacientes con concentraciones


elevadas de calcitonina tienen
enfermedad residual y se
les debe realizar tomografa
en busca de metstasis en
el cuello y el mediastino.

280

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

48. Hipercortisolismo

Salvador Ibarra Montaez

La enfermedad de Cushing
es resultado de la actividad
secretora aumentada de la
corteza suprarrenal, la cual
muestra hiperplasia secundaria
a una alteracin en el sistema
hipotlamo-hipfisis-suprarrenales.

INTRODUCCIN
La glndula suprarrenal se origina de dos capas embrionarias: una porcin externa, que conocemos como corteza, y la porcin central o medular, las cuales participan en forma importante
como reguladores fisiolgicos con respecto a la glucosa, inhibidores de la sntesis protenica,
y estimulan la liplisis e influyen en las respuestas inmunolgicas e inflamatorias; tambin
cumplen una funcin relevante para mantener el volumen adecuado, as como en la presin
arterial y forman parte importante en la respuesta al estrs.
DEFINICIN
El hipercortisolismo consiste en un exceso de cortisol o esteroides similares y se asocia con la
aparicin del sndrome o la enfermedad de Cushing. Es un padecimiento con manifestaciones
clnicas generalizadas que, aunque es poco comn, los sntomas pueden confundirse con facilidad, de ah la importancia de su reconocimiento.
Fue descrito por Harvey Cushing en 1912, quien report cinco casos del sndrome que
actualmente lleva su nombre; en 1932 se registraron siete casos ms. En algunos enfermos se
encontraron adenomas hipofisarios basfilos, en tanto que en otros se observ hiperplasia de
las glndulas suprarrenales. Estas observaciones condujeron a separar la enfermedad de Cu
shing del sndrome del mismo nombre.

La enfermedad de Cushing
tiene una incidencia de 0.7%,
con relacin mujer:varn de
3:1. Es ms frecuente entre
los 20 y 40 aos de edad.

ETIOLOGA
La enfermedad de Cushing es resultado de la actividad secretora aumentada de la corteza
suprarrenal, la cual muestra hiperplasia secundaria a una alteracin en el sistema hipotlamohipfisis-suprarrenales. En algunos casos la causa es un adenoma basfilo, pero puede haber
lesiones a nivel hipotalmico o un poco ms altas, en el sistema lmbico, que podran aumentar
la secrecin del factor liberador de corticotropina (CRF, corticotropin-releasing factor).
El sndrome de Cushing designa las alteraciones causadas por exceso de produccin de
glucocorticoides en la corteza suprarrenal o las de tipo yatrgeno por administracin excesiva
de corticoides exgenos, sta se considera la causa ms frecuente, pero tambin puede resultar
de un adenoma o cncer de la corteza (este ltimo es ms frecuente en nios), de tumores de
tejidos no endocrinos como pulmn, timo y productores de polipptidos similares a la hormona adrenocorticotropa (ACTH), o de tumores endocrinos en pncreas o gnadas.
INCIDENCIA
La enfermedad de Cushing tiene una incidencia de 0.7%, con relacin mujer:varn de 3:1. Es
ms frecuente entre los 20 y 40 aos de edad. La historia natural vara ampliamente de una
enfermedad leve, relativamente sin importancia, a una progresin rpida y la muerte. La hipersecrecin de ACTH ectpica puede generar hasta 15% de los casos de sndrome de Cushing;
el carcinoma de clulas pequeas (en avena) de pulmn es la causa ms comn de esta forma,
ocasiona 0.5 al 2% de los casos y es ms frecuente en varones, se encuentra sobre todo entre
los 40 y 60 aos de edad. La segunda causa es por tumores de crecimiento ms lento llamados
carcinoides.

La hipersecrecin de ACTH
ectpica puede generar
hasta 15% de los casos de
sndrome de Cushing

FISIOPATOLOGA
Los adenomas hipofisarios se encuentran hasta en 80% de los casos de enfermedad de Cushing.
Entre 80 y 90% tienen un dimetro menor de 10 mm, por lo que es difcil localizarlos, 90% son
benignos y 10% corresponden a hiperplasia; el resto son mayores y alteran la configuracin
de la silla turca; en ocasiones son supraselares. Los tumores son basfilos, no encapsulados y
el citoplasma celular contiene abundantes grnulos basfilos que corresponden a ACTH y li-

Hipercortisolismo

potropinas beta. Las clulas muestran zonas de hialinizacin, lo que se conoce como cambios
de Crooke en pacientes con tumores suprarrenales y sndrome de ACTH ectpica, as como
en tratados con esteroides. Las clulas hipofisarias corticotrpicas muestran cambios prominentes tipo Crooke, con microfilamentos perinucleares y disminucin de grnulos de ACTH.
El sndrome de Cushing se clasifica como dependiente o independiente de ACTH, clasificacin que es conveniente para llevar a cabo el estudio en forma organizada del paciente
con sospecha de hipercortisolismo. ACTH dependientes son: enfermedad de Cushing, ACTH
ectpica, hormona liberadora de corticotropina (CRH) ectpica y ACTH independientes yatrognicas: adenoma suprarrenal, hiperplasias micronodular y macronodular de las suprarrenales.

< 281

La obesidad constituye el cambio


fsico ms frecuente, se reporta
hasta en 95% de los casos; es
de predominio central; se ha
reportado obesidad generalizada
hasta en 60% de los casos.

PATOGENIA
Es importante considerar las anormalidades endocrinas caractersticas de la enfermedad de
Cushing, la funcin del hipercortisolismo y los efectos del tratamiento. La anormalidad endocrina primaria en esta enfermedad es la hipersecrecin de ACTH y cortisol, 15% de los casos
se debe a un tumor adrenal productor de cortisol, el carcinoma adrenal es raro, aunque se
describe con ms frecuencia en nios. No hay ritmo circadiano ni respuesta anormal al estrs,
tampoco supresin con dexametasona y se describe respuesta subnormal a la estimulacin de
hormona de crecimiento, tirotropina y gonadotropinas.
MANIFESTACIONES CLNICAS
Los sntomas y signos de hipercortisolismo son muy caractersticos, la obesidad constituye
el cambio fsico ms frecuente, se reporta hasta en 95% de los casos; es de predominio central (obesidad centrpeta) y afecta la cara, el cuello y el tronco; sin embargo, se ha reportado
obesidad generalizada hasta en 60% de los casos. La acumulacin de grasa en la cara y el
cuello produce pltora facial (facies de luna llena) hasta en 84% de los casos, con giba de
toro, por las alteraciones en la cara posterior del cuello. En el trax y el abdomen origina
protuberancias palpables. En casos avanzados, la atrofia de la epidermis y del tejido celular
subcutneo adelgazan y transparentan la piel. Se observan estras purpricas hasta en 70% de
los casos, generadas por prdida del tejido celular subcutneo, en el trax, el abdomen, las
caderas, las nalgas y las axilas. Son frecuentes las infecciones micticas cutneas, entre ellas
tia versicolor, candidiasis y onicomicosis. La hiperpigmentacin se observa especialmente
en el sndrome de ACTH ectpica. En 70% de los casos se produce hirsutismo leve a moderado, secundario a la secrecin de andrgenos por la corteza suprarrenal y predomina en la cara,
se acompaa de acn y seborrea. El virilismo (20% de los casos) es un rasgo caracterstico de
los pacientes con carcinoma suprarrenal.
La hipertensin arterial que se encuentra entre 75 y 85% de los casos es un factor que
incrementa la morbilidad y mortalidad, ya que se acompaa de ateroesclerosis acelerada e
insuficiencia cardiaca. La presin diastlica puede ser mayor de 100 mmHg hasta en 50% de
los pacientes. Se observa edema de las extremidades inferiores en 18% de los pacientes.
La disfuncin gonadal es otra caracterstica comn. Se manifiesta por valores altos de
andrgenos en la mujer y cortisol en el hombre. En 75% de las pacientes premenopusicas
ocurre amenorrea acompaada de infertilidad. Los signos en el varn consisten en prdida de
la libido, disminucin del vello corporal y testculos de consistencia disminuida; puede aparecer ginecomastia si el aumento de cortisol se acompaa de elevacin de estrgenos.
Hay alteraciones psicolgicas en 66% de los pacientes con enfermedad de Cushing; sus
manifestaciones clnicas incluyen inestabilidad emocional, irritabilidad, ansiedad, depresin
y alteraciones de la memoria y de concentracin. Con menor frecuencia se observa euforia,
conducta manaca, conducta psictica, alucinaciones, paranoia y tendencias suicidas.
En 60% de los pacientes ocurre debilidad muscular proximal de las extremidades inferiores, los pacientes refieren incapacidad para subir escaleras o levantarse de su asiento. El dolor
dorsal puede ser una manifestacin inicial, por lo general secundario a osteoporosis, y aparece
hasta en 50% de los casos; en situaciones graves puede haber fracturas patolgicas, sobre todo
en las costillas y los cuerpos vertebrales.

Se observan estras purpricas


hasta en 70% de los casos,
en el trax, el abdomen, las
caderas, las nalgas y las axilas.

La hipertensin arterial que


se encuentra entre 75 y 85%
de los casos incrementa la
morbilidad y mortalidad.

282

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

Son raras las manifestaciones


clnicas generalizadas en
pacientes con sndrome de
ACTH ectpica; las ms
frecuentes son hipopotasemia
y alcalosis metablica.

Es fundamental para el diagnstico


la cuantificacin exacta de
cortisol en orina de 24 horas.

Otros hallazgos que se relacionan con hipercortisolismo son trastornos metablicos, por
ejemplo, poliuria y sed secundarias a hipercalciuria (que puede provocar clculos renales). La
hiperglucemia es consecuencia de una gluconeognesis exagerada y afecta, incluso, a 10%
de los casos, aunque lo ms comn es la intolerancia a carbohidratos. No se han informado
complicaciones agudas o crnicas de diabetes en la enfermedad adrenal.
Son raras las manifestaciones clnicas generalizadas en pacientes con sndrome de ACTH
ectpica; las ms frecuentes son hipopotasemia y alcalosis metablica. Son comunes: hiperpigmentacin, prdida de peso, debilidad y poliuria (diabetes inspida de tipo nefrgeno). En
los casos de secrecin ectpica de ACTH secundarios a neoplasias pulmonares, es posible que
la ausencia de manifestaciones clnicas generalizadas se deba a la corta duracin de la enfermedad neoplsica de fondo.
La depresin, el alcoholismo, la medicacin y trastornos de la alimentacin pueden causar
datos clnicos y de laboratorio que han sido denominados seudoCushing y desaparecen si el
proceso primario es bien tratado.
DIAGNSTICO
El exceso de cortisol produce un efecto evidente en las condiciones clnicas, hematolgicas,
bioqumicas y endocrinas. Es frecuente que exista policitemia y neutrofilia; hemoglobina superior a 15 g, linfopenia menor a 25%, con disminucin en la cuenta de eosinfilos. Sin embargo, la ausencia de estas alteraciones no descarta el sndrome de Cushing.
Las cifras de glucemia en ayuno pueden estar ligeramente altas o tener un patrn diabtico.
Las alteraciones electrolticas comprenden sodio normal o elevado, con potasio disminuido. En
algunos casos puede haber hiponatremia por incremento del recambio de sodio en el rin. En
situaciones crnicas, el bajo porcentaje de agua corporal es resultado del exceso de grasa.
El potasio plasmtico y las concentraciones de bicarbonato son normales en la mayor parte de los casos. Cuando existe alcalosis hipopotasmica se debe sospechar carcinoma suprarrenal o produccin de ACTH ectpica. Las determinaciones de calcio y fsforo sricos son
normales, aunque puede haber hipercalcemia. La osteoporosis puede condicionar excrecin
aumentada de calcio y fosfatos.
Es fundamental para el diagnstico la cuantificacin exacta de cortisol en orina de 24
horas; la cuantificacin de 17-hidroxicorticoesteroides y de 17-cetoesteroides no es muy recomendable ya que pueden dar resultados falsos negativos o positivos.
Otro anlisis de deteccin de hipercortisolismo es la prueba de supresin nocturna con dosis baja de dexametasona, se administra 1 mg en la noche a las 23:00 horas y se hace determinacin de cortisol a las 8:00 horas; en personas sanas la dexametasona suprime la produccin
de hormona liberadora de corticotropina, la ACTH y el cortisol. En pacientes con sndrome
de Cushing no suprime la produccin de cortisol; la concentracin srica de cortisol se mantiene por arriba de 5 mg/dL. Algunas enfermedades psiquitricas, as como el estrs fsico y
psicolgico, pueden ocasionar ausencia de supresin de cortisol, lo que tambin sucede en
enfermedades crnicas y alcoholismo, en donde el enfermo se vuelve resistente a la supresin.
La difenilhidantona acelera el metabolismo de la dexametasona, lo que puede ocasionar valores altos de cortisol matutino. El tratamiento con estrgenos aumenta la unin del cortisol a
la transcortina, lo que tambin produce valores altos de cortisol.
Recientemente se han recomendado mediciones de cortisol en saliva durante la noche con
alta sensibilidad y especificidad para el diagnstico de sndrome de Cushing. Es un mtodo
ms prctico y sencillo en pacientes externos y se ha utilizado tambin en pacientes hospitalizados aunque en estos ltimos el estrs del internamiento puede interferir con la secrecin
de cortisol. La ansiedad de la hospitalizacin puede ser atenuada por la coleccin de muestras
despus de una noche de estancia. La influencia de factores extrnsecos puede ser ms difcil
de controlar; sin embargo, no hay una evaluacin precisa de un lmite pertinente entre un paciente interno o externo.
Por otro lado, el sndrome de Cushing leve o subclnico puede ser ms comn que el sndrome de Cushing como tal, varios estudios reportan una prevalencia de 3 a 5% de sndrome
de Cushing leve en pacientes diabticos tipo 2 o pacientes con osteoporosis. Otros estudios

Hipercortisolismo

han demostrado que de 5 a 20% de los pacientes con incidentalomas tienen sndrome de Cushing subclnico, por lo que se recomiendan estudios sistemticos al respecto.
A continuacin habr que medir los niveles plasmticos de ACTH (y repetirse en varias
ocasiones), cuyos valores de referencia son de 20 a 80pg/mL, por las variaciones que pueden
encontrarse. Es comn que las concentraciones de dicha hormona se mantengan normales
en casos de enfermedad de Cushing dependiente de la hipfisis, o pueden estar ligeramente
elevadas cuando hay adenomas hipofisarios secretores de ACTH. Mayores aumentos en la
concentracin de ACTH indican secrecin ectpica, aunque los tumores carcinoides pequeos tambin producen concentraciones normales o ligeramente elevadas de esta hormona. La
supresin de ACTH es un indicio de tumor suprarrenal.
El siguiente paso es tomar imgenes de la hipfisis; el mejor estudio es la resonancia
magntica nuclear; tambin deben realizarse radiografas de trax para descartar tumoracin
intratorcica relacionada con la produccin ectpica de ACTH. De todas las lesiones 50% no
se logran observar por ser stas diminutas.
Si an no se tiene una comprobacin diagnstica se procede a realizar tomas de muestras
del seno petroso inferior para determinar concentracin de ACTH; se pasan catteres va vena
femoral hasta los senos petrosos inferiores, que drenan de la hipfisis, si la concentracin de
ACTH es alta entonces se confirma el tumor hipofisario. Este procedimiento es considerado
el estndar de eleccin para el diagnstico definitivo de lesiones dependientes de ACTH. La
precisin de la prueba aumenta cuando se mide la respuesta de ACTH a la administracin de
la hormona liberadora de corticotropina (CRH). En caso de ser reportes normales, se indicar
tomografa computada de trax y abdomen buscando de otra causa ya sea en pulmn, suprarrenales, pncreas o intestino.
TRATAMIENTO
En caso de adenoma hipofisario el tratamiento quirrgico ofrece ventajas debido a que han
mejorado las tcnicas de microciruga y las tcnicas de radioterapia. Hay que realizar ciruga transesfenoidal que ofrece una remisin de hasta 90% pero con posibilidad de recada a
los cinco aos; si la ciruga transesfenoidal no cura al paciente habr que intentar con otras
medidas teraputicas como la hipofisectoma total con la que la morbilidad y mortalidad se
incrementan. Uno de cada cinco pacientes pueden fallecer a los pocos das y el que sobrevive
puede sufrir graves complicaciones como hemorragias o infecciones. Habr que considerar
repetir el procedimiento quirrgico pero ahora con probabilidad de hipofisectoma total.
Tambin se considera el tratamiento con ketoconazol, que bloquea la esteroidognesis en
las glndulas suprarrenales, no ofrece curacin, pero mejora el estado metablico del paciente; se aplica en dosis de 600-800 mg/da. La aminoglutetimida inhibe la sntesis de cortisol,
pero se acompaa de incremento en la ACTH, por lo que no se considera un buen agente
teraputico. El frmaco adrenoltico o DDD (mitotano) inhibe el cortisol y causa atrofia suprarrenal (sobre todo de las capas fascicular y reticular), induce remisin en cerca de 80% de
los casos de enfermedad de Cushing, pero se han reportado recadas hasta en 60% de los pacientes al momento de suspender el tratamiento. Tambin se ha administrado metirapona, que
es un bloqueador enzimtico de la sntesis de cortisol, es efectiva para el control bioqumico
a corto plazo, pero el alto costo y efectos colaterales en el tracto gastrointestinal, adems de
somnolencia, depresin y exantemas, limitan su uso.
Recientemente la mifepristona, un agente antiprogestina ha demostrado ser un antagonista de los glucocorticoides: al ocupar los receptores bloquea parcialmente la respuesta de
ACTH a la hormona liberadora de corticotropina (CRH), lo que parece favorecer el control de
la enfermedad. Tambin se han utilizado antagonistas de serotonina o dopaminrgicos como
ciproheptadina y bromocriptina sin xito.
La radiacin de la hipfisis tambin resulta eficaz, sobre todo si es utilizada en forma
simultnea con mitotano. Tambin se ha logrado curacin con radiociruga estereotxica, aunque se reporta hipopituitarismo en un buen porcentaje de los casos.
La adrenalectoma se indica en caso de ACTH ectpica cuando la lesin primaria no es
visible. Se recomienda tambin administrar calcio y vitamina D en casos de osteoporosis.

< 283

En caso de adenoma hipofisario


el tratamiento quirrgico
ofrece ventajas debido a que
han mejorado las tcnicas de
microciruga y de radioterapia.

El tratamiento con ketoconazol no


ofrece curacin pero mejora el
estado metablico del paciente.

Recientemente la mifepristona
demostrar ser un antagonista de
los glucocorticoides: al ocupar los
receptores bloquea parcialmente la
respuesta de ACTH a la hormona
liberadora de corticotropina (CRH).

284

< Enfermedades de las glndulas endocrinas


LECTURAS RECOMENDADAS

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Cardoso E, Arregger A. Tumilasci O. Diagnostic value of salivary cortisol in Cushing sndrome. Clin Endoc
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49. Insuficiencia suprarrenal

Felipe Iniestra Flores


Olga Lidia Vera Lastra

INTRODUCCIN
En 1849 Tomas Addison describi un grupo de pacientes que fallecieron por anemia severa
y con enfermedad de las glndulas suprarrenales. La enfermedad de Addison es un trastorno
crnico de la corteza suprarrenal caracterizado por deficiencia en la produccin de hormonas
corticosuprarrenales e incremento en la secrecin de corticotropina (ACTH). La insuficiencia
suprarrenal que se presenta como una crisis adrenal primaria es una emergencia que pone
en peligro la vida y requiere un manejo teraputico inmediato que incluye lquidos e hidrocortisona. La insuficiencia adrenal primaria es causada por adrenalitis autoinmunitaria y los
tumores hipotalmicos representan la causa secundaria ms frecuente.
CLASIFICACIN
La clasificacin de las insuficiencias suprarrenales se muestra en el cuadro 49.1.
Cuadro 49.1. Clasificacin de las insuficiencias suprarrenales
I. Por la forma de presentacin

Aguda o crisis suprarrenal aguda

Crnica
II. Por su patogenia

A) Primaria: lesin propia de la corteza adrenal

a) Alteracin gentica
b) Alteraciones adquiridas
1. Enfermedad de Addison aislada (diversa etiologa)
2. Componente de sndrome pluriglandular autoinmunitario I y II
B) Secundaria a insuficiencia hipofisaria de ACTH
a) Ausencia congnita de ACTH
b) Alteracin hipofisaria

C) Terciaria por insuficiencia hipotalmica de hormona liberadora de corticotropina (CRH)
a) Alteraciones orgnicas
b) Insuficiencia funcional por glucocorticoides exgenos

La insuficiencia cortisosuprarrenal
autoinmunitaria tiene tres formas
de presentacin clnica: sndrome
poliglandular autoinmunitario
tipo 1, sndrome poliglandular
autoinmunitario tipo 2 y como
enfermedad aislada.

EPIDEMIOLOGA
La prevalencia es relativamente baja: slo 40 a 50 casos por milln; afecta principalmente
a pacientes en el tercero y quinto decenios de vida (60 a 70%). Es inusual en los extremos
de la vida; sin embargo, la variante autoinmunitaria acontece en todos los grupos de edad.
La relacin de mujeres:hombres (3:1) es la menor de las observadas en otras enfermedades
autoinmunitarias. Estos pacientes tienen un trastorno de autoinmunidad rgano-especfico; de
50 a 60% de los pacientes con enfermedad de Addison autoinmunitaria presentar, durante su

Insuficiencia suprarrenal

< 285

vida, otros trastornos autoinmunitarios (diabetes mellitus tipo 1, insuficiencia gonadal, hipertiroidismo, hipotiroidismo, tiroiditis de Hashimoto, hipoparatiroidismo y anemia perniciosa).
La insuficiencia cortisosuprarrenal autoinmunitaria tiene tres formas de presentacin clnica:
sndrome poliglandular autoinmunitario tipo 1, sndrome poliglandular autoinmunitario tipo 2
y como enfermedad aislada. El sndrome poliglandular tipo 1 no se asocia con el antgeno de
histocompatibilidad (HLA) en tanto que el tipo 2 se relaciona con los haplotipos HLA-DW3,
HLA-DR3 y HLA-DR4 de modo similar a la diabetes mellitus tipo 1 excepto cuando es parte
del sndrome poliglandular. La prevalencia de la enfermedad de Addison en Estados Unidos
es de 1 por cada 10000 individuos, pero aquellos con haplotipos HLA-DR3/4, DQ2/DR4,
DQ8 tienen un riesgo ms alto (1:200 a 1:500). Ms de la mitad de estos pacientes tiene este
genotipo en relacin con el 2.4% de la poblacin en general.
ETIOPATOGENIA
La etiologa de la insuficiencia suprarrenal se muestra en el cuadro 49.2.
Cuadro 49.2. Etiopatogenia de la insuficiencia suprarrenal
A) Gentica

1. Ausencia de receptores de ACTH en la capa fasciculada

2. Hipoplasia congnita
a) Ligada al cromosoma X
b) Autosmica a hipogonadismo hipogonadotrpico (Gen DAX-1)

3. Dficits enzimtico adrenales

4. Adrenoleucodistrofia

5. Enfermedad de Wolman

6. Leucodistrofia globoide
B) Infecciosa: tuberculosa
C) Autoinmunitaria: anticuerpos contra la 21-hidroxilasa asociada con los
haplotipos HLA DQ3/DQ2.
D) Otras causas (poco frecuentes):

1. Amiloidosis

2. Sarcoidosis

3. Metstasis de carcinomas

4. Feocromocitoma bilateral

5. Vasculares: sndrome de anticuerpos antifosfolpidos, poliarteritis nodosa

6. Hemorrgicas: por anticoagulante

7. Hemocromatosis

8. Infecciones bacterianas: sfilis, brucelosis, sepsis (Pseudomonas o meningococo)

9. Paludismo
10. Sida: secundario a micobacterias, CMV, etc.
11. Hongos: histoplasmosis, coccidioidomicosis, blastomicosis
12. Medicamentos: ciclofosfamida, busulfano, rifampicina
13. Radiaciones

La insuficiencia corticosuprarrenal ocasiona disminucin de la produccin de glucocorticoides y mineralocorticoides. El dficit usualmente es resultado de lesin o destruccin de
la corteza suprarrenal (insuficiencia corticosuprarrenal primaria o enfermedad de Addison),
mientras que la forma secundaria se produce por la disminucin en la secrecin de ACTH
hipofisaria (insuficiencia corticosuprarrenal secundaria). La insuficiencia corticosuprarrenal
primaria es una entidad poco frecuente, donde la causa ms comn es la supresin del eje
hipotalmico-hipofisario por administracin de glucocorticoides. Excluida esta posibilidad
los tumores de la regin hipofisaria e hipotalmica son las causas ms comunes de deficiencia
hipofisaria de ACTH, lo mismo que la ciruga y la radioterapia. Otras causas de insuficiencia
corticosuprarrenal secundaria son infeccin, traumatismo, hemorragia y sarcoidosis.
Si bien la causa ms frecuente de la enfermedad de Addison es la atrofia suprarrenal 7580% (autoinmunitaria), seguida por la tuberculosis (20 a 25%), se debern considerar otras
entidades en el contexto particular de cada paciente. La relacin gentica est bien definida y

Si bien la causa ms frecuente


de la enfermedad de Addison
es la atrofia suprarrenal 7580% (autoinmunitaria), seguida
por la tuberculosis (20 a
25%), se debern considerar
otras entidades en el contexto
particular de cada paciente.

286

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

La patognesis de la insuficiencia
corticosuprarrenal secundaria
difiere de la primaria porque
predomina el efecto de la
deficiencia de ACTH, con
decremento en la produccin
y secrecin de cortisol y
andrgenos suprarrenales.

La enfermedad de Addison
autoinmunitaria, o debida a
causas infiltrativas, comnmente
es insidiosa y gradualmente
progresiva. En tanto que la
relacionada con hemorragia
es de presentacin aguda.

se ha establecido una mayor asociacin con HLAB8 y DR3 cuando los pacientes con enfermedad de Addison son separados de aquellos con otros trastornos autoinmunitarios. Estudios
recientes sealan un incremento significativo en la frecuencia de transmisin de HLA-DR4
(DRB1*0404, DQ8) de parientes a nios afectados con enfermedad de Addison. El mayor
genotipo de riesgo para enfermedad de Addison es DR3/4, DQ2/DQ8 (similar al de la diabetes
tipo 1).
En la etapa temprana existe infiltracin de linfocitos en la corteza suprarrenal (adrenalitis linfoctica difusa). Posteriormente, la corteza suprarrenal se destruye gradualmente y las
suprarrenales se tornan pequeas, atrficas y frecuentemente difciles de localizar en estudios
post mortem. La cpsula se encuentra engrosada y la arquitectura cortical normal se destruye;
sin embargo, se preserva la zona medular. Las clulas corticales estn ausentes y existen cambios de regeneracin (fibrosis del estroma) rodeados de infiltrados linfocticos, de clulas mononucleares y, ocasionalmente, de clulas plasmticas. La sintomatologa clnica se manifiesta
cuando acontece destruccin de ms de 90% de las glndulas. Los autoanticuerpos dirigidos
contra antgenos suprarrenales son prueba de inmunidad mediada por clulas.
Aunque los autoanticuerpos circulantes dirigidos contra la enzima 21-hidroxilasa de la
corteza suprarrenal son caractersticos de la enfermedad de Addison (>90% de positividad)
su participacin en la patognesis de la enfermedad no est bien definida. Se han reportado
falsos positivos para estos autoanticuerpos en tumores suprarrenales, tuberculosis y en la adrenoleucodistrofia (trastorno del metabolismo de los cidos grasos con enfermedad del sistema
nervioso central y destruccin de las suprarrenales); generalmente, estos autoanticuerpos no
se identifican en estas entidades clnicas. Otros autoanticuerpos contra enzimas esteroidognicas (P450scc, P450c17 y especialmente contra P450c21) se han identificado y se consideran
marcadores de destruccin celular sin ser citotxicos primarios.
La patognesis de la insuficiencia corticosuprarrenal secundaria difiere de la primaria
porque predomina el efecto de la deficiencia de ACTH, con decremento en la produccin y
secrecin de cortisol y andrgenos suprarrenales. En los tumores hipotalmicos e hipofisarios
el efecto de masa produce compresin de la hipfisis anterior, lo que resulta en una destruccin gradual de clulas corticotrficas que inhibe la secrecin de ACTH. Inicialmente, las
concentraciones basales de ACTH son normales. La secrecin basal de cortisol es normal;
sin embargo, los niveles de cortisol y ACTH no pueden incrementarse en respuesta al estrs.
Con la progresin la secrecin basal de ACTH disminuye, resultando en atrofia de la zona
fascicular y reticular de la corteza suprarrenal y decremento en la secrecin basal de cortisol.
El estado funcional de la zona glomerular inicialmente est preservado sin alterarse, por consiguiente, la produccin de aldosterona. Cuando la deficiencia de ACTH es prolongada puede
haber deficiencia de mineralocorticoides.
La hemorragia suprarrenal aguda produce una rpida y total destruccin de las glndulas,
disminucin aguda de la secrecin de glucocorticoides y de mineralocorticoides. En adultos,
usualmente ocurre en individuos mayores de 50 aos y los principales factores desencadenantes son la terapia con anticoagulantes y la coagulopata. Las condicionantes de coagulopata
obligan a considerar diversas entidades, a saber: trombosis de la vena suprarrenal, metstasis,
traumatismo, ciruga mayor, enfermedad cardiovascular, insuficiencia cardiaca congestiva,
embolia pulmonar, insuficiencia renal aguda, infeccin local, leucemias, linfomas, neoplasias.
En los nios la causa ms comn de hemorragia suprarrenal aguda bilateral es la meningococcemia fulminante o septicemia por Pseudomonas.
CARACTERSTICAS CLNICAS
La enfermedad de Addison autoinmunitaria, o debida a causas infiltrativas, comnmente es
insidiosa y gradualmente progresiva. En tanto que la relacionada con hemorragia es de presentacin aguda. La presentacin clnica depende del grado de destruccin cortical y de factores
extrasuprarrenales que pueden precipitar la crisis.
En la insuficiencia corticosuprarrenal primaria las caractersticas clnicas mayores son:
debilidad y fatiga (100%), prdida ponderal (100%) entre 2 y 15kg, anorexia (100%), hiperpigmentacin (92%), hipotensin arterial (88%), sntomas gastrointestinales (56%), prdida

Insuficiencia suprarrenal

de sal (19%) y sntomas posturales (12%). El signo clnico ms distintivo es la hiperpigmentacin cutnea y de las mucosas, que puede preceder a otras manifestaciones clnicas. En
presencia de otras manifestaciones puede hacer sospechar enfermedad de Addison.
La mayora de estos pacientes tiene manifestaciones gastrointestinales. La anorexia es
extremadamente comn y contribuye a la prdida de peso; nuseas, vmito y dolor abdominal
difuso son frecuentes. La diarrea puede presentarse, pero es poco frecuente. Las manifestaciones gastrointestinales pueden ser extremadamente severas durante una crisis suprarrenal aguda y derivar en un retraso diagnstico al considerarse otras posibilidades clnicas. La hipotensin arterial es comn y las cifras de tensin arterial sistlica <110mmHg se relacionan con
hipotensin ortosttica y ocasionalmente sncope. El vitiligo se presenta en entre 4 y 17% de
los pacientes con enfermedad de Addison autoinmunitaria; sin embargo, raramente se observa
en personas con tuberculosis. La prdida de sal es una caracterstica significativa que ocurre
en aproximadamente 20% de los casos. Aunque frecuentemente se reporta la hipoglucemia en
ayuno y postprandial en diversas series es ms frecuente observar glucosa srica en ayuno en
rangos normales bajos. La sintomatologa clnica se manifiesta cuando acontece destruccin
de ms de 90% de las glndulas.
La hipoglucemia puede ser inducida por ayuno, fiebre, infeccin, nuseas, vmito y durante una crisis suprarrenal. La amenorrea es comn y se relaciona con falla ovrica primaria.
La prdida de vello pbico y axilar ocurre en una minora de pacientes femeninas y es resultado de la prdida de andrgenos suprarrenales. Manifestaciones de enfermedades autoinmunitarias asociadas: es comn que se presenten en pacientes con enfermedad de Addison
autoinmunitaria.
En la insuficiencia corticosuprarrenal aguda (crisis suprarrenal aguda) que se desarrolla
en el contexto de la enfermedad de Addison no tratada y estrs relacionado con infeccin,
traumatismo, ciruga o deshidratacin, las manifestaciones clnicas incluyen choque hipovolmico, hipotensin, debilidad, delirio, nuseas, vmito, anorexia, deshidratacin, hiponatremia, hiperpotasemia, dolor abdominal, hipertermia e hipoglucemia. En caso de no instaurarse
una terapia rpida el paciente puede fallecer.
En los casos de hemorragia suprarrenal aguda bilateral las caractersticas generales son
hipotensin y choque hipovolmico (74%), fiebre (59%), nuseas y vmito (46%), delirio
(41%), taquicardia (28%), cianosis (28%). El dolor abdominal (77%) puede simular un cuadro
de abdomen agudo. No hay hiperpigmentacin cutnea ni de mucosas. El diagnstico de hemorragia suprarrenal aguda puede ser considerado en individuos con enfermedad tromboemblica, coagulopata, sndrome de anticuerpos antifosfolpidos y en el periodo posoperatorio,
que cursen con dolor abdominal, colapso circulatorio, hiperpirexia, anormalidades hidroelectrolticas o hipoglucemia.
La presentacin clnica de la insuficiencia suprarrenal secundaria es semejante a la primaria, pero usualmente crnica, con dos importantes excepciones: la primera en donde las
deficiencias de lipotropina beta (-LPH) y ACTH no se relacionan con la caracterstica hiperpigmentacin vista en enfermedad de Addison y, la segunda, en donde no hay deficiencia
de mineralocorticoides. La hipotensin es usualmente menos severa, excepto en las presentaciones agudas. Las caractersticas clnicas de ACTH y deficiencia de glucocorticoides son
inespecficas y consisten en debilidad, letargia, fatiga, anorexia, prdida de peso, nuseas
y ocasionalmente vmito. De manera ocasional se pueden presentar artralgias, mialgias y
exacerbacin de la respuesta alrgica. La hipoglucemia es ocasional. Este grupo de pacientes
tienen historia personal de terapia con glucocorticoides o manifestaciones de dficit de otras
hormonas (relacionadas con tumores hipofisarios o hipotalmicos) particularmente hipogonadismo, hipotiroidismo, as como hipersecrecin de prolactina y hormona de crecimiento.
DIAGNSTICO
La determinacin de cortisol srico disminuido y el incremento de ACTH es diagnstico de
insuficiencia suprarrenal. Son datos de dficit de mineralocorticoides: potasio srico elevado
(puede estar disminuido, en insuficiencia suprarrenal secundaria) con sodio y cloro sricos
disminuidos. La relacin sodio:potasio es <30:1. Concentraciones elevadas de ACTH (entre

< 287

En la insuficiencia
corticosuprarrenal primaria las
caractersticas clnicas mayores
son: debilidad y fatiga (100%),
prdida ponderal (100%) entre
2 y 15kg, anorexia (100%),
hiperpigmentacin (92%),
hipotensin arterial (88%),
sntomas gastrointestinales
(56%), prdida de sal (19%) y
sntomas posturales (12%).

La sintomatologa clnica se
manifiesta cuando acontece
destruccin de ms de
90% de las glndulas.

La determinacin de cortisol
srico disminuido y el incremento
de ACTH es diagnstico de
insuficiencia suprarrenal.

288

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

La insuficiencia suprarrenal con


aumento de volumen suprarrenal
bilateral puede observarse en
la fase inicial de las infecciones
granulomatosas por tuberculosis,
hongos, metstasis, linfoma o
hemorragia suprarrenal aguda.

La prueba rpida de estimulacin


con ACTH es el procedimiento
de eleccin en los casos de
una posible insuficiencia
corticosuprarrenal; la respuesta
normal es un incremento pico
en el cortisol srico >20l/
dL 30 minutos despus de
la aplicacin de ACTH.

La terapia para una crisis


addisoniana aguda se debe
iniciar inmediatamente.
Se recomienda fosfato o
hemisuccinato de hidrocortisona,
100mg endovenosos cada
6 horas por 24 horas.

400 y 2000pg/mL en la forma primaria) pero disminuidas (<1020pg/mL) o ausentes en las


formas secundarias. El incremento en los valores de ACTH se suprime con terapia de reemplazo. La disminucin de cortisol (<5g/dL en muestra srica de las 8:00 a las 10:00am)
es tpica. Concentraciones normales o normales-altos (>25g/dL) virtualmente excluyen la
posibilidad diagnstica; sin embargo, niveles bajos o normales-bajos implican la necesidad de
efectuar una prueba de estimulacin con ACTH. La prueba rpida de estimulacin con ACTH
es el procedimiento de eleccin en los casos de una posible insuficiencia corticosuprarrenal;
la respuesta normal es un incremento pico en el cortisol srico >20l/dL 30 minutos despus
de la aplicacin de ACTH. El cortisol urinario est disminuido a menos de 30l/dL.
La prueba de estimulacin con ACTH es necesaria para el diagnstico de insuficiencia
suprarrenal secundaria. La prueba de inhibicin con metirapona se desarrolla en pacientes con
concentraciones elevadas de cortisol. Los 17-hidroxicetoesteroides y los 17-cetoesteroides
estn marcadamente disminuidos o ausentes. Los autoanticuerpos contra clulas de la corteza,
y en especial contra la 21hidroxilasa, se encuentran en ms de 90% de los casos y son predictivos del desarrollo de insuficiencia corticosuprarrenal en mujeres con funcin suprarrenal
normal. La hipoglucemia en ayuno es frecuente, con una curva de tolerancia oral a la glucosa
plana e hiperinsulinemia. Nitrgeno ureico sanguneo (BUN) y creatinina se encuentran moderadamente incrementados pero pueden estar disminuidos en los casos de insuficiencia corticosuprarrenal secundaria. El hemograma muestra anemia normoctica normocrmica, neutropenia, linfocitosis relativa y eosinofilia perifrica (>300c/mm3). Recuentos de eosinfilos
perifricos totales <50c/mm3 estn en contraposicin con la consideracin de insuficiencia
corticosuprarrenal severa.
La tomografa computada es la tcnica de imagen ms til en la evaluacin de la hipofuncin corticosuprarrenal. Los hallazgos dependen de la etiologa especfica. En la atrofia
suprarrenal (autoinmunitaria) las glndulas suprarrenales son normales o estn disminuidas de
tamao, por lo que pueden ser difciles de identificar en la tomografa computada. La insuficiencia suprarrenal con aumento de volumen suprarrenal bilateral puede observarse en la fase
inicial de las infecciones granulomatosas por tuberculosis, hongos, metstasis, linfoma o hemorragia suprarrenal aguda. Glndulas suprarrenales con aumento en su tamao, hipodensidad central y reforzamiento de su periferia, se observan en infecciones por hongos, metstasis
y linfomas. La adrenalitis granulomatosa aguda o subaguda muestra una morfologa normal
y glndulas suprarrenales heterogneas. Glndulas suprarrenales hiperdensas sugieren hemorragia suprarrenal bilateral aguda. Las calcificaciones suprarrenales pueden verse en la fase
crnica de la enfermedad granulomatosa suprarrenal, pero son inespecficas. Algunos pacientes con funcin corticosuprarrenal normal pueden tener calcificaciones idiopticas, probablemente debidas a una hemorragia suprarrenal antigua. La deteccin de glndulas suprarrenales
hiperdensas y de pequeo tamao obliga al clnico a descartar hemocromatosis.
TRATAMIENTO
La sustitucin hormonal debe reemplazar todos los esteroides afectados: mineralocorticoides,
glucocorticoides y andrgenos. La terapia para una crisis addisoniana aguda se debe instaurar
inmediatamente. Se recomienda fosfato o hemisuccinato de hidrocortisona, 100 mg endovenosos cada 6 horas por 24 horas; reduciendo a 50mg cada 6 horas, si hay mejora clnica
(segundo da) disminuir progresivamente para tener una dosis de mantenimiento al cuarto o
quinto das. En los casos de enfermedades intercurrentes la dosis de 50 a 100mg/cada 6 horas
por va intravenosa debe continuarse hasta estabilizar las condiciones clnicas del paciente.
Si las manifestaciones persisten se recomienda incrementar la dosis a 200-400mg/24 horas.
La terapia mineralocorticoide es usualmente necesaria cuando la dosis de hidrocortisona es
menor a 50-60mg/da. Este grupo de pacientes presenta una profunda deshidratacin, disminucin de volumen, hipotensin arterial (choque hipovolmico) e hipoglucemia, por lo que es
recomendable el uso de soluciones glucosadas y fisiolgicas. La acidosis y la hiperpotasemia
requieren terapia especfica. Los casos de insuficiencia corticosuprarrenal secundaria usualmente no tienen alteraciones hidroelectrolticas severas, siendo su mayor requerimiento la
terapia sustitutiva con glucocorticoides.

Insuficiencia suprarrenal

Los casos de enfermedad de Addison crnica requieren una terapia de mantenimiento con
glucocorticoides y mineralocorticoides. En la mayora de los casos son suficientes dosis de 20
a 30mg de cortisol/da, dos tercios administrados por la maana y un tercio por la tarde. Dosis
equivalentes de prednisona o dexametasona son igualmente efectivas. La mayora de los pacientes requieren terapia con mineralocorticoides:fluorhidrocortisona (9 -fluorocortisol 0.05
a 0.2mg/da) pero una minora requiere nicamente terapia sustitutiva con glucocorticoides.
El mayor problema de la omisin de mineralocorticoides es la tendencia al desarrollo de hipercalemia. Se debe hacer seguimiento de las condiciones clnicas para que se mantenga normalidad en peso, tensin arterial y en los electrlitos sricos (sodio-potasio). El requerimiento
de hidrocortisona es mayor en situaciones de estrs.
Como sustitucin andrognica debe utilizarse la dehidroepiandosterona oral (50mg/da).

< 289

Con el advenimiento de los


glucocorticoides la expectativa
de vida de los pacientes con
insuficiencia suprarrenal primaria
o secundaria, con terapia
sustitutiva, es semejante a la
de la poblacin normal.

PRONSTICO
Con el advenimiento de los glucocorticoides la expectativa de vida de los pacientes con insuficiencia suprarrenal primaria o secundaria, con terapia sustitutiva, es semejante a la de la poblacin normal. Sin embargo, los pacientes tienen una mala calidad de vida. Con diagnstico y
tratamiento oportunos la muerte en casos de insuficiencia suprarrenal es rara. Es conveniente
educar a los pacientes sobre su enfermedad y la importancia del apego teraputico, as como
de la conveniencia de ajustar las dosis de esteroides en situaciones de estrs. Actualmente se
estn evaluando nuevas formulaciones de hidrocortisona en tableta de liberacin prolongada
que simulan ms el ritmo circadiano del cortisol que las presentaciones actuales para el tratamiento de pacientes con insuficiencia suprarrenal.
LECTURAS RECOMENDADAS

Arlt W. The approach to the adult with newly diagnosed adrenal insufficiency. J Clin Endocrinol Metab
2009;94:1059-1067.
Gurnell EM, Hunt PJ, Curran SE, Conway CL, Pullenayegum EM, Huppert FA, et al. Long-term DHEA replacement in primary adrenal insufficiency: a randomized, controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:400409.
Lvs K, Husebye ES. Replacement therapy for Addisons disease: recent developments. Expert Opin Investig
Drugs 2008;17:497-509.
Marzotti S Falorni A. Addisons disease. Autoinmmunity 2004;37:333-336.
Patnaik MM, Deshpande AK. Diagnosis Addisons disease secondary to tuberculosis of the adrenal glands. Clin
Med Res 2008;6:29.
Reisch N, Arlt W. Fine tuning for quality of life: 21st century approach to treatment of Addisons disease. Endocrinol Metab Clin North Am 2009;38:407-418.

50. Hiperaldosteronismo

Jess Alcntar Ramrez,


Mara del Pilar Cruz Domnguez,
Olga Lidia Vera Lastra

INTRODUCCIN
El hiperaldosteronismo primario se caracteriza por hipertensin arterial, hipocalemia, alcalosis metablica, actividad de renina suprimida y aumento de la excrecin de aldosterona.
La aldosterona es el ms potente mineralocorticoide del ser humano. Es un esteroide de
21 carbonos que se forma en la zona glomerular de la corteza suprarrenal por hidroxilacin de
la progesterona. Esta hormona interacta con receptores intracelulares especficos condicionando una regulacin de la actividad de canales epiteliales de sodio, adems de incrementar la
actividad de la bomba Na-K ATPasa en la porcin basolateral de la membrana de las clulas
tubulares distales.
La aldosterona tambin es responsable de mantener un balance electroltico fisiolgico
favoreciendo una reabsorcin de sodio que se intercambia con el potasio en rin, glndulas

El hiperaldosteronismo primario
est caracterizado por hipertensin
arterial, hipocalemia, alcalosis
metablica, actividad de renina
suprimida y aumento de la
excrecin de aldosterona.

290

< Enfermedades de las glndulas endocrinas


salivales y sudorparas y en el tracto gastrointestinal. Por tanto, induce retencin de sodio y
agua en la porcin ascendente del asa de Henle y en el tbulo contorneado distal, favoreciendo
adems la excrecin de potasio e hidrogeniones.
En lo que respecta al eje renina-angiotensina-aldosterona, condiciona una disminucin de
la presin de perfusin renal por su efecto vasoconstrictor dependiente de betaadrenorreceptores.
La descripcin original de hiperaldosteronismo primario se atribuye a Conn, quien en
1955 inform de la asociacin en algunos pacientes con hipertensin, hipopotasemia y sntomas neuromusculares, datos clnicos asociados con un adenoma adrenal productor de aldosterona.

El aldosteronismo primario
afecta a entre 10 y 15%
de todos los pacientes con
hipertensin arterial sistmica

La hipopotasemia espontnea
en los pacientes hipertensos
es menor de 0.5%.

EPIDEMIOLOGA
El aldosteronismo primario afecta a entre 10 y 15% de todos los pacientes con hipertensin
arterial sistmica; algunos autores han reportado que hasta 20% de los pacientes con hipertensin arterial resistente al tratamiento mdico tienen hiperaldosteronismo, que se detecta en los
estudios de escrutinio.
Sin embargo, la hipopotasemia espontnea en los pacientes hipertensos es menos de 0.5%.
Una proporcin significativa de los pacientes con hiperaldosteronismo primario tendrn normocalemia.
Aunque entre las causas de hipertensin arterial sistmica el aldosteronismo representa un
bajo porcentaje de los casos la importancia de su identificacin radica en que puede ser curable
mediante ciruga o responde muy bien a los tratamientos especficos.
ETIOPATOGENIA
Los subtipos ms comunes de aldosteronismo primario son el hiperaldosteronismo idioptico
bilateral y la produccin de aldosterona por un adenoma. Cuadro 50.1. Una forma mucho
menos comn es la hiperplasia unilateral condicionada, predominantemente, por una hiperplasia de la zona glomerular de una glndula adrenal. Se han descrito dos formas familiares
de aldosteronismo primario.
Cuadro 50.1. Formas primarias de hiperaldosteronismo
Adenomas productores de aldosterona
Hiperplasia idioptica bilateral
Hiperplasia adrenal primaria (unilateral)
Carcinoma adrenal productor de aldosterona
Hiperaldosteronismo familiar
- Aldosteronismo sensible a esteroides: tipos I y II

Tipo I
Aldosteronismo tratable con esteroides: se transmite en forma autosmica dominante. Se asocia con grados variables de hiperaldosteronismo y concentraciones elevadas de esteroides
hbridos, cuadro que presenta supresin con la utilizacin de esteroides en forma exgena.
Tipo II
Esta entidad consiste en la forma familiar de un adenoma productor de aldosterona, de aldosteronismo idioptico o bien de ambas condiciones patolgicas.
El hiperaldosteronismo se debe a una sobreproduccin de aldosterona, en forma independiente o semiindependiente, del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Del total de casos
65% son secundarios a adenoma adrenal productor de aldosterona; 30-40% se deben a hiperplasia suprarrenal bilateral y el restante 1% se ha asociado con aldosteronismo familiar tipo I
y con una entidad an ms rara que es el carcinoma adrenal productor de aldosterona.

Hiperaldosteronismo

FISIOPATOLOGA
La produccin excesiva de aldosterona acarrea un aumento de la reabsorcin de sodio en los
tbulos distales de las nefronas, intercambindose con hidrogeniones y potasio. Esto provoca
un aumento inicial del volumen intravascular que producir hipertensin, pero ms tarde se
produce un fenmeno llamado de escape, probablemente debido a la accin del pptido natriurtico atrial. Tambin se perder potasio conduciendo a hipocalemia e hipercalciuria, junto
con alcalosis metablica como consecuencia de la prdida de hidrogeniones.
CUADRO CLNICO
El aldosteronismo primario se caracteriza por una actividad de renina plasmtica disminuida
debido a una retroalimentacin negativa por secrecin autnoma de aldosterona. El diagnstico se debe sospechar en pacientes con hipertensin resistente a tratamiento o bien con
hipertensin acompaada de hipopotasemia.
El adenoma adrenal productor de aldosterona es nico en 80% de los casos, mltiple en
20% y bilateral en 2%. Es ms frecuente en mujeres entre la 4. y 6. dcadas de la vida, generalmente menores a tres centmetros de dimetro y ms frecuentes en la glndula izquierda.
En el aldosteronismo idioptico con hiperplasia bilateral se encuentra un menor grado de
supresin de actividad de renina plasmtica; la hipocalemia es rara.
En el hiperaldosteronismo suprimible con glucocorticoides la secrecin de aldosterona la
regula la hormona adenocorticotrpica (ACTH). Existe la persistencia de una zona de transicin localizada entre las capas glomerular y fascicular adrenales que es capaz de sintetizar
aldosterona y 18-oxo-cortisol en respuesta a la hormona adenocorticotrpica.
Las neoplasias malignas de la corteza suprarrenal son muy raras; tomogrficamente se
asocian con bordes irregulares y un tamao mayor a cuatro centmetros de dimetro. Generalmente son hiperfuncionales, condicionando sndrome de Cushing o bien signos de virilizacin; menos de 10% son productoras de aldosterona.
DIAGNSTICO
La mayora de los pacientes cursa con hipertensin arterial sistmica a expensas de la diastlica, acompaada de cefalea. Adems existe un agotamiento progresivo del potasio corporal
que es responsable de que el paciente curse con debilidad muscular y fatiga. Incluso puede
existir poliuria por una menor capacidad renal para concentrar la orina. Puede encontrarse
hipertrofia ventricular izquierda asociada con la hipertensin, adems de onda U en el electrocardiograma debida a la hipocalemia. Puede haber proteinuria en la mitad de los pacientes y
hasta 15% llegan a evolucionar a la insuficiencia renal crnica.
La prueba nocturna de concentracin de orina demuestra una incapacidad renal para aumentar la densidad urinaria. El pH urinario es neutro o alcalino debido a la excrecin de
bicarbonato que intenta compensar una alcalosis metablica condicionada por hipopotasemia.
En las formas leves de hiperaldosteronismo las concentraciones de potasio srico pueden
ser normales; sin embargo, si la hipopotasemia es intensa se puede tambin acompaar de
hipomagnesemia. La hipernatremia se debe a la retencin de sodio.
El diagnstico debe sospecharse ante una hipopotasemia persistente en los pacientes con
hipertensin, sin tratamiento diurtico, que no presenta edema.
Los criterios diagnsticos clsicos de hiperaldosteronismo primario han sido los siguientes: hipertensin diastlica sin edema; hiposecrecin de renina, evaluada por la baja actividad
de renina plasmtica; hipersecrecin de aldosterona que no se inhibe con la expansin de
volumen. Sin embargo, aunque en algunos casos las concentraciones de aldosterona pueden
encontrarse elevadas, en muchos otros la concentracin srica es normal.
La actividad de renina plasmtica baja ha demostrado ser una medicin fiable, con 93%
de especificidad, para identificar a los pacientes con hiperaldosteronismo primario, incluyendo aquellos tratados con antagonistas del receptor de aldosterona, como la espironolactona.
El primer estudio realizado utilizando actividad de renina plasmtica fue publicado en 1981.
Los bloqueadores beta suprimen la sntesis de renina por lo que pueden condicionar resul-

< 291

El adenoma adrenal productor


de aldosterona es nico en
80% de los casos, mltiple
en 20% y bilateral en 2%.

El diagnstico debe sospecharse


ante una hipopotasemia
persistente en los pacientes con
hipertensin, sin tratamiento
diurtico, que no presenta edema.

Si la actividad de renina plasmtica


en sangre es alta deber
sospecharse aldosteronismo
secundario debido a nefropata o
a un tumor productor de renina.

292

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

En hiperaldosternismo primario
la aldosterona srica y urinaria
(15ng/dL) estn incrementadas
y la actividad de la renina
plasmtica disminuida; por lo
tanto, la relacin (ng/dL)/ARP
(ng/mL/h) mayor de 40 antes y
mayor de 30 despus del captopril
indican mayor probabilidad de
hiperaldosteronismo primario.

tados falsos positivos y se recomienda suspenderlos durante los estudios clnicos. Algunos
autores han empleado la carga oral de 10 gramos de sodio dos semanas antes de la realizacin
de prueba de actividad de renina plasmtica y aldosterona, condicionando una respuesta de
supresin de aldosterona en sujetos normales y una secrecin persistente en los pacientes con
aldosteronismo primario.
Si la actividad de renina plasmtica en sangre es alta deber sospecharse de aldosteronismo secundario debido a nefropata o a un tumor productor de renina. El hiperaldosteronismo
secundario se refiere a la secrecin aumentada de aldosterona por causas extraadrenales. En
los padecimientos que cursan con edema la mayor produccin de renina es una respuesta renal
normal a la disminucin de volumen sanguneo circulante por redistribucin del mismo; en la
hipertensin renovascular es por disminucin del volumen de perfusin glomerular.
Los pacientes hipertensos tienen que ser evaluados sin tratamiento con espironolactona.
Por al menos dos semanas tampoco deben tomar diurticos, betabloqueadores, inhibidores de
la enzima convertidora de angiotensina o antagonistas de los receptores de angiotensina II tipo
1. Para minimizar el riesgo de complicaciones por descontrol hipertensivo se puede permitir el
uso de bloqueadores de los canales de calcio de larga accin y doxazosina. Se debe recolectar
la orina de 24 horas para cuantificar la excrecin de Na y K.
Despus de una noche de ayuno y una hora de reposo en posicin sentado se debe medir
Na, K, actividad de la renina plasmtica (ARP), aldosterona, cortisol y repetirse la medicin
60 minutos despus de la administracin de captopril (50 mg, oral); adems, se mide la presin arterial antes y despus del captopril.
En hiperaldosternismo primario la aldosterona srica y urinaria (15ng/dL) estn incrementadas y la actividad de la renina plasmtica disminuida; por lo tanto, la relacin (ng/dL)/
ARP (ng/mL/h) mayor de 40 antes y mayor de 30 despus del captopril indican mayor probabilidad de hiperaldosteronismo primario.
Pruebas adicionales incluyen, inicialmente, la infusin de dos litros de solucin salina en
4 horas con el paciente quieto en posicin supina; se tomaran mediciones de ARP, aldosterona, cortisol y K srico al inicio y despus de la infusin; la expansin de volumen no lograr
reducir la concentracin autnoma de aldosterona a pesar de que la ARP disminuya.
La tomografa computada de alta resolucin (TCAR) de las glndulas suprarrenales con
cortes de 3mm y el uso sistemtico de medio de contraste, o la resonancia magntica (RM),
estn indicadas en pacientes con sospecha diagnstica.
Cuando se encuentra una imagen unilateral solitaria menor de lcm de dimetro y la
glndula adrenal contralateral muestra una morfologa normal, en pacientes menores de
50 aos con aldosteronismo primario, se apoya el diagnstico de adenoma suprarrenal.
Adems, los pacientes con adenoma presentan hipertensin ms severa, ms frecuentemente presentan hipopotasemia y concentraciones plasmticas y urinarias altas de aldosterona. Cuando queda duda diagnstica se puede recurrir a la muestra de sangre venosa
adrenal que identifica, en mayor proporcin, a pacientes con adenoma adrenal pero con
tomografa computada sin alteraciones. sta es una tcnica difcil, sobre todo por el pequeo tamao de la vena adrenal derecha. En la figura 50.1 se muestra un algoritmo
auxiliar de diagnstico.
TRATAMIENTO
El objetivo del tratamiento consiste en prevenir la morbilidad y mortalidad asociadas con la
hipertensin arterial, la hipocalemia y el dao vascular.
La normalizacin de la presin sangunea no es el nico objetivo en el manejo de los
pacientes con aldosteronismo primario. Los receptores de mineralocorticoides se encuentran
en el corazn, el cerebro y en los vasos sanguneos; por lo tanto a nivel renal y de intestino
grueso. Estudios desarrollados en animales han demostrado que las concentraciones elevadas
de aldosterona inducen fibrosis miocrdica por estimulacin de fibroblastos y por necrosis
fibrinoide vascular. El estudio RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) demostr
una reduccin en la mortalidad general con el uso de espironolactona en pacientes con falla
cardiaca congestiva clase funcional IV. La activacin del sistema renina-angiotensina-aldos-

Hiperaldosteronismo

< 293

Figura 50.1. Algoritmo para el diagnstico de hiperaldosteronismo


Hipertensin arterial, calambres,
fatiga, sensibilidad a diurticos, hipocalemia, sin edemas

Suspender diurticos y antihipertensivos al menos 15


das y mantener en posicin de pie al menos 2 horas

Actividad de renina plasmtica (ARP)


aldosterona plasmtica (AP)
Relacin aldosterona/renina (A/R)

Aumento ARP, aumento


AP y A/R 10

Hiperaldosteronismo secundario

Hipertensin renovascular
Tumor secretor de renina Coartacin de la aorta
Hipertensin maligna

Descenso ARP, aumento AP


(>15 ng/dL),
A/R (ng/mL/ng/dL)
-50 diagnstico
-30 sugestivo

Hiperaldosteronismo primario
(adenoma/hiperplasia suprarrenal)

Descenso de ARP
Descenso AP

Investigar : hiperplasia suprarrenal


congnita, sndrome de Cushing,
sndrome de Liddle, alteraciones en
el metabolismo de la aldosterona

Estudios de imagen
Valorar cateterismo
de vena suprarrenal

terona se asocia con un incremento en el riesgo de eventos cardiacos isqumicos. Adems,


cuando se estima el dao miocrdico por centellografa utilizando talio-201 el dao es ms
severo en pacientes con aldosteronismo primario que en aquellos con hipertensin esencial.
Tratamiento quirrgico
La adrenalectoma laparoscpica unilateral constituye una excelente opcin de tratamiento
para pacientes con adenoma productor de aldosterona o bien en los casos de hiperplasia glandular unilateral. El control de la presin sangunea mejora en casi 100% de los pacientes en
el posoperatorio.
Para disminuir los riesgos quirrgicos debe corregirse previamente la hipocalemia y
puede recurrirse al uso de espironolactona, frmaco que deber ser suspendido en el posoperatorio.
Normalmente la hipertensin se resuelve dentro de los tres primeros meses despus de la
adrenalectoma. Se ha demostrado plenamente que la adrenalectoma es mejor que el tratamiento mdico a largo plazo en los casos asociados con adenoma suprarrenal.

La adrenalectoma laparoscpica
unilateral constituye una excelente
opcin de tratamiento para
pacientes con adenoma productor
de aldosterona o bien en los
casos de hiperplasia glandular
unilateral. El control de la presin
sangunea mejora en casi 100% de
los pacientes en el posoperatorio.

294

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

La espironolactona y eplerenona
son la eleccin ms apropiada.
La espironolactona ha sido
ampliamente usada con xito
para tratar la hipertensin arterial
por hiperaldosteronismo, sola o
combinada con antihipertensivos.

Tratamiento farmacolgico
Tanto el hiperaldosteronismo idioptico, como el que responde al uso de glucocorticodes se
pueden tratar mdicamente. La eplerenona es un frmaco antimineralocorticoide que acta
como un antagonista competitivo y selectivo de los receptores de aldosterona.
La espironolactona y la eplerenona son la eleccin ms apropiada. La espironolactona ha
sido ampliamente usada con xito para tratar la hipertensin arterial por hiperaldosteronismo,
sola o combinada con antihipertensivos. La dosis usada habitualmente es de 12 a 25 mg/da,
sin embargo, se pueden usar dosis mucho ms altas. Parece haber incremento en el riesgo de
cncer de mama secundario a los efectos de espironolactona sobre los receptores de estrgenos y progesterona, pero no se ha podido establecer qu tanto se incrementa realmente este
riesgo. Los efectos adversos ms comunes de la espironolactona son ginecomastia dolorosa
(en el hombre), hipersensibilidad mamaria, calambres musculares, disminucin de la libido,
disfuncin erctil y alteraciones menstruales.
El canrenoato de potasio es un derivado hidrosoluble de la espironolactona, efectivo como
antihipertensivo en hiperaldosteronismo y diferente modelo metablico que evita que se formen productos intermedios antiandrognicos.
La eplerenona es altamente selectiva para el receptor de aldosterona, con muy baja afinidad para los receptores de estrgenos y progesterona y por lo tanto mucho menor efecto
adverso progestacional y antiandrognico que la espironolactona.
LECTURAS RECOMENDADAS

Cabello N, Crdenas S, Oliveros A, Ojeda J. Hiperaldosteronismo Primario y carcinoma adrenal. Med Int Mex
2003;19:52-54.
David A. Calhoun. Aldosteronism and Hypertension. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:10391045.
Foo R, OShaughnessy K, Brown M. Hyperaldosteronism recent concepts, diagnosis and management. Postgrad Med J 2001;77:639-644.
Karagiannis A, Tziomalos K, Kakafika AI, Athyros VG, Harsoulis F, and Mikhailidis DP. Medical treatment
as an alternative to adrenalectomy in patients with aldosterone-producing adenomas. Endocr Relat Cancer
2008;15:693700.
Rossi GP, Bernini G, Caliumi C, Desideri G, Fabris B, Ferri C, et al. A Prospective Study of the Prevalence of
Primary Aldosteronism in 1,125 Hypertensive Patients. J Am Coll Cardiol 2006;48:22932300.
Young W. Primary aldosteronism-changing concepts in diagnosis and tratment. Endocrinology 2003;144:22082213.

51. Neoplasias suprarrenales

Ral Lpez Ledezma

El feocromocitoma en 10% de los


casos el tumor es suprarrenal, 10%
son malignos, 10% no manifiestan
hipertensin arterial, en 10% se
afectan ambas suprarrenales,
10% son paragangliomas (fuera
de la cavidad abdominal),
10% se manifiesta en nios.

INTRODUCCIN
Estas neoplasias se han clasificado en adenomas, carcinomas y quistes. Los adenomas son los
ms frecuentes y caractersticamente funcionales; los carcinomas pueden manifestarse con
una superproduccin hormonal o no ser funcionales; los quistes nunca son funcionales.
EPIDEMIOLOGA GENERAL
Representa 2 a 8% de los adenomas. El carcinoma suprarrenal es una afeccin poco frecuente
y slo constituye 4% de las neoplasias; las metstasis suprarrenales constituyen 4%. La prevalencia de los quistes y los adenolipomas no se ha reportado hasta el momento.
FEOCROMOCITOMA
Epidemiologa
Es una neoplasia poco frecuente, derivada de la mdula suprarrenal, puede aparecer a cualquier edad pero lo hace ms frecuentemente en adultos jvenes. Se caracteriza por la regla

Neoplasias suprarrenales

< 295

de los dieses, porque en 10% de los casos el tumor es suprarrenal, 10% son malignos, 10%
no manifiestan hipertensin arterial, en 10% se afectan ambas suprarrenales, 10% son paragangliomas (fuera de la cavidad abdominal), 10% se manifiesta en nios. El feocromocitoma
se diagnostica en 0.1 a 0.3% de los pacientes con hipertensin arterial sistmica.
Etiopatogenia
La manifestacin de la hipertensin arterial se debe al almacenamiento, produccin y secrecin excesivos de catecolaminas o neuropptido Y, que son liberados al torrente plasmtico.
Estos tumores tambin tienen la probabilidad de producir cortisol, y causar sndrome de Cushing, eritropoyetina y eritrocitosis, lo mismo que hipercalcemia (PTHpT).
Cuadro clnico
Las manifestaciones clnicas son muy heterogneas, el paciente puede ser normotenso y asintomtico o, bien, cursar con hipertensin severa. Clsicamente se manifiesta por ataques de
cefalea (80%), diaforesis (70%), palpitaciones (50%) y ansiedad (50%). Los trastornos vasomotores se manifiestan con rubor facial y cianosis o palidez facial. Es factible que los pacientes tengan crisis de isquemia miocrdica o abdominal, vmito, irritabilidad, nerviosismo,
prdida de peso o incremento del apetito. Con menos frecuentecia hay hemorragia cerebrovascular o retiniana.
Una caracterstica importante es que la hipertensin aparece en forma de crisis paroxsticas.
En la variedad familiar la localizacin es bilateral en 70% de los casos.
En el feocromocitoma de la vejiga urinaria, los ataques paroxsticos de hipertensin arterial se relacionan con la miccin.
Diagnstico
El diagnstico de feocromocitoma se establece por la cuantificacin de catecolaminas
urinarias. La muestra de orina debe recolectarse durante 24 horas o despus de un ataque
paroxstico. Se obtienen ms de 1.3 mg de metanefrina. Las cifras de catecolaminas se
elevan por arriba de 135 g totales. La prueba para detectar metanefrinas tiene sensibilidad de 97% contra 89% de la prueba que detecta cido vanilmandlico. La tcnica con
mejores resultados es la cromatografa lquida de alto desempeo con deteccin electroqumica.
Debe tomarse la precaucin de suprimir la ingestin de diversos frmacos y alimentos
que pueden conducir a resultados falsos positivos en la deteccin de catecolaminas. Entre los
medicamentos o drogas estn el paracetamol, las anfetaminas, broncodilatadores, captopril,
cocana, codena, antihistamnicos, labetalol, metoclopramida y nitroglicerina. Los alimentos
que deben evitarse son el caf, los pltanos y los pimientos.
Estudios como la tomografa axial computada y la resonancia magntica tienen sensibilidad de 90% para el feocromocitoma y de 95% para otros tumores suprarrenales menores
de 0.5 cm, pero no deben sustituir a las determinaciones de catecolaminas, porque pueden
existir adenomas suprarrenales incidentales, adems, porque la localizacin del tumor puede
ser extrasuprarrenal. La gammagrafa con metayodobenzilguanida I131 detecta tumores con
sensibilidad de 85% y especificidad de 99%.
Tratamiento
Siempre es quirrgico, el control farmacolgico slo es transitorio, habitualmente con bloqueadores o bloqueadores de canales de calcio. La preparacin preoperatoria es fundamental
para evitar complicaciones tanto trans como posoperatorias, ya que la manipulacin del tumor
estimula la secrecin de catecolaminas y pueden haber crisis hipertensivas; por lo que el bloqueo de receptores alfa adrenrgicos con fenoxibenzamina es fundamental, se administra a
dosis de 10 mg cada 12 horas que puede incrementarse hasta lograr un control preoperatorio
adecuado de la hipertensin arterial. Para la prevencin de la hipotensin arterial despus de
la reseccin quirrgica, ocasionada por la desensibilizacin de los receptores alfa1, se recomienda administrar una a dos unidades de sangre 12 a 24 horas antes de la intervencin. En

El feocromocitoma se diagnostica
en 0.1 al 0.3% de los pacientes
con hipertensin arterial sistmica.

El diagnstico de feocromocitoma
se establece por la cuantificacin
de catecolaminas urinarias.

Estudios como la tomografa


axial computada y la resonancia
magntica tienen sensibilidad
del 90% para el feocromocitoma
y del 95% para otros tumores
suprarrenales menores de 0.5
cm, pero no deben sustituir a las
determinaciones de catecolaminas.

296

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

Las manifestaciones del sndrome


de Cushing son obesidad
centrpeta, glaucoma, hipertensin
arterial sistmica, fatiga, estras
prpura en el abdomen, acn,
cefalea, joroba de bfalo y
cojinetes supraclaviculares grasos,
as como necrosis avascular
sea, edema perifrico y en la
mujer amenorrea e hirsutismo
y en el hombre impotencia.

Para determinar hipercortisolismo,


debe realizarse una prueba de
supresin, para lo cual a las
23 horas del da anterior se
aplica 1 mg de dexametasona,
determinando a las 8 horas los
niveles de cortisol, si resultan
mayores de 5 g por flurometra
o 2 g por cromatografa de
alto desempeo, la prueba
se considera positiva para
hipersecrecin de cortisol.

El hiperaldosteronismo primario
puede deberse a adenoma
suprarrenal unilateral en 73% de
los casos y bilateral en 27%, es
ms frecuente en mujeres que
en varones con relacin 2:1.

caso de haber choque hipovolmico debe administrarse adrenalina y sustituir el volumen con
soluciones salinas y coloides. Ocasionalmente pueden observarse paroxismos fatales.
Pronstico
En general es bueno, ya que menos de 10% de estas neoplasias son malignas, en relacin con
la hipertensin depende del tiempo de evolucin y la posibilidad de diagnstico temprano, ya
que cuando ste se realiza tardamente los pacientes permanecen hipertensos, aun despus de
extirpar el feocromocitoma. El estudio histopatolgico no determina la malignidad del tumor,
la cual se confirma en caso de existir metstasis. La supervivencia a los cinco aos es de 95%
y la recurrencia es menor a 10%.
SNDROME DE CUSHING
Epidemiologa
Este sndrome puede tener su origen en la hiperplasia suprarrenal secundaria a un adenoma
hipofisario o bien en un adenoma o carcinoma suprarrenal. Entre 20 y 35% de los casos se
deben a hipersecrecin de cortisol por un tumor unilateral suprarrenal, 43% se deben a hipersecrecin de ACTH por la hipfisis.
Cuadro clnico
Las manifestaciones son consecutivas a la produccin excesiva de cortisol. Lo que genera
obesidad centrpeta, glaucoma, hipertensin arterial sistmica, fatiga, estras prpura en el
abdomen, acn, cefalea, joroba de bfalo y cojinetes supraclaviculares grasos, as como
necrosis avascular sea, edema perifrico y en la mujer amenorrea e hirsutismo y en el
hombre impotencia; se pueden comprobar intolerancia a la glucosa, leucocitosis, linfopenia, hipopotasemia. En ambos sexos hay una facies caracterstica, llamada de luna llena.
No se conoce precisamente la causa de la distribucin caracterstica del tejido adiposo. La
osteoporosis, que suele aparecer, puede tener diferentes grados de manifestacin, incluido
el colapso vertebral.
Diagnstico
Para determinar hipercortisolismo debe realizarse una prueba de supresin para lo cual, a las
23 horas del da anterior, se aplica 1 mg de dexametasona, determinando a las 8 horas los niveles de cortisol, si resultan mayores de 5 g por flurometra o 2 g por cromatografa de alto
desempeo, la prueba se considera positiva para hipersecrecin de cortisol, con sensibilidad
en ambos casos de 98%.
Excepto en el Cushing yatrognico, las concentraciones urinarias de cortisol y 17-hidroxicorticoesteroides se encuentran elevadas. El diagnstico tambin puede establecerse si,
despus de una dosis de dexametasona, el cortisol urinario es mayor de 80 nmol/dL (30 g/dL)
o la de 17-hidroxicorticoesteroides es mayor de 8 mol/dL (3 mg/dL). Se puede sospechar el
diagnstico de adenoma suprarrenal cuando hay niveles muy altos de 17-hidroxicorticoesteroides y niveles de cortisol libre moderadamente elevados.
La tomografa axial computada es el estudio de gabinete con mayor sensibilidad en la
deteccin de tumores suprarrenales, lo que ha desplazado a la arteriografa y a la venografa
como estudios de primera eleccin. Las imgenes de resonancia magntica nuclear con gadolinio son superiores a la tomografa axial computada en la deteccin de adenomas hipofisarios.
Tratamiento
Cuando el origen es un adenoma o carcinoma suprarrenal el tratamiento siempre es quirrgico. Desafortunadamente la supervivencia ante un carcinoma adrenal es baja, la mayora de
los pacientes fallecen antes de los tres aos despus de la intervencin quirrgica. La quimioterapia de eleccin, incluso para las metstasis (excepto las seas que deben ser tratadas con
radioterapia), es el mitotane, con el que se consigue suprimir la produccin de cortisol.
En el caso que el sndrome de Cushing sea un adenoma hipofisario est indicado realizar
reseccin transesfenoidal de la pituitaria.

Neoplasias suprarrenales

< 297

Pronstico
El promedio de supervivencia en los casos de carcinoma suprarrenal es inferior a seis meses.
HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO
Epidemiologa
Este trastorno puede deberse a adenoma suprarrenal unilateral en 73% de los casos y bilateral
en 27%, es ms frecuente en mujeres que en varones con relacin 2:1, la edad de aparicin
ms frecuente oscila entre 30 y 50 aos.
Etiopatogenia
Los signos y los sntomas estn determinados por una sobreproduccin de aldosterona, la
que ocasiona mayor reabsorcin tubular distal de sodio, lo que conduce al incremento en
las cifras de tensin arterial, primordialmente en la diastlica, que ocasiona hipertensin
leve a moderada; hay hipopotasemia debida a la excrecin de este ion a nivel tubular y
poliuria por la incapacidad para concentrar la orina. La historia natural es hacia la insuficiencia renal crnica. Es poco frecuente que el aldosteronismo primario se asocie con
carcinoma adrenal.

Las principales manifestaciones


son la debilidad muscular (que
puede llegar incluso a la parlisis)
debida a la disminucin de
potasio; parestesias acompaadas
de tetania, hipertensin arterial,
polidipsia, poliuria, cefalea.

Cuadro clnico
Las principales manifestaciones son la debilidad muscular (que puede llegar incluso a la parlisis) debida a la disminucin de potasio; parestesias acompaadas de tetania, hipertensin
arterial, polidipsia, poliuria, cefalea. No obstante la retencin de sodio que existe en estos
pacientes, rara vez se desarrolla edema perifrico.
Diagnstico
Los criterios de aldosteronismo primario se pueden resumir en: hipertensin arterial
diastlica, sin edema, hipopotasemia, hiposecrecin de renina e hipersecrecin de aldosterona.
Antes de intentar la confirmacin de hiperaldosteronismo por estudios de laboratorio es
imprescindible suspender los antihipertensivos pues, de no hacerlo, pueden proporcionar resultados falseados.
Durante la investigacin el paciente debe ingerir altas dosis de sodio. La determinacin
urinaria de baja actividad de renina con una determinacin urinaria de aldosterona mayor de
20 g en 24 horas establece el diagnstico. Tambin es importante determinar 18-hidrocorticoesterona plasmtica, valores superiores a 85 mg/dL se asocian con neoplasia suprarrenal,
mientras que valores inferiores no la descartan.
Los casos de hiperplasia suelen tener concentraciones de aldosterona inferiores a 20 mg/dL,
las cuales aumentan en la posicin de pie.
La hipopotasemia se asocia con alcalosis metablica y cuando sta es severa se acompaa
de hipomagnesemia.

La determinacin urinaria de
baja actividad de renina con
una determinacin urinaria de
aldosterona mayor de 20 g en
24 horas establece el diagnstico.
Los adenomas unilaterales
se tratan quirrgicamente.

Tratamiento
Los adenomas unilaterales se tratan quirrgicamente, el manejo farmacolgico es con espironolactona, 25 a 100 mg cada ocho horas, lo que en los casos de adenoma ha permitido
prescindir de la ciruga. El manejo a largo plazo con espironolactona puede desencadenar en
los hombres ginecomastia e impotencia.
La hiperplasia suprarrenal responde adecuadamente al manejo farmacolgico, por lo
que no est indicado realizar suprarrenalectoma, ya que con ello slo se consigue mejorar la hipopotasemia sin modificar la evolucin de la hipertensin arterial. La supresin
hormonal con dexametasona en algunos casos tiene respuesta favorable en la hiperplasia
suprarrenal.
La hiperplasia suprarrenal
responde adecuadamente al
manejo farmacolgico.

298

< Enfermedades de las glndulas endocrinas


Pronstico
En general es bueno, sobre todo cuando el diagnstico y el tratamiento son oportunos, la hipertensin arterial remite hasta en dos terceras partes de los pacientes tratados quirrgicamente.
De los tumores secretores de aldosterona, 2% son malignos.
SNDROME DE HIPERSECRECIN SUPRARRENAL DE ANDRGENOS
Epidemiologa
El exceso de andrgenos tiene mltiples causas (sndrome de ovarios poliqusticos, tumores
ovricos, hiperplasia estromal difusa de las clulas de Leydig), entre los atribuibles a lesiones
suprarrenales estn la hiperplasia, los adenomas y el carcinoma; esta neoplasia representa
5.3% de las neoplasias suprarrenales. En ausencia de metstasis la malignidad no puede ser
predecida, pero se han publicado series en las que siete de cada diez tumores virilizantes en
la mujer fueron malignos. La forma de manifestacin ms comn es la hiperplasia adrenal
congnita, que representa 95% de los casos.

El exceso de andrgenos
provoca virilizacin, hirsutismo,
oligomenorrea y acn; en
general, el grado de virilizacin
se correlaciona directamente con
el tiempo de evolucin y el nivel
de secrecin de andrgenos.

Etiopatogenia
Sucede hipersecrecin de andrgenos, como la dehidroepiandrosterona y la androstenediona,
que son convertidos a testosterona. La hiperplasia congnita adrenal se debe a defectos en la
sntesis de esteroides.
Cuadro clnico
El exceso de andrgenos provoca virilizacin, hirsutismo, oligomenorrea y acn; en general,
el grado de virilizacin se correlaciona directamente con el tiempo de evolucin y el nivel
de secrecin de andrgenos. El inicio sbito de virilizacin e hirsutismo progresivo sugiere
una neoplasia ovrica o suprarrenal. La virilizacin por adenoma suprarrenal es rara, lo ms
frecuente es que se deba a carcinoma adrenal.
Una variante congnita es causal de la variante en que existe hipertensin arterial e hipopotasemia, que se explican por la deficiencia para la conversin de 11-deoxicorticoesterona a
corticoesterona.
Diagnstico
El exceso de andrgenos provoca virilizacin, hirsutismo, oligomenorrea y acn; en general
el grado de virilizacin se correlaciona directamente con el tiempo de evolucin y el nivel de
secrecin de andrgenos.
La tomografa computada es til para la localizacin del tumor, pero no suple a la determinacin de testosterona en el diagnstico.
LECTURAS RECOMENDADAS

Brown MJ, Hopper RV. Calcium-channel blockade can mask the diagnosis of Conns syndrome. Postgrad Med J
1999;75(882):235-6.
Ganguly A. Primary aldosteronism. N Engl J Med 1998;339(25):1828-34.
Kirk LF Jr, Hash RB, Katner HP, Jones T. Cushings disease: clinical manifestations and diagnostic evaluation.
Am Fam Physician 2000;62(5):1119-27, 1133-4.
Plouin PF, Duclos JM, Soppelsa F, Boublil G, Chatellier G. Factors associated with perioperative morbidity and
mortality in patients with pheochromocytoma: analysis of 165 operations at a single center J Clin Endocrinol
Metab 2001;86(4):1480-6.
Van der Harst E, de Herder WW, Bruining HA, et al. 123Imetaiodobenzylguanidine and 111I octreotide uptake in
begnign and malignant pheochromocytomas. J Clin Endocrinol Metab 2001;86(2):685-93.
Witteles RM, Kaplan EL, Roizen MF. Sensitivity of diagnostic and localization tests for pheochromocytoma in
clinical practice. Arch Intern Med 2000;160(16):2521-4.

Hiperparatiroidismo primario

< 299

52. Hiperparatiroidismo primario

Miriam A. Garca Ruiz Esparza


Jorge Vela Ojeda

DEFINICIN
El hiperparatiroidismo primario es un problema endocrino caracterizado por exagerada secrecin de hormona paratiroidea, con prdida de la regulacin hormonal, que conduce a hipercalcemia, hipercalciuria, hiperfosfaturia e hipofosfatemia. Hay que distinguir que este exceso de
hormona paratiroidea puede presentarse tambin en otras enfermedades como los hiperparatiroidismos secundario o terciario que no se comentarn en este capitulo. El primer caso de un
paciente con hiperparatiroidismo primario se diagnostic en 1925.
EPIDEMIOLOGA
La incidencia anual es de 1/500 mujeres y 1/2000 hombres. En Estados Unidos se diagnostican cada ao 100000 nuevos casos, adems de ser la tercera causa de consulta por enfermedad endocrina (despus de la diabetes mellitus y los problemas tiroideos). El riesgo de
desarrollar la enfermedad se incrementa con la edad pero se puede presentar desde edades
peditricas, siendo la mayor incidencia entre los 50 y los 60 aos de edad.
En una revisin de 215 artculos entre 1995 y 2003 se encontraron publicados 20225 casos de hiperparatiroidismo primario (HPP); los hallazgos histopatolgicos informados fueron
adenoma solitario (88%), hiperplasia mltiple (5.7%), adenoma doble (4.1%) y carcinoma
(0.7%). En el Hospital de Especialidades del Centro Medico Nacional La Raza, del Instituto
Mexicano del Seguro Social, de 1990 a 2008 se diagnosticaron 547 pacientes con HPP: 75%
mujeres y 25% hombres, edad promedio de 52.3 aos (rango de 16 a 81 aos).
ETIOPATOGENIA
El calcio es un elemento fundamental pues est involucrado en diversos procesos metablicos,
interviene en la contraccin de los msculos, a escala celular es segundo mensajero, cofactor de
diversas reacciones enzimticas, es parte de la estructura sea, interviene en la coagulacin, etc.
El calcio se encuentra en 3 formas en la sangre: 50% es inico, es decir, metablicamente
activo y responsable de lo mencionado anteriormente; 40% est unido a protenas (principalmente albmina) y 10% se encuentra incorporado a otros complejos (citrato, fosfatos, etc.).
La hormona paratiroidea (PTH) es liberada por las glndulas paratiroideas (durante el
desarrollo embriolgico derivan de las bolsas farngeas y es por esto que se pueden encontrar de manera ectpica) y es el regulador ms importante de las concentraciones sricas de
calcio y fsforo. Se secreta al disminuir los valores de calcio inico en la sangre y tiene tres
mecanismos cuya finalidad es normalizar dichos valores: 1) El hueso es el mayor reservorio
de calcio; por tal motivo, la hormona paratiroidea tiene receptores en osteoblastos que a su
vez liberan interleucinas 1a y 1b, 6 y 11, factor estimulante de colonias monocito-macrfago
(CSF-M), factor de necrosis tumoral, factor de crecimiento transformante, etc., que estimulan
a los osteoclastos y ocasionan reabsorcin con liberacin de calcio a la circulacin. En los
riones tienen lugar los siguiente dos mecanismos: 2) Estimular la 1 hidroxilasa, para que la
vitamina D se active y forme la 1,25(OH)2 vitamina D que acta en el intestino incrementado
la absorcin de calcio y 3) Tiene receptores en el tbulo contorneado distal donde aumenta la
reabsorcin de calcio con intercambio de fsforo (es decir, produce hiperfosfaturia). Cuando
las concentraciones de calcio inico se normalizan la produccin de PTH se reduce.
El hiperparatiroidismo primario se presenta cuando hay crecimiento de una o ms glndulas paratiroideas y por ende una sobreproduccin de PTH con mayor reabsorcin sea, inicialmente de hueso cortical y osteoporosis (por este motivo todo paciente con este diagnstico
debe ser estudiado); incluso si el problema es crnico se pueden presentar lesiones lticas o
qusticas (ostetis fibrosa qustica). La excesiva produccin de vitamina D activa aumenta la

El hiperparatiroidismo primario
es un problema endocrino
caracterizado por exagerada
secrecin de hormona
paratiroidea, con prdida de la
regulacin hormonal, que conduce
a hipercalcemia, hipercalciuria,
hiperfosfaturia e hipofosfatemia.

La incidencia anual es de 1/500


mujeres y 1/2000 hombres.

El hiperparatiroidismo primario se
presenta cuando hay crecimiento
de una o ms glndulas
paratiroideas y por ende una
sobreproduccin de PTH con
mayor resorcin sea, inicialmente
de hueso cortical y osteoporosis.

300

< Enfermedades de las glndulas endocrinas


absorcin intestinal de calcio y todo esto eleva progresivamente las concentraciones de calcio
inico, en el rin la PTH causa bicarbonaturia que induce acidosis metablica que disocia
el calcio unido a protenas. El calcio inico se eleva an ms y toda esta carga de calcio sobrepasa el umbral renal y se produce hipercalciuria que puede formar clculos renales o bien
nefrocalcinosis (asociada a acidosis tubular renal tipo 1); adems de la hiperfosfaturia secundaria a las elevadas concentraciones de hormona paratiroidea que paulatinamente ocasionan
hipofosfatemia (Figura52.1).
Figura 52.1. Fisiopatologa del hiperparatiroidismo primario

PTH

Paratiroides
Rin

Ca
Hueso

Ca

Ca++

++

Sangre

++

(C)

Ca

Vitamina D3

++

(B)

(A)

P
Ca

Intestino

El aumento de PTH produce aumento de resorcin y dao seos (A), aumenta la activacin de vitamina
D que incrementa la absorcin intestinal de calcio (B); en el rin aumenta la reabsorcin tubular de
calcio por intercambio de P; sin embargo, es tanta la cantidad de calcio en sangre que sobrepasa
el umbral y se ocasiona hipercalciuria e hiperfosfaturia con hipercalcemia e hipofosfatemia (C).

La localizacin ms frecuente
de los adenomas es en
las glndulas inferiores,
principalmente la derecha.

Las manifestaciones clnicas se


presentan en 80% de los casos
y las atribuibles a hipercalcemia
son: trastornos psiquitricos,
nefrolitiasis, nefrocalcinosis,
sndrome acidopptico.

La hiperplasia paratiroidea espordica es monoclonal en muchos de los casos, hay dos


defectos moleculares implicados en su patogenia como en el adenoma paratiroideo I (PRADI). El PRADI codifica la ciclina DI, un regulador importante del ciclo celular. Una inversin
pericentromrica en el cromosoma 11 da lugar a una reubicacin del protooncogen PRADI
(normalmente en el 11q) que se sita junto a la regin adyacente 5 del gen hormona paratiroidea (en el cromosoma 11p); debido a estos cambios un elemento regulador de la secuencia 5
del gen hormona paratiroidea dirige la sobreexpresin de ciclina DI forzando la proliferacin
celular. Este defecto gentico clonal se encuentra entre el diez y el 20 por ciento de los adenomas. Adems, la ciclina DI se sobreexpresa en aproximadamente 40% de los adenomas paratiroideos sugiriendo que hay otros mecanismos adems de la inversin de PRADI que pueden
provocar su activacin. La localizacin ms frecuente de los adenomas es en las glndulas
inferiores, principalmente la derecha.
CUADRO CLNICO
Las manifestaciones clnicas se presentan en 80% de los casos y las atribuibles a hipercalcemia
son: trastornos psiquitricos (desde ansiedad y depresin hasta psicosis), nefrolitiasis (entre otros
factores por la presencia de hipercalciuria), nefrocalcinosis (por acidosis tubular renal, asociada
con la bicarbonaturia originada por el exceso de hormona paratiroidea ), sndrome acidopptico
(lcera pptica por la elevada produccin de cido clorhdrico), estreimiento, arritmias cardiacas,
dao seo (osteopenia, osteoporosis, ostetis fibrosa qustica, fracturas), anorexia, nusea, prdida
de peso. Adems, anemia normoctica normocrmica, insuficiencia renal secundaria a hipercalcemia o trastornos de cido rico (hiperuricemia e hiperuricosuria) asociados a esta patologa, as
como hipertensin arterial sistmica y, en ms de 50% de los pacientes debido a la hipofosfatemia,
se presenta debilidad de msculos proximales y astenia. Regularmente los pacientes se van adaptando a las concentraciones de calcio srico y es raro encontrar estupor o coma.

Hiperparatiroidismo primario

< 301

Tambin existen los tumores pardos (osteoclastos entremezclados en tejido fibroso) que se localizan en diversos huesos del organismo como maxilares, hmero, cadera y fmur (Cuadro 52.1).
Cuadro 52.1. Sntomas y enfermedades asociadas con el hiperparatiroidismo primario
Gastrointestinales
Anorexia
Nusea
Vmito
Sndrome acidopptico
Estreimiento

seas
Osteopenia
Osteoporosis
Ostetis fibrosa qustica
Quistes y lesiones lticas
Tumores pardos

Renales
Nefrolitiasis
Nefrocalcinosis
Insuficiencia renal

Alteraciones psiquitricas
Depresin
Ansiedad
Psicosis

Miscelneas
Anemia normoctica normocrmica
Debilidad muscular, astenia
Asociacin con hipertensin arterial sistmica
Asociacin con trastornos del cido rico

DIAGNSTICO
Es fundamental una historia clnica completa e incluso el interrogatorio intencionado de todos
estos sntomas dado que muchos pacientes los consideran normales, como la astenia, o
cambios de humor en mujeres posmenopusicas. Los estudios de sangre demuestran hipercalcemia, hipofosfatemia, as como elevacin de fosfatasa alcalina y de hormona paratiroidea (de
preferencia con ayuno mnimo de 10 horas). Los valores normales varan de acuerdo con los
rangos de cada laboratorio. El mtodo actual para la cuantificacin de hormona paratiroidea
es el ensayo inmunorradiomtrico (IRMA).
En estudios en orina, cuantificacin de calciuria y fosfaturia, se puede calcular la reabsorcin tubular de fosfatos (RTP) cuyo valor debe ser menor a 79% para sospechar HPP; as
como la reabsorcin tubular mxima de fosfatos (TmP04) con valor inferior a 2.5mg/dL, sta
es inversamente proporcional a los valores de hormona paratiroidea.
En estudios radiolgicos simples de crneo se evidencian disminucin de calota y lesiones lticas en sal y pimienta. En todos los huesos disminuyen las corticales (en manos
adems reabsorcin subperistica en falanges mediales) y en casos severos ostetis fibrosa
qustica, adems de quistes (que no desaparecen despus del tratamiento quirrgico), lesiones
lticas y tumores pardos (que habitualmente remiten a los 12 meses de la ciruga de paratiroides) Figura 52.2.
Figura 52.2. Radiografa de crneo

Prdida de calota

Lesiones lticas

Los estudios de sangre demuestran


hipercalcemia, hipofosfatemia,
as como elevacin de fosfatasa
alcalina y de hormona
paratiroidea (de preferencia con
ayuno mnimo de 10 horas).

302

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

Se emplea la gammagrafa
de paratiroides con Tec-99.

Los estudios de localizacin de las glndulas afectadas son requeridos actualmente por
los cirujanos con la finalidad de acortar el tiempo quirrgico. Se emplea la gammagrafa
de paratiroides con Tec-99 SESTAMIBI; este radiofrmaco slo es captado por glndulas
hipertrofiadas (es decir con actividad mitocondrial excedida); sin embargo, se han hecho
estudios en nuestro medio y no cumplen con la especificidad y sensibilidad requeridas. Se
pueden emplear el ultrasonido y la tomografa de alta resolucin pero incrementan los costos. Figura 52.3.
Figura 52.3. Gammagrafa de paratiroides con Tec-99 SESTAMIBI

Adenoma de paratiroides inferior

El diagnstico diferencial se debe


realizar con aquellas afecciones
que causan hipercalcemia: la
causa ms frecuente en nuestro
pas son las neoplasias y,
dentro de estas, la ms similar
al hiperparatiroidismo primario
es el mieloma mltiple.

De los pacientes con


hipertiroidismo 20% puede
presentar elevacin de los niveles
de calcio por aumento en la
resorcin sea secundaria a la
elevacin de hormonas tiroideas.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
La elevacin de la concentracin de la hormona paratiroidea se puede presentar tambin en:
insuficiencia renal crnica, sndromes de malabsorcin intestinal, osteomalacia, raquitismo,
embarazo y deficiencia de vitamina D.
El diagnstico diferencial se debe realizar con aquellas afecciones que causan hipercalcemia: la causa ms frecuente en nuestro pas son las neoplasias y, dentro de stas, la ms similar
al hiperparatiroidismo primario es el mieloma mltiple.
Mieloma mltiple
Es una enfermedad clonal de las clulas B, la frecuencia es de 3 a 4 casos por cada 100000
personas al ao. Existen varias fases de la enfermedad, desde la indolente o gammapata
monoclonal de significado incierto hasta la etapa agresiva o terminal. Con el hiperparatiroidismo primario comparte el dao renal, la anemia, hipercalcemia (con todo el cuadro clnico), las
lesiones seas y los plasmocitomas que, en el hiperparatiroidismo primario, corresponderan
al tumor pardo. Adems se ha demostrado la asociacin entre hiperparatiroidismo primario y
gammapatas monoclonales (8%) o mieloma mltiple (2%).
Hipertiroidismo
De los pacientes con hipertiroidismo 20% puede presentar elevacin de los niveles de calcio
por aumento en la reabsorcin sea secundaria a la elevacin de hormonas tiroideas; la mayora de estos pacientes niega datos que pudieran sugerir hipercalcemia.
Inmovilizacin
La alteracin metablica que se produce con ms frecuencia en un paciente inmovilizado es la
hipercalciuria, en ocasiones puede presentarse hipercalcemia.
Intoxicacin por vitamina D
Se produce hipercalcemia cuando la ingesta supera 50 veces los requerimientos normales. La
vitamina D se deposita en los tejidos adiposo, heptico y muscular, lo que provoca liberacin
retardada con hipercalcemia e hipercalciuria difciles de controlar.

Hiperparatiroidismo primario

Enfermedades granulomatosas
La causa ms frecuente de hipercalcemia es la sarcoidosis, pero tambin se puede observar
en tuberculosis y micosis y es debida a produccin excesiva de vitamina D por las clulas de
granuloma, en especial los macrfagos. Las concentraciones de esta vitamina se encuentran
elevadas a pesar de la hipercalcemia y de los niveles bajos de PTH.

< 303

La causa ms frecuente de
hipercalcemia es la sarcoidosis,
pero tambin se puede observar
en tuberculosis y micosis.

Diurticos tiacdicos
Producen aumento de la reabsorcin de calcio en el tbulo renal distal con efecto hipocalcirico y elevacin de las concentraciones sricas de calcio.
Litio
El litio produce hipercalcemia en 10% de los pacientes que lo reciben y se asocia con aumento de la PTH. Los pacientes con antecedente de enfermedad tiroidea tienen mayor riesgo de
hipercalcemia asociada con litio.
TRATAMIENTO
Existen diversos consensos, de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos, en donde desde 1999 se dieron una serie de criterios para que un paciente fuera intervenido quirrgicamente; sin embargo, dado el tipo de medicina practicada en ese pas, se consideraba que
a los pacientes que no cumplan con dichos criterios se les realizaran peridicamente estudios
de laboratorio, de medicina nuclear y osteodensitometra, lo que implica gastos econmicos
imposibles de realizar en nuestro medio. Con el paso del tiempo se ha visto que la evolucin
de la historia natural del hiperparatiroidismo primario es inevitable, que es preferible y de
mejor pronstico el tratamiento quirrgico con la finalidad de remover la o las glndulas
afectadas; realizar estudios de laboratorio despus de la ciruga y, en caso de hipercalciuria recurrente, dar el tratamiento especfico para evitar proliferacin de las glndulas paratiroideas
que se hayan quedado intactas al momento de la ciruga, evitando as cuadros recurrentes.
Los cirujanos de cabeza y cuello han desarrollado diversas tcnicas para la exploracin quirrgica; se sugiere que, a pesar de que el estudio de localizacin indique un
lugar determinado, lo ideal es que el mdico realice exploracin de todas las glndulas y
proceda a la extirpacin de las que macroscpicamente vea afectadas, se puede realizar
estudio de anatoma patolgica en el transoperatorio, as como cuantificacin de la hormona paratiroidea.
En la actualidad se estn realizando nuevas tcnicas quirrgicas en pacientes ambulatorios. Antes de utilizar alguna de ellas, se debe saber la ubicacin de las glndulas paratiroideas
afectadas:
Paratiroidectoma mnimamente invasiva: se usa una inyeccin de un material nuclear antes de la ciruga. El cirujano usa una sonda especial, similar a un contador
Geiger para localizar la glndula paratiroidea. El cirujano hace un corte pequeo (de
2.5 a 5cm) a un lado del cuello y luego extirpa la glndula afectada. El procedimiento
dura aproximadamente 1 hora.
Paratiroidectoma asistida por video: el cirujano realiza dos cortes pequeos en el
cuello. Uno es para introducir los instrumentos y el otro para introducir una cmara.
El cirujano utiliza la cmara para ver el rea y extirpar las glndulas afectadas con los
instrumentos.
Paratiroidectoma endoscpica: el cirujano hace dos o tres incisiones pequeas en
la parte frontal del cuello y otra en la parte superior del esternn. En una tcnica
ms nueva dicha tercera incisin se hace por debajo del brazo, lo cual disminuye las
cicatrices visibles, el dolor y el tiempo de recuperacin. Esta incisin es de menos
de cinco centmetros. El procedimiento para extirpar cualquier glndula paratiroides
afectada es similar a la paratiroidectoma asistida por video.
El estudio de laboratorio que confirma una intervencin quirrgica exitosa es el que reporta una drstica disminucin de la fosfaturia en las primeras 24 horas despus de la intervencin.

El litio produce hipercalcemia


en 10% de los pacientes
que lo reciben.

Con el paso del tiempo se ha visto


que la evolucin de la historia
natural del hiperparatiroidismo
primario es inevitable, que es
preferible y de mejor pronstico
el tratamiento quirrgico con
la finalidad de remover la o
las glndulas afectadas.

El estudio de laboratorio que


confirma una intervencin
quirrgica exitosa es el que reporta
una drstica disminucin de la
fosfaturia en las primeras 24 horas
despus de la intervencin.

304

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

El pronstico de un paciente
en quien se ha fundamentado
correctamente esta enfermedad
es muy bueno en manos de un
cirujano experto; se obtiene ms
de 90% de xito en la primera
intervencin quirrgica.

PRONSTICO
El pronstico de un paciente en quien se ha fundamentado correctamente esta enfermedad es
muy bueno en manos de un cirujano experto; se obtiene ms de 90% de xito en la primera
intervencin quirrgica.
Las complicaciones propias de la ciruga son hematomas, infeccin o lesin de uno o
de los dos nervios recurrentes larngeos, pero se observan en un mnimo porcentaje de los
pacientes.
Dependiendo del tiempo de evolucin de la enfermedad y del dao seo preexistente se
debe considerar, despus de la ciruga, posible sndrome de huesos hambrientos en el cual,
al no haber concentraciones elevadas de hormona paratiroidea, el hueso trata de remineralizarse y los pacientes pueden cursar con hipocalcemia por un lapso de tiempo indeterminado;
deben recibir tanto suplementos de calcio como de vitamina D activa (calcitriol) y la hipofosfatemia se puede observar incluso un ao despus de la ciruga debido a dicho proceso de
remineralizacin.
LECTURAS RECOMENDADAS

AACE/AAES Task Force on Primary Hyperparathyroidism. The American Association of Clinical Endocrinologists and the American Association of Endocrine Surgeons position statement on the diagnosis and management
of primary hyperparathyroidism. Endocr Pract. 2005;11:49-54.
Farnebo LO. Primary hyperparathyroidism. Update on pathophysiology, clinical presentation and surgical treatment. Scand J Surg 2004;93:282-287.
Giusti M, Dolcino M, Vera L, Ghiara C, Massaro F, Fazzuoli L, Ferone D, Mussap M, Minuto F. Institutional experience of PTH evaluation on fine-needle washing after aspiration biopsy to locate hyperfunctioning parathyroid
tissue. J Zhejiang Univ Sci B 2009;10(5):323-330.
Johnson NA, Tublin ME, Ogilvie JB. Parathyroid imaging: technique and role in the preoperative evaluation of
primary hyperparathyroidism. AJR Am J Roentgenol 2007;188:1706-1715.
Pang T, Stalberg P, Sidhu S, Sywak M, Wilkinson M, Reeve TS, Delbridge L. Minimally invasive parathyroidectomy using the lateral focused mini-incision technique without intraoperative parathyroid hormone monitoring.
Br J Surg 2007;94:315-319.
Pelizzo MR, Pagetta C, Piotto A, Sorgato N, Merante Boschin I, Toniato A, Grassetto G, Rubello D Surgical treatment of primary hyperparathyroidism: from bilateral neck exploration to minimally invasive surgery. Minerva
Endocrinol 2008;33:85-93.
Rodgers SE, Lew JI, Solrzano CC. Primary hyperparathyroidism. Curr Opin Oncol 2008;20:52-58.
Suliburk JW, Perrier ND. Primary hyperparathyroidism. Oncologist 2007;12:644-653.

53. Osteoporosis

Arturo Robles Pramo


Maximiliano Garca de la Pea

Se pueden identificar tres hechos


fundamentales: 1) reduccin
de la masa sea, 2) prdida
de la microarquitectura sea
y 3) incremento del riesgo de
sufrir fracturas con traumatismos
leves (fragilidad sea).

Definicin
A travs de los aos ha existido un gran debate en la definicin de la osteoporosis, en parte
derivado de que algunos la consideran una enfermedad, otros un factor de riesgo y otros un
sndrome (que posiblemente sea lo ms correcto). De hecho, es difcil decir cundo se utiliz
por primera vez el trmino osteoporosis en el sentido moderno, pero se sabe que fue usado
por patlogos a mediados del siglo XIX. Albright, el padre de la enfermedad metablica sea,
en los aos cuarenta del siglo pasado la defina sencillamente como hueso demasiado poco
calcificado.
La primera definicin de osteoporosis tomada por consenso se elabor en Hong-Kong
en 1993: enfermedad de todo el esqueleto caracterizada por una masa sea baja y trastornos
microestructurales que llevan a un aumento del riesgo de sufrir fracturas.
Esta definicin se bas en las mediciones realizadas por medio de densitometra sea y
permiti establecer con claridad qu es osteoporosis (un valor densitomtrico que indique
un descenso de al menos 2.5 desviaciones estndar por debajo del pico de masa sea); pero

Osteoporosis

debe tomarse con mucha cautela debido a que el objetivo principal de la OMS era que esta
clasificacin se aplicara desde un punto de vista epidemiolgico y con fines diagnsticos. No
obstante, ahora se sabe que un elevado porcentaje de pacientes presentan fracturas con un
valor densitmetro superior a las 2.5 desviaciones estndar.
Los ms recientes avances en cuanto a fisiologa del hueso, as como de las propiedades
mecnicas del mismo, han propiciado que se tenga una idea ms clara de esta enfermedad. De
acuerdo con los expertos que han participado en reuniones de consenso se pueden identificar
tres hechos fundamentales: 1) reduccin de la masa sea, 2) prdida de la microarquitectura
sea y 3) incremento del riesgo de sufrir fracturas con traumatismos leves (fragilidad sea).
Para entender mejor estos conceptos es necesario sealar, aunque sea brevemente, las
caractersticas ms elementales del tejido seo. El hueso, adems de servir como estructura
de sostn tiene funciones vitales en la regulacin del metabolismo de calcio y fsforo y es el
reservorio de la mdula sea, cuyas funciones en la hematopoyesis y en la produccin de mltiples sustancias participantes en el metabolismo del hueso en particular y en prcticamente
el resto de los rganos en general, escapan al propsito del presente captulo. De ah que slo
se har una breve mencin de cmo est formado el hueso y cules son sus funciones metablicas ms elementales.
El hueso, contrario a lo que se podra suponer, es uno de los tejidos ms activos de nuestro
organismo, quizs el ms activo despus de la piel y el tubo digestivo. El hueso se encuentra
en constante remodelacin a travs de procesos que involucran al menos dos estirpes celulares: las clulas osteoformadoras (osteoblastos, osteocitos) de origen mesenquimal y las
clulas osteodestructoras (osteoclastos) originadas en la clula madre hematopoytica. En
pocas palabras, este proceso de destruccin y reconstruccin se lleva a cabo de la siguiente
manera: los osteoblastos emiten seales (qumicas, elctricas o de otro tipo) que provocan
que las clulas osteodestructoras u osteoclastos se activen y mediante cambios en el pH de su
microambiente destruyan una pequea parte de una de las dos porciones del hueso: la porcin
mineral constituida bsicamente por hidroxiapatita [3Ca3(PO4)2].(OH)2, la otra porcin conocida como osteoide est constituida por colgeno tipo I (rico en hidroxiprolina y piridinolinas)
as como de protenas, tanto exgenas: albmina, a2-HS-glicoprotena, como endgenas: proteoglicanes, protenas glicosiladas, protenas glicosiladas con capacidad de adherirse y protenas carboxiladas (protenas gla) tambin destruida por cambios en el pH y por la generacin
de colagenasas, sintetizadas en su mayora por los osteoblastos.
La extensin del pequeo hueco que queda es habitualmente de 7mm y es rellenado
de inmediato por protenas (colgeno tipo I y protenas no colgeno) para finalmente ser mineralizado por hidroxiapatita, la duracin de este proceso es de aproximadamente 200 das
y tiene como fin: 1) mantener al hueso en constante renovacin y 2) facilitar el aporte de
minerales (calcio y fsforo) a la circulacin sistmica en una forma casi inmediata en caso de
requerirse. El control de la remodelacin sea se lleva a cabo al menos en dos niveles: uno
sistmico que depende de la hormona paratiroidea, metabolitos de la vitamina D, la hormona
de crecimiento, hormonas sexuales, prolactina, hormonas tiroideas, cortisol, etc. y otro local
que depende de citocinas (interleucinas 1 y 6, factor de necrosis tumoral, linfotoxinas, factor
estimulante de las colonias, factor inhibidor de la osteoclastognesis, factor transformador de
crecimiento b, interfern g, etc.), prostaglandinas, leucotrienos y concentraciones de calcio y
fosfato neutro. Por supuesto, cualquier trastorno en este delicado equilibrio de construccindestruccin puede ocasionar: 1) disminucin de la formacin de hueso o 2) incremento en
la destruccin del mismo. Ambas condiciones, ya sea en forma aislada o concomitante, si se
mantienen durante un tiempo prolongado dan origen a la primera condicin de nuestra definicin: reduccin de la masa sea. Aqu es importante resaltar el trmino masa sea y reiterar
que est conformada necesariamente por las dos porciones ya sealadas, las porciones mineral
y osteoide, los defectos que se circunscriben a la porcin mineral, cuando tienden al dficit se
denominan genricamente osteomalacia, este deslinde resulta pertinente ya que los mtodos
densitomtricos usados habitualmente slo tienen la capacidad de medir la porcin mineral
y, por lo tanto, son insuficientes para distinguir entre osteoporosis y osteomalacia (raquitismo
para los nios).

< 305

El hueso se encuentra en constante


remodelacin a travs de procesos
que involucran al menos dos
estirpes celulares: las clulas
osteoformadoras (osteoblastos,
osteocitos) de origen mesenquimal
y las clulas osteodestructoras
(osteoclastos) originadas en la
clula madre hematopoytica.

El control de la remodelacin
sea se lleva a cabo al menos
en dos niveles: uno sistmico
que depende de la hormona
paratiroidea, metabolitos de
la vitamina D, la hormona
de crecimiento, hormonas
sexuales, prolactina, hormonas
tiroideas, cortisol, etc. y
otro local que depende de
citocinas, prostaglandinas,
leucotrienos y concentraciones
de calcio y fosfato neutro.

306

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

Cuando la microarquitectura
sea se trastorna se incrementa
la susceptibilidad de sufrir
fracturas, ya sea espontneas
o por traumatismos mnimos.

De acuerdo con la definicin


expresada lneas atrs la
manifestacin clnica ms
fcilmente observable es la
fractura espontnea o con
traumatismos leves por lo
que, al menos en los tiempos
actuales, la nica forma de
establecer cuntos pacientes
sufren de osteoporosis es saber
cuntos pacientes se fracturan
en forma anormal, es decir, sin
traumatismos de consideracin.

Cuando la reduccin de la masa sea es considerable afecta a la microarquitectura del


hueso cuyos tipos son dos: el llamado hueso laminar o cortical, formado por capas dispuestas
en forma lineal que dan origen a un hueso compacto, casi exclusivo de las difisis de los huesos largos y otro, el esponjoso (algunos lo denominan trabecular), formado por celdas similares a las observadas en los panales de abejas y que se ven fundamentalmente en las vrtebras
y en las epfisis de los huesos largos; ambos tipos de hueso tienen caractersticas metablicas y
mecnicas distintas. En general, el hueso esponjoso es ms susceptible a los estmulos hormonales y brinda mayor elasticidad al esqueleto mientras que el hueso cortical responde menos a
los estmulos hormonales pero confiere mayor resistencia. Cuando la microarquitectura sea
se trastorna se incrementa la susceptibilidad de sufrir fracturas, ya sea espontneas o por traumatismos mnimos. A manera de corolario puede decirse que la osteoporosis es una reduccin
importante, no slo de la cantidad sino de la calidad del hueso, que altera a un grado tal sus
propiedades, metablicas y mecnicas, que lo expone a un riesgo mayor de fracturarse.
Epidemiologa
El inusitado inters que ha surgido por el estudio de la osteoporosis en los ltimos 20 aos se
debe a tres factores primordiales: 1) contar con estudios de gabinete que facilitan su deteccin,
2) medidas cada vez ms efectivas, tanto preventivas como teraputicas, para controlar la enfermedad y 3) la llamada transicin demogrfica que afecta, fundamentalmente, a los pases
del primer mundo pero que est alcanzando tambin a los pases menos desarrollados.
No ha sido fcil calcular la frecuencia de la osteoporosis ya que sus lmites con el proceso
normal de envejecimiento frecuentemente se encuentran difuminados. De acuerdo con la definicin expresada lneas atrs la manifestacin clnica ms fcilmente observable es la fractura
espontnea o con traumatismos leves por lo que, al menos en los tiempos actuales, la nica
forma de establecer cuntos pacientes sufren de osteoporosis es saber cuntos pacientes se
fracturan en forma anormal, es decir, sin traumatismos de consideracin. Ignorar esta premisa
ha dado origen a un sinnmero de informes que pretenden establecer la epidemiologa de la
osteoporosis con base en la densidad mineral sea. As tenemos que, por ejemplo, basado en
los criterios de la OMS, Melton ha estimado que 30% de las mujeres blancas estadounidenses
mayores de 50 aos tienen osteoporosis y 54% osteopenia; ello implicara que slo 16%
estara libre de sufrir fracturas debidas a traumatismos leves. Por otro lado, los estudios ms
pesimistas, que basan el diagnstico de fractura en esta misma poblacin, refieren fractura en
casi 50% de estas mujeres con la siguiente distribucin: 17.5% de cadera, 16% de vrtebras y
16% distal de radio. En cuanto a los hombres blancos del mismo grupo de edad (>50 aos) la
frecuencia en igual orden es de 6%, 5% y 2.5%. Otro factor a considerar es el aspecto tnico
o racial, en el estudio NHANES III (siglas en ingls para: Tercera Encuesta Nacional para
el Examen de la Salud y la Nutricin) se pudo determinar que 21% de las mujeres blancas
estadounidenses presentan osteoporosis en la cadera (segn la clasificacin de la OMS) pero
slo 16% de las hispanoamericanas y 10% de las afroamericanas. Otro hecho importante es
que la frecuencia de las fracturas; por ejemplo de cadera, se ha informado con variaciones
tan amplias que van desde 50 por cada 10000 mujeres (Malta y Polonia) hasta 500 por cada
10000 mujeres en Suecia. Por ltimo, y para hacer an ms compleja la epidemiologa de la
osteoporosis, se ha descrito que el llamado umbral de fractura (lmite en el que la densidad
mineral sea determinado por densitometra es tan bajo que hace inminente la fractura) tiene
importantes variaciones tnicas y culturales. A manera de ejemplo: un estudio efectuado en
California por Bauer y Deyo en mujeres mexicoamericanas encontr reduccin del riesgo de
sufrir fracturas de 45% en comparacin con las mujeres blancas estadounidenses (RR0.55,
IC: 0.32-0.95), independiente de otros factores de riesgo.
Mxico enfrenta una transicin epidemiolgica con un nmero creciente de personas mayores y un aumento de la esperanza de vida. Segn datos recientes del Consejo Nacional de
la Poblacin (CONAPO) la poblacin de 60 aos y ms suma actualmente 8.5 millones y
aumentar a 33.8 millones en el 2050. En ese momento la esperanza media de vida para los
mexicanos ser de 81.9 aos de edad. Con estos cambios en la dinmica demogrfica se puede
esperar una epidemia de fracturas en el futuro prximo.

Osteoporosis

En Mxico se calcula que una de cada doce mujeres y uno de cada cuatro hombres mayores de 50 aos de edad sufrir una fractura de cadera en sus aos restantes de vida. La estimacin directa de costos para el tratamiento de la fractura de cadera en Mxico fue de ms de 97
millones de dlares en 2006. Esta cantidad representa una carga importante para los sistemas
de salud equivalente a los gastos de la insulina para los diabticos dependientes de insulina
ese mismo ao. Adems, segn datos radiolgicos, la prevalencia de fracturas vertebrales en
nuestra poblacin de 50 aos o ms fue de 19.5% en mujeres y 9.6% en hombres.
En resumen, es difcil establecer con precisin la frecuencia de osteoporosis (en su definicin conceptual, no de acuerdo con los criterios de la OMS), al menos en los pases menos desarrollados, en tanto se emplee como estndar a la densidad mineral sea, esto debido
fundamentalmente a las variaciones del umbral de fractura cuya cifra est determinada por
factores geogrficos, tnicos y culturales.
Etiopatogenia
De acuerdo con una parte de la definicin de la osteoporosis (reduccin de la masa sea),
resulta casi obvio deducir que, a mayor masa sea, menor riesgo de sufrir osteoporosis y viceversa. Los estudios efectuados en gemelos homocigotos han permitido saber que entre 50
y 85% de la masa sea mxima (tambin conocida como pico) est determinada genticamente; destacan los genes que codifican al colgeno tipo I (COL1A1) y a los receptores para
vitamina D. Los factores ambientales (o no genticos), por lo tanto, estn implicados en
15 a 50%. Estos sern ms o menos dainos segn la cantidad de masa sea y la calidad de las
propiedades mecnicas del hueso; de una manera simple se puede decir que la osteoporosis,
o mejor dicho, la reduccin de la masa sea, se origina cuando los procesos osteodestructores
son ms intensos que los osteoformadores (el ejemplo ms comn es la osteoporosis posmenopusica) o, por el contrario, cuando los procesos osteoformadores son menos intensos en
relacin con los osteodestructores (ejemplo, osteoporosis senil). Sera extraordinariamente
extenso pretender, siquiera brevemente, describir todos los mecanismos fisiopatolgicos de
enfermedades que pueden provocar osteoporosis; slo se har una breve descripcin de lo que
hasta el momento se sabe que ocurre en el tipo de osteoporosis, por mucho la ms frecuente,
denominada posmenopusica. La disminucin o ausencia de estrgenos provoca alteraciones
en prcticamente todo el organismo. En el hueso se ha observado un incremento exagerado en
la actividad osteoclstica (osteodestructora) que sobrepasa por mucho a la actividad osteoformadora. Como estmulos que desencadenan esta sobreactividad se han sealado diversas citocinas: interleucina 1, 6, 11, factor de necrosis tumoral alfa, factor estimulante de las colonias
de macrfagos, factor estimulador de las colonias de granulocitos macrfagos; sin embargo,
en tiempos recientes ha llamado la atencin el ligando de osteoprotegerina (OPGL, TNFS11)
y su receptor: RANK o TRANCE (receptor activador del factor k-B o citosina relacionada con
el factor de necrosis tumoral inducido por activacin). La disminucin de estrgenos estimula
la produccin de OPGL por parte de la clula T, que, al unirse al receptor RANK favorece,
por un lado la osteoclastognesis y por el otro la actividad osteoclstica; el RANK puede ser
inhibido por la osteoprotegerina en preosteoclastos y osteoclastos. Durante la menopausia se
observa sobreexpresin del OPGL con reduccin de la osteoprotegerina. Estos trastornos se
revierten con la aplicacin experimental de estrgenos, progesterona, prolactina o el pptido
relacionado con la hormona paratiroidea.
Cuadro clnico
Desafortunadamente el signo clnico obvio es la fractura espontnea o con traumatismo mnimo; aqu se considera necesario resaltar que difcilmente antes de la fractura pudiera haber
dolor seo. Es comn, en nuestro medio, que la paciente acuda con el mdico por dolor que,
en la mayora de las ocasiones, es ms bien atribuible a dolor articular por osteoartrosis. Lo
anterior no debe desanimar al mdico clnico; ms bien debe motivarlo para que indague, por
todos los medios posibles (interrogatorio, exploracin fsica, estudios radiolgicos simples,
estudios de laboratorio orientados, etc.) y pueda determinar: 1) si el o la paciente amerita la

< 307

En Mxico se calcula que una


de cada doce mujeres y uno de
cada cuatro hombres mayores
de 50 aos de edad sufrir
una fractura de cadera en
sus aos restantes de vida. La
estimacin directa de costos para
el tratamiento de la fractura de
cadera en Mxico fue de ms de
97 millones de dlares en 2006.

La disminucin o ausencia de
estrgenos provoca alteraciones
en prcticamente todo el
organismo. En el hueso se
ha observado un incremento
exagerado en la actividad
osteoclstica (osteodestructora)
que sobrepasa por mucho a la
actividad osteoformadora.

308

< Enfermedades de las glndulas endocrinas


realizacin de una densidad mineral sea, 2) posibles factores de riesgo, ya sea para osteoporosis (cuadro53.1) o para cadas (cuadro53.2) y para diagnosticar posibles causas secundarias
de la osteoporosis (cuadro53.3).
Cuadro 53.1. Factores de riesgo de osteoporosis
1. Menopausia prematura (antes de los 40 aos)
2. Historia familiar de osteoporosis
3. Ingestin de esteroides por ms de 6 meses
4. Amenorrea premenopusica por ms de seis meses:

a. Por ejercicio excesivo

b. Por bajo peso corporal
5. Enfermedades hepticas, tiroideas o renales
6. Alcoholismo intenso
7. Ingestin de anlogos de GRH por ms de 6 meses

Rymer J, Wilson R, Ballard K. Making decisions about Hormone replacement therapy.


BMJ 2003;326:322-26.
Cuadro 53.2. Factores de riesgo para cada
1. Dificultad para la movilizacin
2. Trastornos cognoscitivos
3. Hipotensin ortosttica
4. Mareo
5. Antecedentes de infarto cerebral
6. Uso de medicamentos: tranquilizantes, anticonvulsivantes
Modificado de: Lips P. Epidemiology and predictors of fractures associated with osteoporosis.
Am J Med 1997;103(2A):3S-8S.
Cuadro 53.3. Causas secundarias de osteoporosis
Enfermedades endocrinas
Acromegalia
Insuficiencia suprarrenal
Sndrome de Cushing
Trastornos de la alimentacin
Insuficiencia gonadal
Hiperparatiroidismo
Hiperprolactinemia
Hipertiroidismo
Hipogonadismo
Diabetes mellitus tipo 1
Trastornos nutricionales
Tumor productor de PTHrP

Enfermedades
gastrointestinales
Enfermedades hepticas
relacionadas con el alcoholismo
Enfermedad celiaca
Colestasis crnica
Gastrectoma
Enfermedad inflamatoria
intestinal
Anastomosis yeyunoileal
Sndromes de absorcin
intestinal deficiente
Insuficiencia pancretica
Nutricin parenteral
Cirrosis biliar primaria
Enfermedad heptica crnica
grave

Enfermedades de
la mdula sea
Amiloidosis
Hemocromatosis
Leucemia
Linfoma
Mastocitosis
Mieloma mltiple
Anemia perniciosa
Sarcoidiosis
Anemia de clulas
falciformes
Talasemia

Trasplante
de rganos
Mdula
sea
Corazn
Rin
Hgado
Pulmn

Miscelneos
Espondilitis
anquilosante
Enfermedad pulmonar
obstructiva crnica
Porfiria congnita
Epidermolisis
bulosa
Hemofilia
Hipercalciuria
idioptica
Escoliosis idioptica
Esclerosis mltiple
Artritis reumatoide
Enfermedades
genticas
Hipofosfatasia
Osteognesis
imperfecta

Fitzpatrick L. Secondary causes of osteoporosis. Mayo Clin Proc 2002;77:453-468.

Es indispensable hacer nfasis en que esta enfermedad no puede ser diagnosticada de manera frvola con estudios de dudosa calidad y sin el mnimo criterio clnico ni teraputico que
se resumen en las respuestas a las siguientes preguntas: a quin tratar?, cmo tratar? y por
cunto tiempo? Lamentablemente, con el pretexto de tratar o prevenir la osteoporosis se
ha dado lugar a prcticas mdicas aviesas y alejadas de la ms elemental tica.

Osteoporosis

Diagnstico
El diagnstico de la osteoporosis plantea algunas controversias que van ligadas a su definicin. Esto se deriva de que los criterios de clasificacin son el resultado de un consenso y
que por lo tanto acarrean cierta arbitrariedad en su denominacin. As pues, afirmar que un
paciente con un puntaje T de -2.49 no tiene osteoporosis y que un paciente con un puntaje
T -2.5 s la tiene, es claramente arbitrario. Recordemos que para los clnicos siempre ha sido
til establecer criterios estrictos que separen a la poblacin enferma de la poblacin libre de
la enfermedad. En este sentido, debemos tener en mente que la relacin entre la disminucin
de la densidad de la masa sea y el riesgo de presentar fractura es lineal, es decir, entre
menor sea la densidad de la masa sea el riesgo de fractura ser mayor sin que exista una
estricta lnea divisoria entre lo sano y lo enfermo. La mejor evidencia para este argumento
es la gran cantidad de fracturas que se presentan en pacientes con densidad de masa sea
superior a -2.5 DE.
Los criterios diagnstico universalmente aceptados son los desarrollados por la OMS que
se basan en cuantificacin de la densidad de la masa sea por medio de absorciometra por
rayos X de energa dual (DXA); se establecen las siguientes categoras:
Normal
Valor de densidad de la masa sea 1DE de la media de la poblacin adulta joven de referencia.
Osteopenia
Valor de densidad de la masa sea <1DE y >2.5DE de la media de la poblacin adulta joven
de referencia.
Osteoporosis
Valor de densidad de la masa sea <2.5DE de la media de la poblacin adulta joven de referencia.
Osteoporosis severa o establecida
Valor de densidad de la masa sea <2.5DE de la media de la poblacin adulta joven de referencia con una o ms fracturas por fragilidad.
El diagnstico de osteoporosis lleva implcita la medicin de la densidad mineral sea.
Existen varias tcnicas de medicin en esqueleto axial y apendicular. En general, independientemente de la tecnologa empleada, por cada DE por debajo del valor normal de una persona joven (puntaje T) el riesgo de futuras fracturas osteoporticas se incrementa en casi 50%.
Las tcnicas disponibles para medir la masa sea son las siguientes: absorciometra por
rayos X de energa dual de la columna vertebral, cadera, radio, dedo de la mano o corporal
total; tomografa cuantitativa (QTC) de la columna vertebral, de la mueca o de la tibia y
ultrasonido cuantitativo (QUS) de calcneo o de mueca. Otras tcnicas experimentales que
estn en estudio para la evaluacin del hueso trabecular y la calidad sea incluyen la imagen
por resonancia magntica del calcneo y el radio, reconstrucciones virtuales utilizando resonancia magntica computada del hueso trabecular, y tomografa extrema con imgenes de
alta resolucin del radio.
La herramienta ms popular, menos costosa y ms precisa es la absorciometra por rayos
X de energa dual. Las dos zonas esquelticas ms recomendadas para la medicin de la densidad de la masa sea son la columna vertebral y la cadera. Se pueden obtener absorciometras de la columna vertebral anteroposterior o lateral, aunque la mayora de los proveedores
utilizan la anteroposterior pues es un indicador sensible y preciso de la prdida temprana de
hueso. Sin embargo, tambin puede proporcionar resultados falsamente elevados como consecuencia de artritis degenerativa, colapso de disco, fracturas vertebrales o calcificacin de la
aorta. En pacientes mayores de 65 aos de edad se prefieren mediciones de cuello femoral y
lateral de columna. El alto nivel de precisin de esta tcnica permite su uso no slo para el
diagnstico sino tambin para el monitoreo de la respuesta al tratamiento.

< 309

La relacin entre la disminucin


de la densidad de la masa
sea y el riesgo de presentar
fractura es lineal, es decir,
entre menor sea la densidad
de la masa sea el riesgo de
fractura ser mayor sin que
exista una estricta lnea divisoria
entre lo sano y lo enfermo.

310

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

Cuando la densidad mineral sea


se aleja menos de 1 desviacin
estndar de la media de la curva
de mujeres jvenes se considera
que el estudio es normal; cuando
la medicin es de 1 a 2.5 DE se
diagnostica como osteopenia.

La absorciometra por rayos X de


energa dual es la herramienta
que proporciona la mayor
precisin y exactitud para
evaluar el riesgo de fractura. Esta
medicin, combinada con la edad,
los antecedentes de fractura y la
historia familiar proporcionan al
clnico la evaluacin ms precisa
del riesgo de osteoporosis.

Sus inconvenientes son: puede ser un estudio molesto o incluso intolerable para algunos
pacientes debido al tiempo que consume su realizacin; expresa resultados en g/cm2, no permite diferenciar osteoporosis u osteopenia de osteomalacia ni tampoco conocer las propiedades mecnicas del hueso; los resultados pueden estar alterados por contaminantes como
osteofitos, calcificaciones en la aorta u otros tejidos, de ah que su coeficiente de variacin se
mueva entre 1.4 y 2.3. A pesar de estas limitaciones la OMS ha propuesto algunos criterios
que se derivan de comparar la densidad mineral sea con la curva de distribucin normal obtenida en mujeres blancas jvenes (entre 20 y 30 aos), punto T, y entre la curva de distribucin
de mujeres blancas del grupo de edad del paciente, punto Z.
Cuando la densidad mineral sea se aleja menos de 1 desviacin estndar (DE) de la
media de la curva de mujeres jvenes se considera que el estudio es normal; cuando la medicin es de 1 a 2.5 DE se diagnostica como osteopenia. Si la densidad mineral sea es
menor a 2.5 DE se elabora el diagnstico de osteoporosis y, si esto ocurre en presencia de
una fractura atribuible a fragilidad sea, entonces se establece el diagnstico de osteoporosis
definitiva. Se ha estimado que por cada DE que se aleje por debajo de 1 la medicin de la
densidad mineral sea, se incrementa el riesgo de fractura en ~12%.
La tomografa computada cuantitativa (QTC) es la nica que informa, realmente, masa
sea ya que sus resultados se expresan en gramos de calcio por centmetro cbico (g/cm3);
adems, permite interpretar las caractersticas mecnicas del hueso, puede detectar la prdida
temprana de hueso, es precisa y est disponible en muchos centros. Es menos probable que
los resultados sean afectados por cambios degenerativos de la columna lumbar, como sucede
con la absorciometra por rayos X de energa dual; a diferencia de sta la QTC permite una
evaluacin selectiva del hueso trabecular y del hueso cortical. No obstante, su reproducibilidad no es tan buena, su capacidad para predecir una fractura de columna vertebral es igual a la
absorciometra por rayos X de energa dual pero el costo y el grado de exposicin a radiacin
son muchos mayores.
Otra alternativa de bajo costo y uso prctico es el ultrasonido cuantitativo (QUS). El examen
por ultrasonido mide la velocidad del sonido as como la atenuacin de amplitud de banda ultrasnica en el sitio en que se realiza. La atenuacin ultrasnica est relacionada con la arquitectura
del hueso y la velocidad ultrasnica con propiedades del tejido seo como la densidad pero
estas teoras no son universalmente aceptadas. El calcneo es el principal sitio para su medicin.
La prediccin del riesgo de fractura por examen ultrasnico es equivalente a la absorciometra
por rayos X de energa dual, especialmente para fractura de cadera. An no existe un punto de
corte universalmente aceptado para el diagnstico de osteoporosis por ultrasonido cuantitativo.
La mayor dificultad para el uso generalizado del QUS es que existen muchos instrumentos que
son significativamente diferentes uno del otro y la calidad de la evidencia en que se justifica su
empleo generalmente es insuficiente o poco sistematizada (Cuadro53.4).
En resumen, la absorciometra por rayos X de energa dual es la herramienta que proporciona la mayor precisin y exactitud para evaluar el riesgo de fractura. Esta medicin,
Cuadro 53.4. Caractersticas clnicas de los mtodos para evaluar la densidad de la masa sea
DXA

pDXA

QUS

QTC

pQTC

Diagnstico

33%

No

No

No

Evala riesgo de fractura

Se incluye en el FRAX

No

No

No

No

Permite monitoreo de tratamiento

No

No

No

Radiacin ionizante

++

+++

++

Costo

++

+++

++

DXA = absorciometra por rayos X de energa dual; pDXA = DXA perifrica; QUS = ultrasonido
cuantitativo; QTC = tomografa computada cuantitativa; pQTC = QTC perifrica. 0 = ninguno,
+ = bajo, ++ = moderado, +++ = alto. Lewiecki EM. Clev Clin J Med 2009;76(8):457-466.

Osteoporosis

combinada con la edad, los antecedentes de fractura y la historia familiar proporcionan al


clnico la evaluacin ms precisa del riesgo de osteoporosis.
Los lineamientos internacionales recomiendan realizar absorciometra por rayos X de
energa dual en las siguientes circunstancias:
Mujeres 65 aos.
Mujeres posmenopusicas <65 aos con factores de riesgo para fractura.
Mujeres en transicin menopusica con factores clnicos de riesgo como peso corporal bajo, fractura previa o uso de medicamentos de alto riesgo como glucocorticoides.
Hombres 70 aos.
Hombres <70 aos con factores clnicos de riesgo para fractura.
Adultos con fracturas por fragilidad.
Adultos con alguna enfermedad relacionada con la masa sea baja.
Cualquiera que sea considerado para terapia farmacolgica.
Cualquiera que est siendo tratado para monitorear el efecto del tratamiento.
Tratamiento
Una vez que se ha establecido el diagnstico de osteoporosis y que se han descartado razonablemente posibles causas secundarias el tratamiento a seguir se divide en dos grandes captulos: 1) modificacin del estilo de vida y 2) tratamiento farmacolgico.
Cambios en el estilo de vida
En los ltimos tiempos se ha podido determinar que la mejora de varias enfermedades crnicas se logra con tan slo modificar ciertos hbitos; entre ellas destacan la diabetes mellitus
tipo 2, la dislipidemia, la obesidad, la hipertensin arterial sistmica esencial y, por supuesto,
la osteoporosis. Cambios en la dieta e incremento del ejercicio fsico podran mejorar las
condiciones de salud de la poblacin. Es indispensable que el mdico, ante un paciente con
riesgo incrementado de sufrir fractura, agote todos sus recursos para eliminar posibles causas
secundarias de reduccin de la densidad mineral sea, propicie la modificacin del estilo de
vida y aconseje evitar los riesgos de cada.
Dieta
Resulta obvio que un elemento indispensable para la buena salud sea es el calcio, quizs no
tanto por su participacin en la formacin de hidroxiapatita sino porque cualquier disminucin en sus concentraciones sricas desencadena la secrecin de hormonas llamadas calciotropas (entre las que destacan la hormona paratiroidea y la 1a, 25 dixidroxicalciferol) cuyos
efectos sostenidos favorecen la destruccin del hueso. Durante dcadas se ignor la importancia de este elemento y todava hace 40 aos se recomendaba una ingestin de calcio no mayor
de 600mg/da. Ahora se sabe que en algunos casos, como el de las mujeres embarazadas o
lactando, los requerimientos pueden ser cercanos a los 2g/da y en la poblacin general se
recomienda una ingestin de entre 1 y 1.5g/da. Las principales fuentes alimenticias de calcio
son los lcteos que adems tienen la ventaja de proporcionar fosfatos, elementos tambin
indispensables en la formacin del hueso. Aqu es importante aclarar que aunque varios alimentos de origen vegetal contienen cantidades considerables de calcio ste no se absorbe en
el intestino debido a que contienen fitatos con los que forman un complejo insoluble y poco
absorbible, el ejemplo ms a la mano es la tortilla.
No es suficiente ingerir cantidades apropiadas de calcio, tambin es necesario, para tener
un buena salud sea, evitar que ste se elimine a travs de la orina; es bien conocido que a
mayor ingestin de sodio mayor es su excrecin renal en forma paralela a la del calcio por el
asa de Henle. La ingestin excesiva de protenas puede provocar cambios en el pH del tbulo
contorneado distal con la consecuente reduccin en la reabsorcin tubular del calcio. Todos
estos aspectos de la fisiologa del calcio y del fsforo han dado lugar al diseo de las llamadas
dietas alcalinas, consistentes en abundantes frutas, verduras, lcteos descremados; bajas
en sodio y en protenas crnicas. Los resultados hasta el momento han sido satisfactorios, al
menos cuantificados por incremento en la densidad mineral sea.

< 311

Una vez que se ha establecido el


diagnstico de osteoporosis y que
se han descartado razonablemente
posibles causas secundarias el
tratamiento a seguir se divide
en dos grandes captulos: 1)
modificacin del estilo de vida y
2) tratamiento farmacolgico.

Las principales fuentes alimenticias


de calcio son los lcteos que
adems tienen la ventaja de
proporcionar fosfatos, elementos
tambin indispensables en
la formacin del hueso.

312

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

El paciente alcohlico tiene un


riesgo mayor de sufrir fracturas
en comparacin con el que no
lo es; se estima que ste se llega
a incrementar hasta en 50%.

Ejercicio
Hoy se reconocen los efectos benficos de la gravedad y del ejercicio fsico sobre los huesos.
Posiblemente un hecho aislado y hasta cierto punto casual fue el hallazgo de que los astronautas
que se mantenan en ambientes de ingravidez presentaban una reduccin alarmante de la masa
sea; eso tambin se observ en pacientes que permanecan en cama durante largos periodos.
En forma ms reciente se han hecho estudios controlados en los que se muestra el beneficio del ejercicio tanto por el incremento en la masa sea como por la reduccin del riesgo
de fractura. Tambin se ha determinado que cargar peso es efectivo para incrementar la masa
sea; los ejemplos extremos son: levantamiento de pesas (mayor densidad mineral sea) y
natacin (menor densidad mineral sea), a pesar de ello, incluso este ltimo ejercicio es mejor
que no hacer nada.
Alcohol
El consumo excesivo de alcohol tiene un efecto daino directo para el hueso, quizs por alterar la funcin de los osteoblastos. Este dao se hace ms evidente en los casos en los que se
asocia a dao heptico por varias razones, entre las que destaca la reduccin en la conversin
a 25 hidroxicolecalciferol.
El paciente alcohlico tiene un riesgo mayor de sufrir fracturas en comparacin con el que
no lo es; se estima que ste se llega a incrementar hasta en 50%. Paradjicamente, el consumo
de cantidades moderadas de alcohol se asocia con un efecto protector ante posibles fracturas.

Es de todos conocido el dao


que ocasiona fumar tabaco en
prcticamente todos los rganos
y el hueso no es la excepcin,
aunque parece que el dao no
es tan severo como se supona.

Existen varios estudios en la


literatura que han mostrado
que los riesgos de sufrir cada
son tan o ms importantes que
los riesgos de osteoporosis
y que evitar cadas es tan
efectivo como el uso de algunos
medicamentos antirreabsorsin.

Tabaquismo
Es de todos conocido el dao que ocasiona fumar tabaco en prcticamente todos los rganos y
el hueso no es la excepcin, aunque parece que el dao no es tan severo como se supona. En
un interesante estudio publicado recientemente Vestergaard y Mosekilde efectuaron un metaanlisis de la mayora de los estudios epidemiolgicos publicados en ingls que analizaron
este factor de riesgo. Sus conclusiones fueron que, en general, el consumo de tabaco incrementa el riesgo de sufrir fracturas a 1.26 (IC95%: 1.12-1.42); para cadera el riesgo aumenta
a 1.39 (IC 95%: 1.23-1.58), para vrtebras a 1.76 (IC 95%: 1.10-2.82) mientras que para
fracturas de radio distal este hbito aparentemente no tiene efecto (0.86, IC95%: 0.46-1.6).
Las personas que han dejado de fumar prcticamente no tienen riesgo incrementado de sufrir
fractura; por ltimo, el estudio concluye que el efecto daino del tabaco es ms ostensible en
las personas que habitan en pases ms alejados del ecuador.
Otros estudios interesantes han mostrado que las mujeres fumadoras tienen mayores concentraciones de andrgenos en comparacin con las que no lo son y que el efecto benfico
de los estrgenos en cuanto a densidad mineral sea es ms ostensible en las fumadoras en
comparacin con las que no lo son.
Riesgo de cada
No basta con tener un hueso aceptablemente sano, tambin es importante evitar que se golpee
para reducir al mnimo el riesgo de que se fracture; sobre todo entre la poblacin mayor de 60
aos. Existen varios estudios en la literatura que han mostrado que los riesgos de sufrir cada
(cuadro 53.2) son tan o ms importantes que los riesgos de osteoporosis y que evitar cadas es
tan efectivo como el uso de algunos medicamentos antirreabsorcin.
En resumen, si deseamos una salud sea adecuada es necesario que adoptemos cambios
en nuestros hbitos alimentarios y de ejercicio fsico. Por supuesto, que suprimamos hbitos
nocivos como el tabaquismo y el consumo excesivo de alcohol y reducir, en la medida de lo
posible, el riesgo de cadas. Estas recomendaciones se dirigen a toda la poblacin pero con
mayor razn a los pacientes con incremento en el riesgo de fractura. La prctica de estas medidas de ninguna manera puede ser sustituida por medicamentos.
Tratamiento farmacolgico
Actualmente se recomienda iniciar el tratamiento farmacolgico en mujeres posmenopusicas
y hombres de 50 aos o ms que presenten:

Osteoporosis

< 313

- Fractura de cadera o vertebral (clnica o morfomtrica).


- Puntaje T de -2.5 (o menor) en el cuello femoral o en columna vertebral posterior a una
adecuada evaluacin.
- Masa sea baja (puntaje T entre -1.0 y -2.5 en cuello femoral o columna) y probabilidad de fractura de cadera en los prximos 10 aos de 3% o mayor; o bien una probabilidad de fractura mayor relacionada con osteoporosis de 20% o ms basada en el
instrumento FRAX (an no disponible para nuestra poblacin).
Existen dos clases principales de medicamento para la osteoporosis: los agentes antirreabsorcin y los agentes anablicos. Los agentes antirreabsorcin incluyen los bisfosfonatos, la
calcitonina y terapia de estrgenos. El nico agente anablico aprobado por la FDA para el
tratamiento de la osteoporosis es la hormona paratiroidea recombinante (teriparatida).
Calcio, fsforo y vitamina D
Prcticamente todo paciente que reciba tratamiento con medicamentos antirreabsorcin debe
ingerir cantidades suficientes de calcio, vitamina D y fsforo. Lo ideal es cubrir estos requerimientos en forma natural; es decir, mediante la ingestin de lcteos y la exposicin al sol,
cuando menos durante 30 minutos con ropa normal que deje al descubierto al menos la cara.
Salvo los casos de pacientes que a travs de los aos no han tenido un aporte adecuado de
estos nutrientes y estn en condiciones que les impidan asolearse el ejemplo palmario es el
de los pacientes recluidos en asilos la administracin de calcio y vitamina D no es til, por
s sola, para evitar fracturas. Recientemente se han descrito dos hechos que deben tomarse en
cuenta: 1) la administracin de carbonato de calcio conlleva el riesgo de impedir la absorcin
intestinal de fosfatos y, por lo tanto, de inducir osteomalacia; de ah que sea preferible usar
suplementos que contengan fosfato triclcico, y 2) se han realizado estudios para intentar determinar la cantidad de plomo que contienen algunos suplementos de calcio y en muchos de
ellos se han detectado cantidades potencialmente txicas de este elemento.
Terapia de reemplazo hormonal
Todava hasta hace menos de dos aos se consideraba el tratamiento de reemplazo hormonal
como el punto clave para el tratamiento preventivo de las mujeres posmenopusicas; no slo
en cuanto a reduccin del riesgo de fracturas sino para incrementar el apetito sexual, mejora
cognoscitiva y hasta para la reduccin del riesgo de mortalidad cardiovascular. Sin embargo,
despus de la publicacin de los resultados del estudio WHI (siglas en ingls para Iniciativa para
la Salud de la Mujer), efectuado en Estados Unidos, y otro que incluy a un milln de mujeres
en el Reino Unido (y todos los estudios de derivados) se ha cuestionado la eficacia para la salud
a largo plazo del reemplazo hormonal. Por ms que se haya tratado de minimizar sus resultados
estos estudios mostraron incrementos en el riesgo de sufrir cncer de mama y de mortalidad
cardiovascular sin que existiese una mejora real en la calidad de vida, en el desempeo cognoscitivo y ni siquiera en el apetito sexual. El revuelo provoc un decremento notable en el uso
de estas terapias y la FDA orden que estos productos (sin importar que fueran naturales o sintticos, ni su va de administracin) incluyeran leyendas de advertencia. La conmocin desat una
serie de declaraciones y recomendaciones que intentaremos resumir en los siguientes puntos: 1)
La nica indicacin aprobada para el reemplazo hormonal es el sndrome climatrico intenso
que no responde a medidas generales (uso de ropa ligera, baos frecuentes) o farmacolgicas
(antidepresivos tricclicos) y su empleo no debe ser mayor a seis meses. 2) Debido a que la terapia hormonal de reemplazo ha mostrado su efectividad para reducir el riesgo de fractura, tanto
vertebral como de cadera, su empleo para este fin debe limitarse a pacientes que puedan llevar
un control mdico estricto y tengan la imposibilidad de ingerir algn otro tratamiento antirreabsorcin; el tratamiento no debe prolongarse ms all de los cuatro o cinco aos y usar las dosis
mnimas efectivas; se debe hacer nfasis, a la paciente, sobre los posibles riesgos y beneficios.
Calcitonina
La calcitonina de salmn es quizs el primer medicamento especialmente dirigido al tratamiento de la osteoporosis. Su va de administracin ha variado a travs del tiempo; inicial-

Prcticamente todo paciente


que reciba tratamiento con
medicamentos antirreabsorcin
debe ingerir cantidades suficientes
de calcio, vitamina D y fsforo.

Despus de la publicacin de los


resultados del estudio WHI (siglas
en ingls para Iniciativa para la
Salud de la Mujer), efectuado en
Estados Unidos, y otro que incluy
a un milln de mujeres en el
Reino Unido (y todos los estudios
de derivados) se ha cuestionado
la eficacia para la salud a largo
plazo del reemplazo hormonal.

314

< Enfermedades de las glndulas endocrinas


mente fue intramuscular, despus subcutnea y recientemente intranasal. Esta ltima va ha
sido la ms efectiva y la que provoca menos efectos secundarios. La dosis efectiva es de
200UI diarias, en estudios controlados y a largo plazo se ha encontrado que la calcitonina es
capaz de reducir el riesgo de fractura vertebral en 30% pero sin mostrar efecto en la prevencin de fracturas perifricas. Un efecto benfico agregado es que resulta un analgsico eficaz
debido a que estimula la produccin de b endorfinas en el cerebro.

A largo plazo se ha encontrado


que la calcitonina es capaz de
reducir el riesgo de fractura
vertebral en 30% pero sin
mostrar efecto en la prevencin
de fracturas perifricas.

En estudios clnicos controlados


y a largo plazo el raloxifeno
ha mostrado ser sumamente
eficaz para reducir el riesgo de
fractura vertebral (30-50%) pero
sin efecto en la reduccin del
riesgo de fracturas perifricas.

Los bisfosfonatos son los


medicamentos de primera
lnea para el tratamiento
de la osteoporosis.

Moduladores selectivos de los receptores de estrgenos (SERM)


Estos medicamentos estn diseados para actuar selectivamente como agonistas o antagonistas de los receptores de estrgenos, aunque el tamoxifeno fue el primero de este tipo de medicamentos el raloxifeno acta especficamente en el hueso con la ventaja de no tener efectos
en el tejido mamario ni en el endometrio. En estudios clnicos controlados y a largo plazo el
raloxifeno ha mostrado ser sumamente eficaz para reducir el riesgo de fractura vertebral (3050%) pero sin efecto en la reduccin del riesgo de fracturas perifricas. Sus desventajas son el
costo y que, en algunas mujeres, incrementa los sntomas del climaterio (bochornos).
Bisfosfonatos
Los bisfosfonatos son los medicamentos de primera lnea para el tratamiento de la osteoporosis. Esta recomendacin se fundamenta en la capacidad de estos agentes para reducir o prevenir tanto las fracturas vertebrales como las no vertebrales. La efectividad de los bisfosfonatos
contra las fracturas no vertebrales es particularmente importante considerando la morbilidad
y la mortalidad asociadas con las fracturas no vertebrales.
El primer medicamento realmente efectivo para la prevencin de la osteoporosis fue el
alendronato, que pertenece a la segunda generacin. En estudios controlados y a largo plazo
mostr ser eficaz para reducir el riesgo de fractura vertebral (alrededor de 50%) o perifrica
(aproximadamente 30%); adems, se ha observado que una buena porcin de este frmaco se
deposita en el hueso por lo que puede ser efectivo an varios meses despus de ser suspendido. Sus desventajas son el costo y su pobre absorcin en el tubo digestivo que puede ocasionar
lesiones de magnitud variable en el esfago.
En un metaanlisis rigurosamente diseado de ensayos clnicos aleatorizados, controlados con placebo, fase III con una duracin mnima de tres aos, tanto el alendronato como
el risedronato redujeron efectivamente el riesgo de fracturas no vertebrales en pacientes con
osteoporosis. En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado, de cerca de 3000 mujeres
con osteoporosis y fracturas vertebrales prevalentes, el riesgo de fractura vertebral subsecuente fue reducido 62% en tres aos con 2.5mg/da de ibandronato o 12 dosis de 20mg cada
tercer da cada tres meses. Sin embargo, la incidencia de fracturas no vertebrales fue la misma
en el grupo con el esquema ibandronato que con el placebo. No obstante, un subgrupo de 375
pacientes de alto riesgo (puntaje T en cuello femoral <-3.0) experiment una disminucin
significativa en las fracturas no vertebrales, comparado con placebo, tratado con el esquema
diario de ibandronato. Algunos bisfosfonatos como el alendronato y el risedronato han mostrado reducir el riesgo de fractura despus de periodos relativamente cortos de uso.
La evidencia ha mostrado que alendronato, etidronato, ibandronato y risedronato previenen las fracturas vertebrales. Adems, estudios de buena calidad demuestran que alendronato
y risedronato previenen fracturas de cadera y tambin no vertebrales. Dos ensayos clnicos
aleatorizados mostraron que el cido zoledrnico previene fracturas vertebrales y no vertebrales en poblaciones de alto riesgo y reduce el riesgo de fracturas de cadera. El ibadronato
no ha mostrado reducir las fracturas no vertebrales. De seis pequeos ensayos clnicos que
evaluaron fracturas vertebrales slo uno demostr reduccin estadsticamente significativa en
la incidencia de fracturas con pamidronato comparado con placebo.
Agentes anablicos
Sin duda alguna los agentes anablicos constituyen uno de los principales avances en el tratamiento de la osteoporosis. Estos medicamentos tienen su blanco principal en las clulas
formadoras de hueso; restituyen el equilibrio entre la reabsorcin y la formacin de hueso.

Osteoporosis

Hormona paratiroidea humana sinttica recombinante (1-34) o teriparatida


La administracin intermitente de bajas dosis de hormona paratiroidea provoca efectos anablicos en el esqueleto. Las acciones anablicas de la hormona paratiroidea involucran efectos
directos sobre el linaje de osteoblastos a travs de la regulacin de factores de crecimiento del
hueso (IGF-1) y antagonistas de factor de crecimiento como la esclerostina. La hormona paratiroidea tiene propiedades mitgenas para las clulas osteoblsticas y disminuye la apoptosis
osteoblstica. Como consecuencia se incrementa el nmero de clulas formadoras de hueso.
Desde hace varios aos se sabe que la hormona paratiroidea, administrada en forma intermitente, tiene efecto anablico en el esqueleto; la aplicacin de la forma recombinante de
esta hormona ha resultado en una reduccin importante del riesgo de fractura, tanto vertebral
como perifrica (riesgo relativo: 0.31 y 0.46, respectivamente, con dosis de 40mg diarios va
subcutnea). Al combinar la hormona paratiroidea con el alendronato no se incrementa su
eficacia clnica comparada con la administracin aislada. Tambin se ha utilizado en osteoporosis inducida por esteroide y ha mostrado superioridad frente al alendronato. Aunque en
estudios preclnicos se encontr que puede estar asociada con el desarrollo de osteosarcoma
dicho trastorno no ha sido reportado en los ensayos clnicos.
La hormona paratiroidea fue aprobada para el tratamiento de la osteoporosis posmenopusica cuando la respuesta a los bisfosfonatos no ha sido adecuada o cuando esta clase de
medicamentos no son bien tolerados.
Ranelato de estroncio
La administracin de ranelato de estroncio aumenta la formacin sea al incrementar la
replicacin celular de los precursores de osteoblastos; al mismo tiempo, reduce la reabsorcin sea al disminuir la diferenciacin de los osteoclastos y la propia actividad de
reabsorcin. A pesar de que esta sustancia pudiera ser txica para el hueso en cantidades
excesivas el empleo de 2g al da durante 3 aos, en pacientes con osteoporosis posmenopusica, redujo el riesgo de fractura vertebral (RR0.59, IC95%: 0.48-0.73) sin efectos
secundarios considerables.
Recientemente se reportaron los resultados del estudio SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention) con 2g de ranelato de estroncio durante un lapso de 4 aos; esa intervencin redujo significativamente el riesgo de fractura vertebral en 35% (RR0.65; IC95%:
0.42 a 0.99, p=0.05).
Este medicamento an no est aprobado para su uso en la osteoporosis posmenopusica.
Intervencin basada en la probabilidad de fractura
Desde 1994 la OMS se dio a la tarea de buscar estrategias para mejorar los resultados en la
osteoporosis. Despus de introducir el puntaje T se sigui con la revisin de la evidencia publicada en las grandes cohortes internacionales y con seguimiento a largo plazo para identificar los factores de riesgo ms importantes asociados con fracturas seas por fragilidad. Estos
factores fueron identificados y combinados en un modelo matemtico con el ndice de masa
corporal, sexo, origen tnico, la densidad de la masa sea femoral y algunos otros criterios
socioeconmicos; todo con el fin de determinar el riesgo absoluto de fractura en los prximos
10 aos. As surgi el instrumento FRAX con el que se puede estimar la probabilidad absoluta
que tiene una persona de sufrir una fractura por fragilidad en los prximos 10 aos.
El FRAX tiene la ventaja de poder utilizarse sin tener a la mano la densidad de la masa
sea y, adems, puede ser utilizado por el mdico de primer contacto, lo que abre un nuevo
escenario para la toma de decisiones.
Tanto en hombres como en mujeres las estrategias de manejo pueden estar basadas en
la evaluacin de la probabilidad de fractura osteoportica en columna, cadera, antebrazo o
hmero utilizando el instrumento FRAX. La decisin de tratamiento basada en el riesgo de
fractura a 10 aos mediante el instrumento FRAX es una estrategia con buena relacin costoefectividad que est adquiriendo cada vez mayor popularidad.
La aplicacin de un protocolo basado en la probabilidad de una fractura, en la prctica
clnica, demanda la especificacin de un umbral a partir del cual se deba intervenir. En las

< 315

La hormona paratiroidea
fue aprobada para el
tratamiento de la osteoporosis
posmenopusica cuando la
respuesta a los bisfosfonatos
no ha sido adecuada o cuando
esta clase de medicamentos
no son bien tolerados.

La decisin de tratamiento basada


en el riesgo de fractura a 10
aos mediante el instrumento
FRAX es una estrategia con
buena relacin costo-efectividad
que est adquiriendo cada
vez mayor popularidad.

316

< Enfermedades de las glndulas endocrinas


ms recientes evaluaciones de la National Osteoporosis Fundation (NOF) el umbral con
una adecuada relacin costo-efectividad, que permite recomendar el tratamiento, es 3% de
probabilidad de sufrir una fractura osteoportica en los prximos 10 aos. Es importante sealar que cada pas debe establecer su umbral de tratamiento basndose en estudios locales
de costo-efectividad.
Pronstico
De acuerdo con lo que hasta aqu se ha revisado es fcil deducir que el pronstico de este
padecimiento depende de mltiples factores:
1. Tiempo de evolucin y edad de deteccin.
2. Causas secundarias potencialmente corregibles.
3. Apego a las medidas tendientes a mejorar estilos de vida y evitar riesgos de cada.
4. Estado fsico del paciente.
5. Respuesta al tratamiento farmacolgico.
Estos puntos se refieren, por supuesto, al paciente en forma individual, pero debemos
tambin pensar en la comunidad, en la salud pblica. Ningn esfuerzo ser efectivo para
erradicar esta enfermedad si no se modifican las condiciones de salud de la poblacin a travs
de mejoras en nutricin y estilo de vida; y esto debe aplicarse en todos los seres humanos sin
distincin de edad.
Lecturas recomendadas

Davison S, Davis SR. Hormone replacement therapy: current controversies. Clin Endocrinol 2003;58:249-261.
Black DM, Greenspan SL, Ensrud KE, Palermo L, McGowan JA, Lang TF, et al. PaTH Study Investigators The
Effects of Parathyroid Hormone and Alendronate Alone or in Combination in Postmenopausal Osteoporosis. N
Engl J Med 2003;349:1207-1215.
Bauer JS, Link TM. Advances in osteoporosis imaging. Eur J Radiol 2009;71:440449.
Stroup J, Kane MP, Abu-Baker AM. Teriparatide in the treatment of osteoporosis. Am J Health-Syst Pharm
2008;65:532-539.
Kanis JA. Diagnosis of osteoporosis and assessment of fracture risk. Lancet 2002;359:1929-1936.
Kanis, JA, et al. Approaches to the targeting of treatment for osteoporosis. Nat Rev Rheumatol 2009;5:425431.
Meunier PJ, Roux C, Seeman E, et al. The effects of strontium renelate on the risk of vertebral fracture in
women with postmenopausal osteoporosis. New Engl J Med 2004;350:459-468.
Mota-Blancas E, Perales-Caldera E. Los mecanismos de absorcin de calcio y los modificadores de absorcin con base para la elaboracin de una dieta de bajo costo para pacientes osteoporticas. Gac Med Mex
1999;135:291-304.
Olivier G, Baudoin C, Ferdelione P. Effect of alcohol intake on bone mineral density in elderly women: The
EPIDOS study. Am J Epidemiol 2000;151:773-780.
Ortiz-Luna G, Garca-Hernndez P, Tamayo-Orozco JA. Treatment options for osteoporosis and decision making criteria: 2009. Salud Publica Mex 2009;51(supl1):S114-S125.

54. Osteomalacia

Arturo Robles Pramo


Maximiliano Garca de la Pea
El trmino osteomalacia se
refiere a una disminucin
en la mineralizacin de la
matriz orgnica del hueso. La
osteomalacia es una de las
enfermedades osteometablicas
ms frecuentes. El equivalente
en nios es el raquitismo.

Definicin
El trmino osteomalacia se refiere a una disminucin en la mineralizacin de la matriz orgnica del hueso. La osteomalacia es una de las enfermedades osteometablicas ms frecuentes.
El equivalente en nios es el raquitismo.
La nica forma de efectuar con certeza este diagnstico es mediante histomorfometra en
la que se observa, cuando menos: incremento del grosor y de la superficie osteoide que coincide con disminucin en la composicin mineral. En infantes los cambios radiogrficos son
relativamente fciles de detectar; sin embargo, en el adulto no hay signos especficos y el ms

Osteomalacia

< 317

frecuente son las seudofracturas (looser zones), que no siempre ocurren ni son exclusivas de
esta enfermedad. La situacin se complica an ms debido a que los mtodos densitomtricos
de uso clnico comn tampoco la pueden diferenciar de la osteoporosis. Para colmo muchas
veces la osteoporosis se complica con osteomalacia o viceversa, de ah que muchos autores
empleen el trmino osteomalacia-osteoporosis.
En el presente captulo se describirn dos situaciones que pudieran presentarse en la prctica clnica, la primera, por mucho la ms frecuente, se refiere a la osteomalacia inducida por
medicamentos o sustancias y la segunda, aunque rara, representa un verdadero reto para el
clnico y se refiere a la osteomalacia inducida por o asociada con un tumor.
No obstante, debido a que en la mineralizacin de la matriz sea se encuentran implicados
mltiples mecanismos, la osteomalacia puede ser consecuencia de otros trastornos que alteran
estos sistemas fisiolgicos, como la deficiencia nutricional de vitamina D, la falta de exposicin a la luz solar (ms acentuada en meses de invierno), defectos genticos en los tbulos
renales (sndrome de Fanconi), entre otros.
Osteomalacia POR de deficiencia de vitamina D
La vitamina D juega un papel fundamental en la mineralizacin sea y en la regulacin del
calcio circulante. La baja ingesta, una pobre absorcin y una insuficiente exposicin a la luz
solar pueden derivar en un dficit de vitamina D. La deficiencia de vitamina D constituye un
problema epidmico al cual no se le ha dado su importancia real y puede provocar osteomalacia. Estudios epidemiolgicos han estimado que la prevalencia de niveles bajos de 25(OH)
D (menores a 20ng/mL) es aproximadamente de 36% en adultos jvenes de 18 a 29 aos, de
42% en mujeres negras de 15 a 49 aos y ms de 57% en pacientes hospitalizados por cualquier causa.
La deficiencia crnica y severa de vitamina D en adultos ocasiona un incremento en la
sntesis de hormona paratiroidea, incremento en el recambio seo, aumento en la prdida sea,
incremento en el riesgo de fracturas por fragilidad y, rara vez, tetania hipocalcmica. El incremento en la osteoclastognesis mediada por hormona paratiroidea resulta en un incremento en
el nmero y actividad de los osteoclastos. Los osteoclastos reabsorben hueso va degradacin
enzimtica de la matriz del colgeno y la secrecin de cido hialurnico, liberando calcio y
fsforo al espacio extracelular. El resultado es un aumento en la porosidad del hueso y defecto
en la mineralizacin sea. La osteomalacia se desarrolla cuando este proceso es intenso y
crnico y es aparente histolgicamente entre 13 y 33% de los pacientes con fracturas osteoporticas del cuello femoral. Cuando las concentraciones de 25 (OH)D son inferiores a 10ng/mL
(25nmol/L) la osteomalacia frecuentemente est presente. Algunos estudios sugieren que se
requieren concentraciones de 25(OH)D mayores a 35ng/mL para una mxima absorcin intestinal de calcio y para prevenir los trastornos esquelticos inducidos por hiperparatiroidismo
secundario.
Se ha estimado que los suplementos de vitamina D pueden prevenir la deficiencia de vitamina D en 98% de la poblacin general. Es por ello que se recomienda una ingesta mnima
diaria de 400UI/da de vitamina D3.
Osteomalacia inducida por MEDICAMENTOS
Indudablemente, muchos medicamentos y sustancias pueden trastornar el metabolismo seo
con el consecuente deterioro en la mineralizacin del mismo, por lo que en este captulo slo
se sealarn los ms comunes.
Los medicamentos o sustancias pueden inducir osteomalacia actuando bsicamente en
cuatro niveles (Cuadro54.1): 1) interfiriendo con la absorcin intestinal de calcio, fsforo o
vitamina D; 2) alterando el metabolismo de la vitamina D, fundamentalmente en el hgado;
3) impidiendo reabsorcin tubular normal ya sea de calcio o de fsforo, y 4) alterando el funcionamiento seo. Como se puede apreciar en el cuadro por lo general los medicamentos o
sustancias no actan slo en uno de los niveles, sino en dos o ms. Debido a la frecuencia con
que se prescriben nos referiremos con mayor extensin a tres: los anticonvulsivos, el hidrxido de aluminio y el cadmio.

La deficiencia de vitamina
D constituye un problema
epidmico al cual no se le ha
dado su importancia real y
puede provocar osteomalacia.

318

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

Cuadro 54.1. Medicamentos o sustancias capaces de provocar osteomalacia


Nivel de interferencia*

Sustancia

Absorcin
intestinal de
calcio, fsforo
o vitamina D

Metabolismo
de vitamina D

Acetazolamida
Anticonvulsivantes

Reabsorcin tubular
de calcio o fsforo

Mineralizacin sea

++

++

Bisfosfonatos 1. generacin

Cadmio
Carbonato de calcio
Colestiramina
Esteroides

++
+
++
+

Estroncio

+
++

Fluoruro

++

Furosemida y diurticos de asa


Hidrxido de aluminio

++

++
++

Plomo

+
+

*Se seala el nivel de interferencia con + o ++ segn el grado.

Desde hace ms de 30
aos se sabe que ciertos
anticonvulsivos (fenobarbital,
primidona, difenilhidantona
y carbamacepina) se asocian
con osteomalacia y con mayor
riesgo de sufrir fracturas.

Anticonvulsivos
Desde hace ms de 30 aos se sabe que ciertos anticonvulsivos (fenobarbital, primidona, difenilhidantona y carbamacepina) se asocian con osteomalacia y con mayor riesgo de sufrir fracturas. El mecanismo propuesto es que estos frmacos provocan una induccin enzimtica en el
sistema del citocromo P450 (CYP 450) con la subsiguiente conversin de los esteroles de vitamina D a compuestos polares inactivos, lo que se traduce en descenso de las concentraciones
plasmticas de 25OH vitamina D3 (25OH-D3) y de 1 25 (0H)2 vitamina D3 (1.25OH2-D3);
esto ltimo provoca disminucin en la absorcin intestinal tanto de calcio como de fosfatos,
lo anterior se traducira clnicamente en disminucin de la densidad mineral sea e incremento
en el riesgo de fracturas que, segn muestran estudios recientes, es de 2 a 2.3 veces en el caso
de las fracturas vertebrales y de 2.5 en las fracturas de cadera.
El cuadro bioqumico anterior se vera agravado porque los descensos persistentes en
las concentraciones sricas de calcio, fsforo y metabolitos de la vitamina D estimularan la secrecin de hormona paratiroidea con el consecuente incremento de la actividad
osteoclstica en el hueso cortical. De acuerdo con lo anterior surgen algunos cuestionamientos que nos hacen pensar que los anticonvulsivos no slo actan trastornando el
metabolismo de la vitamina D. Primero: se ha descrito en forma reciente que el riesgo
de fractura en los pacientes que ingieren estos medicamentos alcanza un pico mximo
aproximadamente a los dos aos de haberlos iniciado para despus descender y estabilizarse; segundo: contrario a lo que se supona el uso de valproato tambin se asocia con
la reduccin en la densidad mineral sea, descenso de las concentraciones de 25OH-D3 y
1,25(OH)2-D3 con incremento de los marcadores de formacin y destruccin sea; tercero: no se ha encontrado correlacin entre las concentraciones de 25OH-D3 y la densidad
mineral sea de los pacientes que ingieren anticonvulsivos y, por ltimo, el riesgo de
sufrir fractura en estos pacientes est determinado, principalmente, por la edad (mayores
de 45 aos), el sexo (hombres) y el tipo de crisis (generalizadas) as como por el empleo
de ms de un anticonvulsivo. Lo anterior permite suponer que: el efecto daino de los
antiepilpticos sobre el hueso no se limita a trastornos en el metabolismo de la vitamina

Osteomalacia

D sino tambin por inducir defectos en el funcionamiento de las clulas seas, principalmente de los osteoblastos y que, al igual que en la osteoporosis, en estos pacientes no
basta con mejorar la calidad del hueso sino que se debe evitar en la medida de lo posible
la presencia de crisis que por s mismas constituyen un riesgo de fractura.
Las medidas recomendadas en este grupo de pacientes son:
1. Aportar cantidades suficientes de calcio y fsforo en la dieta para que la ingestin
diaria de estos elementos sea de entre 1 y 1.5g y de 0.8 y 1.5g respectivamente. Si
esto no es posible se deber recurrir a suplementos (fosfato triclcico).
2. Efectuar densitometra sea al menos cada ao, as como cuantificacin de concentraciones sricas de calcio y fosfatos.
3. Como medida profilctica se debe administrar vitamina D: 1000UI diarias. En caso
de detectarse trastornos en la densidad mineral sea (osteopenia u osteoporosis) la
dosis se deber incrementar a 4000UI o ms con vigilancia estrecha de las concentraciones sricas y urinarias de calcio y fosfatos.
4. En los casos con osteoporosis establecida que no respondan con el tratamiento anterior deber valorarse el uso de bisfosfonatos.
5. Las medidas no farmacolgicas aplicables a los pacientes con osteopenia/osteoporosis son de igual importancia en este grupo de pacientes: ejercicio fsico programado,
evitar hbitos nocivos (alcohol, tabaco, frmacos depresores del sistema nervioso),
evitar barreras arquitectnicas, etc.
En resumen, el paciente epilptico es un sujeto con un riesgo incrementado de sufrir
fracturas, tanto por las crisis convulsivas en s como por los trastornos que generan en su
organismo los anticonvulsivos; el tratamiento de estos pacientes debe siempre, entre muchas
otras cosas, aspirar a evitar complicaciones seas.
Hidrxido de aluminio
A pesar de que es poco comn que este medicamento provoque problemas seos en las
personas que lo ingieren, siempre y cuando su funcin renal sea normal, su empleo est
tan difundido que vale la pena hacer algunas consideraciones.
El hidrxido de aluminio es el componente de una gran cantidad de medicamentos
que se emplean como anticidos y cuya venta al pblico no requiere de receta mdica.
Esta sustancia es capaz de daar al hueso mediante dos mecanismos: el primero es que
forma un complejo poco soluble con el fosfato, lo que afecta la absorcin intestinal del
fsforo, la consiguiente hipofosfatemia e incremento compensatorio de la sntesis de
1,25OH2-D3 y, por lo tanto, una reduccin de la produccin de 24R, 25(OH)2 vitamina
D3 (24,25OH2D3); todo lo anterior trastorna el proceso de mineralizacin sea. El segundo mecanismo consiste en depositarse en el hueso y deteriorar an ms su mineralizacin, este ltimo fenmeno ocurre ms comnmente en los pacientes con insuficiencia
renal crnica pero se han descrito casos de pacientes con funcin renal normal y depsitos de aluminio en hueso debido al consumo excesivo de este elemento en forma de
hidrxido, esta complicacin sera ms factible en los nios. Otro aspecto interesante
es que la absorcin de aluminio se incrementa con la administracin concomitante de
citratos, de manera que no sera raro que a algn paciente se le prescribiera citrato de
calcio e hidrxido de aluminio a la vez, en cuyo caso se incrementara la posibilidad de
inducir osteomalacia.
A pesar de que hasta el momento no se ha identificado a la ingestin de aluminio
como factor de riesgo para sufrir fracturas en las personas con funcin renal normal, es
importante interrogar su uso como parte de la historia clnica de pacientes con posibles
enfermedades seas metablicas, lo anterior sera especialmente relevante en nios y
mujeres embarazadas.
Cadmio
No obstante que este elemento no se emplee habitualmente como medicamento, su presencia,
debido a la cada vez ms extendida contaminacin ambiental, debe tomarse en cuenta.

< 319

El hidrxido de aluminio es
el componente de una gran
cantidad de medicamentos que
se emplean como anticidos y
cuya venta al pblico no requiere
de receta mdica. Esta sustancia
es capaz de daar al hueso.

Hasta el momento no se ha
identificado a la ingestin de
aluminio como factor de riesgo
para sufrir fracturas en las
personas con funcin renal normal.

320

< Enfermedades de las glndulas endocrinas


El cadmio provoca osteomalacia (o raquitismo si se trata de nios) por dos mecanismos: el primero es deteriorar la funcin del tbulo proximal de la nefrona, lo que
ocasiona deficiencia en la reabsorcin tubular de calcio, fsforo, bicarbonato, glucosa,
aminocidos y 2-microglobulina; lo anterior trae como consecuencia una disminucin
de las concentraciones de calcio y fsforo en sangre as como acidosis metablica con el
consecuente trastorno en la formacin de hidroxiapatita y su yuxtaposicin en la matriz
orgnica del hueso. Adems, al acumularse en el hueso provoca interferencia en la incorporacin del calcio a las clulas seas, trastornos en la sntesis de colgeno seo, estimula
la actividad osteoclstica mediante la induccin de la sntesis de prostaglandinas e impide
la actividad de la fosfatasa alcalina sea.
La presencia de cadmio como contaminante de las tierras de cultivo y del agua va en aumento en todo el mundo industrializado, esto en parte por la fabricacin y posterior desecho
de las pilas de cadmio-nquel, adems de que se ha encontrado como uno de los txicos del
cigarrillo as como en las dietas altas en fibras.
El diagnstico de osteomalacia inducida por cadmio debe sospecharse en sujetos expuestos a este contaminante, pero tambin en los fumadores crnicos y en aquellos que acostumbran ingerir dietas muy abundantes en fibras.
En cuanto a estudios de laboratorio y gabinete se ha encontrado que estos pacientes
pueden cursar con hipofosfatemia, hiperfosfaturia, hipercalciuria, glucosuria, aminociduria,
siendo el marcador ms sensible la excrecin de 2-microglobulina en mg por g de creatinina (normal: 0.05 a 0.53) y la excrecin urinaria de cadmio en g por g de creatinina (normal:
1.0 a 11.2).
Con esta descripcin se desea resaltar el papel que juegan varias sustancias en la
gnesis de la osteomalacia/osteoporosis; muchas de ellas ni siquiera se toman en cuenta
al interrogar sobre factores de riesgo para sufrir fracturas; algunas incluso son prescritas
para tratamiento de osteoporosis. Recientemente se ha descrito, por ejemplo, que el uso
de carbonato de calcio interfiere con la absorcin de fosfatos en intestino lo que a la larga
podra provocar osteomalacia; tambin se ha sealado que varias presentaciones comerciales de esta sal contienen cantidades considerables de plomo, metal que al depositarse
en el hueso tambin puede interferir con su mineralizacin; otro ejemplo ms es el efecto
del ranelato de estroncio, cuya efectividad para reducir el riesgo de fracturas en pacientes
con osteoporosis ha sido publicada recientemente pero que tambin conlleva el riego de
depositarse en hueso y provocar osteomalacia.

Las caractersticas de la
osteomalacia inducida por
tumor son: hipofosfatemia,
hiperfosfaturia, concentraciones
bajas de 1,25 (OH)2D3,
osteomalacia, debilidad muscular
con o sin dolor seo, secundarias
a un tumor, generalmente
de origen mesenquimal cuya
extirpacin conduce a la remisin
de las alteraciones referidas.

Osteomalacia inducida por tumor


Existen diferentes denominaciones para este raro sndrome descrito por primera vez por Prader en 1959. Los ms comunes son: osteomalacia oncognica, osteomalacia hipofosfatmica
oncognica, osteomalacia oncgena y raquitismo u osteomalacia asociada con tumor (TARO,
por sus siglas en ingls).
Las caractersticas de la osteomalacia inducida por tumor son: hipofosfatemia, hiperfosfaturia, concentraciones bajas de 1,25 (OH)2D3, osteomalacia, debilidad muscular con o sin
dolor seo, secundarias a un tumor, generalmente de origen mesenquimal cuya extirpacin
conduce a la remisin de las alteraciones referidas. Su frecuencia es baja ya que la primera
revisin que se hizo la efectuaron Ryan y Reiss en 1984 y la ms reciente, veinte aos despus, Folpe y sus colaboradores. En la primera se informaron 44 casos y en la ltima 109,
lo que significa que en promedio se han informado en la literatura anglosajona cerca de tres
casos nuevos por ao en las ltimas dos dcadas.
La edad de presentacin ms frecuente es entre la tercera y cuarta dcadas de la vida, pero
se han descrito casos desde un ao de edad hasta 74. No hay predominio de sexo y los sitios
de localizacin del tumor son: tejidos blandos de las extremidades, huesos de las extremidades
(intraseos), craneofaciales, mediastinales, tiroideos y en las paredes del trax y del abdomen.
Aunque la mayora son benignos se han descrito pacientes con este sndrome y tumores
malignos, fundamentalmente sarcomas.

Osteomalacia

Uno de los aspectos ms interesantes es la fisiopatologa de este sndrome; desde los


primeros informes de estos casos se haca evidente la presencia de hiperfosfaturia con hipofosfatemia que desaparecan una vez extirpado el tumor. De hecho, varios autores supusieron que el tumor era capaz de producir sustancias que posteriormente fueron llamadas
genricamente fosfatoninas, cuya existencia se supuso al implantar extractos del tumor
de un paciente con TARO a ratones e inducirles hiperfosfaturia. La similitud, al menos
bioqumica, entre el TARO y la hipofosfatemia ligada-X, (HPX) ha hecho suponer una
asociacin gentica, por lo que inicialmente se ha tratado de implicar al PHEX (siglas en
ingls de: gen regulador de fosfato con homologaciones a la endopeptidasa localizada en
el cromosoma X); sin embargo, Nelson y sus colaboradores se oponen a dicha asociacin.
Lo que s parece ms constante es que tanto los pacientes con TARO como los pacientes
con HPX sobreexpresen el factor de crecimiento de los fibroblastos-23 (FGF-23), que,
al ser inyectado experimentalmente en ratones provoca un cuadro bioqumico y clnico
similar al TARO.
Otro aspecto que resulta muy interesante es la estirpe histolgica de estos tumores, inicialmente se supuso que sta era sumamente variable, pero desde la descripcin de Weidner y
Santa Cruz es ms evidente que la mayora de los casos corresponde a una entidad patolgica
nica que se ha denominado: tumores fosfatricos mesenquimales (variedad mixta de tejido
conectivo), cuyas siglas en ingls son: PMTMCT y sus caractersticas histopatolgicas e inmunohistoqumicas son sumamente homogneas ya que, en la mayora de estos, se ha detectado expresin de FGF-23 tanto por inmunohistoqumica como por transcripcin inversa de la
reaccin en cadena de la polimerasa (RT-PCR).
Cuando no es posible localizar al tumor o cuando su localizacin impide su extirpacin total, se han intentado varios tratamientos mdicos que van desde la administracin
de metabolitos de la vitamina D y fosfato, hasta la infusin de fosfatos y, ms recientemente, la aplicacin de octreotida; lo anterior, al igual que la localizacin por rastreo
gammagrfico, se fundamenta en que se han detectado receptores para somatostatina del
subtipo 2 en estos tumores. Lamentablemente, la mejora que se obtiene con estos tratamientos es parcial y temporal.
LECTURAS RECOMENDADAS

Farhat G, Yamout B, Mikati MA, et al. Effect of antiepileptic drugs on bone density in ambulatory patients.
Neurology 2002;58:1348-1353.
Folpe AL, Fanburg-Smith JC, Billings SD, Bisceglia M, Bertoni F, Cho JY, et al. Most osteomalacia-associated
mesenchymal tumors are a single histopathologic entity: an analysis of 32 cases and a comprehensive review of
the literature. Am J Surg Pathol 2004;28(1):1-30.
Halluche HH. Aluminium and bone disease in chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant 2002;17(suppl2):21-24.
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< 321

Cuando no es posible localizar al


tumor o cuando su localizacin
impide su extirpacin total,
se han intentado varios
tratamientos mdicos que van
desde la administracin de
metabolitos de la vitamina D
y fosfato, hasta la infusin de
fosfatos y, ms recientemente,
la aplicacin de octreotida.

322

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

55. Hipogonadismo

Sergio Alberto Mendoza lvarez,


Manuel Pacheco Ruelas,
Jos Arturo Gayosso Rivera

El hipogonadismo es una
alteracin en la funcin gonadal
debida a deficiencias en la
gametognesis o en la secrecin
de hormonas gonadales.

La LH contribuye al ciclo
menstrual y estimula las clulas
de la teca ovrica para la
produccin de andrgenos que
se difunden hacia las clulas
de la granulosa, en donde se
convierten en estrgenos.

La FSH estimula, junto con la


testosterona intratesticular, los
tbulos seminferos para que
se produzca el esperma.

INTRODUCCIN
El hipogonadismo es una alteracin en la funcin gonadal debida a deficiencias en la gametognesis o en la secrecin de hormonas gonadales. De acuerdo con su etiologa se puede
clasificar en: primario, que se caracteriza por la alteracin del ovario o del testculo; secundario, manifestado por la alteracin del eje hipotlamo-hipfisis y, finalmente, los sndromes
eugonadotrpicos.
La secrecin de testosterona y estradiol conduce al desarrollo adecuado de los caracteres
sexuales secundarios; un funcionamiento correcto del eje hipotlamo-hipfisis-gnada conduce a una produccin eficaz de esteroides sexuales. Una alteracin en cualquiera de estos dos
procesos ocasiona hipogonadismo que en los hombres se manifiesta como una ausencia completa del desarrollo de los caracteres sexuales secundarios o alteracin en la progresin normal
de la pubertad. En las mujeres puede presentarse como una falla del inicio o de la progresin
de la pubertad o como irregularidades menstruales.
FISIOLOGA DE LAS GONADOTROPINAS
Las hormonas luteinizante (LH) y foliculoestimulante (FSH) son glucoprotenas de peso molecular de aproximadamente 30000Da, comparten una subunidad alfa pero tienen subunidades beta caractersticas. El contenido de hidratos de carbono de estas molculas modifica
su conducta biolgica. Tanto la LH como la FSH son secretadas en forma de pulsos. Estas
dos hormonas regulan la funcin ovrica y testicular. La FSH estimula el crecimiento de las
clulas de la capa granulosa del folculo ovrico y controla a la aromatasa responsable de la
formacin de estradiol dentro de estas clulas. La LH contribuye al ciclo menstrual y estimula
las clulas de la teca ovrica para la produccin de andrgenos que se difunden hacia las clulas de la granulosa, en donde se convierten en estrgenos. El pico de estradiol, el principal
estrgeno, ocurre un da antes del pico de LH, ocasionando el inicio de la ovulacin y contribuyendo a la formacin del cuerpo lteo. La funcin de las gonadotropinas hipofisarias no es
indispensable para mantener el embarazo despus de la concepcin.
La LH es la principal hormona responsable de la produccin de testosterona por las
clulas Leydig del testculo. La FSH estimula, junto con la testosterona intratesticular,
los tbulos seminferos para que se produzca el esperma. Por lo tanto la LH y la FSH
son bsicas para la espermatognesis normal. La hormona liberadora de gonadotropinas
(GnRH), tambin denominada hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH), es
un decapptido producido en el ncleo arqueado del hipotlamo que libera tanto LH como
FSH. Se ha detectado GnRH extrahipotalmica en otras zonas del cerebro. La liberacin
de GnRH es favorecida por agonistas noradrenrgicos y es inhibida por los opiceos endgenos (endorfinas y encefalinas). La GnRH acta sobre receptores hipofisarios de alta
afinidad para estimular la produccin y liberacin de LH y FSH; su respuesta vara a lo
largo de la vida. La GnRH y las gonadotropinas aparecen aproximadamente a las l0 semanas de gestacin, la GnRH desencadena un aumento brusco de gonadotropinas en los
tres primeros meses despus del parto. La GnRH, antes de la pubertad, estimula ms a la
FSH que a la LH. Posteriormente, con la pubertad, aumenta la sensibilidad de la GnRH
y comienza la secrecin pulstil de LH, inicialmente durante el sueo y posteriormente
durante todo el da y a lo largo de toda la vida frtil; la respuesta de LH es mayor que la
de FSH. Con la menopausia se elevan las concentraciones de FSH y LH pero aumentan
ms las de FSH que las de LH. La liberacin pulstil de GnRH origina secrecin pulstil

Hipogonadismo

de LH Y FSH. Sin embargo, la inyeccin constante de GnRH y sus anlogos produce


inhibicin de la liberacin de LH y FSH. Por ello, la administracin pulstil se usa para
restablecer los ciclos menstruales normales y para la produccin normal de espermatozoides y testosterona en pacientes con dficit de GnRH. Se administra de manera constante
en el tratamiento de la pubertad precoz.
Las dosis bajas de estrgenos reducen la frecuencia de los pulsos de GnRH y, lo ms importante, la respuesta hipofisaria a la GnRH; esto se evidencia en las mujeres posmenopusicas
por elevacin de las gonadotropinas. Sin embargo, la elevacin mantenida de los estrgenos
produce una seal de retroalimentacin positiva que estimula la liberacin de GnRH y LH; este
fenmeno es responsable de manera parcial del pico de LH previo a la ovulacin. La progesterona reduce la frecuencia de los pulsos de GnRH, aunque la elevacin de la progesterona en fase
folicular tarda aumenta la respuesta hipofisaria de LH a la GnRH y contribuye al pico de LH.
La administracin de testosterona a varones castrados suele suprimir la LH hasta niveles
indetectables y disminuye la FSH. La inhibina, hormona peptdica producida por las clulas
testiculares de Sertoli y las clulas de la granulosa ovrica, es un potente inhibidor de la
liberacin de FSH pero no de LH. La testosterona disminuye la frecuencia de los pulsos de
LH, probablemente por un efecto directo sobre la liberacin de GnRH, y se transforma hacia
estradiol en muchos tejidos inhibiendo as la respuesta hipofisaria a la GnRH.
TESTOSTERONA
La funcin endocrina de la testosterona est ntimamente relacionada con el crecimiento de los
rganos accesorios que dan las caractersticas masculinas al sujeto, tales como crecimiento del
pene, desarrollo de la prstata, de las vesculas seminales y el epiddimo; pero tambin tiene relacin con los caracteres sexuales secundarios como son el crecimiento de vello pbico y axilar
(que inicialmente se desarrollan por los andrgenos adrenales y su crecimiento culmina siendo
dependiente de los andrgenos testiculares), el tono de la voz y el crecimiento muscular.
CLASIFICACIN Y ETIOLOGA DEL HIPOGONADISMO
Generalmente, el hipogonadismo se divide segn su etiologa en primario (hipergonadotrpico) y secundario (hipogonadotrpico) segn la afectacin primaria de las gnadas o secundaria a alguna alteracin del eje hipotlamo-hipfisis. Sin embargo, tambin se ha utilizado una
clasificacin clnica con base en el momento biolgico en el que se produce la insuficiencia
gonadal, (generalmente en hombres) y consiste en: a) prenatal; b) prepuberal, cuando el eje
hipotlamo-hipfisis-testculo debe madurar y producir el desarrollo puberal; c) pospuberal o
en edad adulta, cuando la gnada asume la produccin definitiva de testosterona y espermatozoides.
Asimismo, hay una variante de la normalidad llamada retraso constitucional del crecimiento y de la pubertad (RCCP) en la que existe una maduracin biolgica lenta y la elevacin
puberal de la gonadotropinas se produce de forma tarda.
Hipogonadismo hipergonadotrpico o primario
El hipogonadismo es el resultado de una lesin testicular que afecta la produccin de testosterona de la clula de Leydig, la produccin de esperma de los tbulos seminferos o ambas.
Consiste en alguna o todas las caractersticas siguientes:
- Hipogonadismo
- FSH elevada
- LH elevada
- Testosterona baja
- Produccin de esperma alterada
Dentro de sus causas ms frecuentes se encuentran las anormalidades cromosmicas
y sndromes o mutaciones genticas, aunque tambin hay causas adquiridas en la infancia,
adolescencia y la vida adulta debido a procesos autoinmunitarios, exposicin a quimio o radioterapia y enfermedades crnicas (cuadro 55.1). Se han vinculado alteraciones en la go-

< 323

El hipogonadismo se divide
segn su etiologa en primario
(hipergonadotrpico) y secundario
(hipogonadotrpico) segn la
afectacin primaria de las gnadas
o secundaria a alguna alteracin
del eje hipotlamo-hipfisis.

El hipogonadismo es el resultado
de una lesin testicular que afecta
la produccin de testosterona
de la clula de Leydig, la
produccin de esperma de los
tbulos seminferos o ambas.

324

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

Cuadro 55.1. Causas de hipogonadismo primario en adultos


A. Deficiencia de andrgenos y produccin de esperma (hipergonadotrpico)

B. Aislada. Falla
de la produccin o
funcin espermtica
(hipergonadotrpico
o eugonadotrpico)

C. Enfermedades
sistmicas (hipogonadismo combinado primario
y secundario)

D. Alteraciones
adquiridas

E. Enfermedades sistmicas

Alteraciones congnitas o de desarrollo


Sndrome de Klinefelter y variantes
Sndrome XYY
Distrofia miotnica
Sndrome de Noonan
Enfermedad poliglandular autoinmunitaria
Castracin prepuberal
Defectos de enzimas
biosintticas de la
testosterona y estrgenos
Sndromes genticos
complejos
Resistencia LH
Sndrome de Down
Edad avanzada

Alteracin congnita
o de desarrollo
Criptorquidia
Varicocele
Microdeleciones
cromosomales
Distrofia miotnica
Aplasia de clulas
germinales
Sndrome de
Kartagener
Sndrome de Down

Enfermedades
hepticas crnicas
Insuficiencia renal
crnica
Enfermedades
malignas o tumorales
Dao a la mdula
espinal
Vasculitis
Enfermedades
infiltrativas

Castracin traumtica
o quirrgica
Uso de drogas
(ketoconazol, alcohol,
marihuana, etc.)
Radiacin ionizante
Orquitis
Traumatismo trmico
Toxinas ambientales
Agentes citotxicos

Enfermedad febril
aguda
Dao a la mdula
espinal
Idioptica oligoospermia y azoospermia
Sndromes de resistencia a andrgenos
(hipergonadotrpico)
Sndromes incompletos
de resistencia a andrgenos o a estrgenos
Enfermedad de
Kennedy
Deficiencia de 5 alfa
reductasa tipo 2
Antagonistas de los
receptores de
andrgenos
Enfermedad celaca

En relacin con las causas


crnicas con alteracin de
la funcin testicular est la
anemia de clulas falciformes,
que ocasiona disfuncin
debido a microinfartos por
enfermedad vasooclusiva.

nadotropinas, en sus receptores o en el interior de las gnadas, que conducen a un estado de


hipogonadismo por disminucin de la secrecin de testosterona y estradiol, lo cual causa un
incremento en la produccin de gonadotropinas.
Dentro de las alteraciones genticas en el receptor de gonadotropinas se encuentran la hipofuncin de los receptores de LH y de FSH, sndrome de glicoprotenas deficientes de carbohidratos y, por supuesto, las alteraciones cromosmicas como el sndrome de Klinefelter que se
describe como una de las causas ms frecuentes de hipogonadismo en el varn recin nacido. El
varn XX en un fenotipo con testculos de aspecto normal pero con azoospermia y concentraciones elevadas de FSH y LH. En el sndrome de Down los varones presentan distintos grados de
alteracin testicular con elevacin de LH y FSH, as como disminucin de la espermatognesis.
Otra causa son los defectos genticos en la biosntesis de esteroides sexuales, suprarrenales y testiculares que conducen a hipogonadismo en el varn por defecto en la protena StAR,
en la 3 y 17-hidroxi esteroide deshidrogenasa; sndromes de resistencia total o parcial a
andrgenos, anorquidia congnita, criptorquidia (que se presenta en 10% de los recin nacidos
y si no se trata se asocia con infertilidad en 70% de los casos).
En relacin con las causas crnicas con alteracin de la funcin testicular podemos citar la anemia de clulas falciformes, la cual ocasiona disfuncin debido a microinfartos por
enfermedad vasooclusiva que produce concentraciones bajas de testosterona. En la distrofia
miotnica aparece degeneracin de los tbulos seminferos en 75% de los pacientes. En la
insuficiencia renal puede aparecer fallo testicular primario con concentraciones altas de LH
por disminucin en su aclaramiento y se puede asociar con hiperprolactinemia. Una lesin
medular crnica presenta alteraciones en la eyaculacin y en la calidad del semen, quizs por
alteracin en la termorregulacin del testculo. Dentro de las causas infecciosas el virus de
inmunodeficiencia adquirida puede provocar alteracin de la esteroidognesis o una lesin
directa por el virus. Las neoplasias como leucemias y la enfermedad de Hodgkin pueden presentar disfuncin testicular desde antes del tratamiento; la parotiditis que ocasiona orquitis
resulta en infertilidad con concentraciones bajas de testosterona y altas de gonadotropinas.

Hipogonadismo

< 325

En general, muchas enfermedades crnicas como la artritis reumatoide y la enfermedad respiratoria crnica pueden provocar, por mecanismos no bien conocidos, concentraciones bajas
de testosterona y elevadas de FSH y LH.
Una gran variedad de medicamentos daan la funcin testicular; en el caso de los citotxicos como ciclofosfamida, sulfapiridina, salazopirina y colchicina, daan directamente la espermatognesis aunque otros mecanismos son: supresin de gonadotropinas, lesin testicular
primaria, hiperprolactinemia, incremento de SHBG, alteracin en el receptor de los esteroides
o alteraciones neuronales. Cuadro55.2.
Cuadro 55.2. Medicamentos que causan hipogonadismo en el varn
Medicamento

Mecanismo de accin

Hormonas: andrgenos, anabolizantes esteroideos, progestgenos,


glucocorticoides

Supresin de gonadotropinas + < SHBG

Estrgenos, hormonas tiroideas, antiandrgenos y espironolactona


Inhibidores de 5--reductasa
Agonistas y antagonistas de GnRH
Barbitricos, benzodiazepinas
Anticonvulsivos: primidona, carbamacepina
Fenitona
Valproato
Fenotiacinas

Su presin de gonadotropinas + > SHBG


Modulacin del receptor esteroideo
Supresin de gonadotropinas
Supresin de gonadotropinas + hiperprolactinemia
> SHBG
Supresin de gonadotropinas + hiperprolactinemia + > SHBG
Lesin testicular primaria
Mecanismo neuroendocrino + hiperprolactinemia +
supresin de gonadotropinas

Butirofenonas
Antidepresivos tricclicos e inhibidores de monoaminooxidasa

Mecanismo neuroendocrino
Hiperprolactinemia + mecanismo neuroendocrino

Antimicrobianos: sulfapiridina y sulfasalacina, nitrofurantona,


metronidazol, griseofulvina, rifampicina, dapsona

Lesin testicular primaria

Antihistamnicos
Alcohol
Marihuana

Mecanismo neuroendocrino
Lesin testicular primaria + supresin de gonadotropinas
Lesin testicular primaria + supresin de gonadotropinas +
hiperprolactinemia

GnRH = hormona liberadora de gonadotropinas; SHBG = globulina fijadora de hormonas sexuales.

Hipogonadismo hipogonadotrpico o secundario


En el hipogonadismo hipogonadotrpico habitualmente existe una disminucin de andrgenos y estrgenos, disminucin de la produccin de esperma y vulos como resultado de falla
en la secrecin pulstil de GnRH, LH y FSH, que exhiben un patrn manifestado por:
- FSH baja o normal baja
- LH baja o normal baja
- Testosterona baja
Se han identificado mltiples causas que se pueden dividir en: orgnicas, idiopticas y
funcionales. Dentro de las orgnicas suelen presentarse anomalas estructurales del sistema
nervioso central (SNC), hipotlamo o hipfisis que afectan la sntesis o secrecin normal de
GnRH o su estmulo sobre los gonadtropos. Hay prenatales, como las lesiones embriolgicas
del SNC (anencefalia u holoprosencefalia) y tambin figuran los sndromes poliformativos
como Prader-Willi. Las lesiones adquiridas son generalmente tumores intra o extraselares
como el craneofaringioma en nios o adenoma hipofisario que pueden causar hiperprolactinemia que inhibe las concentraciones de LH produciendo disfuncin testicular; o infecciosas
como tuberculosis, meningitis, encefalitis que raramente causan hipogonadismo. En el caso
de las mujeres se ha descrito la llamada amenorrea hipotalmica, la cual est comnmente
asociada con trastornos alimenticios como la anorexia nerviosa o de las atletas que se caracteriza por ausencia de ciclos menstruales, ejercicio excesivo y prdida de peso; en estas
pacientes la supresin en la secrecin de GnRH resulta en la atenuacin de la liberacin de
FSH y LH y disminucin en la produccin de estrgenos.

En el hipogonadismo
hipogonadotrpico habitualmente
existe una disminucin de
andrgenos, estrgenos,
esperma y vulos como resultado
de la insuficiente secrecin
pulstil de GnRH, LH y FSH.

326

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

En lo que se refiere a las causas


idiopticas est el sndrome
de Kallman, alteraciones del
gen DAX-1, hipogonadismo
hipogonadotrpico de inicio.

Entre las causas funcionales


se encuentra el ayuno, ya sea
por hambre, ejercicio excesivo
o alteraciones psicolgicas
como la anorexia nerviosa.

En lo que se refiere a las causas idiopticas est el sndrome de Kallman, alteraciones del
gen DAX-1, hipogonadismo hipogonadotrpico de inicio; en el adulto se trata de una deficiencia aislada de GnRH. Las formas parciales de deficiencia de GnRH son el sndrome de eunuco
frtil, la deficiencia aislada de FSH y el RCCP.
Las causas funcionales se caracterizan por ser formas transitorias en las que al corregir
la alteracin subyacente se restablece la secrecin de GnRH. Entre las causas funcionales se
encuentra el ayuno, ya sea por hambre, ejercicio excesivo o alteraciones psicolgicas como la
anorexia nerviosa que genera aumento en la actividad hipotalmica de dopamina, opioides y
CRH que a su vez provoca la inhibicin de la GnRH, de hecho el ejercicio exhaustivo de ms
de 15 horas a las semana puede retrasar la gonadarquia.
En la enfermedad de Graves se han implicado alteraciones en la regulacin de la secrecin
de GnRH, disminucin de SHBG, activacin del eje hipotlamo-hipfisis-adrenal o inhibicin
directa de las clulas de Leydig.
Tambin se han vinculado las enfermedades crnicas como enfermedad celaca, insuficiencia heptica, hemocromatosis que produce depsitos de hierro en los gonadtropos (por
lo que no responden a GnRH); sndrome de Cushing en que se produce una disminucin en
la pulsatilidad de las gonadotropinas en respuesta a GnRH; hipotiroidismo por su posible
asociacin con hiperprolactinemia; medicamentos como andrgenos, estrgenos, progestinas
y esteroides anablicos ocasionan hipogonadismo hipogonadotrpico por disminuir las concentraciones de testosterona, DHT y la espermatognesis. Cuadro55.3.

Cuadro 55.3. Causas de hipogonadismo secundario en el adulto


A. Alteraciones
adquiridas

B. Hipogonadismo hipogonadotrpico
idioptico y
variantes

C. Falla aislada
en la produccin
de esperma
(hipogonadotrpico)

D. Deficiencia
de andrgenos
y de produccin de esperma (hipogonadotrpico)

E. Enfermedades
sistmicas

F. Enfermedades crnicas

Hipopituitarismo
Tumor hipotalmico o pituitario
Enfermedad infiltrativa o granulomatosa
Vasculitis o malformaciones
vasculares
Hipofisectoma
quirrgica o
traumtica
Irradiacin
Hiperprolactinemia
Opiceos
Exceso de
estrgenos
Progestgenos
Esteroides anablicos andrognicos
Agonistas GnRH

Eunucoidismo
hipogonadotrpico y anosmia
(sndrome de
Kallman)
Hipoplasia
adrenal
congnita
Deficiencia
selectiva de LH
Hemocromatosis
Trasfusiones
mltiples con
sobreproduccin
de hierro
Sndromes
congnitos
complejos

Exceso de
andrgenos
Hiperplasia
adrenal congnita
Deficiencia 21
hidroxilasa
Deficiencia 11
beta hidroxilasa
Esteroides anablicos andrognicos
Tumores secretores de andrgenos
Hiperprolactinemia
Deficiencia
aislada de FSH

Alteraciones
congnitas o
del desarrollo
Retraso en la
pubertad

Sndrome de
Cushing
Enfermedad o
estrs agudos
Deficiencia
nutricional
Desnutricin
protenicocalrica
Anorexia
nerviosa

Sndrome de
imunodeficiencia adquirida
(sida)
Malignidad
Enfermedad
crnica del
hgado y del
rin
Enfermedad
pulmonar obstructiva crnica
Diabetes
mellitus
Dao a la
mdula espinal
Obesidad
masiva

GnRH = hormona liberadora de gonadotropinas; LH = hormona luteinizante; FSH = hormona foliculoestimulante

Deficiencia de andrgenos y produccin de esperma in utero o hipogonadismo prenatal


Ocurre durante la diferenciacin sexual en el desarrollo fetal temprano donde la testosterona
media la diferenciacin masculina interna y los genitales externos. Una deficiencia de andrgenos en este periodo de desarrollo resulta en una variedad de grados de genitales externos
ambiguos que se traduce en seudohermafroditismo.

Hipogonadismo

Hipogonadismo prepuberal
Durante la pubertad la testosterona es la responsable del desarrollo de los caracteres
sexuales secundarios del hombre; una deficiencia de andrgenos se caracteriza principalmente por infantilismo genital o eunucoidismo, aspermia y un pobre patrn del vello
sexual masculino.
Hipogonadismo pospuberal
En los jvenes la testosterona mantiene la funcin sexual normal y algunas caractersticas
secundarias sexuales, as como la espermatognesis. En adultos su principal manifestacin es
la disminucin de la libido, disfuncin erctil, ginecomastia e infertilidad.

< 327

En los jvenes la testosterona


mantiene la funcin sexual
normal y algunas caractersticas
secundarias sexuales, as
como la espermatognesis.

Sndromes eugonadotrpicos
Los sndromes eugonadotrpicos se presentan en adultos y sus manifestaciones son oligospermia, azoospermia (o anovulacin en las mujeres) con concentraciones de gonadotropinas
normales. En la mayora de los adultos es secundario al consumo de frmacos, a la edad o
a enfermedades crnicas que implican sndrome hipercatablico, como se mencionar ms
adelante.
CUADRO CLNICO
En el hombre el hipogonadismo se puede manifestar con deficiencia de testosterona, infertilidad o ambas. Los sntomas del hipogonadismo dependen de la edad de presentacin; sobre
todo en el hombre. Frecuentemente no se reconoce antes de la pubertad a menos que se asocie
con retardo en el crecimiento u otras anormalidades anatmicas o endocrinas.
El hipogonadismo, cuando se desarrolla antes de la pubertad, se caracteriza por:
Testculos, pene y prstata pequeos
Escaso vello pbico y axilar
Desproporcin en la longitud de brazos y piernas por retraso en el cierre epifisario
Masa muscular reducida
Ginecomastia
Voz persistentemente aguda
Distribucin anmala de la grasa
La prdida pospuberal de la funcin testicular ocasiona una evolucin lenta y sutil del
cuadro clnico. En el paciente adulto mayor estos signos y sntomas pueden ser difciles de
apreciar porque generalmente son atribuidos a su edad.
Los pacientes con hipogonadismo en esta edad se caracterizan por:
Disminucin progresiva de la masa muscular
Prdida de la libido
Impotencia
Oligospermia o azoospermia
Ocasionalmente sofocos similares a los de la menopausia cuando hay un inicio agudo
del cuadro
Disminucin en la habilidad para concentrarse
El riesgo de fracturas se incrementa
En edades de adulto joven en adelante el hipogonadismo se puede presentar con disminucin de la libido y regresin de los caracteres sexuales secundarios, generalmente acompaados de obesidad, esterilidad primaria y secundaria y dificultad, en grado variable, para
la ereccin. En la mujer es un diagnstico diferencial para amenorrea y para esterilidad
primaria; es por ello que muchos casos de hipogonadismo son diagnosticados durante los
protocolos de estudio de infertilidad. Esto ltimo es importante ya que el facultativo no
sospecha hipogonadismo en el adulto y al paciente le es difcil confesar que tiene problemas
con su sexualidad. Es muy importante determinar, por interrogatorio realizado al adulto, si
existe padecimiento crnico que pueda ocasionar sndrome de desgaste o si se estn administrando frmacos bloqueadores hormonales o que tengan efecto directo a nivel hipotalmico y/o gonadal.

Los sndromes eugonadotrpicos


se presentan en adultos y sus
manifestaciones son oligospermia,
azoospermia (o anovulacin en
las mujeres) con concentraciones
de gonadotropinas normales.

La prdida pospuberal de la
funcin testicular ocasiona
una evolucin lenta y sutil del
cuadro clnico. En el paciente
adulto mayor estos signos y
sntomas pueden ser difciles de
apreciar porque generalmente
son atribuidos a su edad.

328

< Enfermedades de las glndulas endocrinas


Evaluacin
El protocolo de estudio en pacientes con sospecha de hipogonadismo y la evaluacin de un
adolescente con pubertad retardada comienza con tres elementos de suma importancia: historia clnica, exploracin fsica y laboratorio.

Cualquier antecedente de
prdida de la libido, disfuncin
sexual, disminucin del volumen
de eyaculacin o impotencia
debe ser tomado en cuenta.

La cantidad y distribucin del


vello, incluyendo el crecimiento
de la barba, axilas y pubis, deben
ser valoradas; presencia y grado
de ginecomastia o galactorrea.

Historia clnica
Cualquier antecedente de prdida de la libido, disfuncin sexual, disminucin en el volumen
de la eyaculacin o impotencia debe ser tomado en cuenta. Asimismo, debemos preguntar
acerca de uso de medicamentos, hierbas, remedios caseros, exposicin a dietilestilbestrol en
tero. En cuanto a los sntomas se debe preguntar por hiposmia, defectos en la lnea media o
criptorquidia que puedan ser sugerentes de sndrome de Kallman y otros tipos de hipogonadismo hipogonadotrpico.
Tambin es pertinente preguntar por historia familiar de alteraciones genticas ya que
una falla testicular primaria se asocia normalmente con el sndrome de Klinefelter; aunque
tambin debemos sospechar en traumatismo, cirugas, txicos, radiaciones, quimioterapia u
orquitis.
Un inicio pospuberal del hipogonadismo hipogonadotrpico generalmente se manifiesta
por prdida de la libido, disfuncin sexual o impotencia y sugiere la posibilidad de un trastorno hipotalmico o hipofisario; por ello debemos descartar hipotiroidismo central, insuficiencia
suprarrenal, alteraciones en los campos visuales, cefalea o convulsiones ya que se pueden
asociar con tumoraciones centrales.
Exploracin fsica
La cantidad y distribucin del vello, incluyendo el crecimiento de la barba, axilas y pubis,
deben ser valoradas; presencia y grado de ginecomastia o galactorrea ya que podran sugerir
hiperprolactinemia que usualmente se relaciona con hiperestrogenismo.
Se deben medir con un orquidmetro los testculos en su longitud y anchura, valorar su
consistencia ya que aproximadamente 85% de los tumores testiculares consisten en tejido germinal; una disminucin en el tamao testicular con una consistencia disminuida se relaciona
con una reduccin de clulas germinales.
Para ello es necesario hacer hincapi acerca de los tamaos de los testculos segn la edad:
Prepuberal: menos de 2 cm de longitud
Peripuberales: ms de 2 cm de longitud
Adulto: de 4.5 cm a 6.5cm de longitud y 2.8 a 3.3cm de ancho
Ahora bien, si el epitelio germinal se da antes de la pubertad los testculos generalmente
son mas pequeos y firmes y si se da en la etapa pospuberal los testculos son usualmente
pequeos y suaves.
En el caso del pene, en la etapa prepuberal la longitud del pene en ereccin es de 4 a 8cm
y menos de 2cm de ancho sin ereccin.
En el adulto la longitud del pene es de 10-17cm y el ancho sin ereccin es de ms de 3cm.
Asimismo, se debe valorar inicialmente a los pacientes de acuerdo con la escala de maduracin sexual establecida por Tanner J.M. A continuacin se deben valorar los estudios de
laboratorio.
Laboratorio
Testosterona: las concentraciones de testosterona varan de una hora a otra, sin embargo, las
concentraciones ms altas ocurren durante la maana; por lo tanto, los estudios deben realizarse por la maana y deben ser repetidos en pacientes con concentraciones subnormales,
especialmente en los que no tienen signos y sntomas evidentes de hipogonadismo.
La testosterona circula principalmente unida a la globulina de unin a hormonas sexuales
(SHBG) y a la albmina; es por ello que en pacientes con disfuncin testicular primaria tambin los niveles de testosterona pueden estar normales, como en el sndrome de Klinefelter.
Un incremento en los niveles de SHBG denota un aumento en las concentraciones de testosterona total pero testosterona libre baja. Los pacientes con hipogonadismo frecuentemente

Hipogonadismo

< 329

tienen altas concentraciones de SHBG debido a testosterona srica baja y a un aumento en la


produccin de estradiol; por tanto, si clnicamente se trata de hipogonadismo y la testosterona
total est normal o en los lmites debemos solicitar SHBG y testosterona libre.
Gonadotropinas: si las concentraciones de testosterona estn bajas es necesario continuar
estudios de laboratorio para determinar si el hipogonadismo es hiper o hipogonadotrpico. La
caracterstica primaria del hipogonadotrpico es que las gonadotropinas no aumentan a pesar
de la disminucin de la testosterona. Por lo tanto, en pacientes con datos clnicos de hipogonadismo es necesario determinar LH y FSH (figura 55.1).
Figura 55.1. Algoritmo para la evaluacin de la pubertad retardada en un fenotipo masculino

Fenotipo masculino
1. TSH, T4, PRL
2. Testostosterona, LH, FSH
Hipogonadismo

Elevadas

LH y FSH

Bajas o normales

Hipogonadismo
hipogonadotrpico

Hipogonadismo
hipogonadotrpico

Cariotipo

RMN
Normal

Normal

46, XY

Anormal

Anormal

47, XXY
46, XX
45, X/46, XY

Causa
hipotalmica

Tumor
hipofisario

Trastorno alimenticio,
estrs, ejercicio,
hipogonadismo idioptico
TSH = tirotropina; T4 = tiroxina; PRL = prolactina; LH = hormona luteinizante; FSH = hormona foliculoestimulante; RMN = resonancia
magntica nuclear.
Modificado de: Endocrinol Metab Clin N Am 2007,283-296.

En el hipogonadismo hipergonadotrpico las concentraciones sricas de FSH, y en menor


grado las de LH, se encuentran por encima de lo normal para la edad; en el paciente prebuberal indican que hay un sistema activo de retroalimentacin. Despus de los 11 aos las
concentraciones de FSH y LH aumentan considerablemente alcanzando las de la menopausia;
las concentraciones de testosterona se encuentran bajas y mejoran luego de la aplicacin de
gonadotropina corinica humana (hGC); en comparacin con sujetos normales a los que se les
administra hCG, el valor de la testosterona se incrementa considerablemente.

330

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

En la mujer se deben medir


los estrgenos que suelen
encontrarse muy bajos mientras
que los valores de la FSH son
elevados en comparacin con
controles de la misma edad.

En la mujer con hipogonadismo


hipogonadotrpico se encuentran
valores bajos de FSH y LH.

La determinacin de
gonadotropinas no suele estar
indicada en las mujeres con
ciclos menstruales ovulatorios
o en los varones con un
recuento espermtico normal.

En la mujer se deben medir los estrgenos que suelen encontrarse muy bajos mientras que
los valores de la FSH son elevados en comparacin con controles de la misma edad. Se pueden
encontrar anomalas seas como el acortamiento de los cuartos metatarsiano y metacarpiano o
disgenesia hipofisaria en las articulaciones de rodilla. En el hipogonadismo hipogonadotrpico el diagnstico se dificulta ya que en el adolescente se debe diferenciar el diagnstico con la
pubertad retardada y los valores de FSH y LH se encuentran en ascenso por el inicio mismo de
la pubertad. Se debe sospechar cuando no haya desarrollo ni maduracin sexual en pacientes
mayores de 16 aos y se debe interrogar para detectar anosmia.
En la mujer con hipogonadismo hipogonadotrpico se encuentran valores bajos de FSH
y LH. En el adolescente los valores plasmticos de LH y testosterona tomados durante el
sueo pueden identificar una pubertad retrasada ya que los valores de LH durante el sueo
se elevan en la primera fase de la pubertad y, en el hipogonadismo hipogonadotrpico, se
mantienen bajos o sin elevacin. Cuando hay secrecin de leche por las mamas se deben
determinar valores de prolactina y realizar valoracin por imagen de la silla turca y de la
hipfisis.
La determinacin de gonadotropinas contribuye a diferenciar el hipogonadismo primario
del secundario; se puede estudiar la insuficiencia gonadal asociada con concentraciones bajas
de testosterona en el varn y de estradiol en la mujer: una concentracin elevada de gonadotropinas indica insuficiencia gonadal primaria mientras que una concentracin disminuida o
normal sugiere una enfermedad hipotlamo-hipofisaria.
La insuficiencia gonadal de las mujeres posmenopusicas tras la ooforectoma y de los
varones con hipogonadismo primario origina un aumento intenso de las concentraciones de
FSH y LH. Este aumento de la concentracin de gonadotropinas garantiza la funcin gonadotrpica hipofisaria y establece que el trastorno se localiza a nivel gonadal. La determinacin
de gonadotropinas no suele estar indicada en las mujeres con ciclos menstruales ovulatorios o
en los varones con un recuento espermtico normal.
a) Pruebas dinmicas
1. Estimulacin con GnRH para incrementar los niveles de FSH y LH para distinguir entre trastorno hipofisario o hipotalmico.
2. Estimulacin con clomifeno: interrumpe la retroalimentacin negativa estimulando la liberacin de gonadotropina de la hipfisis.
b) Niveles de prolactina: en los hombres con hipogonadismo hipogonadotrpico, que
usualmente tiene la libido reducida e impotencia, deben solicitarse mediciones sricas
de prolactina para evaluar prolactinoma ya que la hiperprolactinemia puede reducir la
GnRH y las concentraciones de testosterona.
c) Anlisis de semen: es el estudio inicial para valorar fertilidad en el hombre. La muestra
debe ser obtenida por masturbacin despus de 2 a 5 das de abstinencia y valorada
dentro de las primeras 2 horas. Una muestra frtil es usualmente asociada con motilidad de ms de 50% y una cuenta de ms de 20millones/mL.
d) Densitometra: debido a que el hipogonadismo frecuentemente est asociado con disminucin en la densidad de hueso e incremento en la frecuencia de fracturas, una densitometra de cadera y columna debe ser solicitada para valorar la situacin inicial e
iniciar tratamiento en funcin del resultado.
e) Imgenes de la hipfisis: en los casos de hipogonadismo hipogonadotrpico adquirido
los estudios de imagen como la tomografa y la resonancia magntica permiten evaluar
lesiones estructurales.
f) Estudios genticos: pacientes con hipogonadismo hipergonadotrpico y alteracin en
el desarrollo puberal, con testculos pequeos y firmes y ocasionalmente con ginecomastia, pueden padecer sndrome de Klinefelter por lo que se recomienda un cariotipo
para confirmar el diagnstico.
g) Biopsia testicular y exploracin escrotal: de forma general se debe realizar a los pacientes con azoospermia, FSH normal y tamao testicular normal para determinar alteracin en las clulas germinales.
h) Ultrasonido: en pacientes con tumor testicular o escrotal.

Hipogonadismo

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Tumores hipofisarios secretores de gonadotropinas
Los tumores productores de gonadotropinas, al igual que otros adenomas hipofisarios, tienen un
origen monoclonal, lo cual implica una mutacin somtica en una clula gonadotrpica nica.
Los tumores hipofisarios secretores de gonadotropinas son generalmente macroadenomas y se diagnostican sobre todo en hombres con disminucin de la libido, reduccin
de la concentracin de testosterona y una concentracin normal o levemente elevada de
prolactina. Sin embargo, se considera que de 20 a 25% de estos macroadenomas son no
funcionales, esto es, que no hay un sndrome clnico de exceso de produccin hormonal.
Muchos de estos tumores producen gonadotropinas (FSH y LH) con o sin sndrome clnico. Puede haber aumento de tamao de los testculos debido al exceso de FSH y elevacin
de la testosterona por el exceso de produccin de LH. El hallazgo de un aumento de la
concentracin de FSH se puede interpretar errneamente como un hipogonadismo primario si no se sospecha el adenoma hipofisario. La concentracin de inhibina puede estar aumentada como consecuencia del aumento de FSH, a diferencia de la baja concentracin de
inhibina de los pacientes con hipogonadismo primario. En otros se encuentran cantidades
normales de gonadotropinas intactas con una produccin desequilibrada de subunidades
de gonadotropinas, sobre todo de alfa FSH o beta LH. Aunque las concentraciones de LH
son a menudo normales o elevadas en estos pacientes las de testosterona suelen ser bajas
y responden con normalidad a la administracin de hCG. Esto sugiere que la LH es biolgicamente inactiva. Algunos tumores secretan cantidades normales de gonadotropinas intactas y de subunidades de gonadotropinas, pero con respuestas anormales a la estimulacin por la hormona liberadora de tirotropina (TRH); esto ocurre en 40% de los pacientes
con tumores secretores de gonadotropinas pero no en sujetos normales, mujeres posmenopusicas y en hombres con hipogonadismo, en los cuales se incrementa la respuesta de
la LH fracciones alfa y beta. En las mujeres posmenopusicas con macroadenomas puede
ser difcil saber si la elevacin de las gonadotropinas se debe a una menopausia normal o
a un adenoma secretor de gonadotropinas. La prueba de la TRH puede dar una respuesta
parcial y habitualmente estos tumores producen un aumento de LH fraccin beta.
El tratamiento de los macroadenomas hipofisarios no funcionales y de los adenomas
secretores de gonadotropinas es similar a otros tumores hipofisarios: ciruga, radioterapia
o ambas. La respuesta a la bromocriptina, el anlogo de la somatostatina o a los anlogos
de la GnRH es decepcionante en trminos de reduccin del tamao del tumor. En ocasiones, en los hombres con hipogonadismo primario (concentraciones bajas de testosterona y
elevadas de FSH y LH) se estudia la posibilidad de un tumor secretor de gonadotropinas,
lo cual no siempre es fcil. El hipogonadismo primario es frecuente, los tumores secretores de gonadotropinas son raros. Una respuesta testicular normal a la administracin de
hCG apunta hacia un adenoma secretor de gonadotropinas; sin embargo, la prueba est
poco estandarizada.
Andropausia
A los 60 aos la concentracin total de testosterona disminuye, pero nunca por debajo de las
concentraciones que se encuentran en el adulto joven; la causa es la disminucin del nmero
de las clulas de Leyding; tambin porque disminuyen los tbulos seminferos y la produccin de espermatozoides. En esta poca las LH y FSH se encuentran elevadas y provocan que
se cambie la relacin andrgeno-estrgeno y, aparentemente, son la causa de la hipertrofia
prosttica, de la disminucin de la actividad sexual y de la libido, adems de la ginecomastia.
TRATAMIENTO
Una vez establecido el diagnstico de dficit hormonal el tratamiento se enfoca a sustituir o a
estimular las hormonas que se encuentran con dficit en el sujeto; adems, a valorar afecciones primarias que afecten al paciente teniendo en cuenta la edad, la necesidad de reproduccin
y las condiciones psicoafectivas de la enfermedad. Se debe valorar que no haya antecedentes
dependientes hormonales como el cncer cervicouterino, el de mama o el de prstata.

< 331

Los tumores hipofisarios


secretores de gonadotropinas son
generalmente macroadenomas
y se diagnostican sobre todo
en hombres con disminucin
de la libido, reduccin de la
concentracin de testosterona
y una concentracin normal o
levemente elevada de prolactina.

Una vez establecido el diagnstico


de dficit hormonal el tratamiento
se enfoca a sustituir o a estimular
las hormonas deficitarias.

332

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

Los andrgenos se pueden


prescribir en preparaciones
por va oral, en parches,
gel o en dispositivos de
liberacin prolongada.

La administracin de testosterona
por va oral puede ocasionar
hepatotoxicidad y marcada
reduccin del colesterol HDL,
lesiones vasculares adems de
que la absorcin es variable.

Los objetivos principales de tratamiento son:


1. Restaurar funcin sexual, libido, bienestar y comportamiento.
2. Producir una virilizacin mantenida.
3. Optimizar la densidad sea y prevenir osteoporosis.
4. Restaurar la fertilidad en el hipogonadismo hipogonadotrpico.
Varios estudios han demostrado que la testosterona mejora la vida sexual, incrementa la
masa muscular, promueve el crecimiento de la barba, del vello pbico y axilar as como el
aumento de tamao del pene, incremento en la densidad mineral sea y de la hormona del crecimiento en adultos mayores; sin embargo, los andrgenos alquilados en general ocasionan incremento del LDL y disminucin del HDL, lo que incrementa el riesgo cardiovascular. Actualmente el tratamiento de reemplazo en hombres con hipogonadismo no est bien comprobado.
Idealmente el tratamiento con testosterona debe proveer rangos fisiolgicos de la misma
(280-800ng/dL) as como de la dihidrotestosterona y de las concentraciones de estradiol para
permitir una ptima virilizacin y una funcin sexual normal. El tratamiento con testosterona
puede ser usado en pacientes con hipogonadismo que no estn interesados en la fertilidad o
que no cuenten con ella.
Los andrgenos se pueden prescribir en preparaciones por va oral, en parches, gel o,
actualmente, en dispositivos de liberacin prolongada.
Los andrgenos que se utilizan con fines estticos (anablicos) y que utilizan los deportistas tienen efectos colaterales como hipomana, irritabilidad en 5% de los hombres eugonadtropos llevndolos a la depresin con su uso continuo debido a la disminucin de la libido y a
hipogonadismo; es recomendable no usarlos con esos fines.
Las concentraciones de LH y FSH durante el tratamiento con testosterona disminuyen en
un porcentaje que va desde 27% hasta 50% en los pacientes hipogonadales; no obstante, antes
de iniciar el tratamiento se deben medir las LH y FSH para tener valores basales y comparar
la respuesta. Otro tratamiento adyuvante que se puede utilizar en pacientes que presentan
una deficiencia andrognica importante es la utilizacin de insulina recombinante humana
(semejante al factor de crecimiento 1) ya que disminuye el hipercatabolismo en pacientes con
hipogonadismo, en hombres con marcada prdida de peso y masa muscular, e incrementa la
masa adiposa. El tratamiento con testosterona, despus de seis semanas, incrementa las concentraciones de andrgenos pero no las de la hormona del crecimiento (GH) en pacientes que
presentan hipogonadismo asociado con la edad.
Las vas de administracin para la testosterona tienen ventajas y desventajas. La administracin de testosterona por va oral puede ocasionar hepatotoxicidad y marcada reduccin del
colesterol HDL, lesiones vasculares adems de que la absorcin es variable. Las inyecciones
de steres de testosterona ocasionan picos altos y bajos en las concentraciones sricas de
testosterona; las presentaciones en parche generalmente se acompaan de reacciones cutneas indeseables y las presentaciones en gel presentan menor reaccin cutnea pero son de
difcil dosificacin y costosas (cuadro55.4). Los efectos adversos de la testosterona incluyen
ginecomastia, policitemia, incremento de peso, incremento en el tamao de la prstata. Est
contraindicada en pacientes con factores de riesgo para cncer de mama o de prstata.
Tratamiento en la mujer
En la mujer la decisin de tratamiento es ms compleja ya que se debe valorar cada deficiencia
hormonal que se presente y que se desee corregir como:
1. Si se desea slo desarrollo de caracteres sexuales.
2. Si se debe corregir el desarrollo sexual y se piensa en embarazo.
3. Si se debe corregir la prdida de densidad sea.
Se debe identificar adecuadamente si la anovulacin se acompaa de ausencia o presencia de estrgenos o si es secundaria a dao de eje hipotlamo-hipofisario; se deben tomar en
cuenta los sntomas y signos propios de cada sndrome o afecciones adyuvantes. Se debe corregir primariamente la situacin de estrs, bajo peso o desnutricin, y disminuir el ejercicio.
Los estrgenos que se encuentran en varias presentaciones por va oral, en gel, inyectables,
en supositorios, en parches y en dispositivos implantables son de eleccin para pacientes con

Hipogonadismo

estrgenos bajos o ausentes y ayudan, en la edad prepuberal y puberal, al desarrollo de los


caracteres sexuales femeninos a dosis que van desde 0.625 a 1.25mg/da por va oral (cuadro55.5). La dosis de estrgenos recomendada para desarrollar caracteres sexuales femeninos
y para disminuir los sntomas del sndrome climatrico est por arriba del doble de la dosis
de estrgenos que se utilizan en el adulto y slo se deben usar en forma temporal. Se pueden
emplear tambin para prevenir problemas en la densidad sea.
El uso de progestgenos favorece el desarrollo y maduracin completa del endometrio. Se
pueden usar en combinacin con estrgenos como las pastillas anticonceptivas y son el tratamiento indicado en las pacientes en las que no es deseable el embarazo. En las pacientes que
s desean el embarazo los progestgenos se pueden dar solos en forma de acetato de medroxiprogesterona, 2.5mg por da hasta 5 a 10mg durante los ltimos das del mes para prevenir
hiperplasia endometrial. Los estrgenos a altas dosis asociados a progestgenos por tiempo
prolongado pueden causar nusea, vmito y sangrado uterino disfuncional. Hay que hacer una
adecuada mencin de que el uso de estrgenos est contraindicado en pacientes con factores
de riesgo para padecer neoplasias dependientes de hormonas como el cncer cervicouterino o
de mama; adems, deben realizarse exploraciones y estudios frecuentes de mama y ginecolgico cuando los estrgenos se utilizan por tiempo prolongado y a dosis altas.

< 333

Los estrgenos que se encuentran


en varias presentaciones por
va oral, en gel, inyectables, en
supositorios, en parches y en
dispositivos implantables son
de eleccin para pacientes con
estrgenos bajos o ausentes y
ayudan, en la edad prepuberal
y puberal, al desarrollo de los
caracteres sexuales femeninos
a dosis que van desde 0.625
a 1.25mg/da por va oral.

Antiandrgenos
Son agentes que inhiben la sntesis o accin de los andrgenos y se usan, principalmente, como
terapia hormonal en enfermedades malignas dependientes de receptores hormonales como los cnceres de prstata y de mama. Se han usado como parte del tratamiento para una gran variedad de
afecciones como acn, hirsutismo, hiperandrogenismo en mujeres, pubertad precoz en jvenes.
Terapia con gonadotropinas y GnRH
El principal uso de la gonadotropina es la estimulacin en la produccin de espermatozoides y para restablecer o restaurar la fertilidad en pacientes con deficiencia; en pacientes con
hipogonadismo las preparaciones son caras y se requieren mltiples aplicaciones durante la
semana; sin embargo, algunos pacientes prefieren terapia con gonadotropina sobre la terapia
con testosterona debido a los efectos colaterales.
Cuadro 55.4. Formulaciones de testosterona
Frmula

Nombre comercial

Dosis adulto

Enantato de testosterona IM
Cipionato de estosterona
Ondecaonato de testosterona oral
Parche de testosterona
Testosterona en gel
Testosterona oral
Testosterona en implantes

Delastetril
Depo-Testosterona
Andriol (cap de 40 mg)
Androderm
Androgel (25-50 mg/2.5 g de gel)
Estriant tabletas de 30 mg
Testopel

250 mg cada 2-4 semanas


250 mg cada 2-4 semanas
2 cpsulas (2-3 veces al da)
5 mg/parche 2 veces por semana
50-100 mg/da
1 tableta dos veces al da
3-4 cada 4-6 meses

Cuadro 55.5. Formulaciones de estrgenos


Frmula

Nombre comercial

Presentaciones

Estradiol oral

Estrasa
Ginodiol

0.5, 1.2 mg
0.5, 1.2 mg

Estrgeno esterificado oral

Menest
Ogen
Orto-Est

0.3, 0.625, 1.25, 2.5 mg


Equivalente a 0.625 mg
Equivalente a 0.625 mg

Estrgeno conjugado equino oral

Premarin

0.3, 0.45, 0.625, 0.9, 1.25 mg

Parche de estradiol

Vivella
Menostar

0.025, 0.0375, 0.05, 0.075, 0.1 mg/d


0.014 mg/d

334

< Enfermedades de las glndulas endocrinas


En pacientes con sndrome de Kallmann la administracin de GnRH en dosis bajas y en
forma pulstil se ha usado para estimular la secrecin endgena de gonadotropina e iniciar y
mantener la espermatognesis suficiente parta inducir la fertilidad.
LECTURAS RECOMENDADAS

American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for Clinical Practice for the Evaluation and Treatment of Hypogonadism in Adult male patients- 2002 update. AACE Hypogonadism Guidelines.
Endocr Pract 2002;8:440-455.
Hayes VY, Urban RJ, Jiang J, Marcell TJ, Helgeson K, Mauras N. Recombinant human growth hormone and
recombinant human insuline-like growth factor I diminish the catabolic effects of hypogonadism in man: metabolic and molecular effects. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:2211-2219.
Kalyani R, Gavini S, Dobs A. Male Hypogonadism in Systemic Disease. Endocrinol Metab Clin N Am
2007;36:333-348.
Lawrence C, Layman, MD. Hypogonadotropic hypogonadism. Endocrinol Metab Clin N Am 2007;36:283-296.
Schmidt PJ, Berlin KL, Danaceau MA, et al. The effects of pharmacologically induced hipogonadism on mood
in healty men. Arch Gen Psychiatry 2004;61:997-1004.
Viswanathan V, Eugster E. Etiology and Treatment of Hypogonadism in Adolscents. Endocrinol Metab Clin N
Am 2009;38:719-738.
Wang C. New Testosterone bucal system (striant). Delivers physiological testosterone levels: pharmacokinetics
study in hipogonadal men. J Clin Endocrinol Metabol 2004;89:3821-3829.

56. Pubertad precoz

Amalia Gloria Mota Hernndez

La pubertad precoz tiene una


incidencia de difcil valoracin,
se calcula entre 1/5000 y
1/10000 recin nacidos vivos.
Es mucho ms frecuente en
el sexo femenino que en el
masculino con proporciones que
varan desde 10:1 hasta 23:1.

Introduccin
La maduracin sexual normal es un fenmeno que se inicia en el momento de la concepcin
y termina al fin de la pubertad. La edad de aparicin de la menarquia no ha cambiado en las
ltimas 4 dcadas como se public en el estudio Whincup; sin embargo, las presentaciones
de la telarquia y pubarquia s se han modificado, principalmente en nias afroamericanas. La
poblacin mexicana marca el desarrollo puberal de los 9.5 a los 15.5 aos. En la clnica diaria
surgen muchos casos de pacientes en edad lmite, con mal pronstico de talla final y con claros antecedentes familiares en ese sentido; por ello debemos considerar qu incluimos en la
expresin, en sentido estricto, de pubertad precoz.
La pubertad precoz tiene una incidencia de difcil valoracin, se calcula entre 1/5000 y
1/10000 recin nacidos vivos. Es mucho ms frecuente en el sexo femenino que en el masculino con proporciones que varan desde 10:1 hasta 23:1. En ms de 50% de los nios se presenta
pubertad precoz de causa orgnica.
Definicin
Corresponde al desarrollo prematuro de los caracteres sexuales secundarios: en las nias
botn mamario, pubarquia, menarquia antes de los 7 aos (Tanner genital 2). En lo nios
pubarquia y volumen testicular 2cm antes de los 9 aos que corresponden al fenotipo;
es decir, virilizacin en el varn y feminizacin en la nia y a los que se denomina precocidad isosexual (cuadro56.1). Cuando los caracteres no corresponden al sexo gentico
se denomina precocidad heterosexual. Cuando la causa es la activacin prematura del
eje hipotlamo-hipfisis el diagnstico es de pubertad precoz completa (verdadera); si
se presenta secrecin ectpica de gonadotropinas en varones o secrecin autnoma de
esteroides sexuales en cualquiera de ambos sexos el diagnstico corresponde a pubertad
precoz incompleta.

Pubertad precoz

< 335

Cuadro 56.1. Estadios puberales de Marshall & Tanner Clsicos 1969-1970; nios y nias caucsicos (modificado por Robles C.)
Estadio
mamario
Nias
Estadio
pbico
Nios
Nios
genital
Nias
menarquia

11.2 1.1 aos < 9.1=


aos de edad precoz?

12.2 1.1 aos

13.1 1.21 aos

15.3 1.71 aos

12.0 1.01 aos<10 =


aos de edad precoz?
Volumen testicular <2mL

13.9 1.01

14.4 1.1 aos

15.2 1.1 aos

Volumen testicular 6-12mL


espermarquia 13.0-14.0 aos

Volumen testicular 12-15mL

Volumen testicular 15-23mL

11.7 1.2 aos <9.34


=-2 de edad precoz?

12.4 1 aos

13.0 1.1 aos

14.0 1.1 aos

Menarquia precoz =
antes de los 8 aos?

Menarquia 13.5 1.0 aos


2.3 1.0 Tanner 2 <11.5
= <2 de edad precoz?

En todos los tipos de precocidad sexual existe aumento de la velocidad del crecimiento,
desarrollo somtico y maduracin del esqueleto. Cuando no se revisa, este rpido desarrollo
epifisario puede provocar estatura alta durante las fases tempranas del trastorno, pero a una
estatura final baja debido a la fusin epifisaria temprana.
En el varn
La pubertad precoz verdadera o precocidad isosexual completa ocurre en el momento que
tienen lugar la virilizacin y la espermatognesis prematuras. En la seudopubertad precoz o
precocidad isosexual incompleta no hay espermatognesis, lo que indica que la produccin
de andrgenos no es secundaria a una activacin prematura del sistema hipotlamo-hipfisis. En la prctica apenas se identifican las diferencias ya que en los sndromes de virilizacin puros se puede activar la secrecin de gonadotropina en forma secundaria y asociarse
al desarrollo de espermatognesis; por otra parte, la produccin local de los andrgenos,
como en los tumores de las clulas de Leydig, promueve reas locales de espermatognesis
alrededor del tumor. A pesar de las diversas clasificaciones es ms simple subdividirlos en
los dos tipos que se describen a continuacin.
Sndromes de virilizacin
Hay una elevacin inapropiada de testosterona plasmtica para la edad, como en el caso de
tumores secretores de las clulas de Leydig, tumores secretores de gonadotropina corinica humana, tumores suprarrenales, hiperplasia suprarrenal congnita o en la administracin
exgena de andrgenos. Los tumores de las clulas de Leydig son raros; sin embargo, deben
sospecharse en los nios con asimetra testicular. Los tumores suprarrenales secretan grandes
cantidades de andrgenos suprarrenales, principalmente androstendiona y dehidroepiandrosterona, que se convierten principalmente en testosterona con el consecuente aumento de la
secrecin de 17-cetoesteroides. La administracin de glucocorticoides no suprime la eliminacin de 17-cetoesteroides hasta un lmite normal en los pacientes con tumores testiculares o
suprarrenales, a diferencia de lo que ocurre cuando se aplica este tratamiento en la hiperplasia
suprarrenal congnita. Pese al tratamiento con esteroides, en esta enfermedad puede producirse una pubertad precoz verdadera, siempre y cuando el aumento de las concentraciones
andrognicas haya producido maduracin hipotalmica. Cuadro56.2.
La precocidad independiente de las gonadotropinas se relaciona en ocasiones con una
hiperplasia de las clulas de Leydig sin la presencia de un tumor; esta anomala se hereda
como un trastorno autosmico (Gen 2p21) limitado al varn; la virilizacin suele iniciarse a
los dos aos de edad al aumentar las concentraciones de la testosterona a los lmites de una

En todos los tipos de precocidad


sexual existe aumento de la
velocidad del crecimiento,
desarrollo somtico y
maduracin del esqueleto.

Los tumores de las clulas de


Leydig son raros; sin embargo,
deben sospecharse en los
nios con asimetra testicular.

La precocidad independiente
de las gonadotropinas se
relaciona en ocasiones con una
hiperplasia de las clulas de
Leydig sin la presencia de un
tumor; esta anomala se hereda
como un trastorno autosmico.

336

< Enfermedades de las glndulas endocrinas


Cuadro 56.2. Causas de pubertad precoz. Central o gonadotropinodependiente
I. PUBERTAD PRECOZ CENTRAL
(PPC)
1. Pubertad precoz idiopticaverdadera
2. Familiar
3. Tumores del sistema nervioso central
a. Hamartoma
b. Disgerminoma
c. Astrocitoma
d. Craneofaringioma
e. Pinealoma
f. Corioepiteloma
4. Trastornos del sistema nervioso
central
a. Hidrocefalia
b. Craneosinostosis
c. Quistes supraselares
d. Postraumtica
e. Posinfecciosa
Meningitis.
Encefalitis
Toxoplasmosis
f. Infiltrativa
g. Microcefalia
Esclerosis tuberosa
5. Hipotiroidismo congnito
6. Hiperplasia congnita de
suprarrenales
7. Administracin exgena de
hormonas (estrgenos o andrgenos)

La pubertad precoz femenina


se presenta cuando el inicio del
botn mamario es antes de los 8
aos o cuando la menarquia se
presenta antes de los 9 aos.

La pubertad precoz verdadera


se caracteriza por una secuencia
prematura y, por lo dems
normal, del desarrollo puberal,
incluido el aumento de secrecin
de gonadotropinas y los ciclos
menstruales ovulares.

HI. PUBERTAD PRECOZ PERIFRICA O


SEUDOPUBERTAD
(HP)
1. Isosexual
a. Sndrome de McCune y Albright (displasia
fibrosa poliosttica)
b. Neurofibromatosis
c. Quistes foliculares
d. Tumores
e. Administracin de hormonas exgenas
2. Heterosexual
f. Tumores gonadales o suprarrenales
productores de hormonas
g. Administracin exgena de hormonas
h. Hiperplasia congnita de suprarrenales
3. Telarquia precoz
4. Pubarquia precoz
5. Menarquia precoz

persona adulta, pero las concentraciones de las hormonas luteinizante (LH) inmunorreactiva
y bioactiva y la respuesta a la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) son como
en la etapa prepuberal.
Activacin del sistema hipotlamo-hipfisis
Puede ser idioptica o secundaria a tumores; se asocia, en los casos tpicos, con las caractersticas de pubertad normal, es decir, al brote de gonadotropinas relacionado con el sueo, la
elevacin de LH plasmtica bioactiva y al aumento de la respuesta de las gonadotropinas a la
LHRH.
EN LA NIA
La pubertad precoz femenina se presenta cuando el inicio del botn mamario es antes de los 8
aos o cuando la menarquia se presenta antes de los 9 aos. La pubertad precoz isosexual en
la nia se clasifica en las siguientes tres categoras principales.
Pubertad precoz verdadera
La pubertad precoz verdadera se caracteriza por una secuencia prematura y, por lo dems
normal, del desarrollo puberal, incluido el aumento de secrecin de gonadotropinas y los ciclos menstruales ovulares. En 90% de los casos se observa pubertad temprana constitucional
o idioptica cuando no hay causa alguna para la maduracin del eje hipotlamo-hipfisis.
La aparicin prematura de los caracteres sexuales secundarios se relaciona tambin con alteraciones emocionales significativas, quiz ligada con la aparicin de periodos menstruales
prematuros; generalmente se trata de nias ms altas que el promedio de su edad cronolgica
pero esta relacin se pierde en la adolescencia por el cierre de la epfisis (con cierta tendencia
a la obesidad). Adems, se ha observado que se presentan alteraciones difusas en el patrn

Pubertad precoz

< 337

electroencefalogrfico. En 10% de los casos, se asocia con trastornos orgnicos del sistema
nervioso central como tumores (ependimoma, gliomas hipotalmicos u pticos, hamartomas)
que pueden interferir con vas neurales e inhibir la secrecin de GnRH; enfermedades infecciosas o granulomatosas (encefalitis, meningitis, absceso cerebral, quistes supraciliares posinfecciosos [posquirrgicos o congnitos], sarcoidosis y granulomas tuberosos del hipotlamo) o procesos degenerativos y otros (hidrocefalia, esclerosis tuberosa y neurofibromatosis).
Una de las causas raras es la hiperplasia suprarrenal congnita virilzante debida al dficit de
21-hidroxilasa. De manera impactante los craneofaringiomas pueden provocar retraso en la
pubertad, tambin pueden desencadenar pubertad precoz.
Seudopubertad precoz
En la seudopubertad precoz hay feminizacin de la nia como consecuencia del aumento de
la produccin de estrgenos, aunque no ovula ni presenta menstruaciones cclicas. Las causas
ms frecuentes son los quistes o tumores ovricos que secretan estrgenos como los de las
clulas de la granulosa-teca. En el sndrome de Peutz-Jeghers se vinculan adems plipos
intestinales y pigmentacin de las membranas mucosas; hay tumores ovricos productores de
estrgenos o andrgenos (que se convierten en estrgenos fuera del ovario) como los disgerminomas, teratomas, cistoadenomas y carcinomas ovricos.
Otras causas son el sndrome de McCune-Albright (displasia fibrosa poliosttica); hipotiroidismo, en el que hay un aumento de la hormona liberadora de tirotropina adems de otras
hormonas hipotalmicas, que a su vez incrementan los valores de hormona estimulante del
folculo y la secrecin de estrgenos (frecuentemente vinculada con galactorrea); el sndrome
de Russel-Silver o disostosis craneofacial y asimetra corporal congnita, se relaciona con
talla baja y feminizacin precoz. Por ltimo, cabe mencionar dentro de las causas la ingestin
de carne de animales tratados con estrgenos, as como el uso de cosmticos y medicamentos
que contienen estrgenos como las cremas para el eritema de paal.
Precocidad isosexual incompleta
La precocidad isosexual incompleta se describe como el desarrollo prematuro de una caracterstica puberal aislada que puede ser telarquia prematura, pubarquia o adrenarquia prematuras
que reaccionan a la secrecin de estrgenos de manera transitoria o a un aumento de la respuesta a nivel del receptor.

En la seudopubertad precoz hay


feminizacin de la nia como
consecuencia del aumento de
la produccin de estrgenos,
aunque no ovula ni presenta
menstruaciones cclicas.

La precocidad isosexual incompleta


se describe como el desarrollo
prematuro de una caracterstica
puberal aislada que puede ser
telarquia prematura, pubarquia
o adrenarquia prematuras.

diagnstico
La diferencia entre los diferentes tipos de precocidad es de suma importancia desde los puntos
de vista teraputico y pronstico. Es muy importante tener un diagnstico etiolgico exacto
lo ms pronto posible. Hay que considerar, para el diagnstico, un interrogatorio exhaustivo y
una exploracin fsica completa y meticulosa que incluya, adems, examen rectoabdominal,
ecografa abdominal, determinacin de la edad sea, cuantificacin hormonal plasmtica que
incluya: GnRH, gonadotropinas, estrgenos, testosterona, androstendiona, dehidroepiandrosterona (DHEA), hormonas tiroideas y, en orina: 17-cetoesteroides. En nias se debe realizar
citologa vaginal para determinar concentraciones estrognicas. Radiografa de crneo, tomografa computada o resonancia magntica de crneo, en caso de no encontrar tumores en
gnadas ni en suprarrenales. Cuadro56.3.
TRATAMIENTO
El tratamiento incluye no slo las medidas enfocadas hacia la causa sino tambin terapia de
apoyo psicolgico con educacin sexual y orientacin para paciente y familiares. Se debe
establecer la causa para un tratamiento especfico como en el hipotiroidismo y en los tumores
cerebrales. Es clara la indicacin teraputica en los casos de corta edad pero, como hemos
mencionado, existen casos en edad lmite. En estos, si objetivamos que el curso de la pubertad
es muy rpido, existe un gran adelanto de la edad sea, los esteroides sexuales en plasma estn
muy elevados y la prediccin de talla final (siempre por Bayley-Pinneau) es poco brillante,
est alejada de su talla diana o bien sufre un deterioro progresivo; la indicacin del tratamiento

El tratamiento incluye no slo


las medidas enfocadas hacia
la causa sino tambin terapia
de apoyo psicolgico con
educacin sexual y orientacin
para paciente y familiares.

338

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

Cuadro 56.3. Diagnstico diferencial de la pubertad precoz


Nios

Nias

Pubertad isosexual verdadera


(Central o dependiente de gonadotropinas)
Gonadotropinas sricas puberales, prueba puberal de GnRH
Valor puberal de testosterona
Agrandamiento testicular puberal normal

Pubertad isosexual verdadera


(Central o dependiente de gonadotropinas)
Gonadotropinas sricas puberales, prueba puberal de GnRH
Valor puberal de estradiol
Agrandamiento ovrico y uterino

Seudopubertad precoz
(perifrica o sndromes de virilizacin)

Seudopubertad precoz
(sndromes de feminizacin)

Tumor secretor de gonadotropina


hGC o LH altas, sin elevacin en respuesta de LH a GnRH
Testosterona srica puberal o ms alta
Agrandamiento testicular uniforme leve a moderado
Tumor de la clula de Leydig
Gonadotropinas sricas bajas; supresin de la respuesta
de GnRH
Testosterona srica muy baja
Agrandamiento irregular muy asimtrico de los testculos
Testotoxicosis familiar
Gonadotropinas srica bajas, supresin de la respuesta
de GnRH
Testosterona srica puberal o ms alta
Testculos ms grandes de 2.5 cm pero inferiores a lo
esperado en la etapa puberal

Tumor suprarrenal feminizante


Gonadotropinas sricas bajas;
Respuesta puberal de GnRH
Estradiol y DHAS sricos altos
Ovarios prepuberales
Tumor de la clula granulosa
Gonadotropinas sricas bajas, supresin de la respuesta
de GnRH
Estradiol muy alto
Agrandamiento ovrico en examen fsico. USG, TC pero RM
Quiste folicular
Gonadotropinas sricas bajas, respuesta puberal de LH pero
FSH puede elevarse por arriba de lo normal
Estradiol bajo a alto dependiendo de la etapa del quiste. Los
quistes pueden ser visibles con USG.

GnRH: hormona liberadora de gonadotropinas.


LH: hormona luteinizante.
FSH: hormona folculo-estimulante.
USG: ultrasonografa.

hGC: gonadotropina corinica humana.


DHAS: sulfato de dehidroepiandrosterona.
RM: resonancia magntica.
TAC: tomografa computada.

En los sndromes de virilizacin,


como la hiperplasia de las
clulas de Leydig, se ha
intentado reducir la testosterona
plasmtica administrando acetato
de medroxiprogesterona.

es igualmente clara. En los casos de precocidad sexual verdadera o idioptica el tratamiento


se enfoca a la supresin hormonal. Histricamente, la terapia usada se enfocaba a la supresin
de los esteroides, usando danazol y acetato de ciproterona, ninguna de estas drogas demostr eficacia satisfactoria. El acetato de medroxiprogesterona (MPA) por va intramuscular en
formulacin de accin prolongada, en dosis de 75 a 150mg cada 15 a 60 das, o bien de 10-100mg/da
VO (dosis usual de 20-30mg) se puede usar en los casos en los que la meta es nicamente el
cese de los periodos menstruales. En la mayora de los casos las menstruaciones cesan y el
desarrollo mamario se detiene, aunque la aceleracin en el cierre de las epfisis no se modifica;
los efectos adversos incluyen aumento del apetito y del peso corporal, retencin hdrica, hipertensin arterial, aspecto cushinoide e inhibicin del eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenales.
En los sndromes de virilizacin, como la hiperplasia de las clulas de Leydig, se ha
intentado reducir la testosterona plasmtica administrando acetato de medroxiprogesterona.
El ketoconazol (200mg/8h VO) en combinacin con medroxiprogesterona provoca bloqueo
en la va biosinttica de testosterona; estos frmacos se han utilizado del mismo modo con
xito en el tratamiento de la testotoxicosis familiar. La medroxiprogesterona tambin ha sido
til en el tratamiento de quistes foliculares ovricos recurrentes y en el sndrome de McCuneAlbright, aunque se desconoce su eficacia y seguridad a largo plazo. La testolactona es un
inhibidor competitivo de la aromatasa que convierte andrgenos en estrgenos; cuando se utiliza en pacientes con sndrome de McCune-Albright ha sido eficaz para disminuir las concentraciones de estrgeno, el volumen ovrico, la frecuencia de las menstruaciones y las tasas de
crecimiento y de maduracin esquelticas. La testolactona (5mg/kg/6h) en combinacin con
espironolactona (1mg/kg/12h) bloquea la accin de los andrgenos y logra un control a un
corto plazo de la secrecin de testosterona, han sido tiles en el tratamiento de testotoxicosis
familiar; el resultado es una restauracin de la tasa normal de crecimiento, de la maduracin
sea y la suspensin de la progresin sexual.

Pubertad precoz

En la pubertad precoz verdadera o idioptica, y cuando la lesin en el crneo es inoperable, el tratamiento indicado son los anlogos de hormona liberadora de gonadotropinas, de los
cuales el ms usado es la goserelina. La dosis eficaz de dicho anlogo est bien establecida en
4g/kg/da, en inyeccin diaria, nica, nocturna y subcutnea. Los fracasos del tratamiento se
han atribuido a esquemas errticos o a la relativamente rpida depuracin del pptido, lo cual
produce disminucin de la concentracin cerca del final del intervalo de las inyecciones. La
solucin de ambos problemas es el perfeccionamiento de la frmula de depsito, que produce
concentraciones altas de GnRH en un periodo de cuatro semanas, cuando se administra por va
intramuscular a dosis de 200g/kg/da con una mxima de 7.5mg. As se elimina la posibilidad del pulso diario, adems de la carga de inyecciones diarias. Asimismo, otras alternativas
en el tratamiento con anlogos (con resultados altamente satisfactorios) son la historelina en
inyeccin diaria (10g/kg/da), la buserelina (dosis diaria de 1800g) y el acetato de naferelina en solucin nasal (dosis de aplicacin diaria 1600g) con administracin desde los 6
aos de edad durante 3.5 aos, aproximadamente. Los anlogos de GnRH de depsito como
el acetato de leuprolida en inyeccin (3.25-7.5mg/28 das) y la triptorelina, han mostrado ser
igualmente efectivos. Actualmente, son una de las alternativas ptimas, pueden interrumpirse
a los 11 o 12 aos de edad y hay activacin puntual del eje hipotlamohipfisis que permite
progresar a la pubertad. El tratamiento no debe prolongarse con edad sea superior a 12 o 13
aos ya que se ha probado una relacin inversa entre la edad sea y la ganancia de talla. Tras
la suspensin del tratamiento, los caracteres sexuales progresan con rapidez y, en las nias, la
primera hemorragia vaginal aparece entre los 6 y los 18 meses despus (cuadro56.4).
La telarquia y adrenarquia precoces no requieren tratamiento ya que ambas son trastornos
benignos autolimitados. No se ha comunicado tratamiento para la menarquia prematura y
ninguno est indicado, aunque los agonistas de GnRH o el acetato de medroxiprogesterona
podran ser una posibilidad.
El letrozol, medicamento usado en cncer de mama, actualmente se encuentra en fases
preliminares de estudio para el tratamiento del sndrome de McCune-Albright o displasia
fibrosa poliosttica.
Cuadro 56.4. Hormona liberadora de hormona luteinizante y anlogos de hormona liberadora
de gonadotropinas
LHRH natural

Decapeptyl**
No se consigue actualmente
Potencia relativa

Leuprolida**

Lucrin Depot (Abbott), Lorelin (Cryofarma)


(Acetato de leuprolida)
Mensual: 3.75 y 7.5 mg
Trimestral: 11.25 mg
Potencia adecuada

Triptorelina

Pamoreil (pamoato de triptorelina)


Mensual: 3.75 mg
Trimestral: 11.25 mg

Goserelina

Zoladex (Astra-Zeneca)
(Acetato de goserelina)
Mensual: 3.6 mg

LECTURAS RECOMENDADAS

Ajuria-Gottwald ML, Dorantes-Alvarez LM. Pubertad normal y maduracin sexual precoz en nias. Experiencia en
el Hospital Infantil de Mxico Federico Gmez de 1979 a 1997. Bol Med Hosp Infant Mex 1999;56(7):401-409.
Boulgourdjian EM, Martinez A, Gryngarten y col. Evaluacin del tratamiento de la pubertad precoz central
con anlogos del factor hipotalmico liberador de gonadotrofinas. Arch Argent Pediatr 2002;100(4):302-309.
Carel JC y Lger J. Precocious puberty. N Engl J Med 2008;358:2366-2377.
Gurgel-Teles M, Bianco SDC, Brito VNA. GPR54-activating mutation in a patient with central precocious
puberty. N Engl J Med 2008;358:709-715.

< 339

En la pubertad precoz verdadera


o idioptica, y cuando la lesin
en el crneo es inoperable, el
tratamiento indicado son los
anlogos de hormona liberadora
de gonadotropinas, de los cuales
el ms usado es la goserelina.

340

< Enfermedades de las glndulas endocrinas







Hirshberg B Conn PM, Uwaifo GI. Ectopic luteinizing hormone secretion and anovulation. N Engl J Med
2003;348(4):312-317.
Liu G. Doranteau G. Carel JC. Leydig-cell tumors caused by an activating mutation of the gene encoding the
luteinizing hormone receptor. N Engl J Med 1999;341:1731-1736.
Massetta S. Hamartoma hipotalmico un caso clnico de pubertda precoz. Cuad Neuropsicol 2008;2(1):32-38.
Noordam C. Dhir V. McNelis JC y cols Inactivating PAPSS2 mutations in a patient with premature pubarche.
N Engl J Med 2009;360:2310-2318.
Robles-Valds C. Altamirano N Pubertad precoz y retrasada. Cundo y cmo tratarlas. Acta Pediatr Mx
2003;24(2):130-144.
Speiser P. W. White P. C. Congenital adrenal hyperplasia. N Engl J Med 2003;349:776-788.

57. Sndrome de talla baja


Sandra Alvarado Romero

La talla baja se define como


una altura por debajo de
dos desviaciones estndar o
por debajo del centil 3 para
determinados grupos de
poblacin, edad y sexo.

INTRODUCCIN
El crecimiento es un proceso biolgico complejo que se inicia en la concepcin y finaliza al
alcanzar la talla adulta. El crecimiento somtico normal es el resultado de la interaccin entre
factores genticos, nutricionales, ambientales, psicosociales y hormonales que interactan de
forma concertada sobre el medio celular. Se trata de un proceso de interaccin compleja y
continua entre los genes y el medio que, en el ser humano, inicia con la fecundacin y termina
en la adolescencia, cuando se sellan los cartlagos del crecimiento. El crecimiento humano es
una medicin constante, en breves intervalos de tiempo, que nos ofrece una visin integral
del estado de desarrollo individual en distintos aspectos (nutricional, ambiental, psicosocial,
cultural y econmico), as como de la homeostasis de todo el organismo.
La hormona del crecimiento desempea una funcin fundamental en este proceso, as
como otras hormonas como la tiroidea, las sexuales y los glucocorticoides, entre otros. La
talla constituye un indicador muy til del estado de salud de un nio por lo que una desviacin
significativa del canal de crecimiento normal puede ser la primera manifestacin de una alteracin clnica de importancia. Es importante evaluar su velocidad de crecimiento, parmetro
sensible que permite detectar cambios en el canal de crecimiento que habitualmente preceden
a los cambios en la talla absoluta. La velocidad de crecimiento debe establecerse sobre periodos no menores a 6 meses para ser confiable.
Como uno de los aspectos ms tangibles del crecimiento es el incremento progresivo de
la talla, y con ms frecuencia encontramos talla baja, es importante identificar lo ms precozmente posible las alteraciones del crecimiento ya que, en algunos casos, pueden beneficiarse
de los tratamientos de que se dispone en la actualidad.
DEFINICIN
La talla baja se define como una altura por debajo de dos desviaciones estndar o por debajo
del centil 3 para determinados grupos de poblacin, edad y sexo. Es el resultado de la alteracin del crecimiento seo que se expresa en trminos de menor velocidad de crecimiento en
algn periodo de la vida (incluyendo el periodo intrauterino). Slo 20% de los pacientes se
sita a menos 2 desviaciones estndar que corresponden a un crecimiento patolgico.
Desde el punto de vista clnico es el retraso del crecimiento longitudinal y es considerado
como un signo clnico en diferentes enfermedades. La talla baja es uno de los motivos principales de consulta en endocrinologa. Sin embargo, la mayora de los casos no obedece a un
trastorno hormonal ni a una causa orgnica sino que pertenecen al grupo denominado hipocrecimientos variantes de la normalidad o variaciones extremas del crecimiento normal. A
estos pacientes, en los que no existe una causa demostrable de su retraso de crecimiento, se les
ha denominado genricamente talla baja idioptica.

Sndrome de talla baja

< 341

Dentro de la talla baja patolgica se incluyen todos aquellos pacientes en los que existe
una anomala, identificable o no, causante de su hipocrecimiento y representan aproximadamente 20% de todos los hipocrecimientos.
Talla baja idioptica
La baja talla familiar y los retrasos constitucionales del crecimiento son variantes del crecimiento y representan 80% de los casos. Desde 1996 se incluyen en el trmino genrico de
talla baja idioptica definida por Ranke como todas aquellas situaciones de talla baja por
debajo de 2 desviaciones estndar para la edad, sexo y poblacin determinadas que cumplan
los siguientes criterios:
Talla normal al nacimiento.
Proporciones corporales normales.
Ausencia de enfermedad crnica orgnica.
Ausencia de deficiencia endocrina.
Ausencia de trastorno psicoafectivo.
Nutricin adecuada.
Tiempo de crecimiento o maduracin que puede ser normal o lento.
As, los nios con talla baja idioptica y crecimiento por debajo del rango gentico e
inicio puberal retrasado constituyen lo que se conoce como retraso constitucional del crecimiento y del desarrollo. Los nios con talla baja idioptica, con crecimiento dentro del rango
gentico e inicio puberal normal seran el grupo de talla baja familiar.
El retraso constitucional del crecimiento y del desarrollo alcanza definitivamente una talla
y desarrollo sexual normales; sin embargo, la talla baja familiar adquiere la pubertad a la edad
habitual sin recuperacin definitiva de la talla.
Ambos tipos, talla baja familiar y retraso constitucional del crecimiento y del desarrollo, o
la asociacin de ambos, son la causa ms frecuente de talla baja y bajo crecimiento. La talla se
encontrar entre 2 y 3 desviaciones estndar y existirn antecedentes de talla baja familiar o
de retraso constitucional del crecimiento y del desarrollo. Estos hallazgos, junto con un patrn
de crecimiento caracterstico, una maduracin sea normal (talla baja familiar) o retrasada
(retraso constitucional del crecimiento y del desarrollo, talla baja familiar + retraso constitucional del crecimiento y del desarrollo) y una prediccin de talla acorde con la talla familiar
permitirn establecer un diagnstico provisional de talla baja idioptica.
Talla Baja Patolgica
Son aquellos pacientes en los que existe una anomala causante del bajo crecimiento. Representan 20% de los casos.
Talla baja familiar
Es la talla pequea al nacer para la poblacin general, pero normal dentro del rbol genealgico de la familia. Existen: antecedentes familiares de talla baja (uno o los dos padres en el
centil 3 o por debajo), patrn de crecimiento de origen gentico, velocidad de crecimiento normal (paralela al centil 3), edad sea correspondiente a la edad cronolgica, pubertad normal,
exploracin fsica normal, talla adulta baja (entre los centiles materno y paterno 10cm),
pruebas hormonales normales.
Retraso constitucional del crecimiento y de la pubertad
Son nios con crecimiento por debajo del rango gentico en la poca prepuberal y con inicio
de pubertad retrasado pero talla normal al nacimiento. Antecedentes familiares de menarquia
tarda en la madre o de estirn tardo en el padre, edad sea retrasada, crecimiento normal
en los primeros aos de vida. Posteriormente sufre retraso, que recupera tras la pubertad,
edad sea retrasada (equivalente a la edad-talla y desarrollo puberal). La pubertad se retrasa
despus de los 14 aos en las mujeres y de los 16 en los varones. Exploracin fsica normal.
Con frecuencia hay un relativo acortamiento del segmento corporal superior. Talla final y

Ambos tipos, talla baja familiar


y retraso constitucional del
crecimiento y del desarrollo, o
la asociacin de ambos, son la
causa ms frecuente de talla
baja y bajo crecimiento. La talla
se encontrar entre 2 y 3
desviaciones estndar y existirn
antecedentes de talla baja familiar
o de retraso constitucional del
crecimiento y del desarrollo.

342

< Enfermedades de las glndulas endocrinas


desarrollo sexual normales. No est aclarado su origen pero se interpreta como una cronopata
probablemente multifactorial.
Combinacin de talla baja familiar y retraso constitucional
del crecimiento
Existe en forma frecuente la asociacin de talla baja familiar y el retraso constitucional de
crecimiento y desarrollo. Hipocrecimientos patolgicos, talla baja desproporcionada por alteracin de los factores realizadores.
Enfermedades metablicas de los huesos.
Mucopolisacaridosis.
Raquitismo y raquitismo hipofosfatmico.
Talla baja proporcionada
Retraso de crecimiento intrauterino
Causas que pueden originar un retraso de crecimiento intrauterino.
Factores maternos: talla baja, primpara, gran multpara, peso bajo antes de la gestacin, malnutricin, cardiopata, etc.
Factores placentarios: preeclampsia, diabetes gestacional, tabaquismo, alcoholismo,
arteria umbilical nica.
Factores fetales: infecciones, teratgenos, gestacin mltiple, sndromes dismrficos,
desrdenes cromosmicos como el sndrome de Down (trisoma 21) o el sndrome de
Turner (45,X).
Talla baja proporcionada de aparicin posterior al nacimiento
Mala nutricin.
Enfermedades crnicas: gastrointestinales, sndromes de mala absorcin, sobre todo
celiaqua, hepatopatas, acidosis tubular renal, insuficiencia renal crnica.
Hemoglobinopatas: anemia falciforme, talasemia.
Cardiopulmonares: cardiopatas congnitas, asma, fibrosis qustica.
Yatrogenia: anorexia debida a quimioterapia de tumores, metilfenidato, corticoides.
Endocrinopatas: hipotiroidismo, pubertad precoz, diabetes mellitus.
Dficit de hormona del crecimiento o de sus mediadores: ausencia o deficiencia en la
sntesis de hormona del crecimiento por anomalas relacionadas con el gen codificador de la misma (gen GH suprimido o mutado).
FACTORES DE RIESGO
Congnitos
Retraso en el crecimiento intrauterino.
Genticas.
Talla baja familiar.
Talla baja constitucional.
Alteraciones cromosmicas (sndrome de Turner).
Displasias esquelticas (acondroplasia).
Errores innatos del metabolismo.
Nutricionales
Ingestin inadecuada de nutrientes.
Factores mecnicos (labio/paladar hendido, otros sndromes).
Factores psicolgicos (anorexia, privacin, etc.).
Padecimientos sistmicos crnicos.
Alteraciones endocrinas.
Hipotiroidismo.
Hipogonadismo.

Sndrome de talla baja

< 343

El aspecto gentico es muy importante en el crecimiento pero hay otros factores endgenos y exgenos que repercuten favorable o desfavorablemente sobre el crecimiento.
CLASIFICACIN DE LA TALLA BAJA
Las dos causas ms frecuentes de baja estatura son las variantes normales, que consisten
en la talla baja familiar y el retraso constitucional del desarrollo. El objetivo, cuando se
consulta por talla baja, es determinar si se trata de una talla baja patolgica o si es una variante de la normalidad tambin llamada talla baja idioptica. Aproximadamente 80% de los
casos son variantes de la normalidad (idioptica) y el 20% restante van a deberse a causa
patolgica.
Las clasificaciones servirn para completar el proceso diagnstico definitivo, tanto clnico
como etiolgico. Se han propuesto diversas clasificaciones de los hipocrecimientos: fisiopatolgicas, etiolgicas, clnicas, auxolgicas, etc.
Los hipocrecimientos han sido clasificados de varias formas, atendiendo a su fisiopatologa, etiologa, forma de presentacin clnica, caractersticas auxolgicas, etc. Se consideran
2 grandes grupos (figura57.1): la talla baja llamada idioptica y la patolgica. En este grupo,
despus de una minuciosa inspeccin, se determina si el hbito corporal es proporcionado o
no y si la talla baja se establece antes del nacimiento o tras el mismo.
Posteriormente clasificaremos los hipocrecimientos como armnicos o disarmnicos segn se mantengan o no las proporciones normales entre los segmentos corporales. Una disminucin disarmnica del crecimiento indica afeccin aislada del sistema esqueltico y la causa
ms frecuente es la osteocondrodisplasia; la displasia sea ms frecuente es la acondroplasia.
Una disminucin armnica del crecimiento es la manifestacin de una alteracin ms
generalizada. Los retrasos del crecimiento intrauterinos son el resultado de una agresin al
ambiente fetal o de un defecto gentico; mientras que los hipocrecimientos posnatales suelen
responder a una agresin iniciada fuera del periodo de vida intrauterina. Las causas pueden
ser mltiples: ambientales, fetales, maternas, placentarias o idiopticas. Las causas de talla

Las dos causas ms frecuentes


de baja estatura son las variantes
normales, que consisten en la
talla baja familiar y el retraso
constitucional del desarrollo.

Figura 57.1. Clasificacin de la talla baja

Talla baja

Idioptica

Patolgica

Proporcionada

Desproporcionada

Displasias seas
Enf. metablicas seas
Raquitismo

Prenatal

-Retraso del crecimiento


-Enf. maternas
-Enf. placentariofetales
-Enf. fetales

Familiar

No familiar

Posnatal
Con o sin retraso puberal
-Malnutricin
-Enf. crnicas
-Infecciones
-Yatrogenia
-Carencias afectivas
-Endocrinopatas

344

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

En muchos de los casos la


etiologa es obvia y la talla
baja es slo un signo de la
enfermedad de base: mala
nutricin primaria o secundaria,
infecciones, causas yatrognicas,
enfermedades crnicas.

La GH va a actuar a travs de
mltiples interacciones dentro
del eje GH-IGF-1, que implican
al receptor de GH (RGH), a la
protena transportadora de GH
(GHBP), IGF-1 y a al menos
seis protenas transportadoras
de IGF. Las alteraciones del eje
GH-IGF-1 se encuentran en
nios con talla baja idioptica.

baja armnica de inicio posnatal son mltiples. En muchos de los casos la etiologa es obvia y
la talla baja es slo un signo de la enfermedad de base: mala nutricin primaria o secundaria,
infecciones, causas yatrognicas, enfermedades crnicas.
ETIOPATOGENIA
La talla baja idioptica, como el propio nombre lo indica, no tiene una causa conocida.
Cualquier alteracin en los factores que regulan el crecimiento (genticos, nutricionales, hormonales o del rgano diana/cartlago de crecimiento) puede condicionar una
talla baja persistente. Por ello, es importante pensar que bajo el nombre de idioptico
estemos incluyendo entidades etiolgicamente distintas, pero por ahora inseparables
ante la falta marcadores fiables. La secrecin de la hormona del crecimiento (GH) ha
sido ampliamente valorada en los nios con talla baja y parece que puede concluirse
que detrs de la talla baja idioptica no existe un trastorno que justifique la alteracin
del crecimiento.
La GH va a actuar a travs de mltiples interacciones dentro del eje GH-IGF-1, que implican al receptor de GH (RGH), a la protena transportadora de GH (GHBP), IGF-1 y a al menos
seis protenas transportadoras de IGF (factor insulinico de crecimiento). Las alteraciones del
eje GH-IGF-1 se encuentran en nios con talla baja idioptica.
Laron describi, en l996, un sndrome con caractersticas fenotpicas clnicas idnticas a
la deficiencia de GH pero con elevadas concentraciones de GH y con niveles bajos de IGF-1,
esto marca el inicio de una innumerable serie de estudios destinados a describir los efectos de
las carencias de GH e IGF-1 en el crecimiento y desarrollo del ser humano. La insensibilidad
a la hormona de crecimiento (IGH) se define como primaria o secundaria, sta ltima causada
por diversas circunstancias que afectan a los diversos pasos en la va de enlace de GH hasta
la accin de IGF-1.
De las posibles causas de IGH primaria listadas la alteracin de RGH es, con mucho, la
ms frecuente con ms de 250 casos conocidos. A esta situacin, inicialmente descrita por
Laron, se le conoce tambin actualmente como insensibilidad clsica a la GH. Estudios moleculares han demostrado ms de 30 mutaciones del gen del receptor. Anlisis de genotipo/
fenotipo sugieren que ni la clase ni el lugar de la mutacin pueden predecir la severidad de
la enfermedad que es heterognea en cuanto a gentica clnica y bioqumica. Al estudiar los
sndromes de insensibilidad a la GH podra sugerirse una hiptesis que puede correlacionarse
de manera directa con el grado de insensibilidad a la GH y con las concentraciones sricas
de sta. En este abanico de pacientes afectados estaran en un extremo los nios con dficit
completo de GH, altamente sensibles a la administracin de sta y, en el otro, los nios con
sndrome de insensibilidad clsica a la GH (IGH clsica) que presentan una secrecin adecuada (o aumentada) de GH con una marcada insensibilidad a su accin. A partir de esta
hiptesis se sugiere la existencia de un estado clnico intermedio entre los sujetos normales
y los pacientes con IGH clsica que presentaran una insensibilidad parcial a la hormona del
crecimiento (IGH parcial).
Diversos autores han estudiado molecularmente el gen del RGH en 14 nios con
talla baja idioptica y niveles bajos de receptor de GH (GHBP) y de IGF-1. En cuatro
encontraron alteraciones genticas de RGH en heterocigosis. Estos datos apoyaban que
dentro de esta situacin algunos pacientes presentaban criterios bioqumicos y moleculares de una IGH parcial. Esto sugiere que, por lo menos en algunos pacientes, si bien estas
mutaciones tienen una importancia funcional su relevancia debe estar influenciada por
otros factores. Recientemente se ampli el estudio del gen de RGH a 100 nios con talla
baja idioptica. El nmero de mutaciones encontradas fue de 8 pero, de ellas, slo dos
fueron nuevas en relacin con hallazgos previos. A las seis mutaciones anteriores habra
que aadir tres ms de las cuales dos no comunicadas hasta el presente corresponden a
nuestro grupo y otra ya descrita y observada por nosotros en un paciente con sndrome de
Costello. Tambin se ha identificado una mutacin en heterocigosis a nivel de intrn en
las que anlisis funcionales han evidenciado que el alelo mutante es capaz de afectar la

Sndrome de talla baja

funcionalidad de RGH. Estos casos proporcionan una evidencia clara de que mutaciones
en heterocigosis del gen de RGH pueden causar talla baja e IGH parcial. Se considera que
este tipo de alteracin podra observarse en 5% de los pacientes con talla baja idioptica.
El mejor conocimiento del sistema IGF-IGFBP ha llevado a especular con la posibilidad
de que trastornos en la sntesis o en la actividad de los IGF e IGFBP puedan ser responsables
de situaciones de baja talla de causa no explicada. De hecho, slo se han descrito algunos
casos de resistencia a la IGF-1 en talla baja idioptica, aunque slo en uno se demostr la
resistencia tisular. Hasta el momento nicamente se ha podido demostrar un caso con delecin del gen del IGF-1 que cursaba con talla baja, retraso de crecimiento intrauterino, sordera
neurosensorial y retraso mental. En este paciente se observ la delecin de los axones 4 y 5
y estaba presente el polimorfismo en homocigosis D12S346; ste ltimo tambin se observ
en los padres en heterocigosis. Algo que llama la atencin es la talla baja de los padres y unos
niveles de IGF-1 en los lmites de la normalidad. El hallazgo de un rasgo heterocigtico del
gen IGF-1 podra indicar que este genotipo podra se prevalente en la poblacin de nios con
talla baja idioptica, tal como se plantea para los defectos heterocigticos del RGH.
Cabe sealar que la identificacin de mutaciones del receptor del factor de crecimiento
derivado de fibroblastos (FGFR), como causante de mltiples displasias del esqueleto humano, ha llevado a considerar que mutaciones de otros factores de crecimiento o de sus respectivos receptores podran ser detectados en el futuro en nios diagnosticados en la actualidad
con talla baja idioptica.
EVALUACIN CLNICA
Evaluacin del perfil somatomtrico.
Crecimiento general (peso, talla, PC, PT).
Estado nutricional (relacin peso/talla, circunferencia brazo y pierna).
Proceso de maduracin (segmento superior, inferior, relacin segmento superior/segmento inferior).
Proporcin de crecimiento anormal: diagrama de curva de crecimiento anormal, talla
con ms de 2 desviaciones estndar por debajo de la talla promedio para la edad.
DIAGNSTICO DE LA TALLA BAJA
Hay que hacer una anamnesis personal y familiar a fin de reconocer toda incidencia referente
al crecimiento, as como la evaluacin de sistemas y funciones. La recoleccin de datos debe
ser detallada, haciendo constar lo siguiente:
Talla y edad del desarrollo puberal de los padres y familiares cercanos.
Edad gestacional, peso y talla al nacimiento.
Existencia de patologa gestacional y neonatal.
Estado nutritivo en la primera infancia.
Incidencia de enfermedades.
Txicos o medicacin prolongada en este periodo y crecimiento previo.
Anamnesis por aparatos a la bsqueda de sntomas menores de enfermedad crnica.
Medir la talla familiar es til para valorar si existe correlacin de la talla del nio con
respecto a la de su familia. Para ello puede emplearse la grfica de Tanner (entre los dos y los
nueve aos) y la estimacin de la talla diana o gentica.
Talla diana de nio = (talla del padre + talla de la madre + 13)/2.
Talla diana de nia = (talla del padre + talla de la madre 13)/2.
Otros factores a considerar son:
Cronologa de la pubertad en familiares.
Enfermedades hereditarias.
Antecedentes gestacionales del parto.
Peso y longitud de los nios al nacer y el patrn de crecimiento posterior.
Se incluirn los datos de maduracin como erupcin dentaria, aparicin de caracteres
sexuales secundarios (segn la edad). Alimentacin, enfermedades padecidas y tratamientos
previos, actividad del nio y valoracin del apetito, energa y bienestar. Historia social.

< 345

El mejor conocimiento del


sistema IGF-IGFBPs ha llevado
a especular con la posibilidad
de que trastornos en la sntesis
o en la actividad de los IGF e
IGFBP puedan ser responsables
de situaciones de baja talla
de causa no explicada.

Hay que hacer una anamnesis


personal y familiar a fin de
reconocer toda incidencia
referente al crecimiento,
as como la evaluacin de
sistemas y funciones.

Medir la talla familiar es til


para valorar si existe correlacin
de la talla del nio con
respecto a la de su familia.

346

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

En el examen fsico es importante


evaluar la talla y los segmentos
corporales que permiten clasificar
la talla baja en proporcionada
o desproporcionada.

El primer signo puberal en los


varones suele ser el crecimiento
testicular y de la bolsa escrotal,
que se enrojece y adquiere
una mayor rugosidad. El
vello pbico suele aparecer
unos 6 meses despus.

La auxologa es la disciplina
que estudia el crecimiento
y el desarrollo. Distintos
parmetros fsicos, bioqumicos,
antropomtricos y clnicos se
utilizan para analizar la evolucin
de diferentes aspectos puntuales
de ambos fenmenos.

EXAMEN FSICO
En el examen fsico es importante evaluar la talla y los segmentos corporales (mediciones del
segmento superior, inferior, circunferencia craneana) que permiten clasificar la talla baja en
proporcionada o desproporcionada. Se inicia por una inspeccin general para percatarse del
estado de higiene, presencia de hematomas o cicatrices que hagan sospechar maltrato y que
orientaran hacia un diagnstico de hipocrecimiento por privacin afectiva.
Valorar el estado de nutricin y si hay prueba de carencias (craneotabes, color y aspecto
de las mucosas, fragilidad de uas y cabello, etc.). Adems, se deben buscar estigmas de
genopata o displasia sea y, en los casos apropiados, se debe evaluar el grado de desarrollo
puberal para determinar si se trata de una pubertad retrasada que produce baja estatura o una
pubertad adelantada que puede acelerar transitoriamente el crecimiento pero comprometer
la talla final.
Observacin del fenotipo. Buscar signos de dismorfognesis como anomalas en cara,
orejas, manos y pies que puedan orientar a un sndrome especfico (sndrome de Turner, de
Noonan, de Silver Russell). La presencia de anomalas en la lnea media como paladar hendido, labio leporino o incisivo central nico hacen sospechar hipopituitarismo.
Evaluacin de la maduracin
En el lactante y nio pequeo tendremos en cuenta el tamao y cierre de las fontanelas as
como el desarrollo de la denticin.
En el nio mayor y en el adolescente se realizar una estimacin del desarrollo puberal
valorando desarrollo genital en el varn, desarrollo mamario en la mujer y desarrollo del vello
pbico en ambos (expresados en estadios del 1 al 5 de Tanner).
El tamao testicular, que en los adultos alcanza un volumen de 15-20mL, se calcula comparando, por palpacin, con el orquidmetro de Prader.
Volmenes de 1 a 3mL son caractersticos del perodo prepuberal.
Volmenes de 1 a 4mL sealan el inicio de la pubertad.
Volmenes de 10 a 12mL indican pubertad media.
El primer signo puberal en los varones suele ser el crecimiento testicular y de la bolsa
escrotal, que se enrojece y adquiere una mayor rugosidad. El vello pbico suele aparecer unos
6 meses despus. La pubertad en los varones se inicia en el estadio III, coincidiendo con el
crecimiento en longitud del pene, alcanzndose el pico de mxima velocidad de crecimiento
durante el estadio IV (10.5+2cm). En las mujeres el estirn puberal se inicia precozmente,
en el estadio II, coincidiendo con la aparicin del botn mamario y alcanzando el pico de
mximo crecimiento en el estadio III (velocidad de crecimiento de 9+2cm).
Durante los tres aos de mximo crecimiento en la adolescencia se produce un incremento medio de talla de 2023cm en los varones y de alrededor de 1520cm en las mujeres. La
menarquia se produce unos 2 aos despus del inicio puberal cuando el estirn puberal est
prcticamente finalizado; el crecimiento posmenarquia es muy variable, entre 4 y 11cm con
una media de 7cm.
Evaluacin auxolgica
La auxologa es la disciplina que estudia el crecimiento y el desarrollo. Distintos parmetros
fsicos, bioqumicos, antropomtricos y clnicos se utilizan para analizar la evolucin de diferentes aspectos puntuales de ambos fenmenos, como son, entre otros: el crecimiento longitudinal, la maduracin, la composicin corporal o el estado nutricional.
Antropometra
Son el conjunto de parmetros o medidas denominadas indicadores de crecimiento cuyo
anlisis permite hacer una estimacin aproximada de la forma en que se producen los cambios
somticos.
Los parmetros antropomtricos son los indicadores de crecimiento ms importantes en la
prctica clnica. Se utilizan los centiles o la desviacin estndar, considerndose normal si el
crecimiento se sita entre los centiles 3 y 97, o entre 2 desviaciones estndar.

Sndrome de talla baja

Medicin de las dimensiones corporales


Estos indicadores del crecimiento son variables continuas cuyos valores se agrupan alrededor de una media siguiendo una distribucin normal, y son reflejados en grficas de centiles
en funcin de edad y sexo. Es importante sealar que aunque tomemos como zona de
normalidad las medidas entre la media 2 DE, que corresponden con los centiles 3 y 97,
estas grficas slo sealan la distribucin ms frecuente entre la poblacin indicando que,
los nios con tallas comprendidas entre estos lmites, la mayora son normales. Asimismo,
el que se encuentren fuera de estos lmites no es sinnimo de enfermedad sino de riesgo.
Cuando las tallas se sitan fuera de estos lmites es preciso expresar mediante un valor
numrico cunto se apartan de la poblacin normal de referencia para su edad y sexo; para
ello utilizamos la desviacin estndar normalizada o puntuacin Z que se obtiene aplicando
la siguiente frmula:

< 347

Los parmetros antropomtricos


son los indicadores de crecimiento
ms importantes en la prctica
clnica. Se utilizan los centiles
o la desviacin estndar,
considerndose normal si el
crecimiento se sita entre los
centiles 3 y 97, o entre 2
desviaciones estndar.

Talla actual - talla media P

50
________________________________________________________________

Desviacin estndar de talla para edad y sexo


Por otra parte, tambin se debe tener en cuenta que el crecimiento es un proceso dinmico y,
por lo tanto, una talla aislada slo determina la altura en dicho momento y no el crecimiento. Es
imperativo disponer de sucesivas mediciones de la talla (por lo general entre 6 y 12 meses) que
permitan hallar la velocidad de crecimiento (VC): centmetros ganados por unidad de tiempo.
La velocidad de crecimiento se considera normal cuando se mantiene entre los centiles 25 y 75.
En condiciones normales la velocidad de crecimiento es:
1.er ao 2425cm
2.do ao 10-12cm
3.er ao 7-8cm
4.-9. aos 5-6cm hasta el estirn puberal de 9-10cm/ao
Entre 4.5 y 5cm/ao es la VC mnima normal para un nio en edad escolar.
La valoracin antropomtrica realizada con la tcnica adecuada seriada en el tiempo y reflejada en las grficas resulta fundamental para una correcta evaluacin del crecimiento. Toda
desaceleracin de la VC lineal es una causa de preocupacin y la desviacin progresiva por
debajo del canal normal de crecimiento de ese nio con VC inferior a la normal es indicativa
de falla en el crecimiento.
A partir de la grfica de crecimiento se obtiene la denominada edad talla (ET), que
indica la edad en la que la talla observada alcanza el centil 50. Es particularmente til cuando
se correlaciona el crecimiento longitudinal con la edad sea (EO), especialmente en el RCCD.
La talla diana (TD) es un medio til en el estudio de la talla baja familiar (TBF); si el
pronstico de talla se sita 5cm de su TD su altura se considera adecuada.
La medicin de los segmentos corporales determina las proporciones corporales y los
cambios en la forma del cuerpo que varan con la edad. Con estas determinaciones descartamos aquellos procesos que cursan con hbito corporal disarmnico. Las medidas ms utilizadas son:
Segmento superior en menores de 2 aos: distancia vrtex-cccix.
Segmento superior en mayores de 2 aos: talla sentado.
Segmento inferior: distancia pubis-suelo o diferencia talla-segmento superior.
La relacin segmento superior/segmento inferior en condiciones normales es: recin
nacido de 1.7cm, a los 3 aos: 1.3cm, >7 aos: 1cm.
Correlacin de la talla con la talla parental y con la talla diana
La correlacin de la talla del nio con la de sus padres es un aspecto muy importante en la valoracin del nio con baja talla. Nos ayuda a distinguir a aquellos pacientes que son pequeos
pero con una talla acorde con la talla familiar de aquellos que son pequeos para su propio
potencial de crecimiento.

La correlacin de la talla del


nio con la de sus padres es un
aspecto muy importante en la
valoracin del nio con baja talla.

348

< Enfermedades de las glndulas endocrinas


Utilizaremos las grficas de correlacin (Tanner) que establecen la relacin existente entre
la talla del nio para la edad y la talla media de los padres. Slo son aplicables entre los 2 y los
9 aos, que es cuando la correlacin entre la talla del nio y la de sus progenitores es mxima
pero, sobre todo, porque no incluye el factor pubertad.
La talla diana (target height, TH) es la talla esperada para los hijos de una pareja determinada asumiendo un proceso normal de herencia y unos efectos ambientales sobre el crecimiento similares en ambas generaciones.
El inters radica en compararla con la prediccin que hemos hecho de la talla del nio.
Si sta se encuentra entre 5cm de la talla diana lo ms probable es que no exista ningn
problema de crecimiento; por el contrario, si la diferencia es mayor de 5cm y sobre todo si es
>10cm las posibilidades de que exista una causa patolgica responsable de la alteracin del
crecimiento aumentan.

La edad sea se estudia con


una radiografa de la mano y
de la mueca izquierdas en
proyeccin posteroanterior y se
calcula por medio de las epfisis
distales del cbito y el radio.

El estudio de hormona del


crecimiento no est indicado en
todos los nios con disminucin de
la velocidad de crecimiento, slo
en aquellos que tienen una clnica
y una auxologa compatibles.

RADIOLOGA
A diferencia de las mediciones antropomtricas que estiman el crecimiento somtico la maduracin sea, o edad sea, traduce un fenmeno cualitativo como es la transformacin de tejido
cartilaginoso en hueso. Por ello precisa una conceptualizacin clara que defina el sistema de
medida y que sta sea de aceptacin internacional.
La edad sea se estudia con una radiografa de la mano y de la mueca izquierdas en
proyeccin posteroanterior y se calcula por medio de las epfisis distales del cbito y el radio,
centros madurativos del carpo y las epfisis metacarpo-falngicas. En menores de 2 aos se
estudia mediante una radiografa lateral de pie y tobillo izquierdos.
La edad sea es un dato muy til en la interpretacin del crecimiento, es uno de los parmetros a considerar y no debe utilizarse ni interpretarse aisladamente. Constituye una prueba
en la valoracin del crecimiento, correlaciona la estatura con la edad cronolgica y a su vez es
predictiva de la talla adulta final, de la maduracin precoz y del retraso del desarrollo sexual.
El grado de retraso de la edad sea (EO) en relacin con la edad cronolgica (EC) refleja,
tericamente, los aos de crecimiento que an le quedan antes del cierre de las epfisis. Tiene
gran utilidad en el diagnstico de hipo e hipercrecimiento.
EXMENES COMPLEMENTARIOS
Laboratorio
Se iniciarn las pruebas complementarias en aquellos nios que, tras la evaluacin clnica, lo
precisen para poder establecer un diagnstico etiopatognico.
La realizacin de un perfil analtico general incluye:
Hemograma y velocidad de sedimentacin globular.
Glucosa, urea, creatinina, protenas totales, calcio, fsforo, fosfatasa alcalina.
Sideremia, ferritina.
Gasometra.
Anlisis de orina, urocultivo.
Anlisis de heces (grasa, sangre, parsitos, incluida Giardia lamblia).
Anticuerpos antigliadina y antiendomisio para descartar enfermedad celaca.
Hormonas tiroideas (TSH, T4 libre) ante la mnima sospecha de hipotiroidismo.
Cribado del dficit de hormona del crecimiento: hormona del crecimiento, IGF-I,
IGF-BP3 para el estudio de la hormona y factores del crecimiento.
Cortisoluria libre en orina de 24 h (sndrome de Cushing si va acompaada de obesidad).
Cariotipo en nias (sndrome de Turner).
El estudio de hormona del crecimiento no est indicado en todos los nios con disminucin de la velocidad de crecimiento, slo en aquellos que tienen una clnica y una auxologa
compatibles.
Un nio que mantiene una velocidad de crecimiento normal, aunque su talla sea baja,
no requiere de estudios de secrecin de GH. Por el contrario, debe ser estudiado un nio
con cuadro clnico (baja talla, velocidad de crecimiento disminuida, edad sea retrasada);

Sndrome de talla baja

se debern estudiar los nios con demostracin de lesin craneal (tumores, irradiacin)
cuando su crecimiento sea lento, independientemente de que la talla sea normal, baja o
incluso alta.
Estudios especficos
Prueba de estimulacin de secrecin de la hormona del crecimiento.
Estudio de la secrecin espontnea de la hormona del crecimiento.
Cuantificacin de hormona del crecimiento en orina de 24 horas.
Valoracin indirecta de la secrecin/accin de la hormona del crecimiento:
- IGF y prueba de generacin de IGF-I.
- IGFBP-3 y ALS.
- Hormona liberadora de hormona del crecimiento.
Valoracin del eje hipotlamo-hipofisario-gonadal.
Estudios citogenticos moleculares.
Estudios de imagen.
Valoracin del eje de la hipfisis hormona del crecimiento.
Concentraciones de hormona del crecimiento y factores de crecimiento, as como las
protenas transportadoras.
Cuantificacin de la hormona del crecimiento.
La secrecin de hormona del crecimiento se realiza de forma pulstil y sus niveles circulantes son indetectables por horas. Los estudios fisiolgicos y farmacolgicos para estudiar la
secrecin de GH son diversos, variando su valor predictivo.
TRATAMIENTO
El tratamiento debe incluir una evaluacin continua y permanente de la eficacia y seguridad,
as como la opcin de cambiar la terapia, la estrategia de dosificacin, o la suspensin del
tratamiento cuando la respuesta de crecimiento sea pobre o cuando se alcance una altura aceptable. El objetivo principal del tratamiento es alcanzar una talla adulta normal. Un objetivo
secundario es que desee llegar a una altura normal durante la infancia. El tratamiento mdico
de la talla baja o hipocrecimiento ha experimentado importantes avances durante los ltimos
aos. Se considera que la edad ptima para iniciar el tratamiento es de 5 aos previos a la
pubertad temprana.
Aunque la inmensa mayora de las causas de talla baja son variantes de la normalidad y
no requieren tratamiento mdico es habitual que los pacientes o sus familiares soliciten un
tratamiento de tipo farmacolgico con la finalidad de estimular el crecimiento.
El apoyo psicolgico, la informacin sobre las posibilidades de crecimiento y los consejos a la familia son de vital importancia. Esta terapia se apoya con una serie de medidas
higinicas y de salud adecuadas para el nio en su estado nutricional. Dado que la evolucin
final de stos nios es hacia una talla adulta baja y sus posibles secuelas psicolgicas se han
generado en los ltimos aos numerosas alternativas teraputicas.
Nutricional
La ingesta adecuada de nutrientes es esencial para el crecimiento. En los pases en vas de
desarrollo los retrasos de crecimiento por esta causa obedecen a deficiencias mltiples, en los
pases industrializados las causas del retraso del crecimiento son generalmente procesos patolgicos o deficiencias dietticas especficas. El aporte de requerimientos energticos mnimos
evita las restricciones protenica y calrica que puedan producir insensibilidad a la hormona
del crecimiento.
Esteroides sexuales
Los andrgenos han sido abandonados para el tratamiento del sndrome de talla baja. Los estrgenos a dosis bajas estimulan el crecimiento y lo inhiben a dosis altas. En los retrasos en la
maduracin del crecimiento el empleo de esteroides sexuales est avalado; pero siempre bajo
rigurosos control y seguimiento.

< 349

El tratamiento debe incluir una


evaluacin continua y permanente
de la eficacia y seguridad, as
como la opcin de cambiar
la terapia, la estrategia de
dosificacin, o la suspensin del
tratamiento cuando la respuesta
de crecimiento sea pobre o
cuando se alcance una altura
aceptable. El objetivo principal
del tratamiento es alcanzar
una talla adulta normal.

Aunque la inmensa mayora de las


causas de talla baja son variantes
de la normalidad y no requieren
tratamiento mdico es habitual
que los pacientes o sus familiares
soliciten un tratamiento de tipo
farmacolgico con la finalidad
de estimular el crecimiento.

Los andrgenos han sido


abandonados para el tratamiento
del sndrome de talla baja. Los
estrgenos a dosis bajas estimulan
el crecimiento y lo inhiben a
dosis altas. En los retrasos en la
maduracin del crecimiento el
empleo de esteroides sexuales
est avalado; pero siempre bajo
rigurosos control y seguimiento.

350

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

El objetivo del tratamiento con


hormona del crecimiento humana
recombinante es aumentar la
talla final en una persona de talla
baja; sin embargo, su utilizacin
en la talla baja idioptica es
un tema controvertido al no
existir demostracin de dficit
de hormona del crecimiento.

Estimulantes de la secrecin de la hormona del crecimiento


Los frmacos con actividad estimuladora de la GH como la arginina, ornitina, ciproheptadina
y clonidina han sido empleados sin repercusin positiva sobre el crecimiento a largo plazo.
La hormona liberadora de GH (GHRH) probablemente es el estmulo directo y eficaz de la
secrecin de GH. Su utilizacin es muy limitada y no parece mejorar en nada a los nios con
talla baja sin dficit en la secrecin de la GH.
Los secretagogos de la GH son anlogos peptdicos artificiales liberadores hipotalmicos
de GH (GHRP). Actualmente el GHRP-6 es la referencia con la que pueden compararse el
resto de estos anlogos implicados en la regulacin de la secrecin de la GH, de ah su importancia como agentes diagnsticos y teraputicos. En estudios recientes con nios prepuberales
con talla baja idioptica la administracin intranasal de GHRP-hexarelin produjo un aumento
en la velocidad de crecimiento y en las concentraciones plasmticas de IGF.1 pero la experiencia actual es muy limitada.
Agentes anablicos
Hormona del crecimiento humana recombinante
El objetivo del tratamiento con hormona del crecimiento humana recombinante es aumentar
la talla final en una persona de talla baja; sin embargo, su utilizacin en la talla baja idioptica
es un tema controvertido al no existir demostracin de dficit de hormona del crecimiento.

Figura 57.2. Algoritmo para el tratamiento de la talla baja

Talla baja (<2 DE)

-Anamnesis
-Exploracin completa
-Auxologa
-Edad sea
Talla entre -2 y -3 DE

Talla 3 DE

Velocidad de crecimiento (VC)

> centil 25

Probable variante
normal de talla baja

Controlar VC cada
6-12 meses

Pruebas
complementarias

< centil 25

Generales

Positivas

Diagnstico
especfico

Normales

Dficit de GH
improbable

Especficas

Negativas

Positivas

IGF-1
IGFBP-3

Diagnstico
especfico

Disminuidas

Estudio de GH

DE = desviacin estndar; IGF-1 = factor de crecimiento insulinoide de tipo 1; IGFBP-3 = protena 3 de unin al factor de crecimiento
parecido a la insulna; GH = hormona del crecimiento; VC = velocidad de crecimiento.

Sndrome de talla baja

Adems, hay pruebas de que algunos nios tienen alteraciones en el receptor de la hormona del crecimiento que genera una insensibilidad parcial a la accin de la hormona, postulndose la etiologa gentica de mutaciones del receptor o defectos intracelulares de la accin
de esta hormona.
A pesar de que en la talla baja idioptica no hay la evidencia de enfermedad s representa
un amplio espectro funcional del eje GH-IGF-1, por lo que desde hace varios aos a los pacientes se les ha administrado rhGH exgena con el fin de valorar la respuesta al tratamiento
y corregir las deficiencias de estatura.
Hay estudios que demuestran que los nios tratados con rhGH a corto plazo (cinco primeros aos) aumentan de forma significativa su velocidad de crecimiento, con un aumento en la
talla de 1 a 1.2 desviaciones estndar y con un incremento similar en la prediccin de la talla
final. No obstante, el tratamiento con hormona del crecimiento humana recombinante es contradictorio y no hay demostracin en ningn estudio controlado donde la terapia recombinante
ofrezca una mejora significativa en la calidad de vida. En la figura 57.2 se esquematiza una
propuesta de manejo del paciente con talla baja.

< 351

Hay estudios que demuestran que


los nios tratados con rhGh a
corto plazo (cinco primeros aos)
aumentan de forma significativa
su velocidad de crecimiento, con
un aumento en la talla de 1 a 1.2
desviaciones estndar y con un
incremento similar en la prediccin
de la talla final. No obstante,
el tratamiento con hormona del
crecimiento humana recombinante
es contradictorio y no hay
demostracin en ningn estudio
controlado donde la terapia
recombinante ofrezca una mejora
significativa en la calidad de vida.

CONCLUSIONES
La talla baja es una entidad clnica importante y para hacer una buena valoracin de la talla
baja infantil es necesario medir en condiciones adecuadas la talla y peso del paciente y de
sus familiares y contrastarlas contra estndares. Conocer la talla de recin nacido y valorar la
existencia de retraso de crecimiento intrauterino. Valorar la velocidad de crecimiento. Si sta
es menor del centil 25 investigar la causa y tener seguimiento cada seis meses. Si la falla persistiera enviar a consulta especializada. Continuar con una vigilancia estricta de la pubertad
del paciente y evaluar el componente gentico (ya que es el ms fuerte en la talla) sin olvidar
la nutricin, los factores afectivos y hormonales (hipotiroidismo subclnico), descartar enfermedad celaca oligosintomtica y el sndrome de Turner en mujeres.
LECTURAS RECOMENDADAS

Cakan N, Kamat D. Short Stature in Children: A Practical Approach for Primary Care Providers. Clinical
Pediatrics 2007;46:379-385.
Cohen P, Rogol AD, Deal CL, Saenger P, Reiter EO, Ross JL et al. Consensus Statement on the Diagnosis and
Treatment of Children with Idiopathic Short Stature: A Summary of the Growth Hormone Research Society, the
Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society, and the European Society for Pediatric Endocrinology Workshop.
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Nelly Mauras. Strategies for Maximizing Growthin Puberty in Children with Short Stature. Endocrinol Metab
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58. Sndrome de ovarios poliqusticos

Juan Cuadros Moreno


Olga Lidia Vera Lastra

INTRODUCCIN
Descrito inicialmente por Stein y Leventhal, quienes en 1935 publicaron los hallazgos en
siete mujeres con amenorrea, hirsutismo, obesidad y apariencia poliqustica de sus ovarios, el

352

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

El sndrome de ovarios
poliqusticos se presenta
tpicamente durante la
adolescencia y es un sndrome
heterogneo que se caracteriza
por anovulacin (amenorrea,
oligomenorrea, ciclos menstruales
irregulares) combinada con
sntomas de exceso de andrgenos
(hirsutismo, acn, alopecia).

Las mujeres con sndrome


de ovarios poliqusticos
tienen riesgo sustancial de
padecer diversas alteraciones
cardiovasculares y metablicas.

Diversos factores ambientales


y genticos contribuyen a la
aparicin del sndrome de
ovarios poliqusticos. Ha sido
reconocido un importante
componente gentico.

sndrome de ovarios poliqusticos (SOP) fue tratado como un padecimiento de mbito reproductivo y cosmtico concerniente a las mujeres en edad reproductiva. El sndrome de ovarios
poliqusticos se presenta tpicamente durante la adolescencia y es un sndrome heterogneo
que se caracteriza por anovulacin (amenorrea, oligomenorrea, ciclos menstruales irregulares)
combinada con sntomas de exceso de andrgenos (hirsutismo, acn, alopecia). Las anormalidades bioqumicas caractersticas son elevacin de las concentraciones de andrgeno y
hormona luteinizante (LH) pero con concentraciones normales de la hormona foliculoestimulante (FSH). En la dcada de los 80 del siglo pasado estos complejos sntomas fueron ligados
con la hiperinsulinemia y con una tolerancia a la glucosa alterada; como resultado la atencin
se enfoc a tratar el dficit central y los problemas fundamentales de hiperandrogenismo,
hiperinsulinemia, concentraciones sricas anormales de lpidos, hipertensin y obesidad, que
tienen importantes implicaciones en la salud.
Las mujeres con sndrome de ovarios poliqusticos tienen riesgo sustancial de padecer
diversas alteraciones cardiovasculares y metablicas. Esto por la conjuncin de varios factores
de riesgo incluyendo la resistencia a la insulina, la tolerancia alterada a la glucosa, diabetes
mellitus tipo 2, hipertensin, dislipidemia, coagulopata (incremento del inhibidor de la activacin del plasmingeno, disminucin de la actividad fibrinoltica y disfuncin plaquetaria),
inflamacin crnica, adipocinas y homocisteina anormales, disfuncin endotelial, apnea del
sueo y predisposicin gentica. Es la endocrinopata ms comn entre mujeres en edad reproductiva y la causa ms prevalente de infertilidad anovulatoria.
EPIDEMIOLOGA
La informacin disponible acerca de la prevalencia del sndrome de ovarios poliqusticos es
variable, en parte debido a las diferencias tnicas y falta de consistencia en los criterios de
diagnstico. Su prevalencia entre la poblacin general se estima entre 5 y 10% de las mujeres
en edad reproductiva. Representa aproximadamente a entre 5 y 6 millones de mujeres slo en
los Estados Unidos; y entre 50 y 75% de ellas son subdiagnosticadas por varios especialistas
antes de que el sndrome finalmente se identifique. Estudios en familiares de primer grado han
mostrado que 24% de las madres y 32% de las hermanas son tambin afectadas sugiriendo una
fuerte asociacin gentica.
GENTICA
Diversos factores ambientales y genticos contribuyen a la aparicin del sndrome de ovarios
poliqusticos. Ha sido reconocido un importante componente gentico. Muchos genes han sido
investigados como posible locus susceptible pero, si el sndrome de ovarios poliqusticos es en
verdad un padecimiento gentico complejo, el efecto aislado de algn gen puede ser pequeo.
Estudios clnicos y genticos han sealado un modo de herencia autosmica dominante;
sin embargo, es ms probable un complejo rasgo con una base oligognica. Aunque se han
propuesto algunos genes candidatos el gen o genes responsables del sndrome no han sido
identificados. Los resultados de estudios de asociacin y linaje sugieren que el gen CYP11A
(que codifica polipptidos de la subfamilia A, familia 11 del citocromo P450; enzima que
rompe la cadena de P450) es el paso limitante en la biosntesis de andrgenos.
Fue identificado CAPN10 (codifica la cistena-proteasa calpana 10) como un locus susceptible para la diabetes tipo 2 y juega un papel en la secrecin y accin de la insulina. El gen de insulina
VNTR (nmero variable de tndem repetidos) que regula la transcripcin del gen de la insulina se
asocia con hiperinsulinemia, susceptibilidad a diabetes tipo 2, peso al nacimiento, concentracin de
insulina en ayunas y desarrollo de obesidad en la infancia y juventud. Finalmente, el D19S884 (un
dinucletido repetido mapeado en el cromosoma 19p13.2), un locus en el cromosoma 19p13.2 que
se relaciona con el gen del receptor de la insulina. Todos ellos son importantes en la base gentica
del SOP y pueden explicar, en parte, la heterogeneidad del sndrome.
Adems de los estudios genticos se ha incrementado el inters en el origen prenatal del
sndrome, que se piensa debido a variacin gentica en la madre, en el feto o a factores ambientales y a contribuciones epigenticas.

Sndrome de ovarios poliqusticos

FISIOPATOLOGA
Existen tres hiptesis principales para describir el mecanismo fisiopatolgico del sndrome de
ovarios poliqusticos y estn relacionadas con tres hallazgos de laboratorio: a) la LH (hormona
luteinizante), en un defecto primario neuroendocrino permite un exagerada amplitud y frecuencia del pulso de LH que resulta en hiperandrogenismo ovrico y anovulacin; b) un defecto
en la accin de la insulina permite la hiperinsulinemia que causa un exceso en la secrecin de
andrgeno y anovulacin y c) la hiptesis ovrica: un defecto primario de la sntesis o metabolismo de esteroides sexuales causa una exagerada secrecin ovrica de andrgeno y anovulacin.
Una cuarta hiptesis para un defecto primario a nivel ovrico proviene de la morfologa ovrica
poliqustica clsica, vista histolgicamente o por ultrasonido plvico. Aunque inicialmente se
crea que la presencia de muchos pequeos folculos con una elevada proporcin andrgeno/
estrgeno representaba una alta proporcin de atresia folicular en ovarios poliqusticos, estudios
recientes han demostrado que las clulas de la granulosa son viables y capaces de responder a la
estimulacin de la FSH (hormona folculoestimulante) con incrementos normales en la produccin de estradiol. Nueva evidencia ha demostrado que la actividad de la FSH es bloqueada de
algn modo en el ovario. Las teoras propuestas se resumen en el cuadro58.1.
MANIFESTACIONES CLNICAS
Las manifestaciones del sndrome de ovarios poliqusticos son muy variables y dependen
de la etnicidad, factores ambientales, a la presencia y severidad de obesidad y resistencia
a la insulina. Las mujeres con sndrome de ovarios poliqusticos frecuentemente presentan alteraciones de la menstruacin e infertilidad. Por esta razn, la atencin se enfoca en
el riesgo de induccin de la ovulacin entre mujeres con sndrome de ovarios poliqusticos, porque ellas estn en riesgo de presentar sndrome de hiperestimulacin y embarazo
mltiple. Adems, las mujeres con sndrome de ovarios poliqusticos tienen mayor riesgo
de complicaciones en el embarazo incluyendo diabetes gestacional y enfermedades hipertensivas, alteraciones de la piel debidas a exceso perifrico de andrgenos como hirsutismo, acn y, en menor grado, alopecia (cuadro58.2). La escala de Ferriman-Gallwey
debe utilizarse para evaluar el grado de hirsutismo; as como el incremento en el riesgo
de resistencia a la insulina y condiciones asociadas como el sndrome metablico (cuadro58.3), enfermedad heptica no alcohlica y alteraciones relacionadas con la obesidad
como la apnea del sueo. Las pacientes con sndrome de ovarios poliqusticos tienen un
riesgo de cuatro a 30 veces mayor de presentar apnea del sueo comparadas con mujeres
sanas. Los sntomas principales de la apnea incluyen ronquido, somnolencia diurna y
fatiga. La apnea del sueo incrementa el riesgo de desarrollo de hipertensin, infarto del
miocardio, accidente vascular cerebral y diabetes; adems, intensifica la resistencia a la
insulina contribuyendo al riesgo de desarrollo de complicaciones micro y macrovasculares relacionadas con la diabetes.
Las mujeres con sndrome de ovarios poliqusticos tienen factores de riesgo mltiple para
cncer endometrial; incluyendo anovulacin crnica, obesidad centrpeta y diabetes. En aos
recientes se ha incrementado el reconocimiento de alteraciones del nimo y depresin entre
mujeres con sndrome de ovarios poliqusticos, lo que afecta an ms su calidad de vida.
DIAGNSTICO
El diagnstico de sndrome de ovarios poliqusticos es fundamentalmente clnico, esto es
extremadamente importante ya que no existe ninguna prueba especfica para realizar el diagnstico. El sndrome de ovarios poliqusticos es definido como hiperandrogenismo (clnico o
bioqumico) y anovulacin crnica en ausencia de enfermedad especfica suprarrenal o hipofisaria.
Cuando evaluamos clnicamente una paciente con sospecha de sndrome de ovarios poliqusticos es importante buscar signos de resistencia a la insulina. La obesidad centrpeta es
un componente del sndrome de resistencia a la insulina; sin embargo, slo entre 35 y 50%
de las pacientes con sndrome de ovarios poliqusticos son obesas. La acantosis nigricans es
un signo de resistencia a la insulina. La historia familiar de diabetes tipo 2 o diabetes mellitus

< 353

Existen tres hiptesis principales


para describir el mecanismo
fisiopatolgico del sndrome
de ovarios poliqusticos y
estn relacionadas con tres
hallazgos de laboratorio

El diagnstico de sndrome
de ovarios poliqusticos es
fundamentalmente clnico, esto
es extremadamente importante ya
que no hay una prueba especfica
para realizar el diagnstico.

354

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

Cuadro 58.1. Teoras de la patognesis del sndrome de ovarios poliqusticos


Teora

Defecto primario

Origen de la anormalidad

Mecanismo

Hiptesis central (LH)

Incremento de la amplitud y frecuencia del pulso


de LH; elevada LH/FSH

Anormalidad primaria en el
pulso de la GnRH (regeneracin rpida del pulso)
Sensibilizacin del receptor
GnRH por opioides endgenos
Inhibicin dopaminrgica disminuida de liberacin de LH

Incremento de secrecin de LH
permite hiperandrogenismo

Hiptesis perifrica
(ovrica o adrenal)

1. Defecto intrnseco
ovrico o adrenal
causando sobreproduccin
de andrgenos
y anovulacin
2. Deficiencia de inhibina B

Hipertrofia de las clula de la


teca ovrica. Anormalidades
esteroideognica y mitognica
de las clula de la granulosa .
Producto de las clulas de la
granulosa, inhibina B localmente
permite el desarrollo folicular.

Funcin alterada del P450 C17alfa en las glndulas adrenales y


ovricas; defectos autocrinos y paracrinos locales as como bloqueo
de la actividad FSH en el ovario
Deficiencia de inhibina causando anovulacin.

Hiptesis Insulina/IGF
(factor de crecimiento
similar a la insulina)

Resistencia a la insulina e hiperinsulinemia

Defecto posreceptor en la
sealizacin de la insulina

Incremento en IGF-I libre e IGF-II (65)

Exceso local y sistmico de IGF libre

La hiperinsulinemia permite la
inhibicin de la secrecin de
SHBG (globulina unida a hormona sexual) e incrementa la
fraccin libre de andrgenos.
Estimulacin directa de esteroidognesis ovrica por insulinemia.
Sinergismo de la insulina con LH
permite la estimulacin de las
clulas teca, hiperandrogenismo
y ovarios qusticos agrandados
La LH estimula la sntesis de andrgeno en las clulas de la teca
Supresin de la sntesis de IGFBP-1

Cuadro 58.2. Manifestaciones clnicas del sndrome de ovarios poliqusticos


Entidad clnica

Comentario

Disfuncin menstrual o infertilidad

El sndrome de ovarios poliqusticos es una entidad asociada con anovulacin crnica:


condicin ms frecuente de infertilidad anovulatoria.

Hirsutismo

El hirsutismo asociado con disfuncin menstrual es el hallazgo ms comn en el sndrome de


ovarios poliqusticos.
La evidencia bioqumica de hiperandrogenismo puede ocurrir an en ausencia de hirsutismo
o acn.
El acn es a menudo resistente al tratamiento.
Ocurre en 40 a 70% de las mujeres con sndrome de ovarios poliqusticos.
Puede coexistir con anemia y desnutricin.

Acn

Alopecia
Obesidad visceral

Asociada con prediabetes, diabetes, sndrome metablico y enfermedad cardiovascular.


No todas las mujeres con sndrome de ovarios poliqusticos son obesas.
La ganancia de peso puede ser rpida.
Una precursora de la diabetes.

Apnea del sueo


Acantosis nigricans

Si est presente incrementa el riesgo de enfermedad cardiovascular.


La severidad de oscurecimiento de la piel y el nmero de paralelo al grado de resistencia a la
insulina.
La reduccin de peso y la mejora de la resistencia a la insulina pueden resolver parcialmente
la acantosis nigricans.

Hipoglicemia reactiva

Las pacientes pueden manifestar confusin y desorientacin inmediatamente despus de comer.


Aunque sus concentraciones de glucosa permanecen normales ellas parecen hipoglucmicas.
Asociada con ganancia de peso.

Sndrome de ovarios poliqusticos

< 355

Cuadro 58.3. Criterios de diagnstico para el sndrome de resistencia a la insulina en la mujer


Tres o ms de los siguientes:
Circunferencia de la cintura >88cm
Triglicridos 150mg/dL
Colesterol HDL <50mg/dL
Presin arterial 130/85
Glucosa en ayunas 110mg/dL

gestacional, o la presencia de hipertensin tambin debe incluirse en la evaluacin. Los criterios de diagnstico del sndrome de resistencia a la insulina en la mujer deben ser evaluados en
todas las pacientes. Los ovarios poliqusticos no son necesarios para realizar un diagnstico ya
que pueden presentarse en 20% de las mujeres sanas; as como en mujeres con oligomenorrea
o hiperandrogenismo aislados.
Para mantener uniformidad y menor ambigedad se han propuesto tres criterios diagnsticos principales (cuadro58.4).
El criterio que identifica al ncleo de pacientes con sndrome de ovarios poliqusticos
surge de la conferencia del INS de 1990, donde se definen las caractersticas de la enfermedad: hiperandrogenismo clnico o bioqumico con anovulacin crnica despus de la excluir
posibles enfermedades relacionadas.
El criterio de Rotterdam 2003 expande los criterios creando dos nuevos fenotipos: uno incluyendo mujeres con ovarios poliqusticos y signos de exceso de andrgenos pero no signos de
disfuncin ovulatoria y otro incluyendo mujeres con ovarios poliqusticos y disfuncin ovulatoria pero sin signos de exceso de andrgenos. El criterio ms reciente, propuesto por el grupo
de trabajo AES, expande tambin los criterios de 1990 aunque bajo esta definicin todas las
pacientes con sndrome de ovarios poliqusticos son hiperandrognicas en alguna forma. La
prevalencia del sndrome de ovarios poliqusticos depende del criterio utilizado para definir al
sndrome. Al menos 1 de cada 15 mujeres en edad reproductiva podra estar afectada y esto hara
del sndrome de ovarios poliqusticos la alteracin endocrina ms comn en este grupo.

Al menos 1 de cada 15 mujeres


en edad reproductiva podra
estar afectada y esto hara del
sndrome de ovarios poliqusticos
la alteracin endocrina ms
comn en este grupo.

EVALUACIN DE LABORATORIO
Se pueden realizar algunos exmenes bioqumicos para tener evidencia del sndrome de ovarios poliqusticos (SOP): hiperandrogenismo y resistencia a la insulina, as como descartar
otras enfermedades descritas anteriormente (cuadro58.5).
Cuadro 58.4. Criterios de diagnstico para el sndrome de ovarios poliqusticos
Instituto Nacional de Salud 1990
Incluye todos de los siguientes:
Hiperandrogenismo y/o hiperandrogenemia
Oligoovulacin
Exclusin de enfermedades relacionadas
ESHRE/ASRM (Rotterdam) 2003
Incluye dos de los siguientes, en suma a exclusin de enfermedades relacionadas:
Hiperandrogenismo y/o hiperandrogenemia
Oligoovulacin o anovulacin crnica
Ovarios poliqusticos
AES 2006/2009
Incluye todos los siguientes
Hiperandrogenismo (hirsutismo o hiperandrogenemia)
Disfuncin ovrica (oligoovulacin-anovulacin y ovarios poliqusticos)
Exclusin de enfermedades relacionadas
Incluye: hiperplasia suprarrenal no clsica con deficiencia de 21-hidroxilas, neoplasias secretoras de andrgeno, uso o abuso de
drogas anablicas/andrognicas, sndrome de Cushing, sndrome de hiperandrogenismo-resistencia a la insulina-acantosis nigricans,
disfuncin tiroidea e hiperprolactinemia.

356

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

Cuadro 58.5. Evaluaciones sugeridas para pacientes con sndrome de ovarios poliqusticos
FSICA
Presin arterial.
ndice de masa corporal
25-30 = sobrepeso
>30 = obeso
Circunferencia de cintura para determinar distribucin de grasa.
Presencia de estigmas de hiperandrogenismo y resistencia a la insulina.
Acn, hirsutismo, alopecia andrognica, acantosis nigricans
LABORATORIO
Demostracin bioqumica de hiperandrogenemia.
Testosterona total y globulina unida a hormona sexual o biodisponibilidad de testosterona libre
Exclusin de otras causas de hiperandrogenismo.
Niveles de hormona estimulante de tiroides (disfuncin tiroidea)
Prolactina (hiperprolactinemia)
17-hidroxiprogesterona (hiperplasia suprarrenal congnita no clsica debido a deficiencia de 21-hidroxilasa)
Nivel normal aleatorio <4ng/mL o
Nivel matutino en ayunas <2ng/mL
Considerar escrutinio para sndrome de Cushing y otras alteraciones como acromegalia
Evaluacin de anormalidades metablicas.
Prueba de tolerancia a la glucosa oral de 2h
Glucosa en ayunas <110mg/dL = normal
110-125mg/dL = alterada
126mg/dL= diabetes mellitus tipo 2
Seguida por ingesta de glucosa 75g
Glucosa a las 2h <140mg/dL = tolerancia normal a la glucosa
140-199mg/dL = tolerancia a la glucosa alterada
>200mg/dL = diabetes mellitus tipo 2
Nivel de lpidos en ayunas y lipoprotenas.
Colesterol total, lipoprotenas de alta densidad <50mg/dL = anormal, triglicridos >150mg/dL = anormal.
ULTRASONIDO
Determinacin de ovarios poliqusticos en uno o en ambos ovarios; 12 o ms folculos midiendo 2-9mm de dimetro o incremento del
volumen ovrico (>10cm3). Si hay un folculo >10mm en dimetro la bsqueda debe ser repetida en el tiempo de en orden para
calcular volumen y rea. La presencia de un ovario poliqustico es suficiente para el diagnstico.
Identificacin de anormalidades endometriales.
PRUEBAS OPCIONALES
Determinacin de gonadotropina para determinar la causa de la amenorrea.
Determinacin de concentraciones basales de insulina en mujeres jvenes, especialmente en aquellas con estigmas severos de resistencia
a la insulina, hiperandrogenismo o aquellas con induccin de la ovulacin.
Excrecin de cortisol libre urinario en 24 horas o una prueba de supresin de dexametasona en mujeres con sntomas tardos de
sndrome de ovarios poliqusticos o de sndrome de Cushing.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Para realizar el diagnstico diferencial del sndrome de ovarios poliqusticos es necesario
descartar otras causas del exceso de andrgenos (cuadro58.6).
TRATAMIENTO
El manejo del sndrome de ovarios poliqusticos tiene dos objetivos principales: el control de
los sntomas por exceso de andrgeno, anovulacin e intentar disminuir las complicaciones
a largo plazo, como la diabetes mellitus tipo 2. El tratamiento farmacolgico del sndrome de
ovarios poliqusticos debe ser individualizado y basado en los problemas metablicos, ginecolgicos y cosmticos de la paciente (cuadro58.7).

Sndrome de ovarios poliqusticos


Cuadro 58.6. Diagnstico diferencial y pruebas de escrutinio
Diagnstico

Prueba de laboratorio

Embarazo
Hipotiroidismo
Hiperprolactinemia
CAH inicio tardo
Tumor ovrico
Hipertecosis
Tumor suprarrenal
Sndrome de Cushing

Prueba de embarazo
TSH
Prolactina
17-hidroxiprogesterona*
Testosterona total
Testosterona total
DHEA-S
Cortisol libre urinario en 24 h

*Evaluar slo la deficiencia de 21-hidroxilasa (forma ms comn de CAH).


TSH = hormona estimulante tiroidea; CAH = hiperplasia suprarrenal congnita; DHEA-S = sulfato
de dehidroepiandrosterona.

Cuadro 58.7. Opciones de manejo para el sndrome de ovarios poliqusticos


Control de los ciclos menstruales irregulares
Anticonceptivos orales
Abandono peridico de progesterona
Modificacin del estilo de vida/prdida de peso
Metformina
Tratamiento del hirsutismo
Bioqumica
Disminucin de la produccin de testosterona
Anticonceptivos orales
Modificacin del estilo de vida/prdida de peso
Metformina
Disminucin de la accin de la testosterona
Antiandrgenos (espironolactona)
Modificacin del estilo de vida/prdida de peso
Metformina
Mecnica
Afeitado/electrlisis/depilacin/lser
Manejo de la infertilidad
Citrato de clomifeno
Modificacin del estilo de vida/prdida de peso
Metformina
Tiazolidinedionas
Manejo de resistencia a la insulina/riesgo de diabetes mellitus tipo 2
Modificacin del estilo de vida/prdida de peso
Metformina

LECTURAS RECOMENDADAS

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59. Ginecomastia

Joaqun Ziga Madrazo,


Maricela Escarela Serrano

Los tumores testiculares


de las clulas de Leydig y
algunos tumores suprarrenales
pueden secretar grandes
cantidades de estrgenos.

INTRODUCCIN
La ginecomastia es el crecimiento glandular de la mama masculina. La ginecomastia neonatal
y durante la adolescencia puede considerarse una situacin fisiolgica. Todo aumento de tamao del tejido mamario en un varn debe considerarse un hecho patolgico.
La prevalencia en la poblacin depende del tamao del disco mamario que se considere
para su valoracin. En la edad adulta puede ser un hallazgo relativamente frecuente, pues
aparece en 65% de pacientes adultos hospitalizados. Los procesos que pueden ser causa de
ginecomastia son numerosos; en el cuadro 59.1 se ven las principales causas. Su distribucin
es como sigue: forma idioptica (25%), ginecomastia puberal persistente (25%), secundaria a
frmacos (10-25%), cirrosis o malnutricin (8%), hipogonadismo primario (8%) y con menor
frecuencia las secundarias a tumores testiculares (3%), hipogonadismo secundario (2%), hipertiroidismo (1.5%) y enfermedad renal (1%).
La ginecomastia transitoria neonatal puede estar presente en alrededor del 70% de los
recin nacidos varones, esto se debe al paso de los estrgenos maternos y se resuelve espontneamente en un periodo de semanas o meses. La ginecomastia se ha descubierto en la necropsia de casi 1% de los varones adultos y en 40% de ellos existe prueba histolgica.
FISIOPATOLOGA
El mecanismo bsico de la produccin de la ginecomastia consiste en cuatro mecanismos
fundamentales:
1. Aumento de la concentracin de estrgenos.
2. Disminucin de la produccin de andrgenos.
3. Alteraciones en el receptor de andrgenos.
4. Aumento de la sensibilidad del tejido mamario a los estrgenos.
Aumento de la concentracin de estrgenos
Los tumores testiculares de las clulas de Leydig y algunos tumores suprarrenales pueden secretar grandes cantidades de estrgenos. En enfermedades como el hipertiroidismo, la obesidad, las
hepatopatas crnicas, el sndrome de Klinefelter y la femenizacin testicular, as como algunos
tumores testiculares (de clulas de Sertoli y de clulas de los cordones sexuales), se incrementa
la aromatizacin de los andrgenos y, de este modo, aumenta la concentracin de estrgenos
circulantes. La HCE puede estimular la actividad de la aromatasa testicular y aumentar la produccin de estrgenos, tanto testiculares como extragonadales. As, ocurre en algunos tumores
de clulas trofoblsticas (coriocarcinoma), y en algunos carcinomas de clulas no trofoblsticas:
pulmonares, gstricos, renales o hepticos. La exposicin a los estrgenos o sus derivados, ya

Ginecomastia
Cuadro 59.1. Causas de ginecomastia
Origen
Fisiolgica

Neonatal
Puberal
Involutiva

Hormonas

Andrgenos y esteroides anablicos


Gonadotropina corinica
Estrgenos y agonistas de estrgenos

Antiandrgenos o inhibidores
de la sntesis de andrgenos
Antibiticos

Ciproterona
Flutamida

Antiulcerosos
Quimioteraputicos como
tratamiento del cncer
Inducida por frmacos

Amiodarona
Captopril
Digitoxina
Enalapril
Metildopa
Nifedipino
Reserpina
Espironolactona
Verapamilo

Agentes psicoactivos

Diazepam
Haloperidol
Fenotiacinas

Otros

Enfermedades sistmicas

Neoplasias
Idiopticas

Cimetidina
Omeprazol
Ranitidina
En especial los alquilantes

Frmacos cardiovasculares

Drogas de abuso

Endocrinas

Isoniazida
Ketoconazol
Metronidazol

Alcohol
Anfetaminas
Herona
Marihuana
Fenitona
Penicilamina

Hipogonadismo primario por dao a las clulas de Leydig


Hiperprolactinemia
Hipertiroidismo
Trastornos del receptor de andrgenos
Actividad aumentada de la aromatasa
Cirrosis heptica
Uremia
Fase de recuperacin de la desnutricin
Tumores de clulas germinales
Adenomas o carcinomas suprarrenales feminizantes
Neoplasias no trofoblsticas secretoras de HCG

< 359

360

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

La insuficiencia renal crnica


causa importante deterioro de la
funcin testicular. Puede haber
ginecomastia transitoria en 50% de
los varones sometidos a dilisis.

Algunos frmacos, como


la espironolactona y el
ketoconazol, pueden inhibir
algunos pasos de la biosntesis
de testosterona y disminuir la
produccin de andrgenos.

sea teraputica, laboral o accidental, puede producir ginecomastia. Se han descrito casos de ginecomastia por la aplicacin de cremas anticalvicie o por el contacto frecuente con determinadas
cremas de embalsamar o con cremas vaginales que contenan estrgenos.
El aumento de la protena transformadora de hormonas sexuales disminuye la cantidad de
andrgenos y de estrgenos biliares, pero como la afinidad de esta protena por los andrgenos
es mayor que por los estrgenos, el resultado final es un incremento del cociente estrgenosandrgenos, el cual favorece la ginecomastia. La protena transformadora de hormonas sexuales se incrementa en el hipertiroidismo y en las situaciones de hiperestrogenismo.
La insuficiencia renal crnica causa importante deterioro de la funcin testicular. Puede
haber ginecomastia transitoria en 50% de los varones sometidos a dilisis. La causa primaria de
la ginecomastia es la disfuncin de las clulas de Leydig. Estos pacientes tienen concentraciones
bajas de testosterona con hormona folculo estimulante y hormona luteinizante elevadas.
El hipertiroidismo puede cursar con ginecomastia en 10 al 30% de los pacientes. El aumento de los niveles de E2 se atribuye a una estimulacin por las hormonas tiroideas de la
aromatasa perifrica o por las elevadas concentraciones de LH que suelen tener, las cuales
estimulan la produccin testicular de estrgenos. Tambin participa el aumento de produccin
heptica de la protena transformadora de hormonas sexuales. El hipotiroidismo primario,
aunque ms raramente, puede producir ginecomastia. ste cursa con hiperprolactinemia, la
cual, a travs de su repercusin sobre la funcin testicular y no por accin directa, es la responsable del crecimiento mamario.
Disminucin de la produccin de andrgenos
En los casos de hipogonadismo el cociente estrgenos-andrgenos se incrementa y se puede
producir ginecomastia. sta es ms frecuente en la insuficiencia testicular primaria (hipergonadotropa). En la insuficiencia primaria, las gonadotropinas estn elevadas y el aumento de
hormona luteinizante estimula la actividad aromatosa testicular y la produccin de estrgenos,
mientras que en la secundaria no aumenta la actividad aromatosa testicular. Aunque la produccin de andrgenos aparece disminuida en ambos casos, el cociente estrgenos-andrgenos
suele ser mayor en la insuficiencia primaria, de ah la mayor frecuencia de ginecomastia. Algunos frmacos, como la espironolactona y el ketoconazol, pueden inhibir algunos pasos de la
biosntesis de testosterona y disminuir as la produccin de andrgenos.
Alteraciones del receptor andrognico
En los diversos sndromes de resistencia a los andrgenos, como en la feminizacin testicular
o de resistencia, el receptor andrognico est alterado en su estructura o funcin y aunque la
concentracin de andrgenos es normal o elevada en estos casos, el efecto de los estrgenos
no puede ser contrarrestado de forma adecuada por los andrgenos, lo cual favorece la aparicin de ginecomastia.
Algunos frmacos, como el acetato de ciproterona, la flutamida, la espironolactona o la
cimetidina, pueden producir ginecomastia a travs de este mecanismo.

Algunos frmacos, como el acetato


de ciproterona, la flutamida, la
espironolactona y la cimetidina,
pueden producir ginecomastia
a travs de alteraciones del
receptor andrognico.

Aumento de la sensibilidad del tejido mamario a los estrgenos


En algunos varones el tejido glandular mamario es ms sensible a la estimulacin estrognica
que en otros. La espironolactona, digitoxina, fitoestrgenos y la marihuana interactan con
receptores mamarios para estrgenos. Por ltimo, se ha propuesto que los varones con ginecomastia idioptica y familiar tienen un tejido glandular mamario extremadamente sensible a
los valores circulantes normales de estrgenos o que convierte en exceso los precursores de
estrgenos en estrgeno.
Asimismo, los pacientes desnutridos o con enfermedad sistmica pueden desarrollar
ginecomastia durante la realimentacin o el tratamiento del trastorno principal. La desnutricin y las enfermedades crnicas se acompaan de disminucin en la secrecin de gonadotropinas; por tanto, durante la recuperacin de las gonadotropinas aumentan y pueden
estimular una produccin excesiva de estrgenos por parte de las clulas de Leydig, en
relacin con la testosterona.

Ginecomastia

No est claro cules son los mecanismos por los cuales tumores hipofisarios secretores
de prolactina y la hiperprolactinemia producen ginecomastia. Los valores elevados de prolactina srica tambin pueden reducir la produccin de testosterona y disminuir las acciones
perifricas de la misma, lo cual puede tener un efecto estrognico excesivo en la mama, no
contrarrestado por andrgenos.
Medicamentos como la fenotiacina, la metildopa y la reserpina pueden inducir ginecomastia mediante elevaciones de prolactina.
PATOLOGA
Se han reconocido tres tipos histolgicos de la ginecomastia: el modelo florido consiste en el
aumento de la cantidad de brotes de conducto, proliferacin del epitelio ductal, edema periductal y estroma fibroblstico celular. El tipo fibroso tiene conductos dilatados, proliferacin
mnima del epitelio ductal, sin edema periductal y estroma fibroso prcticamente acelular. Un
modelo intermedio contiene caractersticas de los otros.
Aunque se ha propuesto que las diferentes causas de ginecomastia se relacionan con el
tipo florido o con el fibroso, parece que la duracin de la ginecomastia es el factor ms importante para determinar el cuadro histolgico. Aproximadamente 75% de los pacientes con
ginecomastia de cuatro meses de duracin o menos muestra el tipo florido, mientras que 90%
de aqullos con duracin de un ao o ms tiene el tipo fibroso y 60% de quienes tienen entre
cuatro meses y un ao muestra el intermedio.
DATOS CLNICOS
Sntomas y signos
El dato principal es crecimiento concntrico, unilateral o bilateral del tejido glandular mamario. Refieren dolor de pezn o mama por lo menos 25% de los pacientes e hipersensibilidad
alrededor del 40%, mientras que en 4% de los enfermos puede haber secrecin por el pezn.
El examen histolgico ha demostrado que la ginecomastia casi siempre es bilateral, aunque
puede detectarse con mayor facilidad de un solo lado. A menudo el paciente refiere molestia
en una mama a pesar de la ginecomastia bilateral clara; estas molestias suelen durar menos
de un ao. La ginecomastia crnica por lo regular es asintomtica y el principal problema es
esttico.
Es posible la existencia de sntomas y signos de trastornos subyacentes. La ginecomastia
puede ser la manifestacin ms temprana de un tumor testicular secretor de gonadotropina
corionica humana; por tanto, es obligatorio efectuar un examen cuidadoso de los testculos
en cualquier persona con ginecomastia; en estos pacientes puede encontrarse crecimiento,
asimetra e induracin de los testculos.
LABORATORIO
Una vez excluidas la ginecomastia puberal y la inducida por medicamentos, se debe practicar
una prueba de deteccin bioqumica de anomalas hepticas o renales. Si estos rganos estn
normales, entonces deben medirse las concentraciones sricas de gonadotropina corinica
humana, hormona luteinizante, testosterona y estradiol. La interpretacin de los resultados se
presenta en la figura 59.1.
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
La ginecomastia debe diferenciarse de los lipomas, neurofibromas, carcinoma de mama y
obesidad. Los lipomas de mama, los neurofibromas y carcinomas, por lo general, son unilaterales, indoloros y excntricos, mientras que la ginecomastia inicia de manera tpica en las
reas subareolares y crece de manera concntrica. Puede ser difcil la diferenciacin entre
ginecomastia y mamas crecidas por obesidad. El examen se efecta al extender los dedos
pulgares e ndices y palpar con suavidad las mamas mediante aposicin lenta de los dedos
hacia el pezn.

< 361

Se ha propuesto que los varones


con ginecomastia idioptica y
familiar tienen un tejido glandular
mamario extremadamente sensible
a los valores circulantes normales
de estrgenos o que convierte
en exceso los precursores de
estrgenos en estrgeno.

Una vez excluidas la


ginecomastia puberal y la
inducida por medicamentos,
se debe practicar una prueba
de deteccin bioqumica de
anomalas hepticas o renales.

La ginecomastia debe diferenciarse


de los lipomas, neurofibromas,
carcinoma de mama y obesidad.

362

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

Figura 59.1. Evolucin diagnstica de las causas endocrinas de la ginecomastia

MEDICIN DE HCG, LH, T, E2 sricos

HCG,

LH,

Ultrasonido
testicular

Masa

LH normal o

Hipogonadismo
primario

Tumor extragonadal
de clulas germinales
o
Tumor testicular
de clulas
germinales

LH,

Probable tumor
hipofisario secretor
de prolactina

E2, LH normal o

Normal

T4,

TSH

Normal

Masa

Tumor de clulas de
Leydig o de Sertoli

Hipogonadismo
secundario

Ginecomastia
idioptica

Normal

TC o IRM de las
suprarrenales

Resistencia a
los andrgenos
Masa

Neoplasia no
trofoblstica
secretora de HCG

Normal

Ultrasonido
testicular

Medicin
de T4, TSH

Medicin de la
prolactina srica

Aumento

Normal

Normal

Hipertiroidismo

Neoplasia suprarrenal
Radiografa de trax
y TAC abdominal

Aumento de la actividad
de la aromatasa
extraglandular

HCG: gonadotropina corinica humana; LH: hormona luteinizante; T: testosterona; E2: estradiol; T4: tiroxina; TSH: hormona tirotrpica.
Fuente: N Engl J Med 1993;328:490-5.

Se ha comprobado que los


antiestrgenos, como el
tamoxifeno y los inhibidores de la
aromatasa, son tiles para aliviar
el dolor y revertir la ginecomastia
en algunos pacientes.

COMPLICACIONES
La nica complicacin es el posible dao psicolgico por el efecto esttico, adems de las
originadas por la causa original.
TRATAMIENTO
Mdico. Debe corregirse la causa principal y suspender el posible medicamento causante. Se
ha comprobado que los antiestrgenos, como el tamoxifeno y los inhibidores de la aromatasa,
son tiles para aliviar el dolor y revertir la ginecomastia en algunos pacientes. An no se ha
establecido si son tiles en la mayora de las personas con ginecomastia.
Quirrgico. La mamoplastia reductiva por razones estticas est indicada en cualquier
paciente con ginecomastia de larga duracin que est en el estado fibroso.
Radiolgico. Los pacientes con carcinoma prosttico pueden recibir radiaciones a dosis
bajas (900 cGy o menos) en las mamas antes de iniciar tratamientos con estrgenos.
CURSO Y PRONSTICO
La ginecomastia puberal suele mostrar regresin de manera espontnea, en uno a dos aos.
Los pacientes con ginecomastia producida por medicamentos tienen regresin total o casi total

Ginecomastia

< 363

de los cambios mamarios si se interrumpe el medicamento durante el estado florido. Una vez
que la ginecomastia de cualquier origen ha alcanzado la etapa fibrosa la regresin espontnea
ser nula o escasa.
LECTURAS RECOMENDADAS

Braunstein GD. Aromatase and gynecomastia. Endocr Relat Cancer 1999;6(2):315-24.


Braunstein GD. Gynecomastia. Current concepts. N Engl J Med 1993;328(7):490-5.
Carlson E, Harold KP. Presence of luteinizing hormona/human choronic gonadotropin receptors in male breast
tisues. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:4119-23.
Glooss AR. Gynecomastia. Endocrinol Metab Clin North AM 1994;23:825-37.
Jara-Albarran A, Cervign P, Salas MJ y col. Tumor testicular de clulas de Leydig como causa de ginecomastia
en varn de 25 aos. Endocrinologa 1983;30:119-22.
Marthur R, Braunstein GD. Gynecomastia; pathomechanisms and treatment strategies. Horm Res 1997;48(3):95-102.
Niewoehner CBN, Nuttan FQ. Gynecomastia in a hospitalized male population. Am J Med 1994;77:663-8.
Wise GJ, Roorda AK, Kalter R. Male breast disease. J Am Coll Surg 2005;200:255-69.

60. Sndromes de secrecin hormonal ectpica

Salvador Ibarra Montaez

DEFINICIN
La secrecin ectpica de hormonas es la que ocurre en tumores derivados de tejidos que normalmente no producen hormonas.
La produccin ectpica ms comn es la produccin de hormonas polipeptdicas pequeas por tumores derivados de clulas neuroendocrinas dispersas en pulmn, tracto gastrointestinal, pncreas, glndula tiroides, mdula suprarrenal, glndula mamaria, prstata y piel y
comparten varias caractersticas bioqumicas y citolgicas (captacin de precursores de aminas y decarboxilacin, clulas APUD) que son derivadas de la cresta neural. Normalmente
producen aminas biognicas y hormonas polipeptdicas pequeas. Las hormonas identificadas
son: ACTH, calcitonina, factor liberador de hormona del crecimiento, factor liberador de corticotropina, somatostatina y otros pptidos pequeos. Otro grupo de tumores, derivados del
epitelio escamoso, producen una protena relacionada con parahormona y vasopresina.
El primer sndrome reconocido fue la produccin de ACTH ectpica por un carcinoma
broncgeno, descrito en 1928 por Brown, quien encontr un tumor de clulas de avena en el
pulmn, con sndrome de Cushing secundario a hiperplasia suprarrenal, manifestado por hipertensin arterial, intolerancia a carbohidratos e hirsutismo. Leyton fue el primero en sugerir
que un tumor no endocrino poda producir una sustancia similar a la ACTH, y Liddle acu el
trmino de sndrome de ACTH ectpica.
ETIOPATOGENIA
No se conoce la incidencia de esta afeccin, aunque se estima que es cercana a 10%, como se
observa en los informes de pacientes con cncer. Algunos factores que pueden influir en el conocimiento de este aspecto son: poca sospecha; seguimiento inadecuado de los pacientes con
cncer; actitud deficiente del investigador clnico; escasos recursos de laboratorio; hormona
ectpica con efectos crnicos, pero enfermedad de corta duracin; que la secrecin ectpica
de hormona slo reemplace a la hormona normal (retroalimentacin negativa); que el sndrome de hormona ectpica est oculto por un sndrome paraneoplsico; que haya secrecin
ectpica de hormonas no identificadas; hormona ectpica sin efectos clnicos; precursores de
la hormona sin actividad biolgica y desconocimiento de la literatura mdica.

La secrecin ectpica de
hormonas es la que ocurre
en tumores derivados de
tejidos que normalmente
no producen hormonas.

364

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

Se ha propuesto una variedad


de mecanismos para explicar la
secrecin de hormonas ectpicas.

Se ha propuesto una variedad de mecanismos para explicar la secrecin de hormonas


ectpicas, pero cualquier hiptesis debe considerar los siguientes fenmenos: que los tumores
sinteticen y secreten hormonas peptdicas y glucopeptdicas, pero no esteroides, yodotironinas o aminas biognicas; que las hormonas deben ser idnticas a las normales en estructura y
actividad biolgica; que los tumores sinteticen y secreten precursores de hormonas; que los
tumores secreten mltiples hormonas no relacionadas; que los tumores puedan producir fragmentos no detectables de hormonas; que la secrecin sea autnoma; que la secrecin pueda
ocurrir tardamente en la evolucin de un tumor, y una amplia variedad de tumores pueda
secretar hormonas especficas.
Por desgracia, ninguna de las hiptesis satisface ampliamente las observaciones anteriores; sin embargo, las siguientes explican el origen de los tumores productores de las hormonas
ectpicas. La hiptesis de la esponja afirma que el tumor absorbe las hormonas ectpicas de la
circulacin y cuando ocurre la muerte celular tumoral, stas son liberadas. La hiptesis de desrepresin sugiere que la sntesis de hormonas ectpicas es resultado de desrepresin de las clulas
tumorales de las porciones del genoma codificado para una variedad de pptidos, entre stos se
encuentran las hormonas; sin embargo, esta explicacin no aclara por qu ciertas hormonas rara
vez son sintetizadas, por qu ciertas hormonas se vinculan con tumores especficos y por qu
el fenmeno no es generalizado. La hiptesis de las clulas endocrinas afirma que los tumores
secretores proceden de clulas relacionadas embriolgicamente con los precursores del tejido
endocrino normal, capaces por s mismas de secretar otras hormonas; estas clulas derivadas de
la cresta neural tienen caractersticas histoqumicas y estructurales comunes y se han definido
como clulas APUD (amine precursor uptake and decarboxilation) o de captacin del precursor
de amina y de descarboxilacin (5-hidroxitriptamina y dopamina). Otras hiptesis se refieren al
estado de represin variable del ADN tipo 1 o tipo 2, a la mutacin de genes y a la hibridacin
celular, pero tienen poco fundamento, por lo que no se aceptan ampliamente.
MANIFESTACIONES CLNICAS
En 1973, Omenn desarroll una gua para detectar, por el tipo celular, las neoplasias que producen hormona ectpica (cuadro 60.1).
En el sndrome de ACTH ectpica el tumor contiene grandes cantidades de ACTH biolgicamente activa, lo cual se demostr mediante tcnicas de inmunorreactividad en pacientes con
sndrome de Cushing sin manifestaciones clnicas. La ACTH estaba presente como ACTH
grande, una forma de alto peso molecular convertida a su forma activa por incubacin con tripsina. La ACTH de alto peso molecular puede corresponder a propiomelanocortina, uno de sus
precursores. Se han descrito otros pptidos de propiomelanocortina (B-endorfina y lipotrofina)
en diversos tejidos no hipofisarios, principalmente feocromocitomas y cncer pulmonar.

Cuadro 60.1. Neoplasias que producen hormonas ectpicas


Hormona
Corticotropina (ACTH), adenoma bronquial

Neoplasia
Pulmn (clulas en avena)
Timo, islotes pancreticos

Paratohormona (PTH), ovario, epitelios escamosos

Rin, pulmn, pncreas

Arginina-vasopresina

Pulmn (clulas grandes)

Gonadotropina (HCG)

Hgado

Hormona del crecimiento (GH), estmago

Pulmn (adenocarcinoma)

Eritropoyetina feocromocitoma, hematoma

Cerebro (hemangioma)

Renina

Pulmn (clulas en avena)

Factor hipoglucemiante, hgado

Mesodermo retroperitoneal

Sndromes de secrecin hormonal ectpica

Casi 50% de los tumores que producen ACTH biolgicamente activa corresponden a
carcinoma de pulmn, sobre todo de clulas pequeas o en avena; tambin se ha informado en
adenomas bronquiales, carcinoma medular de tiroides y feocromocitomas. Los carcinomas de
timo y pncreas constituyen 10% de los tumores, seguidos de casos aislados de carcinoma de
hgado, prstata y glndula mamaria. De los casos informados, slo 1 a 3% de los tumores de
clulas pequeas de pulmn se vinculan con sndrome de Cushing y, adems, se ha comunicado que pueden producir otras hormonas; al respecto, se menciona la vinculacin de sndrome
de Zollinger-Ellison con calcitonina y catecolaminas. Tambin se han descrito en melanomas,
plasmacitoma y leucemia mieloblstica aguda.
Sin embargo, ha habido dificultades para realizar una clasificacin adecuada ya que existe
poca informacin de cules hormonas son producidas normalmente en sitios fuera de la glndula de origen. Se comenta que las clulas argentafines son productoras de serotonina y el
tumor carcinoide y el carcinoma de clulas pequeas (avena) son derivados de estas clulas.
Algunos autores clasifican la secrecin de gastrina y glucagn por tumores pancreticos como
ectpicas, las clulas alfa 2 (A) del pncreas normal contienen glucagn y las clulas alfa 1
(D) gastrina. Insulina, glucagn y gastrina pueden observarse juntas en un tumor de los islotes
pero no se conoce que tipos celulares son responsables de la produccin de hormonas.
Tambin existe confusin cuando el tumor produce una o ms hormonas ectpicas as
como la hormona normal para dicho tumor. Por ejemplo, un tumor pancretico puede producir, adems de insulina, hormona antidiurtica (ADH); en este caso la hormona antidiurtica
ser la hormona ectpica. La literatura contiene muchos reportes de secrecin ectpica de
hormonas donde existe un tumor en un paciente con alguna anormalidad endocrina. Antes de
tener una conclusin diagnstica se debe reconocer que existen dos afeccioness diferentes que
coexisten en el mismo paciente; por ejemplo, enfermedad de Cushing y cncer.
En el sndrome de ACTH ectpica el tumor contiene grandes cantidades de ACTH biolgicamente activa, esto se demuestra con tcnicas de inmunorreactividad en pacientes con
sndrome de Cushing sin manifestaciones clnicas. La ACTH estaba presente como ACTH
grande, una forma de alto peso molecular convertida a su forma activa por incubacin con
tripsina. La ACTH de alto peso molecular puede corresponder a propiomelanocortina, uno
de sus precursores. Se han descrito otros pptidos de propiomelanocortina (B-endorfina y
lipotrofina) en diversos tejidos no hipofisarios, principalmente feocromocitomas y cncer
pulmonar.
El sndrome ocurre sobre todo en varones, aproximadamente en el quinto o sexto decenios de la vida. Los sntomas duran menos de seis meses, lo cual se atribuye a la malignidad de
la neoplasia subyacente. Los sntomas son secundarios a la excesiva produccin de cortisol;
las caractersticas ms frecuentes consisten en debilidad muscular proximal, cambios mnimos en la distribucin de grasa, prdida de peso, hipertensin arterial e hiperpigmentacin.
Tambin son importantes las manifestaciones de exceso de mineralocorticoides, por lo que se
observa edema e hipopotasemia vinculada con sodio srico elevado o normal, y por ltimo
intolerancia a la glucosa. En contraste, los pacientes con tumor de crecimiento lento, como
el carcinoide, muestran el cuadro clnico tpico del sndrome de Cushing, indistinguible del
sndrome de Cushing de origen hipofisario.
Ya se han comentado las anormalidades bioqumicas que se refieren bsicamente a la determinacin de ACTH, cortisol, hipopotasemia, alcalosis metablica, intolerancia a carbohidratos
y diabetes mellitus evidente. Se puede utilizar la prueba de supresin con dexametasona y la medicin de 17-hidroxicorticoesteroides (17-OHCS); tambin se deben buscar marcadores tumorales, como alfa-fetoprotena, antgeno carcinoembrionario, marcadores oncofetales o gonadotropina corinica humana, al igual que otras hormonas, como gastrina, somatostatina, polipptidos
pancreticos y polipptido intestinal vasoactivo, que son de utilidad diagnstica.
TRATAMIENTO
La intervencin quirrgica es el tratamiento de eleccin en la mayora de los casos. Extraer
tumores benignos secretores de ACTH, particularmente el carcinoide y los feocromocitomas,
genera una buena perspectiva de vida. Algunos tumores malignos con diseminacin a ndulos

< 365

Casi 50% de los tumores que


producen ACTH biolgicamente
activa corresponden a carcinoma
de pulmn, predominantemente
de clulas pequeas o en
avena; tambin se ha informado
en adenomas bronquiales,
carcinoma medular de tiroides
y feocromocitomas.

Los pacientes con tumor de


crecimiento lento, como el
carcinoide, muestran el cuadro
clnico tpico del sndrome
de Cushing, indistinguible
del sndrome de Cushing
de origen hipofisiario.

La intervencin quirrgica es
el tratamiento de eleccin
en la mayora de los casos.
Extraer tumores benignos
secretores de ACTH,
particularmente el carcinoide y
los feocromocitomas, genera
una buena perspectiva de vida.

366

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

Los tumores que ms se vinculan


con hipercalcemia en ausencia
de metstasis sea son el
carcinoma de clulas escamosas
del pulmn y el adenocarcinoma
renal; tambin se ha informado
de otros tumores, como los
de mama, partidas, esfago,
hgado, vescula biliar, pncreas,
colon, ovario y prstata, as como
melanoma, mieloma y leucemias.

La hipercalcemia en pacientes con


tumores malignos se considera
un dato de mal pronstico.

linfoides locales, como el carcinoide bronquial y el carcinoma medular de tiroides, pueden


extraerse radicalmente, con supervivencia de varios aos.
En el caso de tumores pulmonares, como el de clulas pequeas, el tratamiento quirrgico ya es intil cuando se hace el diagnstico. Otro recurso teraputico es la radioterapia,
pero sus resultados son escasos. Por ltimo, se puede recurrir a quimioterapia, inmunoterapia y medicamentos que inhiben la produccin de ACTH, como la somatostatina u octreotida. Se han utilizado inhibidores de la secrecin de cortisol, como aminoglutetimida,
metirapona, ketoconazol, mitotane y antagonistas de glucocorticoides, con resultados no
muy alentadores.
SNDROME DE HORMONA PARATIROIDEA ECTPICA
El sndrome de paratohormona (PTH) ectpica fue descrito en 1941 para explicar la hipercalcemia y la hipofosfatemia en un paciente con hipernefroma. La causa ms comn de hipercalcemia son las lesiones metastsicas de tumores malignos, seguidas por hiperparatiroidismo. Los tumores que ms se vinculan con hipercalcemia en ausencia de metstasis sea
son el carcinoma de clulas escamosas del pulmn y el adenocarcinoma renal; tambin se ha
informado de otros tumores, como los de mama, partidas, esfago, hgado, vescula biliar,
pncreas, colon, ovario y prstata, as como melanoma, mieloma, leucemias, etc. El trmino
hiperparatiroidismo ectpico, o sndrome de PTH ectpica, debe aplicarse slo en casos de
hipercalcemia vinculada con malignidad, en que el criterio para la secrecin ectpica de PTH
se satisfaga de manera convincente.
Otras causas de hipercalcemia relacionada con malignidad incluyen la formacin tumoral
de prostaglandinas, el factor de actividad osteoclstica y quiz otras sustancias osteolticas
an no identificadas.
Las manifestaciones clnicas de hipercalcemia relacionadas con malignidad son similares
a las de hipercalcemia de otra causa, como anorexia, nuseas, vmito, calambres abdominales y estreimiento. Tambin se informa de alteraciones neurolgicas, disfuncin cerebral
como letargo, sopor, confusin y estado de coma. Las manifestaciones renales incluyen poliuria, polidipsia y deshidratacin. Puede haber trastornos del ritmo cardiaco y arritmias idioventriculares que pueden causar la muerte.
La hipercalcemia en pacientes con tumores malignos se considera un dato de mal
pronstico. Debe efectuarse diagnstico diferencial con otras causas, aunque se haya demostrado la existencia de un tumor maligno. Una hipercalcemia de ms de un ao de evolucin, la litiasis renal recurrente o la reabsorcin sea subperistica establecen el diagnstico de hiperparatiroidismo. Deben buscarse metstasis seas y efectuarse citologa
de la mdula sea; tambin se determinarn las concentraciones sricas de PTH mediante
radioinmunoanlisis. Es importante el diagnstico de PTH ectpica, ya que el tumor en
ocasiones es ms diferenciado y susceptible de tratamiento quirrgico. Los carcinomas
de clulas renales y de clulas escamosas de pulmn comprenden hasta 60% de los casos;
el resto corresponde a otros tumores. El tratamiento de la hipercalcemia es similar al
del paciente con hiperparatiroidismo. La concentracin srica de calcio mayor de 15 mg
debe tratarse con solucin salina, se agrega furosemida para aumentar la excrecin renal
y se recurre a bisfosfonatos o calcitonina. En caso de que sea por malignidad, debern
prescribirse glucocorticoides y si es pancretico, administrar anlogo de somatostatina u
octreotida.
SNDROME DE VASOPRESINA ECTPICA
Conocido en la literatura mdica como secrecin inadecuada de hormona antidiurtica
(SIADH), fue descrito por vez primera en 1957 por Schwartz y Bartter. En 1963, Amatruda
demostr la asociacin de hiponatremia con carcinoma pulmonar de clulas pequeas, al descubrir en ste una sustancia similar a la hormona antipirtica. Otros tumores asociados con
este sndrome son los tumores de cabeza y cuello, pncreas, prstata y tero. Drogas como
vincristina, ciclofosfamida y antidepresivos pueden ocasionar esta enfermedad.

Sndromes de secrecin hormonal ectpica

La manifestacin clnica de este sndrome se distingue por retencin de agua, hipoosmolaridad srica y orina hiperosmolar. La aparicin de los sntomas es gradual y est vinculada
con disminucin srica del sodio, que alcanza valores de 120 mEq/L o menos. Los sntomas
incluyen cefalea leve, debilidad muscular generalizada, apata, letargo, somnolencia y confusin. Si la disminucin de sodio es ms significativa, los sntomas ms frecuentes son anorexia, nuseas y vmito, y si las cifras de sodio srico son menores de 110 mEq/L, el sndrome
evoluciona a coma, convulsiones, hipotermia, hiporreflexia y muerte. El tratamiento indicado
es la extraccin del tumor, pero el carcinoma de clulas pequeas del pulmn es irresecable.
En la actualidad se utilizan combinaciones de quimioterpicos. La restriccin de agua es la
terapia inicial; si los valores sricos de sodio son muy bajos, se pueden utilizar soluciones de
sodio hipertnico por va intravenosa siempre y cuando el paciente tenga trastornos mentales,
convulsiones o coma; deben infundirse no ms de 12 mEq/L en 24 h para evitar la mielinlisis
pontina. Se puede tratar con demeclociclina (150 mg qid), ya que induce un estado similar a
diabetes inspida nefrgena. Recientemente se han utilizado antagonistas sintticos de vasopresina, cuyos resultados son prometedores.
SNDROME DE GONADOTROPINAS ECTPICAS
En 1959 se demostr este sndrome en un nio con pubertad precoz y carcinoma heptico.
Tanto la pubertad precoz como la ginecomastia se han vinculado con la secrecin de gonadotropinas (hormona foliculoestimulante y hormona luteinizante) por tumores no hipofisarios ni
trofoblsticos. En la pubertad precoz hay una tasa elevada de testosterona, en tanto que en los
adultos hay ginecomastia y disfuncin erctil que puede deberse a estimulacin excesiva del
testculo, con formacin de estrgenos a partir de precursores andrognicos. Tambin puede
ocurrir hipertiroidismo por actividad similar a tirotropina de la gonadotropina.
Hasta hace algunos aos se consideraba a las gonadotropinas como marcadores tumorales
idneos; sin embargo, en la actualidad se han descrito sustancias similares en la orina de varones sanos y mujeres posmenopusicas, as como en varios tejidos normales. Por tanto, para
considerar las gonadotropinas como ectpicas, deben excluirse las metstasis de un tumor
del trofoblasto (mola hidatidiforme y coriocarcinoma) y los tumores testiculares primarios
(seminomas trofoblsticos), o de ovario (disgerminoma). Tambin se ha informado de germinomas, carcinoma embrionario, teratocarcinomas, pinealomas ectpicos y coriocarcinomas. En algunos casos ha sido difcil diferenciar un carcinoma pulmonar anaplsico de un
coriocarcinoma. La mayor incidencia de produccin ectpica de gonadotropina corresponde
a carcinoma pulmonar de clulas grandes; tambin se ha comunicado en carcinoma de mama,
esfago, mediastino, estmago, colon, recto, hgado, pncreas y rin, en melanoma, timoma
y en otros con menor frecuencia.
Las manifestaciones clnicas importantes de este sndrome son la pubertad precoz en nios y
la ginecomastia en adultos. Los primeros presentan un crecimiento lineal acelerado, virilizacin
y hepatomegalia; pueden tener anomalas congnitas, como espina bfida oculta y hemihipertrofia de la lengua y las extremidades. La ginecomastia de los adultos, por lo general, es bilateral,
en ocasiones dolorosa; estos pacientes tienen concentraciones altas de estradiol. El tumor por s
mismo produce estrgenos al convertir la dehidroepiandrosterona en estradiol.
La demostracin de niveles altos de gonadotropinas y estradiol confirma el diagnstico.
El nivel de testosterona es normal, lo que sugiere que el testculo es resistente a las gonadotropinas tumorales. La gonadotropina es un dmero compuesto por las subunidades alfa y beta;
esta ltima confiere la especificidad biolgica y la inmunorreactividad.
La terapia debe enfocarse al tumor, aunque el pronstico es malo en la mayor parte de los
casos. Si hay ginecomastia puede tratarse con mamoplastia.
Tambin se ha informado hipertiroidismo en embarazos molares y coriocarcinomas, los
cuales no se aceptan como casos de hormonas ectpicas porque stas se han encontrado en
placenta. Esta vinculacin es muy rara; se distingue de la enfermedad de Graves en que no
hay exoftalmos ni mixedema pretibial. En algunos varones puede observarse ginecomastia
asociada con hipertiroidismo por conversin de testosterona a estradiol. El tratamiento es la
extirpacin del tumor.

< 367

Tanto la pubertad precoz como la


ginecomastia se han vinculado con
la secrecin de gonadotropinas
(hormonas foliculoestimulante
y luteinizante) por tumores no
hipofisarios ni trofoblsticos.

La pubertad precoz y la
ginecomastia se han vinculado con
la secrecin de gonadotropinas
(hormona foliculoestimulante y
hormona luteinizante) por tumores
no hipofisarios ni trofoblsticos.

Las manifestaciones clnicas


importantes de este sndrome
son la pubertad precoz en nios
y la ginecomastia en adultos.

368

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

La hipoglucemia relacionada
con tumor no endocrino es difcil
de controlar y puede llevar a
la muerte. El tumor quiz sea
de origen mesenquimatoso,
como fibrosarcoma,
mesotelioma, liposarcoma y
leiomiosarcoma; hepatoma,
carcinoma gastrointestinal y
carcinoma adrenocortical.

Se ha descubierto hormona del


crecimiento ectpica en pacientes
con carcinoma pulmonar y
osteoartropata; tambin en
enfermos con carcinoma de
clulas escamosas, carcinoide
bronquial, adenocarcinoma
gstrico, pancretico y
carcinoma endometrial,
de ovario y mama.

HIPOGLUCEMIA RELACIONADA CON TUMOR


La hipoglucemia relacionada con tumor no endocrino es difcil de controlar y puede llevar
a la muerte. El tumor quiz sea de origen mesenquimatoso, como fibrosarcoma, mesotelioma, liposarcoma y leiomiosarcoma; cerca de 20% de los casos se vincula con hepatoma,
10% con carcinoma gastrointestinal y 5 a 10% con carcinoma adrenocortical; tambin se ha
vinculado con otros tumores, como carcinoma broncgeno, hemangiopericitoma, carcinoide bronquial y carcinoma de cuello uterino. Los sntomas se relacionan con hipoglucemia
prolongada; esto es, cefalea, confusin, sncope, crisis convulsivas, somnolencia, coma y
varias alteraciones psiquitricas. La hipoglucemia puede ser muy notable y no responder
a tratamiento alguno, excepto a la extirpacin del tumor. El diagnstico se establece mediante el hallazgo de una sustancia similar a la insulina que sea inmunorreactiva como tal,
la cual se ha identificado como factor insulinico de crecimiento (IGF II) grande y se piensa
que suprime la liberacin heptica de glucosa, aumentando el consumo de la misma a nivel
muscular. Habitualmente se suprime hormona del crecimiento e IGF I y en forma similar
los niveles de insulina y pptido C son muy bajos. La erradicacin completa del tumor no
siempre es posible, el tratamiento paliativo es necesario, se administran dextrosa y esteroides, glucagn y, si se tiene, hormona del crecimiento.
SECRECIN ECTPICA DE HORMONA DEL CRECIMIENTO
Se ha descubierto hormona del crecimiento ectpica en pacientes con carcinoma pulmonar y
osteoartropata; tambin en enfermos con carcinoma de clulas escamosas, carcinoide bronquial, adenocarcinoma gstrico, pancretico y carcinoma endometrial, de ovario y mama.
La secrecin hormonal ectpica es una caracterstica de los tumores neuroendocrinos y de
otros; se ha reportado un caso de acromegalia asociado con un linfoma no Hodgkin folicular,
considerndose que la hormona del crecimiento es un factor paracrino dentro del sistema
inmunitario, ya que esta hormona tiene propiedades inmunomoduladoras y es requerida para
el desarrollo y funcin del sistema inmunolgico y tiene una profunda influencia en las inmunidades celular y humoral. Pruebas recientes sugieren que el factor liberador de hormona
del crecimiento participa en la proliferacin celular del tumor y parece ser que es por IGF II.
Las manifestaciones de acromegalia parecen ser no especficas: artritis, sudoracin excesiva,
hipertensin, intolerancia a la glucosa y sndrome del tnel del carpo, as como hipertrofia de
huesos y tejidos blandos pueden ser muy sutiles. El diagnstico se demuestra por altos niveles
de GH que no se suprimen por la carga de glucosa o un nivel elevado de IGF I y no se observa
agrandamiento de la silla turca. El tratamiento es primariamente la reseccin quirrgica del
tumor. La octreotida (ahora disponible como inyeccin mensual) es muy efectiva cuando el
tumor no es resecable.
SECRECIN ECTPICA DE TIROCALCITONINA
Se ha descrito en pacientes con carcinoma de clulas pequeas del pulmn. Tambin se ha
informado su vinculacin con carcinoma de mama, feocromocitoma, melanoma, carcinoide
bronquial, as como tumores gstrico e intestinal, de pncreas, tero, vejiga y prstata. La diarrea es la manifestacin clnica predominante del exceso de tirocalcitonina. Tambin se puede
agregar hipocalcemia. El diagnstico es complicado por la tirocalcitonina inmunorreactiva
alta, que aumenta an ms despus de la aplicacin de calcio por venoclisis.

La secrecin ectpica de
eritropoyetina ocurre en pacientes
con hemangioblastomas
cerebelosos.

SECRECIN ECTPICA DE ERITROPOYETINA


Ocurre en pacientes con hemangioblastomas cerebelosos. Es frecuente la vinculacin de eritropoyesis con tumores. De los pacientes con cncer renal, 3% cursan con eritrocitosis, pero
estos tumores no se incluyen dentro del sndrome de hormonas ectpicas; lo mismo sucede
con los tumores hepticos, pues se considera que en el hgado tambin se forma eritropoyetina. Al parecer, el fibromioma uterino tambin produce eritropoyetina.
Estos enfermos se distinguen de los que padecen policitemia vera porque no tienen leucocitosis, trombocitosis ni esplenomegalia. El tratamiento est encaminado a la extirpacin del tumor.

Sndromes de secrecin hormonal ectpica

HORMONAS INTESTINALES
Los tumores gastrointestinales neuroendocrinos son raros y constituyen menos de 2% del cncer gastrointestinal. Sin embargo, requieren atencin especial, ya que pueden generar sndromes paraneoplsicos a travs de la produccin endocrina, son clasificados como apudomas,
incluyen las neoplasias endocrinas pancreticas y carcinoide. Aunque malignos, son de crecimiento lento, secretan pptidos hormonales y aminas vasoactivas. Uno de los sntomas ms
comunes es la diarrea crnica, la cual es resistente al tratamiento estndar.
Hay casos relacionados con las hormonas intestinales, como el sndrome de diarrea
acuosa, hipopotasemia, aclorhidria o clera pancretico y sndrome de Verner Morrison
causado por un pptido intestinal vasoactivo o un pptido inhibidor gstrico secretado por
el carcinoma pulmonar de clulas escamosas, feocromocitoma o ganglioneuroblastoma. La
secrecin de hormonas intestinales en forma ectpica debe tomarse con reserva en tanto
se establece con claridad el sitio en que se producen dichas hormonas. Los tumores gastrointestinales neuroendocrinos constituyen menos de 2% de todos los cnceres del tubo
digestivo.
Los tumores siguen representando un rea de investigacin extensa; los avances en
biologa celular y molecular sern determinantes para conocer su comportamiento, adems,
con los avances tecnolgicos se podr llegar a mejores diagnsticos y nuevos tratamientos.
Una buena clasificacin, basada en la morfologa y la funcionalidad, ser de gran importancia teraputica.

< 369

Los tumores gastrointestinales


neuroendocrinos son raros
y constituyen menos del 2%
del cncer gastrointestinal.

LECTURAS RECOMENDADAS

Beuschlein F, Strasburger CJ, Siegerstetter V, Moradpour D, Lichter P, Bidlingmaier M, et al. Acromegaly caused
by secretion of growth hormone by a non-Hodgkins lymphoma. N Engl J Med 2000;342(25):1871-1876.
Mundy GR. The evolving role of bisphosphonates: cancer treatment-induced bone loss. Oncology (Huntingt)
2004;18(5 Suppl 3):9-10.
Oliver RL, Davis JR, White A. Characterisation of ACTH related peptides in ectopic Cushings syndrome. Pituitary 2003;6(3):119-26.
Pivonello R, Ferone D, Lamberts SW, Colao A. Cabergoline plus lanreotide for Ectopic Cushing syndrome. N
Engl J Med 2005;352:2457-2455.
Reimondo G, Paccotti P, Minetto M, et al. The corticotrophin-releasing hormone test is the most reliable noninvasive method to differentiate pituitary from ectopic ACTH secretion in Cushings syndrome. Clin Endocrinol
2003;58(6):718-24.
Terzolo M, Reimondo G, Ali A, et al. Ectopic ACTH syndrome: molecular bases and clinical heterogeneity. Ann
Oncol 2001;12(Suppl 2):S83-S87.

61. Neoplasia endocrina mltiple

Olga Lidia Vera Lastra,


Karina Reyes Jimnez,

INTRODUCCIN
Los sndromes de neoplasia endocrina mltiple son un grupo de trastornos genticos que
predisponen al desarrollo de hiperplasia y neoplasias glandulares y son causa de sndromes
que cursan con exceso hormonal. Desde el siglo pasado los sndromes de neoplasia endocrina
mltiple han surgido como un grupo importante de enfermedades y se describieron dos formas principales; la neoplasia endocrina mltiple tipo 1 o sndrome de Warmer-Moldowar y la
tipo 2 o sndrome de Sipple, cada una de las cuales se distingue por el desarrollo de tumores
especficos en determinadas glndulas.
Se han identificado al menos seis sndromes de neoplasia endocrina mltiple (cuadro
61.1). La mayor parte de estos sndromes se trasmiten en forma autosmica dominante en
cinco de ellos, el sexto es un mosaico y no se trasmite en forma familiar. Las manifestaciones
clnicas y patolgicas de varios de estos sndromes se han descrito en forma caracterstica,
existen pruebas de laboratorio tiles para su diagnstico: ya se han identificado los genes cau-

Los sndromes de neoplasia


endocrina mltiple son un
grupo de trastornos genticos
que predisponen al desarrollo
de hiperplasia y neoplasias
glandulares y son causa
de sndromes que cursan
con exceso hormonal.

370

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

Cuadro 61.1. Caractersticas de las neoplasias endocrinas mltiples


Sndrome

Trasmisin
(locus)

Tumor hormonal

Tumor no
hormonal

Cncer

Neoplasia endocrina
mltiple 1

Autosmica
dominante
(11q13)

PTH, PRL, gastrina, carcinoide


intestinal, insulina

Angiofibromas,
lipoma, leimioma

Gastrinoma, islotes
pancreticos, carcinoide
foregut

Neoplasia endocrina
mltiple 2

Dominante

Calcitonina,
cromafn

Neuroma (neoplasia
endocrina mltiple
2B)

Carcinoma medular de
la tiroides

Complejo de Carney

Autosmica
dominante
(2+)

Cortisol, HC,
tiroides

Mixoma,
schwannoma,
nervios

No

Von Hippel-Landau

Autosmica
dominante
(3p)

Cromafn, insulina

Corteza renal, retina,


cerebelo

Carcinoma de clulas
claras

Neurofibromatosis
tipo 1

Autosmica
dominante
(17p)

Cromafn,
somatostatina

Neurofibroma.
Manchas caf
con leche

No

McAlbright

Mosaico (20q)

HC, esteroides
sexuales, FGF23,
tiroides

Displasia fibrosa de
hueso, manchas caf
con leche

Sarcoma raramente

PTH: hormona paratiroidea; PRL: prolactina; HC: hormona del crecimiento; FGF: factor de crecimiento de fibroblastos.

santes de estos sndromes y en pacientes asintomticos se pueden escrutar mediante tcnicas


de biologa molecular.
Muchas de las neoplasias endocrinas mltiples expresan tumores no endocrinos, que pueden ser la principal caracterstica de estos sndromes, como el cncer renal en la enfermedad
de Von Hippel-Landau; tambin, se ha observado en estos sndromes la coexistencia de neoplasias productoras de hormonas y las no productoras.
La mutacin de un gen pueden dar origen a varios fenotipos, como el gen RET que est
presente en tres variantes: neoplasia endocrina mltiple 2A, neoplasia endocrina mltiple 2B
y el carcinoma familiar de tiroides.
La naturaleza hereditaria de los sndromes de neoplasia endocrina mltiple es la base de
muchas de las caractersticas clnicas. Dado que todas o muchas de las clulas estn predispuestas desde el nacimiento, ciertos tumores evolucionan ms rpido que los tumores no hereditarios de un mismo tejido. Esto es verdadero si el gen de un tumor es supresor (neoplasia
endocrina mltiple 1) o es un oncogen activador (gen RET en neoplasia endocrina mltiple 2).
No todos los tumores se desarrollan en forma temprana (tumor de la pituitaria en la neoplasia
endocrina mltiple 1 versus el espordico), esto puede indicar que los tumores no hereditarios
se desarrollan mediante otras vas.
Otras alteraciones hereditarias tambin deben ser consideradas en la categora de neoplasia
endocrina mltiple: sndrome von Hippel- Landau (VHL), sndrome de paragangliomas familiar, sndrome de Cowden, complejo de Craney, sndrome de tumor mandbula por hiperparatiroidismo. Adems, hay otros sndromes de neoplasia endocrinofamiliar con una gentica no
conocida que tambin pueden incluirse. Los sndromes de neoplasia endocrina mltiple difieren
de otros de neoplasias hereditarias en que muchos se desarrollan en glndulas secretoras de
hormonas, lo que tiene dos consecuencias: 1) la produccin de hormona conduce a un sndrome
hormonal bien definido y 2) la produccin de hormonas sirve como un marcador sensible para
hacer el diagnstico, respuestas teraputicas y para el tamizado de pacientes asintomticos.
La diversidad de los tumores en los sndromes de neoplasia endocrina mltiple implica
una complejidad en el tratamiento, por lo tanto, es necesario el manejo conjunto del mdico
internista y de varios especialistas.

Neoplasia endocrina mltiple

NEOPLASIA ENDOCRINA MLTIPLE TIPO 1


La neoplasia endocrina mltiple tipo 1 o sndrome de Warmer fue descrita en 1954; es un
sndrome con presentacin familiar que se trasmite en forma autosmica dominante. La neoplasia endocrina mltiple 1 se distingue por neoplasia paratiroidea en 90 a 97%, tumores de
los islotes pancreticos en 40 a 80% y tumores de la pituitaria entre 15 y 50%. Adems existe
una incidencia alta de tumores carcinoides (timo, rbol bronquial y estmago); hiperplasia
adrenal, tumores no endocrinos como meningioma, ependimoma, leiomioma, lipoma angiofibroma y colagenoma.

< 371

La neoplasia endocrina mltiple


1 se distingue por neoplasia
paratiroidea en 90-97%, tumores
de los islotes pancreticos en
40 al 80% y tumores de la
pituitaria entre 15 y 50%.

Epidemiologa
La prevalencia de neoplasia endocrina mltiple 1 en la poblacin general es de 0.04-0.2 por
cada 1,000, afecta en forma similar a ambos gneros. Este sndrome tiene alta penetracin, de
tal manera que ms de 95% de los individuos con la mutacin gentica desarrollan sntomas
de la enfermedad antes de la quinta dcada de la vida.
Gentica
En 1997 se identific al gen MEN1 como un gen supresor de tumor y a su producto se le
llam menina. El gen MEN1 contiene 10 exones y codifica para una protena de 610 aminocidos llamada menina. La menina no tiene homologa con otras protenas, est expresada en forma ubicua, predominantemente como una protena nuclear, siendo algunas de sus
principales funciones la replicacin del ADN y la regulacin de la transcripcin gentica.
La identificacin de las protenas que interactan con la menina ha provedo de nuevos
conocimientos. Por ejemplo, la menina interacta con varios factores de transcripcin y
reguladores que incluyen JunD, NF-kB, Pem, Smad3, mSin3A-histona, diaciltransferasa,
etctera. La menina ha mostrado participar en la regulacin de la proliferacin celular y en
la estabilidad del genoma.

El hiperparatiroidismo primario es
la manifestacin ms frecuente de
la neoplasia endocrina mltiple 1.

El gen determinante de neoplasia endocrina mltiple 1 se ha localizado en el cromosoma


11q13 que est integrado por diez exones con 610 aminocidos y es un gen supresor. En una
familia, diversos miembros pueden estar afectados por neoplasia endocrina mltiple 1. El
anlisis molecular en familia de neoplasia endocrina mltiple 1 ha permitido identificar mutaciones germinales en estos exones, los ms frecuentes son 2, 3 y 10.
Manifestaciones clnicas
Las manifestaciones clnicas de la neoplasia endocrina mltiple 1 son variables, se pueden observar manifestaciones de una o ms glndulas afectadas: pituitaria, paratiroides y
pncreas (PPP).
Paratiroides
El hiperparatiroidismo primario es la manifestacin ms frecuente de la neoplasia endocrina mltiple 1, con hipercalcemia e hipofosfatemia y aumento de la hormona paratiroidea entre la segunda y tercera dcadas de la vida, aunque se han informado casos en
nios y adolescentes. Las manifestaciones clnicas pueden ser hipercalcemia asintomtica, litiasis renal, manifestaciones gastrointestinales, alteraciones en el metabolismo mineral (osteopenia u osteoporosis), dolores y debilidad muscular, alteraciones en el estado
mental, entre otras. El diagnstico se realiza con elevaciones de calcio y de hormona
paratiroidea.
Pncreas
Los tumores que se desarrollan a partir de los islotes pancreticos constituyen la segunda
manifestacin ms frecuente; se puede observar hiperplasia, adenomas o carcinomas. La trasformacin maligna de estos tumores y las metstasis ocurre en 50% de los casos.
Las clulas de los tumores pancreticos secretan diversos pptidos como la hipersecrecin gstrica (60%), que conlleva al sndrome de Zollinger-Ellison.

Los tumores que se desarrollan


a partir de los islotes
pancreticos constituyen la
segunda manifestacin ms
frecuente; se pueden observar
hiperplasia, adenomas o
carcinomas. La trasformacin
maligna de estos tumores y las
metstasis ocurren en 50%.

Las clulas de los tumores


pancreticos secretan diversos
pptidos como la hipersecrecin
gstrica (60%), que conlleva al
sndrome de Zollinger-Ellison.

372

< Enfermedades de las glndulas endocrinas

El sndrome de Verter-Morrison
se distingue por diarrea acuosa,
hipopotasemia, hipoclorhidria
y acidosis metablica.

El sndrome de Zollinger-Ellison constituye la principal causa de muerte en los pacientes


con neoplasia endocrina mltiple 1 y se distingue por hipersecrecin gstrica (mltiples lceras gstricas), diarrea y concentraciones de gastrina elevadas.
Con respecto a los gastrinomas y al sndrome de Zollinger Ellizon aproximadamente 25%
de los pacientes con Zollinger tienen MEN-1 y en ms de 90% de los casos de los gastrinomas
se encuentran en el duodeno. Los gastrinomas tambin se pueden encontrar en el pncreas; sin
embargo, en MEN-1 las lesiones pancreticas ms comunes son los adenomas no funcionales.
Todos estos pacientes tienen hiperparatiroidismo.
Es menos frecuente la secrecin de otros pptidos, como la secrecin de insulina (2535%) con manifestaciones de hipoglucemia; e incluso menos frecuentes son los tumores secretores de pptido intestinal vasoactivo (3-5%, sndrome de Verter-Morrison o diarrea acuosa), glucagn (5-10%) y somatostatina (1-5%).
El glucagonoma se distingue por hiperglucemia, eritema cutneo (eritema migratorio necroltico), anorexia, glositis, anemia, depresin, diarrea y trombosis venosa. Muchos de estos
pacientes pueden tener elevadas las concentraciones de grelina, por lo que el sndrome de
glucagonoma representa una compleja interaccin entre la sobreproduccin de glucagn y
grelina, as como la alteracin del estado nutricional del paciente.
El sndrome de Verter-Morrison se distingue por diarrea acuosa, hipopotasemia, hipoclorhidria y acidosis metablica.
Pituitaria
Un adenoma pituitario aparece alrededor de la cuarta dcada de la vida con manifestaciones de
hipersecrecin hormonal u neurooftalmolgicas. Se pueden encontrar tumores no secretores
o, bien, secretores de prolactina, hormona del crecimiento, hormona adrenocorticotrpica, etc.
Los prolactinomas son los ms frecuentes (25-70%), seguidos de los tumores secretores de
hormona del crecimiento.
Otros tumores
Los tumores carcinoides de localizacin bronquial, tmica o pancretica se observan en el
sndrome de neoplasia endocrina mltiple 1. Los lipomas pueden encontrarse de manera
frecuente.

El diagnstico clnico requiere,


al menos, dos manifestaciones
clsicas de neoplasia endocrina
mltiple 1; sin embargo, una
sola manifestacin clnica en
un individuo de una familia
con alguno de sus miembros
afectados es suficiente para
establecer el diagnstico.

Diagnstico
El diagnstico clnico requiere, al menos, dos manifestaciones clsicas de neoplasia endocrina
mltiple 1; sin embargo, una sola manifestacin clnica en un individuo de una familia con
alguno de sus miembros afectados es suficiente para establecer el diagnstico.
A los miembros de las familias con antecedentes de neoplasia endocrina mltiple es conveniente estudiarlos a partir de los diez aos, para poder realizar un diagnstico oportuno y
tomar las medidas teraputicas ms adecuadas.
En todos los individuos en quienes se demuestra la mutacin gentica se deber investigar
si existen endocrinopatas.
Es importante realizar estudios de calcio, fsforo y hormona paratiroidea para investigar
hiperparatiroidismo; y para investigar gastrinoma es necesario medir gastrina o pentagastrina.
Si hay hipoglucemia sintomtica deber solicitarse glucemia e insulina.
En los portadores de las mutaciones asintomticas se recomienda la determinacin de
hormonas hasta los 50 aos en forma anual y despus cada cinco aos. En ausencia de
manifestaciones endocrinolgicas est indicada la realizacin de estudios de imagen, como
tomografa computada o resonancia magntica de la silla turca, lo mismo que a nivel abdominal y torcico.
El anlisis de la mutacin del gen NEM-1 se debe realizar en:
Pacientes con neoplasia endocrina multiple (NEM-1).
Pacientes con 3 de las 5 lesiones asociadas con NEM-1: adenomas paratiroideos,
tumores de los islotes pancreticos, adenomas pituitarios, adenomas adrenales y tumores neuroendocrinos.

Neoplasia endocrina mltiple

< 373

Miembros de primer grado de pacientes con NEM-1 con una mutacin del gen NEM1 confirmada; a miembros de la familia de pacientes con NEM-1 clnica sin una
mutacin identificada.
Familiares de primer grado de portadores asintomticos de la mutacin del gen
NEM-1.
Pacientes sospechosos de NEM-1: pacientes con 2 de los 5 lesiones mayores, 2 tumores asociados a NEM-1 sin un rgano y/o lesiones asociadas con NEM-1 en personas
menores de 35 aos.

Tratamiento
El tratamiento de las endocrinopatas que constituyen el sndrome de neoplasia endocrina
mltiple: tumores de paratiroides, duodenopancretico y de pituitaria, es semejante al que se
realiza cuando se trata de tumores aislados.
En el caso de un hiperparatiroidismo primario el tratamiento de eleccin es la ciruga,
especialmente cuando existen cifras de calcio por arriba de 12, litiasis renal o manifestaciones
seas.
En caso de hiperparatiroidismo se recomienda la paratiroidectoma subtotal de 3.5 glndulas ms timectoma. Otra opcin es la paratiroidectoma total con autotrasplante heterotpico de tejido paratiroideo en el antebrazo no dominante. La reseccin de menos de 3.5 glndulas tiene alta frecuencia de recurrencia del hiperparatiroiodismo. La presencia de glndulas
paratiroides supernumerarias es frecuente (30%) y muchas de ellas se encuentran en el timo
(10%); por el riesgo de carcinoma de timo se recomienda su extirpacin.
En relacin con los tumores pancretico-duodenales el diagnstico temprano y el tratamiento quirrgico mejoran la supervivencia; sin embargo, hay que tener en cuenta que la pancreatectoma conlleva a una morbilidad importante. Con respecto a los tumores no funcionales
mayores a 1cm algunos autores recomiendan operar por el riesgo alto de malignidad
En casos de NEM1 y Zollinger la reseccin de los gastrinomas localizados no requiere
de ciruga extensa y tienen buenos resultados a largo plazo. En casos de NEM1 con tumores pancreaticoduodenales la reseccin pancretica y duodenal completa ha tenido resultados
aceptables.
En tumores de pncreas mayores de 3cm la reseccin del tumor se debe hacer con exploracin de duodeno en busca de otros tumores. La enucleacin del tumor de la cabeza del
pncreas, la escisin de los gastrinomas duodenales y de los ganglios linfaticometastsicos,
as como la pancreatectoma distal subtotal (80%) pueden prevenir la recurrencia del tumor.
Este tipo de ciruga agresiva tiene el objetivo de controlar el sndrome endocrino y la malignidad potencial, de tal manera que se pueda prevenir las metstasis al hgado que es de las que
tienen peor pronstico. Hay que considerar que este tipo de cirugas cursa con alta morbilidad.
El tratamiento de los gastrinomas es la ciruga y, si es radical, puede ser curativa en conjuncin con inhibidores de la bomba de protones. El tratamiento mdico es el mejor paliativo
y debe ser usado. Los gastrinomas desarrollados a partir de las clulas G del duodeno, y de la
mucosa gstrica en general, tienen un pronstico benigno; sin embargo, un subgrupo de estos
tumores tiene un curso agresivo y es causa de muerte. La pancreatoduodenectoma (Wipple)
tiene muy altas probabilidades. El tratamiento mdico incluye octreotida-LAR que puede normalizar las concentraciones de gastrina y en algunos casos promover la desaparicin del tumor. El interfern alfa es efectivo aunque tiene efectos adversos que se deben considerar. Las
nuevas estrategias teraputicas estn enfocadas al uso de nuevos anlogos con somatostatina,
inhibidores de la angiognesis e inhibidores de cinasas. En los carcinomas neuroendocrinos
pobremente diferenciados la quimioterapia con estreptozotocina ms doxorrubicina/5 fluooruracilo pueden ser consideradas.
Con respecto a otros tumores pancreticos funcionales los insulinomas ocurren en 10%
de todos los NEM1; el insulinoma debe considerarse como un tumor curable desde el punto de vista quirrgico. Otros tumores son los glucagonomas (1.6%) y los somatostatinomas
(0.65%). Por escisin quirrgica los insulinomas, glucaganomas y VIPomas son potencialmente curables.

El tratamiento de las
endocrinopatas que constituyen
el sndrome de neoplasia
endocrina mltiple: tumores de
paratiroides, duodenopancretico
y de pituitaria, es semejante
al que se realiza cuando se
trata de tumores aislados.

El tratamiento de los
gastrinomas es la ciruga y, si
es radical, puede ser curativa
en conjuncin con inhibidores
de la bomba de protones.

Con respecto a otros tumores


pancreticos funcionales
los insulinomas ocurren en
10% de todos los NEM1; el
insulinoma debe considerarse
como un tumor curable desde
el punto de vista quirrgico.

374

< Enfermedades de las glndulas endocrinas


Los adenomas hipofisarios en NEM1 son de mayor tamao y ms agresivos que los espordicos. Su tratamiento es con supresores de dopamina y de la hormona del crecimiento. Para
los prolactinomas la cabergolina (>3mg/da) o la quinagolida son tratamiento de eleccin. La
ciruga se requiere en forma infrecuente.
Para la acromegalia est indicado el tratamiento mdico con agonista de somatostatina. En casos de microadenoma localizado la microciruga transesfenoidal est indicada,
existe reduccin rpida de las concentraciones de hormona del crecimiento, baja incidencia de hipopituitarismo posoperatorio y alta tasa de xito. Para los tumores productores de ACTH se recomienda el tratamiento quirrgico y tambin, en forma prequirrgica,
ketoconazol.

El sndrome de neoplasia
endocrina mltiple tipo 2 es una
enfermedad hereditaria que se
distingue por carcinoma medular
de la tiroides, feocromocitoma
y tumores paratiroideos.

El carcinoma medular de
la tiroides es la principal
manifestacin de neoplasia
endocrina mltiple 2 y la
principal causa de muerte.

El gen responsable de la neoplasia


endocrina mltiple 2 se localiza en
el cromosoma 10q11.2 formado
por 21 exones, que codifica
para un receptor proteico de
tirosincinasa (RET) similar a los
receptores para insulina y factor
de crecimiento insulinoide (IGF-1).

Pronstico
El pronstico de la neoplasia endocrina mltiple tipo 1 ha mejorado. Los tumores tmicos y
duodenopancreticos, incluyendo los tumores endocrinos no secretores, incrementan el riego
de muerte. Asimismo, los tumores adrenales, aunque raros, tambin pueden causar la muerte.
Este tipo de operacin puede proveer control y prevenir metstasis ya que las neoplasias endocrinas pancreticas son multifocales y progresivas.
Conclusin
La NEM1 es un trastorno neoplsico de origen hereditario con una presentacin variable en
individuos jvenes. Los sntomas son muy generales pero usando criterios estrictos pueden
detectarse los pacientes con NEM1. El anlisis de secuencia de nucletidos es capaz de identificar a los portadores de la mutacin para el gen de NEM1 a cualquier edad. Los gastrinomas
y otras neoplasias neuroendocrinas intestinales son potencialmente malignas. El monitoreo
clnico temprano y peridico permite, en la fase presintomtica, encontrar y tratar las NEM1
asociadas con tumores. Esto es benfico tanto para la supervivencia como para la calidad de
vida. El diagnstico con ADN para la mutacin del gen de la NEM1 se debe realizar antes de
los 10 aos de vida.
NEOPLASIA ENDOCRINA MLTIPLE TIPO 2
El sndrome de neoplasia endocrina mltiple tipo 2 es una enfermedad hereditaria que se
distingue por carcinoma medular de la tiroides, feocromocitoma y tumores paratiroideos. El
carcinoma medular de la tiroides es la principal manifestacin de neoplasia endocrina mltiple 2 y la principal causa de muerte. El sndrome tiene tres tipos: neoplasia endocrina mltiple
2A, 2B y carcinoma medular de la tiroides de presentacin familiar.
Epidemiologa
La neoplasia endocrina mltiple 2A es la ms frecuente: 60% de los casos. El carcinoma medular de la tiroides se observa en el 100% de los pacientes, se asocia con feocromocitomas en
50% de los casos y con hiperparatiroidismo en 5 a 20%.
La neoplasia endocrina mltiple 2B representa 5% de los casos de neoplasia endocrina
mltiple tipo 2 y se distingue por carcinoma medular de la tiroides en 100% de los casos,
feocromocitoma en 50% de los pacientes con fenotipo marfanoide, neuromas mucosos y disfuncin de los ganglios autonmicos intestinales que condiciona diverticulosis y megacolon.
El carcinoma medular de la tiroides familiar no se asocia con alteraciones paratiroideas
ni adrenomedulares.
Gentica
El gen responsable de la neoplasia endocrina mltiple 2 se localiza en el cromosoma 10q11.2
formado por 21 exones, que codifica para un receptor proteico de tirosincinasa (RET) similar
a los receptores para insulina y factor insulinico de crecimiento (IGF-1).
El receptor proteico de tirosincinasa se expresa en varios tejidos normales incluidos la
tiroides, las glndulas suprarrenales y el sistema neuroendocrino.

Neoplasia endocrina mltiple

< 375

Mutaciones especficas del receptor protenico de tirosina cinasa se han identificado en


cada una de las variables de neoplasia endocrina mltiple 2; las mutaciones detectadas en el
gen receptor protenico de tirosina cinasa son activadoras, dando lugar a un aumento de la
funcin del receptor.
En 95% de los pacientes con neoplasia endocrina mltiple 2A, las mutaciones responsables se localizan en el dominio extracelular rico en cistena, y las de neoplasia endocrina
mltiple 2B en el dominio intracelular.
Manifestaciones clnicas
Las diferencias clnicas entre neoplasias endocrina mltiple 2A y 2B se muestran en el cuadro
61.2.
Cuadro 61.2. Neoplasia endocrina mltiple tipo 2
Tipo

Glndulas
afectadas

Tumor

Neoplasia endocrina mltiple 2A

Tiroides
Paratiroides
Adrenales

Carcinoma medular de tiroides


Hiperplasia
Feocromocitoma

Neoplasia endocrina mltiple 2B

Tiroides
Adrenales

Carcinoma medular de tiroides


Feocromocitoma

Carcinoma familiar
de tiroides

Tiroides

Carcinoma medular de tiroides

Lesin asociada

Fenotipo marfanoide, ganglioneuromatosis intestinal,


neuromas mucosos

Neoplasia endocrina mltiple 2A


Carcinoma medular de la tiroides
La principal manifestacin clnica de neoplasia endocrina mltiple 2, es el carcinoma medular
de la tiroides que sucede en 100% de los pacientes y es, adems, la ms temprana. La hiperplasia de las clulas C aparece en forma temprana despus del nacimiento en los familiares
y evoluciona despus a microcarcinoma o carcinoma medular de la tiroides. El carcinoma
medular de la tiroides es similar al observado en casos espordicos como un tumor slido, encapsulado, que puede mostrar calcificaciones o depsitos de amilode. Constituye la principal
causa de muerte en estos pacientes.
Feocromocitoma
El feocromocitoma es un tumor productor de catecolaminas que aparece en forma familiar o
aislada; se observa en 30 a 50% de los casos de neoplasia endocrina mltiple 2; la afeccin
de la mdula adrenal es multicntrica y bilateral hasta en una tercera parte de los pacientes, a
diferencia de los feocromocitomas espordicos que generalmente son unilaterales. Los casos
de neoplasia endocrina mltiple con feocromocitoma unilateral llegarn a padecer, diez aos
despus, otro tumor en la glndula contralateral.
Los feocromocitomas en los pacientes con neoplasia endocrina mltiple 2 producen en forma constante adrenalina, se encuentran concentraciones aumentadas en sangre
y orina de un metabolito de la adrenalina, la metanefrina. Los pacientes con neoplasia
endocrina mltiple 2A tienen sntomas adrenrgicos ms sutiles que los pacientes con
feocromocitomas espordicos. Los sntomas de feocromocitoma en los pacientes con Von
Hippel-Landau son mucho menores que los de aquellos de quienes tienen neoplasia endocrina mltiple-2. Las manifestaciones de feocromocitoma pueden ser causa importante de
morbilidad y mortalidad si no se tratan, en especial las crisis hipertensivas y las arritmias,
entre otras.

La principal manifestacin clnica


en neoplasia endocrina mltiple
2 es el carcinoma medular de la
tiroides que sucede en el 100%
de los pacientes y es, adems,
la ms temprana.

El feocromocitoma es un tumor
productor de catecolaminas
que aparece en forma familiar
o aislada, se observa en
30 a