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ACTUALIZACIN

Enfermedad de Alzheimer
E. Navarro Merinoa, M.A. Conde Sendina y J.A. Villanueva Osoriob
Servicio de Neurologa. aHospital Infanta Leonor. Madrid. Espaa. bHospital General Universitario Gregorio Maran.
Madrid. Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- Enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa ms frecuente de demencia. A excepcin de en las


infrecuentes formas hereditarias autosmicas dominantes, se desconoce su etiologa, aunque s
se han descrito algunos factores que pueden facilitar su desarrollo. La cascada de amiloide contina siendo su teora etiopatognica ms respaldada. Basados en esta hiptesis se han desarrollado biomarcadores capaces de adelantar su diagnstico a fases ms precoces de la enfermedad.
Esto ha llevado a una revisin conceptual de la EA que ya no se considera un tipo de demencia sino una entidad clnico-biolgica independiente que comienza en una fase asintomtica y termina
como demencia grave en un tiempo estimado de unos 20-30 aos. Se describen diferentes formas
de presentacin, tpica y atpicas, cada una de ellas con manifestaciones clnicas caractersticas.
El diagnstico diferencial debe realizarse con otros procesos que cursen con deterioro cognitivo,
as como con otras demencias tanto sintomticas como neurodegenerativas.

- Etiopatogenia
- Formas clnicas
- Diagnstico diferencial

Keywords:

Abstract

- Alzheimers disease

Alzheimers disease

- Pathogenesis
- Clinical forms
- Differential diagnosis

Alzheimers disease (AD) is the most common cause of dementia. Except for rare autosomal
dominant hereditary forms, its etiology is unknown although some factors that facilitate their
development has been decribed. The amyloid cascade remains its most backed etiopathogenic
theory. Based on this hypothesis biomarkers has been developed to enable the advancement of the
diagmosis to the early stages of the disease. This has led to a conceptual review EA that is no
longer considered a type of dementia but a clinical-biological independent entity beginning in an
asymotomatic phase and ending in severe dementia within 20-30 years time. Different forms of
presentation, typical and atypical, each with characteristic clinical manifestations are described.
The differential diagnosis includes other processes that course with cognitive impairment and
other dementias both neurodegenerative and symptomatic

Concepto
La enfermedad de Alzheimer (EA) es un proceso neurodegenerativo de causa incierta y patogenia parcialmente conocida
que afecta preferentemente a sujetos mayores de 65 aos de
edad, ocasionando en la mayora de los casos prdida progresiva de un tipo muy selectivo de memoria. Constituye la forma ms frecuente de demencia. Neuropatolgicamente se
caracteriza por depsitos de b-amiloide extracelulares y ovi-

llos neurofibrilares, compuestos por protena tau (t) hiperfosforilada, intracelulares (fig. 1). En la actualidad no se dispone de un tratamiento curativo para esta enfermedad, pero
s algunas medidas que pueden modular su curso o mejorar
algunos de sus sntomas.
Hasta hace bien poco haba un doble concepto de EA, en
funcin de que se tratara desde un punto de vista clnico o
anatomopatolgico. As, se consideraba EA al sustrato neuropatolgico de esta enfermedad, pero el trmino utilizado

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Enfermedad de Alzheimer
A

Fig. 1. Enfermedad de Alzheimer presenil, corteza cerebral. A. Numerosas placas neurticas, a poco aumento. B. Ovillos neurofibrilares ocupando el citoplasma de numerosas neuronas (tincin de Del Ro Hortega con carbonato de planta amoniacal).

con ms frecuencia para denominar el sndrome clnico correspondiente a esta entidad era demencia tipo Alzheimer.
Estas dos enfermedades de Alzheimer coincidan en la mayora de los enfermos pero en ocasiones se ha descrito la
neuropatologa sin la clnica y con menor frecuencia la situacin inversa.
Los enormes avances que se han producido en los ltimos aos en el conocimiento de esta enfermedad y especficamente la descripcin de sus biomarcadores, han unificado
este binomio en una sola entidad clnico-biolgica que suma
los rasgos clnicos de la demencia tipo Alzheimer con los
marcadores biolgicos de la neuropatologa de la EA. La
gran novedad clnica es que no siempre cursa con demencia.
As, pueden existir las marcas biolgicas de la enfermedad en
sujetos asintomticos en la EA llamada presintomtica, o
en pacientes oligosintomticos sin sntomas de demencia en
la EA prodrmica o predemencia.

Etiopatogenia
Se han conseguido avances importantes pero su conocimiento contina siendo parcial.

Gentica
En una pequea proporcin, menos del 5% de todos los pacientes, se transmite de forma autosmica dominante (AD),
con una penetrancia prxima al 100% a los 60 aos de edad.
En estos casos, suele comenzar antes de los 65 aos de edad,
en muchas ocasiones en la dcada de los 50 e incluso antes.
Hasta la actualidad se han descrito mutaciones en 3 genes: en
el gen de la protena precursora del amiloide (APP) en el
cromosoma 211, en el gen de la presenilina-1 (PSEN1) en el
cromosoma 142, y en el gen de la presenilina-2 (PSEN2) en
el cromosoma 13,4, los tres en relacin con produccin, agregacin o aclaramiento de b-amiloide.
Adems, se han descrito factores genticos que influyen
en la presentacin de la enfermedad pero no siguen un pa-

trn mendeliano. Entre ellos, el mejor conocido, el gen que


codifica la apolipoprotena E (ApoE) en el cromosoma 19.
Existen 3 posibles alelos: E2, E3, y E4. El ser portador del
alelo E4 del gen de la ApoE representa un factor de riesgo de
padecer EA dosisdependiente, esto es, la presencia de una
copia del alelo E4 (heterocigotos) multiplica por 2-3 veces la
posibilidad de desarrollar EA en relacin con los no portadores de este alelo, pero si son dos las copias del alelo ApoE4
(homocigotos) el riesgo se multiplica por 8-12 veces4.
Sin embargo, la mayora de los casos se presentan de forma espordica, sin historia familiar ni factores genticos conocidos.

Factores de riesgo
Se han descrito muchos factores de predisposicin adquiridos, tanto dependientes del propio individuo como de su
entorno.
Dependientes del propio individuo
El ms importante es la edad, el riesgo de padecer EA crece
exponencialmente con el envejecimiento, su incidencia se duplica cada cinco aos a partir de los 65 aos de edad.
La reserva cognitiva protege de la EA, favorece la plasticidad cerebral y activa la sinaptognesis.
Viene determinada sobre todo por el nivel de formacin,
tambin influyen la actividad mental, el aprendizaje y la interaccin social; al alcanzar por estos medios mayor desarrollo
en las capacidades cognitivas disminuye el impacto que la
neuropatologa de la EA tiene sobre ellas, aunque tambin es
cierto que una vez que la clnica comienza su evolucin suele
ser ms rpida por existir mayor carga lesional cuando los
sntomas se manifiestan.
Los factores de riesgo vascular como hipertensin arterial6,7, diabetes mellitus8,9, dislipidemia10, sndrome metablico11, sobre todo cuando estn presentes en edades medias de
la vida12, han demostrado favorecer el desarrollo ulterior de
EA, por lo que se considera muy conveniente conseguir un
buen control de estos factores de riesgo desde su diagnstico.
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Enfermedades DEL SISTEMA NERVIOSO (III)

Determinados estilos de vida en los que predomina el sedentarismo pueden tambin favorecer el desarrollo de EA13.
El traumatismo craneal grave es un factor de riesgo conocido de EA.
Consecuencia del entorno
Es conocido que en niveles socioeconmicos bajos es ms
frecuente la EA.
Se han barajado algunos txicos ambientales como pesticidas e incluso polucin del aire en algunas ciudades como
riesgos potenciales de EA.
De todos estos factores algunos, como la edad, no se pueden modificar, pero otros s. Es importante tratar de influir
en aquellos modificables para intentar al menos retrasar la
presentacin o la evolucin de la enfermedad. Entre estos se
han descrito como beneficiosos algunos hbitos como la dieta mediterrnea14 y la actividad fsica, mental y social.

Patogenia
Sea cual fuere el mecanismo que inicia la enfermedad, todos
ellos llevan a un punto comn de afectacin cerebral funcional y estructural que desemboca en la prdida neuronal. No
se conoce completamente el desencadenante de este proceso.
La primera hiptesis sobre la patogenia de esta enfermedad nace como consecuencia de la demostracin de un dficit especfico de colina acetiltransferasa, enzima responsable
de la formacin de acetilcolina, en el material de autopsias de
pacientes con EA15. A partir de este momento, el dficit de
acetilcolina en la EA ha sido replicado en multitud de estudios, dando lugar a la llamada hiptesis colinrgica y al
primer grupo de frmacos recomendados especficamente
para el tratamiento de esta enfermedad, los frmacos inhibidores de colinesterasa que aumentan la cantidad de acetilcolina en el espacio sinptico al disminuir su metabolismo. En
la actualidad, se sabe que el dficit de acetilcolina en la EA es
consecuencia de la prdida de neuronas colinrgicas y no el
origen del proceso que causa la enfermedad. No obstante, se
siguen recomendando los frmacos inhibidores de colinesterasa para intentar paliar este dficit de acetilcolina cerebral,
al menos en estadios iniciales y moderados de la enfermedad
en la que existe an una proporcin considerable de neuronas colinrgicas
Contina vigente la hiptesis de la cascada de amiloide
(fig. 2) descrita hace ms de 20 aos16,17, y que en definitiva
sugiere que el proceso se inicia con una alteracin en el metabolismo de la APP que provocara un aumento de la cantidad de b-amiloide cerebral y su consiguiente depsito en el
espacio extracelular cerebral. Consecuencia, o al menos posterior en el tiempo, es que la protena t, que forma parte del
citoesqueleto neuronal y se encarga tambin del transporte
de determinadas sustancias a travs de la neurona, se hiperfosforila y tiende a formar ovillos neurofibrilares que se acumulan en el interior de las neuronas y conducen finalmente
a la muerte neuronal.
Existen muchas evidencias que sustentan esta hiptesis:
la presencia de amiloide en las placas neurticas de cerebros

Factores de riesgo

Mutaciones EA

Otros

Alteracin del metabolismo APP

Aumento de la produccin y acumulacin de A42

Oligomerizacin de A42 y depsito de placas difusas

Alteracin
sinpsis
Lesin neurtica

Activacin
microgial
y astrocitaria

Hiperfosforilacin
Tau

Ovillos
neurofibrilares
Muerte
neuronal
Demencia
Fig. 2. Patogenia de la enfermedad de Alzheimer (EA). Cascada amiloide modificada. APP: protena precursora del amiloide.

de pacientes con EA, la gentica en las formas mendelianas


AD de EA que implican mutaciones en los genes de APP y
PSEN que actan en el metabolismo amiloide, la presencia
de neuropatologa similar a EA en los cerebros de pacientes
con sndrome de Down (portadores de 3 copias del gen APP)
en estadios medios de la vida, la neurotoxicidad del amiloide
en cultivos celulares, las imgenes de tomografa por emisin
de positrones (PET) cerebral con marcador de amiloide de
los pacientes con EA, observaciones en modelos transgnicos
de EA en ratones. Como consecuencia, los avances teraputicos se han centrado en este sentido: reducir por cualquier
va el depsito de amiloide cerebral. Sin embargo, ninguno
de los ensayos clnicos para disminuirlo ha conseguido mejorar la funcin cognitiva, aunque varios de ellos s lo han eliminado, al menos parcialmente. Quizs el tratamiento se
haya utilizado demasiado tarde en el curso de la enfermedad.
O quizs el depsito de b-amiloide est asociado a EA, pero
no sea ni su causa ni su problema inicial.
El mismo Hardy, a quien debemos la hiptesis inicial de
la cascada de amiloide, ha revisado en varias ocasiones esta
teora18-21.
Se baraja como alternativa o complemento de la teora
anterior la posibilidad de que un proceso inflamatorio21,22,
inducido probablemente por el depsito de b-amiloide extracelular, fuera capaz de incrementar el dao neuronal,
incluso se ha sugerido que fuera el hasta ahora desconocido
paso intermedio entre el depsito de b-amiloide y la hiperfosforilacin de la protena t21. As, el depsito de amiloide
provocara una respuesta inflamatoria con activacin de la
microgla que sera beneficiosa al inicio porque podra contribuir a la fagocitosis y eliminacin de amiloide depositado, pero que finalmente resultara perjudicial por la produccin de una importante cantidad de citoquinas que

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Enfermedad de Alzheimer

resultaran citotxicas y daaran la neurona, produciendo


entre otras cosas hiperfosforilacin de la t, depsitos de la
misma en ovillos neurofibrilares intracelulares y muerte
neuronal. Estos datos se han visto apoyados por estudios
epidemiolgicos y series de autopsias que ponan en evidencia que aquellas personas que haban consumido mayor
cantidad de cido acetilsaliclico (AAS) u otros antiinflamatorios como tratamiento de patologas sistmicas que los
requeran, desarrollaban con menos frecuencia EA. En base
a estos hallazgos se han realizado varios ensayos con estos
frmacos, incluso en dosis altas, en pacientes con EA pero
tampoco se han conseguido resultados. Quizs nuevamente
el momento de su administracin no ha sido suficientemente temprano.
Recientemente se ha sugerido un origen vascular23, por
alteracin de la microvasculatura cerebral en un cerebro envejecido y por tanto ms vulnerable. Los pequeos vasos de
los diferentes rganos y tejidos son los encargados de mantener su flujo sanguneo, adems el endotelio microvascular
secreta factores trficos cruciales para su mantenimiento.
En el cerebro, las clulas endoteliales tienen tambin funcin neuroprotectora. La prdida de todas estas propiedades
conducira a la muerte neuronal y tambin podra justificar
la acumulacin de b-amiloide cerebral, por un doble mecanismo: a) por un lado, el flujo vascular cerebral contribuye a
la eliminacin del b-amiloide cerebral y si disminuye tambin se reduce el aclaramiento de amiloide y, por tanto, se
acumula y b) por otro lado, existe una relacin inversa entre
el metabolismo de Notch y APP, ambos sustratos de la gamma-secretasa que compiten entre s. El autor sugiere que el
problema inicial sera una prdida de funcin del metabolismo Notch con disminucin de su actividad ms importante,
favorecer la angiognesis que conducira a una alteracin de
la microvasculatura cerebral; adems, la menor actividad
metablica sobre Notch redundara en una mayor actividad
metablica sobre APP y, por tanto, mayor formacin de bamiloide. Apoyaran esta hiptesis, adems de hallazgos de
neurociencias bsicas, la frecuente asociacin de EA con factores de riesgo vascular, y el ya clsico estudio de las monjas24 que mostraba cmo era el dao vascular asociado al
depsito de amiloide el que defina el inicio y el desarrollo
de la clnica, independientemente de la cantidad de amiloide
depositado.
Otros factores que pueden contribuir en la patogenia de
la EA son el incremento del estrs oxidativo por dao mitocondrial, la alteracin en la funcin de plegado de protenas
en el retculo endoplsmico, la deficiente eliminacin de las
protenas daadas y muchos otros.
Probablemente, la EA no se puede considerar consecuencia de una nica secuencia de acontecimientos sino ms
bien resultado de varios procesos patolgicos parcialmente
relacionados entre s.

Manifestaciones clnicas
Como en el resto de las enfermedades que cursan con demencia, interesan tres aspectos que en la prctica clnica son
inseparables pero que se suelen analizar de forma indepen-

diente para facilitar el estudio. Estos son: capacidades cognitivas, repercusin funcional y conducta. La primera se refiere
al dficit cognitivo, estudia qu funciones cognitivas estn
afectadas y en qu medida. El segundo punto analiza cmo
repercute la deficiencia cognitiva en las actividades de la vida
diaria, tanto en las instrumentales (manejo del dinero, gestiones administrativas, telfono, etc.) como en las ms bsicas
de aseo, vestido, etc. Y, por ltimo, es necesario conocer si
existen alteraciones de la conducta.

Dficit cognitivo
La prdida de memoria es la forma de presentacin en la
mayora de los pacientes de EA y el rasgo ms relevante a lo
largo de toda la evolucin de la enfermedad. Se afecta un tipo
muy especfico de memoria, la forma episdica de la memoria declarativa, preferentemente la que se encarga de recordar los eventos ms recientes. Se evala a travs de pruebas
de aprendizaje de listas de palabras, preferiblemente con claves de codificacin y recuerdo, el ms conocido a nivel internacional es el Free and Cued Selective Reminding Test
(FCSRT)25, su equivalente de diseo y validacin en la poblacin espaola es el Test de aprendizaje verbal EspaaComplutense (TAVEC)26. Este perfil de dficit de memoria
se ha visto que se correlaciona de forma significativa con el
volumen del hipocampo y, ms concretamente, con el campo
CA1 que suele ser el primero afectado en la EA tpica. A lo
largo de la evolucin se alterarn otro tipo de memorias
como la semntica y la inmediata, siendo habitualmente la
memoria procedimental la ltima en afectarse.
A este dficit cognitivo se van aadiendo despus otros
que afectan a diferentes reas como lenguaje, al inicio caracterizado por dificultad en el hallazgo de palabras y anomia, capacidades visuoespaciales, caracterizada en fases iniciales por dificultad para orientarse en lugares poco
conocidos y de forma tarda por agnosia y prosopagnosia,
en ocasiones no son conscientes de su dficit (anosognosia).
La apraxia ideomotora suele ocurrir en fases avanzadas de
la enfermedad, como tambin ocurre con la disfuncin ejecutiva. Todas ellas son la manifestacin de la extensin del
proceso neuropatolgico de la EA a las diferentes reas corticales cerebrales.

Deterioro funcional
Como consecuencia de la afectacin de las diferentes capacidades cognitivas, el paciente tendr dificultades para realizar
sus actividades, al inicio las ms complejas (instrumentales)
como recordar citas, lo que tiene que hacer, acontecimientos
o conversaciones recientes, etc., lo que supondr una merma
en su actividad laboral, domstica o social. Con el paso del
tiempo y la progresin de la enfermedad se afectarn tambin las capacidades ms bsicas como el autocuidado, la capacidad de mantener su propia higiene o vestirse solo. Finalmente, la dependencia ser absoluta para todas las actividades
de la vida diaria.
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Enfermedades DEL SISTEMA NERVIOSO (III)

Sntomas psicolgicos y conductuales

TABLA 1

A lo largo de la evolucin, ms frecuentemente en estadios


medios y avanzados, cerca del 90% de los pacientes sufre algn tipo de trastorno de conducta. Pueden comenzar con
cambios sutiles de personalidad con tendencia a la apata, distimia o desinhibicin. Con el transcurso del tiempo y de la
enfermedad, ms habitualmente en fases avanzadas, pueden
aparecer problemas importantes de conducta, como ideas delirantes de perjuicio, en un considerable porcentaje de los
casos celotipia, identificaciones errneas, alucinaciones, irritabilidad, agresividad, agitacin, fraccionamiento del sueo,
deambulacin errtica, actividades repetidas sin finalidad y un
largo etctera que dificulta enormemente el cuidado de estos
pacientes por parte de sus allegados, siendo uno de los factores que ms condiciona su institucionalizacin.

Enfermedad de Alzheimer tpica: amnsica

Formas de presentacin de la enfermedad de Alzheimer (EA)

Enfermedad de Alzheimer atpica


Variante posterior de EA. Atrofia cortical posterior
Variante occipitotemporal
Variante biparietal
Variante logopnica de EA: afasia logopnica
Variante frontal de EA
Demencia del sndrome de Down

ca a corto plazo. Condiciona una prdida de memoria de


acontecimientos recientes que en muchas ocasiones es relatada por el propio paciente, y en la mayora de los casos
corroborada por un familiar.

Sobrecarga del cuidador


Es importante analizar adems la sobrecarga que la atencin
de estos pacientes origina en su cuidador principal, muchas
veces una persona anciana, para establecer los mecanismos
de apoyo necesarios para el mejor cuidado del paciente y la
preservacin de la salud fsica y mental de su cuidador.

Otros sntomas
Se puede asociar disminucin del olfato, algo que ocurre de
forma muy frecuente aunque no lo suelen expresar de forma
espontnea; entre el 10 y el 15% tienen crisis convulsivas en
general en estadios avanzados de la enfermedad; tambin en
estas fases ms evolucionadas pueden presentar mioclonas,
as como otros signos extrapiramidales y piramidales que
cuestionan el diagnstico si por el contrario aparecieran en
fases tempranas de la enfermedad.
Lo expuesto hasta ahora se refiere a la EA tpica, la ms
frecuente sobre todo en pacientes con una edad de inicio
superior a los 65 aos. Un pequeo porcentaje (6-14%), algo
mayor en la EA de inicio presenil, comienzan de forma diferente, con un trastorno del lenguaje, de las capacidades visuoperceptivas o visuoespaciales o de conducta de tipo frontal, con preservacin relativa de la memoria.

Formas de presentacin
Se describen en la actualidad dos formas de presentacin:
tpica y atpica (tabla 1). A su vez la EA atpica puede comenzar de tres maneras diferentes.

Forma tpica
La forma habitual de presentacin es un sndrome amnsico
con afectacin preferente de la memoria declarativa episdi-

Formas atpicas
Aunque mucho menos frecuentes, existen otras formas de
presentacin de la EA, tres de ellas bien definidas en la actualidad, a las que se denomina formas atpicas de EA y que,
como ya se ha comentado, afectan en general a pacientes
mucho ms jvenes.
Variante posterior de la enfermedad de Alzheimer
Supone alrededor de un 5% de EA. Se presenta como una
atrofia cortical posterior (ACP). Si bien es verdad que esta
entidad puede ser consecuencia de otras enfermedades neurodegenerativas, la mayora de los pacientes muestran neuropatologa de EA. Se reconocen dos subtipos que comentamos a continuacin.
Variante occipitotemporal. Con alteracin predominante
en la identificacin visual de objetos, smbolos, palabras o
caras.
Variante biparietal. Ms comn, con disfuncin visual espacial predominante. En muchos casos aade algunos datos del
sndrome de Gerstmann (agrafia, acalculia, agnosia digital,
desorientacin derecha-izquierda) o del sndrome de Balint
(apraxia oculomotora, simultanagnosia, ataxia ptica), as
como apraxia o negligencia visual.
Variante logopnica de la enfermedad de Alzheimer
Se presenta como una afasia logopnica. Se caracteriza por
dificultad progresiva en el hallazgo de palabras y en la repeticin de frases, tanto ms cuanto ms largas sean, con respeto de otros aspectos del lenguaje como semntica, sintaxis y
habla.
Variante frontal de la enfermedad de Alzheimer
Trastorno conductual de caractersticas frontales, con apata
progresiva, desinhibicin o comportamientos estereotipados,
o bien con disfuncin ejecutiva predominante en la ejecucin
de test cognitivos.

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Enfermedad de Alzheimer

Demencia del sndrome de Down


Puede tambin clasificarse como una EA atpica, ya que en el
fenotipo de demencia asociado a esta enfermedad predominan
los trastornos de conducta, funcin ejecutiva y funcionalidad
con preservacin relativa de memoria al menos al inicio.

Criterios de sospecha
No es difcil la sospecha de EA en su forma ms tpica, en la
prctica en la mayora de los casos. En general, se trata de un
cambio gradual y progresivo de memoria, referido por el paciente o muchas veces por su acompaante, durante un periodo superior a 6 meses. Conduce a una dificultad progresiva para realizar sus actividades habituales, al inicio aquellas
que salen de su rutina habitual; por ejemplo, la administracin de una nueva medicacin, aprender el funcionamiento
de un nuevo electrodomstico u orientarse en lugares poco
habituales. El dficit progresa afectando cada vez a un mayor
nmero de actividades, incluyendo las que forman parte de
su rutina.
En la exploracin se evidencia una afectacin precoz y
significativa de memoria episdica, asociada con otros cambios cognitivos o conductuales.
Los criterios diagnsticos clnicos de EA que continan
vigentes en la actualidad son los definidos hace 30 aos27 (tabla 2).
En los ltimos tiempos, se estn introduciendo nuevos
criterios diagnsticos28-34, cuya aplicacin, de momento, se
limita al mbito experimental por precisar tcnicas complejas
no siempre disponibles en todos los hospitales (tabla 3). Probablemente, en un futuro no muy lejano sern tiles en la
prctica clnica, adelantando el diagnstico a estadios ms
precoces de la enfermedad, y mejorando como consecuencia
los resultados teraputicos, al ser administrados en estadios
ms tempranos, an sin dao neuronal definitivo

Clnica
Fase sintomtica. A su vez, puede subdividirse en los siguientes estadios.
Predemencia o fase prodrmica
Equivale al concepto de deterioro cognitivo leve. Existen
quejas de memoria u otros sntomas o signos muy sutiles en
la exploracin sin cumplir criterios diagnsticos convencionales de demencia.
Demencia
Deterioro cognitivo con criterios clnicos de demencia. En
funcin del grado de afectacin clsicamente se ha dividido
este estadio en las siguientes formas:
TABLA 2

Criterios NINCDS-ADRDA diagnsticos de la enfermedad de Alzheimer


Enfermedad de Alzheimer probable
Datos centrales
Demencia establecida por examen clnico y documentada con MMSE, escala de
Blessed, o algn otro examen similar, y confirmada por test neuropsicolgicos
Dficit en dos o ms reas cognitivas
Empeoramiento progresivo de la memoria y otras funciones cognitivas
Ausencia de trastorno de conciencia
Comienzo entre los 40 y 90 aos de edad, ms a menudo despus de los 65 aos
Ausencia de enfermedad sistmica o cerebral que por s mismas puedan producir
deterioro progresivo de memoria y de cognicin
El diagnstico de EA probable es apoyado por
Deterioro progresivo de funciones cognitivas especficas, como lenguaje (afasia),
habilidades motoras (apraxia) y perceptivas (agnosia)
Compromiso de las actividades de la vida diaria y conducta alterada
Historia familiar de enfermedad similar, sobre todo si est documentada con
anatoma patolgica
Resultados de pruebas complementarias
Puncin lumbar: normal
EEG normal o cambios inespecficos como aumento de actividad lenta
TAC cerebral: atrofia cerebral progresiva en observaciones seriadas
Otros rasgos clnicos compatibles con EA probable, tras exclusin de otras causas de
demencia

Historia natural
La historia natural de la EA ha crecido por ambos extremos.
Por un lado, el comienzo de la enfermedad es anterior a lo
que se crea, los biomarcadores de la enfermedad muestran
que la neuropatologa de la enfermedad precede a sus manifestaciones clnicas hasta en 20-30 aos. En el otro extremo,
la mejora de la asistencia y probablemente los diferentes tratamientos aplicados, unido al aumento de la esperanza de
vida, favorecen que se haya incrementado la duracin de la
enfermedad. En la actualidad se distinguen las siguientes fases de EA.

Preclnica
Sujetos asintomticos, con presencia de biomarcadores.
1. Asintomticos con riesgo de padecer EA (biomarcadores positivos).
2. Presintomticos: asintomticos portadores de una mutacin AD de EA.

Interrupciones en el curso evolutivo (plateau)


Sntomas asociados de depresin, insomnio, incontinencia, ideas delirantes,
ilusiones, alucinaciones, reacciones catastrficas verbales, emocionales o fsicas,
alteraciones sexuales y prdida de peso
Otras alteraciones neurolgicas, en especial en estadios avanzados de la
enfermedad, incluyendo signos motores como aumento del tono muscular,
mioclonas o trastorno de la marcha
Convulsiones en estadios avanzados de la enfermedad
TAC craneal normal para la edad
Hechos que excluyen o hacen improbable el diagnstico de EA probable
Comienzo agudo, ictal
Signos neurolgicos focales como hemiparesia, prdida de sensibilidad, defectos
visuales campimtricos o incoordinacin motora de aparicin precoz
Convulsiones o trastornos de la marcha en estadios iniciales de la enfermedad
Enfermedad de Alzheimer posible
Demencia en ausencia de otras enfermedades sistmicas, neurolgicas o
psiquitricas capaces de provocar demencia, si existen variaciones en forma de
inicio o curso clnico
En presencia de otra enfermedad sistmica o cerebral capaz de provocar demencia,
esta no es considerada la causa del sndrome demencial en cuestin
En estudios de investigacin, ante un trastorno cognitivo nico, severo y progresivo,
en ausencia de otras causas que lo puedan justificar
Enfermedad de Alzheimer definitiva
Criterios clnicos de EA probable ms evidencia histopatolgica en biopsia o autopsia
ECG: electrocardiograma; TAC: tomografa axial computadorizada; MMSE: Mini Mental
Sacle Examination. .
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Enfermedades DEL SISTEMA NERVIOSO (III)


TABLA 3

Revisin de criterios diagnsticos de investigacin propuesta para la


enfermedad de Alzheimer (EA) tpica
Deben estar presentes A + B en cualquier estadio
A. Fenotipo clnico especfico
a. Alteracin precoz y significativa de memoria episdica (aislada o asociada con
otros cambios cognitivos o conductuales sugestivos de deterioro cognitivo leve o
demencia), con cambio gradual y progresivo referido por el paciente o
acompaante, durante un periodo superior a 6 meses
b. Evidencia objetiva de un sndrome amnsico de tipo hipocampal, basada en la
alteracin significativa de test de memoria episdica
B. Evidencia en vivo de patologa de Alzheimer (uno de los siguientes)

Deterioro cognitivo leve


Se incluyen en este sndrome pacientes que presentan quejas
subjetivas de memoria (preferiblemente confirmadas por un
informador y demostrada mediante pruebas cognitivas) que
no asocian alteracin en otras reas de la cognicin y son
independientes en las actividades de la vida diaria. Muchos
de ellos evolucionan hacia una demencia tipo EA y otros no
llegarn a desarrolarla35. La determinacin de biomarcadores
de EA puede llegar a diferenciar ambos grupos de pacientes.

a. Disminucin de amiloide b1-42 con aumento de T- total y P- en LCR


b. Aumento de la captacin del trazador de amiloide en PET
c. Mutacin AD en PSEN1, PSEN2, o APP
Criterios de exclusin
Historia
Inicio sbito
Aparicin precoz de algunos de los siguientes sntomas: trastorno de la marcha,
convulsiones, cambios conductuales mayores y prevalentes
Signos clnicos
Signos neurolgicos focales
Signos extrapiramidales precoces
Alucinaciones en estadios precoces
Fluctuaciones cognitivas
Otras condiciones mdicas, lo bastante severas que puedan producir sntomas de
alteracin de memoria y relacionados
Demencias no-EA
Depresin mayor
Enfermedad cerebrovascular
Enfermedad por txicos, inflamatorias y metablicas que requieren estudio
especfico
Secuencias T2 o flair de RM con cambios en lbulo temporal medial, compatibles
con patologa vascular o infecciosa
APP: protena precursora del amiloide; LCR: lquido cefalorraqudeo; PET: tomografa por
emisin de positrones.
Tomada de Dubois B, et al30.

Demencia de la depresin
EA y depresin estn frecuentemente relacionadas36, por lo
que puede llegar a ser muy difcil su diferenciacin. La EA
en fases iniciales se acompaa en ocasiones de sintomatologa depresiva y, por otra parte, la depresin que comienza en
el anciano, en muchos casos forma parte del estadio prodrmico de una EA. Los pacientes depresivos suelen describir
un cuadro de rpida evolucin y refieren un deterioro cognitivo importante que contrasta con una mnima repercusin
en la realizacin de sus actividades diarias habituales. La evolucin de los sntomas es diferente a la de la EA, ya que no
suele aparecer afectacin de otros dominios y los sntomas se
recuperan al desaparecer el estado depresivo. El empleo de
escalas validadas para depresin y los estudios funcionales
(test neuropsicolgicos, tomografa computadorizada por
emisin de fotn nico -SPECT- o tomografa por emisin
de positrones -PET-) pueden ser las herramientas diagnsticas ms tiles para diferenciar estos casos. Es fundamental el
seguimiento del paciente para comprobar si los sntomas mejoran con el tratamiento o si, por el contrario, se aaden sntomas por afectacin de otros dominios.

Cuadros confusionales
1. Leve: escasa intensidad, fallo en las actividades instrumentales de la vida diaria.
2. Moderada: intensidad media, precisa ayuda en alguna
de las actividades bsicas de la vida diaria.
3. Intensa: es la fase ms avanzada de la enfermedad en la
que suelen requerir ayuda para prcticamente todas las actividades de la vida diaria.
En general, la enfermedad progresa de forma inexorable
pero no siempre lineal, pudiendo existir fases en las que apenas progresa (plateau o meseta) junto a otras en las que la
progresin es mucho ms rpida. Suele ocurrir que cuanto
ms avanzada es la edad de comienzo ms lenta es la progresin.

Diagnstico diferencial
Son muchas las enfermedades que pueden cursar con deterioro cognitivo. Aquellas en las que predomina la sintomatologa cognitivo-conductual son las que hay que tener en
cuenta en el diagnstico diferencial de la EA. A continuacin
se describen las ms relevantes (tabla 4).

Es una de las entidades que hay que tener en cuenta ante un


deterioro cognitivo de rpida evolucin. Habitualmente asocia una alteracin del nivel de conciencia que suele ser fluctuante y tiende a progresar si la causa desencadenante no es
corregida.
Puede ser causado por frmacos, especialmente en ancianos polimedicados. Con frecuencia son medicamentos con
efecto sedante como las benzodiazepinas, antidepresivos,
barbitricos, antipsicticos o antihistamnicos. Otros frmacos que tambin estn implicados son los anticolinrgicos,
los antiepilpticos o los corticoides.
Otras causas son las infecciones con afectacin sistmica, la
insuficiencia renal crnica, la insuficiencia heptica y los trastornos metablicos agudos como hipoglucemias o desequilibrios hidroelectrolticos (principalmente del sodio, calcio).

Otras demencias degenerativas


Diferenciar la EA de otras demencias degenerativas es otro
de los objetivos principales en el diagnstico del paciente

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Enfermedad de Alzheimer
TABLA 4

Diagnstico diferencial de la enfermedad de Alzheimer. Resumen de algunas de las caractersticas diferenciadoras de las principales entidades clnicas
Enfermedad

Edad de inicio

Antecedentes mdicos

Curso clnico

Caractersticas clnicas

Pruebas ms tiles

Enfermedad de Alzheimer

Ancianos

En EA hereditaria antecedentes
familiares

Crnico

Alteracin de la memoria
episdica

SPECT, PET, anlisis de protena


tau y a-amiloide en LCR

Deterioro cognitivo leve

Ancianos

No relevantes

Crnico

No hay interferencia funcional

Test neuropsicolgicos

Depresin

Cualquier edad

Episodios depresivos

Reversible

Quejas subjetivas mayores


que la afectacin funcional

Valoracin psiquitrica

Cuadro confusional

Ancianos

Administracin de frmacos,
enfermedad renal o heptica

Agudo/subagudo
Fluctuante

Alteracin del nivel de


conciencia

Bioqumica sangunea

Otras demencias
degenerativas

Ancianos

No relevantes

Crnico

Trastorno de conducta, signos


extrapiramidales

SPECT, PET

Demencia vascular

Ancianos

Factores de riesgo vascular,


ictus previo

Crnico

Sntomas focales

TC, RMN

Fluctuante

Tumores

Cualquier edad

No relevantes

Subagudo

Sntomas focales

TC, RMN

Hidrocefalia crnica
del adulto

Ancianos

No relevantes

Crnico

Apraxia de la marcha,
incontinencia urinaria,
demencia subcortical

TC, RMN

Trastornos metablicos

Cualquier edad

Alcoholismo, patologa pulmonar,


hipoglucemias

Subagudo

Sintomatologa variable segn


el trastorno

Bioqumica sangunea

Txicos

Cualquier edad

Alcoholismo, exposicin a drogas


u otros txicos

Subagudo/crnico

Sintomatologa variable segn


el txico

Bioqumica sangunea, muestras


de tejidos

Infecciones

Cualquier edad

Inmunodepresin, prcticas
sexuales de riesgo

Subagudo

Fiebre, trastorno psiquitrico

Estudios de microbiologa
en sangre y anlisis del LCR

Encefalopatas prinicas

Ms precoz
que en EA

En las formas hereditarias


antecedentes familiares

Subagudo

Mioclonias, sntomas
cerebelosos, parkinsonismo

Protena 14-3-3, EEG

Esclerosis mltiple

Ms precoz
que en EA

Esclerosis mltiple

Brotes

Sntomas focales

RMN

Traumatismos

Cualquier edad

Traumatismos craneales

Subagudo/crnico

Sntomas focales

TC, RMN

con deterioro cognitivo. La sospecha de otras enfermedades


degenerativas viene dada por la presencia de una sintomatologa atpica como trastornos de conducta (demencia frontotemporal) o sntomas extrapiramidales (demencia por cuerpos de Lewy, demencia asociada a la enfermedad de Parkinson
o a otros parkinsonismos). Las pruebas funcionales son las
ms tiles para su diagnstico. Este grupo de demencias es
objeto de un estudio ms detallado en otra parte del texto.

Demencia vascular
Suele ir asociada a EA en la demencia mixta y cada vez se
considera menos frecuente su presentacin de forma aislada.
Sus caractersticas se describen con ms detalle en otra seccin del artculo. Los antecedentes de cuadros cerebrovasculares y las pruebas de neurorradiologa convencional son
fundamentales para su diagnstico.

Tumores
Los tumores primarios del sistema nervioso central y las metstasis suelen cursar con sintomatologa focal secundaria al
desplazamiento y compresin sobre estructuras vecinas; en estos casos, los estudios convencionales de neurorradiologa son

habitualmente diagnsticos. Si el deterioro cognitivo es consecuencia de un sndrome paraneoplsico (encefalitis lmbica autoinmune) el diagnstico diferencial puede ser ms complejo.

Hidrocefalia crnica del adulto


Cuando se presenta en su forma clsica (apraxia de la marcha, incontinencia de esfnteres y deterioro cognitivo de
tipo subcortical) el diagnstico de sospecha es claro. Sin
embargo, en muchas ocasiones la forma de presentacin es
ms larvada y el diagnstico clnico se hace ms difcil. La
resonancia magntica (RM) y la TC craneal suelen ser la
base del diagnstico aunque, en ocasiones, es necesario utilizar estudios sobre la dinmica del lquido cefalorraqudeo
(LCR).

Trastornos metablicos adquiridos


Algunas anomalas metablicas adquiridas pueden pasar inadvertidas hasta que se presenta un cuadro de demencia. Se
han descrito las que enumeramos a continuacin.
Dficits vitamnicos
Los ms importantes son las carencias de vitamina B12 o cido flico, pero tambin el dficit de otras vitaminas del comMedicine. 2015;11(72):4306-154313

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Enfermedades DEL SISTEMA NERVIOSO (III)

plejo B como la niacina (pelagra) o la vitamina B1 (sndrome


de Wernicke-Korsakoff).
Enfermedades tiroideas
Bien sea en forma de hipo o hipertiroidismo.
Trastornos prolongados del metabolismo del cortisol
Por defecto (enfermedad de Adison) o por exceso (enfermedad de Cushing o tratamiento crnico con corticoides).
Hipoglucemia aguda
Produce una encefalopata aguda reversible con el tratamiento; cuando los episodios son repetidos pueden dejar
como secuela un deterioro cognitivo permanente.
Hipoxemia crnicamente mantenida
Por enfermedades pulmonares crnicas o repetida, por una
apnea de sueo, se ha descrito como causa de deterioro cognitivo ligero37,38.
En todas ellas la deteccin en sangre de niveles de la sustancia correspondiente ser el principal mtodo de confirmacin diagnstica.
Exposicin a sustancias txicas
Alcoholismo crnico. Aunque se ha descrito una demencia
alcohlica en la que el alcohol es el nico responsable del
cuadro, el consumo crnico de alcohol se asocia a otros factores que pueden producir deterioro cognitivo como la malnutricin, hepatopata crnica o traumatismos repetidos por
cadas frecuentes. Lo habitual es que las demencias en este
grupo de pacientes sean provocadas por una combinacin de
varios de estos factores. El antecedente del consumo crnico
de alcohol es la base de la sospecha de esta entidad.
Otros txicos. Tambin producen deterioro cognitivo intoxicaciones por monxido de carbono, disolventes o metales
como aluminio, cobre (en la enfermedad de Wilson), plomo,
mercurio, arsnico, manganeso, cadmio o bismuto. Son difciles de detectar, ya que el antecedente de la exposicin en
algunos casos puede pasar inadvertido para el paciente y sus
familiares. El diagnstico se confirma con la deteccin de la
sustancia txica en muestras de sangre, orina o determinados
tejidos (pelo, uas, etc.).

Infecciones
Pueden ser provocadas por bacterias (neurosfilis, enfermedad de Lyme, enfermedad de Whipple, meningitis tuberculosa, meningitis por Brucella, etc.), hongos (meningitis por
cndida, criptococos) o virus (demencia por el virus de la
inmunodeficiencia humana -VIH-, leucoencefalopata multifocal progresiva, panencefalitis esclerosante subaguda).
La forma de presentacin del cuadro es ms rpida que
en la EA clsica, y es probable que curse con fiebre, sobre
todo en las formas ms agresivas o con afectacin menngea.
Son de especial importancia los antecedentes mdicos como

hbitos sexuales que predisponen a sufrir enfermedades de


transmisin sexual, estados de inmunodepresin que favorecen infecciones por patgenos oportunistas o el diagnstico
previo de alguna enfermedad infecciosa especfica.
La confirmacin diagnstica se establecer con los correspondientes estudios microbiolgicos en sangre y en el
LCR.

Encefalopatas por priones


La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o su nueva variante, el
insomnio familiar fatal o el sndrome de GerstmannStrussler-Scheinker provocan demencia de progresin rpida. La presencia de mioclonas o ataxia asociadas son algunos
de los sntomas diferenciadores de este grupo de enfermedades. La deteccin de la protena 14-3-3 en el LCR es el test
diagnstico ms especfico, sobre todo en la enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob clsica.

Enfermedades por trastornos de la mielina


La ms frecuente es la esclerosis mltiple que puede, en casos avanzados, desarrollar una demencia secundaria. La leucodistrofia metacromtica, en su forma de presentacin del
adulto, puede cursar con demencia con sintomatologa conductual predominante. La RM es la prueba ms importante
para el diagnstico de este grupo de enfermedades.

Traumatismos
Bien sea como secuelas de traumatismos severos con lesiones
intracraneales o por microtraumatismos repetidos (demencia
pugilstica).

Otras causas infrecuentes


Algunas enfermedades de base autoinmune (lupus eritematoso sistmico -LES-, sndrome de Sjgren, enfermedad de
Behet), enfermedades por depsito cuando se presentan en
la edad adulta (gangliosidosis o mucopolisacaridosis) o las
encefalopatas mitocondriales son algunos ejemplos que se
pueden encuadrar en este heterogneo grupo.

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa

Importante Muy importante


Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Gua de prctica clnica


Epidemiologa

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Enfermedad de Alzheimer
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