Ponto de Fusao

ARTIGO CIENTFICO
Encarte da Revista tomo N 8 - SINQFAR
A Formao de Sais
no Desenvolvimento
de Frmacos
Aline Luci Glanzner1 e Daniel Mendes da Silva2
Curitiba
2010
1
Aline Luci Glanzner (alineglanzner@gmail.com) farmacutica pelo Centro Universitrio Metodista IPA.
Daniel Mendes da Silva (mendesfarma@ig.com.br) farmacutico e mestre em Cincias Farmacuticas pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul. tambm
professor de graduao do curso de Farmcia do Centro Universitrio Metodista IPA e da UNIVATES.
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Artigo Revista 8.indd 1
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ARTIGO CIENTFICO
Sumrio

1. Introduo
03
2. Propsito de reviso
04
3. Polimorfismo e Higroscopicidade
04
4. Ponto de fuso
06
5. Solubilidade
07
5.1 Perfil de Solubilidade por pH
09
5.2 Efeito on-comum
11
6. Consideraes finais
13
7. Referncias Bibliogrficas
14
2
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1. Introduo
A explorao de sais a partir de cidos e bases fracos que possuem efeitos farmacolgicos
uma das maneiras mais utilizadas para se contornar problemas no desenvolvimento de frmacos.
Os sais tm propriedades fsicas diferentes de suas formas livres e podem ser usados para alterar
a higroscopicidade, a estabilidade, a solubilidade e a taxa de dissoluo de um ingrediente
farmacutico ativo.

O aumento da solubilidade e da taxa de dissoluo pode melhorar a absoro do
frmaco, enquanto a diminuio da higroscopicidade e o aumento da estabilidade podem facilitar

ou at mesmo permitir sua produo comercial (Ando, Radebaugh, 2004). O efeito contrrio
tambm pode ser o desejado: a benzilpenicilina benzatina, utilizado como antimicrobiano, um sal
da benzilpenicilina muito pouco solvel em gua, e que, por isto, possui grande estabilidade e efeito
prolongado no organismo; a injeo de embonato de cicloguanil (antiparasitrio), que manifestou
atividade profiltica de at seis meses; embonatos de diidroestreptomicina (antimicrobiano),
fendimetrazina (anfetamina) e imipramina (antidepressivo) tambm possuem ao prolongada
(Korolkovas, Burckhalter, 1988). Sais tambm so utilizados para permitir um frmaco mais
adequado produo e comercializao: para mascarar o gosto amargo do cloranfenicol e da
clindamicina e torn-los aceitveis s crianas, ambos foram convertidos s formas de palmitatos,
que so inspidos (Korolkovas, Burckhalter, 1988).

At o momento nenhuma forma confivel de prever a influncia do agente formador
de sal no comportamento do cido/base foi encontrada; apenas regras prticas qualitativas mas que
servem apenas para algumas substncias, no sendo totalmente confiveis. Por isso, a seleo do
contra-cido/-base apropriado para a produo de um sal com uma combinao de propriedades
desejadas ainda realizada de forma emprica (OConnor, Corrigan, 2001a).
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ARTIGO CIENTFICO
2.
Propsito da Reviso
Esta reviso foi realizada como parte de um trabalho de pesquisa sobre a importncia
da formao de sais no desenvolvimento de frmacos em geral. Esse assunto um tanto vago, com
pouca literatura disponvel, principalmente em lngua portuguesa. A maior parte dos artigos trata
de sais de apenas um determinado medicamento, e no de sais no geral.

O propsito deste trabalho esclarecer a importncia da formao de sais para o
desenvolvimento de frmacos, mostrando as principais caractersticas que podem ser alteradas:

higroscopicidade, ponto de fuso e solubilidade. Tambm sero abordados os principais problemas
que podem decorrer da formao de sais, como o polimorfismo, a criao de solvatos e o efeito oncomum. Para cada uma dessas caractersticas e problemas sero apresentados exemplos reais de sais
pesquisados na literatura revisada, a fim de demonstrar como a formao de sais influencia determinada
caracterstica ou como determinado problema causado e o que pode ser feito para contorn-lo.
3. Polimorfismo e Higroscopicidade
Um frmaco ideal deve manter suas propriedades fsicas por longos perodos de armazenamento
de forma que observaes repetidas gerem as mesmas caractersticas, como ponto de fuso ou solubilidade.
Entretanto, muitos sais so polimrficos, ou seja, so capazes de existir em duas ou mais formas cristalinas com
diferentes arranjos e/ou conformaes de molculas e, alm disso, podem se transformar de uma forma para a
outra no estado slido (Balbach, Korn, 2004). O polimorfismo um fenmeno que pode ser observado em
mais da metade das substncias ativas e pode ser um problema, principalmente se uma forma se transforma em
outra com propriedades fsicas diferentes durante a produo do frmaco (Verbeeck, Kanfer, Walker, 2006).
Isso pode gerar substncias finais com caractersticas imprevisveis. Um exemplo a suspenso de palmitato
de cloranfenicol (Huang, Tong, 2004). Este sal existe em diferentes formas cristalinas (A e B), sendo que a
forma B gera nveis no sangue muito mais altos que a forma A aps a administrao oral da suspenso. Uma
formulao da suspenso em particular pode no gerar os efeitos teraputicos esperados se contiver muito mais
cristas na forma A que na forma B. Para evitar possveis problemas, a forma mais estvel termodinamicamente
do frmaco preferida, onde estvel significa que no haver transformao da forma do cristal em intervalos
4
aceitveis de temperatura e umidade durante o processamento e armazenamento (Stahl, 2003).
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Outro problema a criao de solvatos, quando molculas do solvente utilizado na
sntese do sal so includas na estrutura cristalina, e em particular os hidratos, quando o solvente a

gua. Materiais anidros, que geralmente possuem maior solubilidade em gua, podem se transformar
em hidratos em contato com gua ou ar mido, mudando as caractersticas de biodisponibilidade.
O uso de hidratos no proibido no desenvolvimento de frmacos, contanto que os intervalos de
estabilidade climtica sejam bem conhecidos e as condies climticas sejam mantidas em nveis
que evitem transformaes (Stahl, 2003).
Figura 1. Adsoro/dessoro do vapor dgua de trs sais de uma base fraca.

Fonte: Giron e Grant (2002)
A tendncia a formar hidratos diretamente proporcional higroscopicidade do
sal. A higroscopicidade a capacidade de uma substncia sorver molculas de gua do ambiente

onde se encontra, e quando aumentada pode reduzir a estabilidade do frmaco, especialmente se
o mesmo sujeito hidrlise (Verbeeck, Kanfer, Walker, 2006). A Figura 1 ilustra os processos
de hidratao e desidratao de trs sais de uma base fraca (Giron, Grant, 2002). A base e seu
sal de maleato no so higroscpicos e no adsorvem gua. O sal de malonato adsorve umidade
de forma reversvel at uma mudana de massa que excede 22%. O sal de cloridrato menos
higroscpico, mas possvel observar uma forte histerese (quando as curvas de adsoro e
dessoro so distintas) devido formao de um hidrato estvel. O sal de tartarato ainda menos
higroscpico, exibindo uma discreta histerese. Esse exemplo ilustra como diferentes sais de uma
mesma substncia podem ter valores distintos de higroscopicidade, ressaltando a importncia
do estudo de polimorfismo e higroscopicidade dos sais candidatos a frmaco (Balbach, Korn,
2004).
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4.
Ponto de Fuso
O ponto de fuso uma das mais importantes propriedades fsicas de um candidato
a frmaco. Substncias com ponto de fuso abaixo de 100 C so difceis de processar e triturar, j
que estas etapas da produo envolvem temperaturas elevadas, podendo ocorrer a sinterizao ou a
prpria fuso da substncia (Stahl, Nakano, 2002). Geralmente, frmacos com baixo ponto de fuso
exibem deformaes plsticas que podem resultar na aglomerao de partculas. Essa aglomerao
pode alterar as propriedades de fluxo e as caractersticas de compresso, impactando negativamente
na uniformidade da dose, na desintegrao e na taxa de dissoluo de formulaes slidas. Alm
disso, a formao de materiais plsticos pode criar problemas para a reduo de tamanho e para o
processamento de comprimidos, j que parte do material plstico pode aderir aos equipamentos de
triturao e compresso (Verbeeck, Kanfer, Walker, 2006).
Uma das principais maneiras de se alterar o ponto de fuso atravs da formao de sal. O
aumento do ponto de fuso pode contornar os problemas de deformao plstica, bem como tornar
cidos e bases fracos com baixo peso molecular em slidos (Stahl, Nakano, 2002). Para formulaes
slidas o ponto de fuso de uma substncia no deve ser inferior a 80 C; para candidatos a frmaco
com ponto de fuso abaixo deste valor a formao de sal altamente recomendada (Balbach, Korn,
2004). Em alguns casos o contrrio tambm acontece, ou seja, abaixar o ponto de fuso para permitir
o desenvolvimento de formulaes tpicas ou lquidas (Stahl, Nakano, 2002). O on conjugado
tem um papel fundamental na determinao do ponto de fuso do sal. Geralmente ons pequenos,
como o cloreto, aumentam o ponto de fuso devido s suas grandes densidades de carga (Giron,
Grant, 2002). A Tabela I mostra os diferentes pontos de fuso encontrados para diferentes sais de
diclofenaco.
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5.
Solubilidade
Em geral, sais de cidos ou bases orgnicas possuem maior solubilidade em gua do que
suas correspondentes formas livres e, por isso, a formao de sal a abordagem mais utilizada para
aumentar a solubilidade de frmacos (Sweetana, Akers, 1996). Um exemplo de como a formao de
sais pode alterar a solubilidade o diclofenaco. O diclofenaco um cido com pKa de 3,8 a 25 C e
com baixssima solubilidade em gua (6 x 10-5 M a 25 C) (OConnor, Corrigan, 2001a). possvel
observar na Tabela I que os diferentes sais de diclofenaco possuem valores distintos de solubilidade,
alguns dezenas de vezes maiores que outros. A solubilidade do diclofenaco um problema desde seu
surgimento (Fini et al., 2007).

Os sais de aminas alifticas do diclofenaco vm sendo constantemente estudados nestes
ltimos anos (OConnor, Corrigan, 2001a; OConnor, Corrigan, 2001b, Fini et al., 1996; Fini
et al., 1999a; Fini et al., 1999b; Fini et al., 2005; Fini et al., 2007), pois as aminas oferecem uma
grande gama de escolha de parmetros estruturais teis para se obter diferentes comportamentos
qumicos, fsicos e tecnolgicos do sal gerado. O problema que a formao de hidratos e a presena
de polimorfismo tende a ser comum com o uso das aminas, necessitando de estudos aprofundados
da estabilidade do sal antes de testes de solubilidade e pr-formulao a fim de estabelecer a forma
mais estvel para isto (Fini et al., 2007).
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Hidrxi alquilaminas
Alquilaminas cclicas
Alquilaminas lineares
Metais alcalinos
Tabela 1. - Comparao entre diferentes sais de diclofenaco.
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Sal
Solubilidade (mg/mL) Peso molecular Ponto de fuso (C)
Ltio
8,2
303,07
>300
Sdio
9,6
318,13
283-285
Potssio
4,7
334,23
296-298
Rubdio
7,8
380,60
>300
Csio
6,2
428,04
275-277
Amnia
3,0
313,18
178-180
Metilamina
2,9
327,21
172-174
Dimetilamina
4,1
341,23
178-179
Trimetilamina
0,2
355,26
212-213
Tetrametilamina
10,5
369,29
240-245
Dietilamina
4,1
369,29
157-159
Dipropilamina
3,7
397,33
168-169
Dibutilamina
1,6
425,40
144-147
Pirrolidina
3,5
367,26
110-112
Piperidina
4,7
381,29
184-185
Morfolina
6,2
386,26
170-172
Piperazina
0,6
382,25
204-206
N-metil pirrolidina
3,3
381,29
209-210
N-metil piperidina
13,3
395,32
85-87
N-metil morfolina
2,6
397,26
105-108
N-metil piperazina
7,1
396,25
163-164
Monoetanolamina
4,29
357,22
144-146
Dietanolamina
6,42
491,28
124-127
Trietanolamina
7,57
445,33
132-135
Tris (metilol) aminometano
1,67
417,28
194-196
N-(2-hidroxietil) pirrolidina
18,9
411,32
102-104
N-(2-hidroxietil) piperidina
5,5
425,34
122-124
N-(2-hidroxietil) morfolina
10,7
427,32
90-92
N-(2-hidroxietil) piperazina
6,4
426,33
102-104
Fonte: Fini et al. (1996).
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5.1. Perfil de Solubilidade por pH
O perfil de solubilidade a relao entre solubilidade e o pH da soluo. O perfil de
solubilidade por pH de um cido fraco obtido pelo aumento gradual do pH atravs da adio de
uma base a uma suspenso do cido e pela determinao da quantidade de cido dissolvido aps o
equilbrio (Stahl, 2003) , como pode ser visto na Figura 2 para quatro diferentes sais de naproxeno,
um cido monoprtico. No pHmax ambas as espcies cido livre e o respectivo sal coexistem no
slido no-dissolvido (Stahl, 2003; Pudipeddi et al., 2002). O valor do pHmax constitui um descritor
adicional do perfil de solubilidade de um sal em particular.

Cada uma das quatro bases conjugadas utilizadas para a formao de sal limita a
solubilidade em nveis diferentes, resultando em valores com at duas ordens de magnitude maiores
(Chowhan, 1978). A base conjugada influi na solubilidade apenas na faixa de pH em que o cido
fraco esteja ionizado, e, portanto, a formao de sal no consegue melhorar a solubilidade nas regies
de baixo pH em que o cido no-ionizado prevalece. A solubilidade do cido tambm limitada
produto de solubilidade Ksp do sal formado: uma vez que a solubilidade do sal alcanada, o controle
de pH no consegue mais aumentar a solubilidade (Stahl, 2003; Pudipeddi et al., 2002).
Figura 2. Perfil de solubilidade por pH de quatro sais de naproxeno em gua a 25 C.

Fonte: Chowhan (1978).
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Para uma base fraca monoprtica o perfil de solubilidade por pH a imagem espelhada
do perfil de um cido fraco, como ilustrado na Figura 3. Assim como no caso do cido, existe
uma regio (pH > pHmax) com excesso de base no-dissolvida em sua forma livre e uma regio
(pH < pHmax) de solubilidade constante, sendo o excesso sal. Cada cido conjugado produz um sal
com solubilidade diferente: no caso do haloperidol (pKa 8,3), o sal mesilato (do cido conjugado
metanossulfnico) possui solubilidade maior que o sal cloridrato (do cido conjugado clordrico), que
por sua vez possui solubilidade maior que o sal fosfato (cido conjugado fosfrico) (Li et al., 2005).
Figura 3. Perfil de solubilidade por pH da base fraca haloperidol.

Fonte: Li et al. (2005).
O parmetro-chave para avaliar a solubilidade por pH o pKa: no caso dos cidos, a
solubilidade aumenta exponencialmente quando o pH ultrapassa o valor de seu pKa (Figura 2); caso
o cido possua mais de um grupo ionizvel, a cada pKa ultrapassado a solubilidade aumentar de
forma ainda mais elevada (Stahl, 2003). As bases fracas possuem comportamento anlogo, sendo
que cada vez que o pH cai abaixo de um de seus pKa a solubilidade aumenta de forma ainda mais
drstica (Figura 3).
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5.2.
O Efeito on-comum
Os cloridratos e os sais de sdio so os sais mais comuns para bases e cidos fracos, respectivamente.
A alta ocorrncia de cloridratos e sais de sdio no acontece apenas pela sua convenincia, j que so derivados de um
cido muito forte (cido clordrico HCl) e uma base muito forte (hidrxido de sdio NaOH) e que facilitam
a formao de sais: os ons cloreto (Cl-) e de sdio (Na+) so os eletrlitos mais abundantes no corpo humano, e
por isso espera-se que no causem alteraes fisiolgicas no organismo (Stahl, 2003; Engel et al., 2000). Embora
os cloridratos e os sais de sdio possuam baixo peso molecular e baixa toxicidade, eles apresentam diminuio da
solubilidade e da taxa de dissoluo em solues com excesso de ons de mesmo tipo pela lei da ao das massas. Essa
reduo da solubilidade conhecida como efeito on-comum (Stahl, 2003; Engel et al., 2000).

ons cloreto existem em abundncia nos fluidos gstricos e intestinais, prejudicando a
solubilidade dos sais cloridratos. Bogardus e Blackwood (1979) compararam as taxas intrnsecas de
dissoluo da doxiciclina em sua forma livre com seu sal cloridrato em uma soluo com 0,1 M de HCl.
Embora o cloridrato seja mais solvel em gua, ele dissolveu-se seis vezes mais lentamente que a base
livre, devido ao efeito on-comum. ons de sdio existem em abundncia no sangue, plasma e fluidos
intercelulares, diminuindo a solubilidade dos sais de sdio nestes meios (Stahl, 2003).

Li et al. (2005) realizaram um estudo para investigar os efeitos da presena de ons cloreto na
solubilidade dos sais cloridrato, fosfato e mesilato de haloperidol, um antipsictico utilizado no tratamento de
esquizofrenia e transtornos psicticos. O haloperidol em sua forma livre possui ponto de fuso de 151 C e
solubilidade aquosa de 2,5 g/mL, e a solubilidade de cada um de seus sais j foi apresentada anteriormente na
Figura 3, sendo que entre valores de pH 4 e 5 temos a seguinte ordem decrescente: mesilato >> cloridrato > fosfato.

O estudo foi realizado atravs da medio da dissoluo de discos rotativos contendo 200 mg
de cada um dos sais com 0,5 cm2 de rea exposta a 37 C. O primeiro teste foi realizado em uma soluo de
0,01M de HCl, que possui pH em torno de 2 e utilizado frequentemente em testes de simulao do fluido
gstrico, que possui pH entre 1 e 3. Os resultados encontrados esto na Figura 4 acima (pg 12).

Os valores encontrados de dissoluo foram 2,28 mg/min/cm2 para o sal mesilato, 0,544 mg/
min/cm2 para o sal fosfato e 0,32 mg/min/cm2 para o sal cloridrato. Em comparao com os perfis
de solubilidade dos sais possvel observar que a taxa de dissoluo do cloridrato foi menor do que
deveria: por ter solubilidade maior que do fosfato sua taxa de dissoluo deveria ser maior, mas
praticamente a metade (0,32) da taxa do fosfato (0,544) devido ao efeito on-comum. Contudo,
uma soluo de 0,01M HCl no bioequivalente ao fluido gstrico pois este possui uma maior
concentrao de ons cloreto. Por isso, os prximos testes foram realizados adicionando-se cloreto de
sdio (NaCl) em concentraes crescentes (0,05M, 0,1M e 0,15M) para aumentar a concentrao de
ons cloreto. Os resultados desses testes esto na Figura 4 abaixo (pg 12).
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possvel observar que todos os sais tiveram decrscimo em suas taxas de dissoluo
quando a concentrao de ons cloreto aumenta. O decrscimo do cloridrato explicado pelo

efeito on-comum; j os decrscimos do fosfato e do mesilato se devem converso dos mesmos em
cloridrato na superfcie do slido sendo dissolvido. Essa converso foi confirmada por espectroscopia
de infravermelho, causando assim o efeito on-comum na parte convertida a cloridrato e diminuindo
a taxa de dissoluo. O mesilato teve uma queda mais acentuada que o fosfato, provavelmente
porque sua maior solubilidade permitiu que maiores quantidades de sal pudessem ser convertidas
a cloridrato.
Figura 4. Dissoluo dos sais de haloperidol em 0,01M HCl (acima) e taxa de dissoluo x concentrao de ons cloreto (abaixo).
Fonte: Li et al. (2005).
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6. Consideraes Finais
A formao de sal um dos mtodos mais utilizados para alterar caractersticas fsico-
qumicas de substncias cidas ou bsicas que possuem efeitos farmacolgicos, a fim de facilitar
ou at mesmo viabilizar o desenvolvimento de frmacos a partir destas substncias. Podem ser
alteradas caractersticas como:

solubilidade e taxa de dissoluo, a fim de conseguir uma maior ou menor absoro,
para obteno de efeitos farmacolgicos mais rpidos ou prolongados, respectivamente;

ponto de fuso, para tornar vivel a produo de comprimidos slidos atravs de seu
aumento, ou de formulaes tpicas ou lquidas atravs de sua diminuio;

higroscopicidade, tornando a substncia menos higroscpica para maior estabilidade.
Entretanto, devem ser considerados alguns aspectos em relao aos sais formados. A
tendncia de sais serem polimrficos e de criarem solvatos demanda que sais candidatos a frmacos
sejam estudados a fim de se determinar qual a formao mais estvel e em qu condies esta
ocorre, para no se comprometer a estabilidade. Alm disso, sais de sdio e cloridratos, embora
vantajosos nos aspectos de formao e toxicidade, esto sujeitos reduo da taxa de dissoluo
devido ao efeito on-comum.

Diversos estudos investigaram as relaes entre o on conjugado utilizado e o sal
produzido, procurando prever a influncia do on nas modificaes das caractersticas desejadas. No

entanto, nenhuma forma confivel de prever as caractersticas do sal ainda foi descoberta, apenas
regras prticas qualitativas, mas que no funcionam para todos os casos (OConnor, Corrigan,
2001a). Portanto, o desenvolvimento e a seleo dos sais so realizados de forma emprica.
13
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ARTIGO CIENTFICO
7. Referncias Bibliogrficas
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STAHL, P.H. Preparation of Water-Soluble Compounds Through Salt Formation. In: WERMUTH,
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15
10.12.10 14:47:33
ARTIGO CIENTFICO
SWEETANA, S.; AKERS, M.J. Solubility principles and practices for parenteral drug dosage
form development. PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology, vol.50, p.330-342,
1996.
VERBEECK, R.K.; KANFER, I.; WALKER, R.B. Generic substitution: The use of medicinal
products containing different salts and implications for safety and efficacy. European Journal
of Pharmaceutical Sciences, vol.28, p.1-6, 2006.
16
10.12.10 14:47:34

Ponto de Fusao

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ARTIGO CIENTFICO

Encarte da Revista tomo N 8 - SINQFAR

Aline Luci Glanzner1 e Daniel Mendes da Silva2

Artigo Revista 8.indd 1

5.1 Perfil de Solubilidade por pH

5.2 Efeito on-comum

O aumento da solubilidade e da taxa de dissoluo pode melhorar a absoro do

frmaco, enquanto a diminuio da higroscopicidade e o aumento da estabilidade podem facilitar

At o momento nenhuma forma confivel de prever a influncia do agente formador

O propsito deste trabalho esclarecer a importncia da formao de sais para o

desenvolvimento de frmacos, mostrando as principais caractersticas que podem ser alteradas:

aceitveis de temperatura e umidade durante o processamento e armazenamento (Stahl, 2003).

Outro problema a criao de solvatos, quando molculas do solvente utilizado na

sntese do sal so includas na estrutura cristalina, e em particular os hidratos, quando o solvente a

Figura 1. Adsoro/dessoro do vapor dgua de trs sais de uma base fraca.

A tendncia a formar hidratos diretamente proporcional higroscopicidade do

sal. A higroscopicidade a capacidade de uma substncia sorver molculas de gua do ambiente

O ponto de fuso uma das mais importantes propriedades fsicas de um candidato

Os sais de aminas alifticas do diclofenaco vm sendo constantemente estudados nestes

Tabela 1. - Comparao entre diferentes sais de diclofenaco.

Solubilidade (mg/mL) Peso molecular Ponto de fuso (C)

Tris (metilol) aminometano

Fonte: Fini et al. (1996).

5.1. Perfil de Solubilidade por pH

O perfil de solubilidade a relao entre solubilidade e o pH da soluo. O perfil de

Figura 2. Perfil de solubilidade por pH de quatro sais de naproxeno em gua a 25 C.

Figura 3. Perfil de solubilidade por pH da base fraca haloperidol.

O parmetro-chave para avaliar a solubilidade por pH o pKa: no caso dos cidos, a

ons cloreto existem em abundncia nos fluidos gstricos e intestinais, prejudicando a

quando a concentrao de ons cloreto aumenta. O decrscimo do cloridrato explicado pelo

solubilidade e taxa de dissoluo, a fim de conseguir uma maior ou menor absoro,

para obteno de efeitos farmacolgicos mais rpidos ou prolongados, respectivamente;

aumento, ou de formulaes tpicas ou lquidas atravs de sua diminuio;

higroscopicidade, tornando a substncia menos higroscpica para maior estabilidade.

Diversos estudos investigaram as relaes entre o on conjugado utilizado e o sal

produzido, procurando prever a influncia do on nas modificaes das caractersticas desejadas. No

ANDO, H.; RADEBAUGH, G. Pr-formulao. In: GENNARO, Alfonso. Remington: A Cincia

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