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Notions de pharmacocintique

lusage de linfirmier
1re Partie
T. OUK
Dpartement de Pharmacologie mdicale EA 1046,
Institut de Mdecine Prdictive et de Recherche Thrapeutique,
Universit de Lille II et CHU de Lille.

Objectifs du cours
Comprendre lensemble des enjeux lis la connaissance de la
pharmacocintique (devenir du mdicament dans lorganisme).
Avant dappliquer une prescription, sinterroger et tre capable
de rpondre aux questions suivantes :
Le mdicament sera-t-il en mesure datteindre sa cible ?
Des mesures particulires doivent-elles tre mises en place en raison des
modalits de dgradation et dlimination du mdicament ?
Le rythme des prises de ce mdicament est-il justifi ?
Quel est le risque dinteractions mdicamenteuses ?

Administration dun mdicament


Posologie

Pharmacocintique
Concentration

Pharmacodynamie
Nature

Effets
Thrapeutique

Indsirable

Rapport bnfice / risque

Dfinition de la pharmacocintique
tude qualitative et quantitative du devenir
des mdicaments dans lorganisme

Aspects qualitatifs

Absorption
Distribution
Mtabolisation
limination

Aspects quantitatifs

Bio-disponibilit
Volume de distribution
Clairance
Demi-vie

Pharmacocintique
Absorption
Distribution
Mtabolisation
limination

Voies dadministration des mdicaments


(1)

Voies dadministration des mdicaments


(2)

Absorption par voie orale

Transfert des mdicaments


Diffusion

Transporteur

Extra-cellulaire

Membrane

Intra-cellulaire

Transfert passif

Transfert actif

Transfert passif des mdicaments


Concerne de trs nombreux mdicaments
Principales caractristiques de ce mode de
transfert :
Seffectue selon un gradient de concentration

Transfert
passif

Pas de consommation dnergie


Pas dinteractions ni de phnomne de comptition
Passage membranaire = dpend de la liposolubilit +++
Rle de la surface de rsorption :
surface estomac < ilon
Intrt de favoriser la vidange gastrique
Utilisation de formes gastrorsistantes

Transfert actif des mdicaments


Caractristiques de ce mode de transfert :
Peut seffectuer contre un gradient de
concentration
Mise en jeu dun systme de transport
( spcifique)
Consommation dnergie
Mcanisme saturable
Possibilit de phnomnes de comptition + + +

Quelques mdicaments concerns :


L-DOPA (comptition avec AA des aliments)
Ca2+,5-FU

Transfert
actif

Biodisponibilit (1)
Quantit de principe actif mis la disposition des sites daction et
vitesse avec laquelle cette mise disposition intervient.

Cmax
Biodisponibilit absolue (F)
= comparaison la forme IV

exprim en % versus IV

Tmax

Biodisponibilit (2)
Facteurs influenant la biodisponibilit (F

0)

Rsorption incomplte
Mtabolisation pr-systmique (avant circulation)
Mtabolisme digestif
Effet de premier passage hpatique

Solutions potentielles
Changement de voie dadministration
Utilisation de pro-mdicaments

Biodisponibilit nulle = topiques intestinaux

Effet de premier passage hpatique


Quelques exemples :
Antalgiques : aspirine, morphine,
pentazocine, paractamol, propoxyphne
- : labtalol, mtoprolol, propranolol
Ca- : vrapamil
Psychotropes : imipramine, nortriptyline,
chlorpromazine
Divers : lidocane, prazosine, trinitrine

Pro-mdicaments :
Alpha mthyl DOPA
L-DOPA
Enalapril, ramipril

Points importants
Absorption diffrente selon la voie
dadministration
Transfert passif ou actif des mdicaments
Biodisponibilit
Effet de premier passage hpatique pour
certaines voies dadministration

Pharmacocintique
Absorption
Distribution
Mtabolisation
limination

Rappel
Le sang :
Volume sanguin total 5 L.
Volume plasmatique total 3 L.

Sang

18

Distribution du mdicament

Compartiment plasmatique

[c]
forme libre

Coexistence formes lie et libre

forme lie

Liaison diffrents constituants :

Dose

Protines plasmatiques :

Albumine, lipoprotine, -globuline


Mdicaments : AVK, AINS, hypoglycmiants oraux

lments figurs du sang :


GR, leucocytes, plaquette
Ex. : ciclosporine (60 % dont 2/3 GR et 1/3 GB ; 35% lipoprotines)

Variabilit inter et intra-individuelle (physio., patho.) + + +

Existence de phnomnes de saturation et comptition


= impact sur les effets attendus de ces mdicaments

Comptition et liaison plasmatique

Mdicament 2

Forme libre du
mdicament 1

Forme li au rcepteur  action pharmacologique + + +

Compartiment tissulaire
La distribution dans les tissus dpend de 3 facteurs :
Passage transmembranaire :
Transfert passif / actif : liposolubilit, poids molculaire
Cas particuliers :
Barrire ftoplacentaire, lait maternel
Barrire hmato-encphalique + + +

Liaison plasmatique
Vascularisation des tissus et dbit sanguin local :
Problme dans certains tissus (cartilage, corne )

Volume apparent de distribution


Volume virtuel dans lequel serait rparti le mdicament sil tait
partout la mme concentration que dans le plasma
Quelques exemples

Dose administre
VD (l) =

Concentration plasmatique

VD < 5 l = compartiment vasculaire


5 < VD < 15 l = compartiment extra-cellulaire
VD > 15 l = distribution tissulaire +++

l/kg

l/70 kg

Ac. Salicylique
Indomtacine

0,15
0,8

10,5
56

Aminosides
Pnicillines

0,2
0,25

14
17,5

Digitoxine
Digoxine
Propranolol

0,5
8
3,5

35
560
245

Lithium
Diazpam
Amitriptyline
Halopridol
Dsipramine

0,8
1,1
18
20
34

56
77
1260
1400
2380

Points importants
Distribution du mdicament entre compartiment
plasmatique et tissulaire
Mdicament sous forme libre ou lie
Liaison des mdicaments diffrents protines
Volume apparent de distribution

Pharmacocintique
Absorption
Distribution
Mtabolisation
limination

Mtabolisme des mdicaments (1)


Bio-transformation

Mdicament liposoluble

Mdicament hydrosoluble
limination

Phase I

R-H hydrophobe

Phase II

R-OH
Fonctionnalisation
Oxydation
Rduction
Hydrolyse (Cyt P450)

R-OX
Conjugaison
Glycurono-conjugaison
Sulfo-conjugaison
Actylation

Mtabolisme des mdicaments (2)


CYP1A2

CYP2E1

P450

Drug

CYP1A1

Theophylline

CYP1A2

Caffeine, ondansetron, paracetamol,


tacrine, theophylline

CYP2C

CYP2A6

Methoxyflurane

CYP2C8

Taxol

CYP2C9

Ibuprofen, mefenamic acid,


phenytoin, tolbutamide, warfarin

CYP3A

CYP2C19

Omeprazole

CYP2D6

Clozapine, codeine, debrisoquine,


metoprolol, tricyclic antidepressants

CYP2D6

Alcohol, enflurane, halothane


CYP2E1

Cyclosporin, erythromycin,

CYP3A4/5

ethinyloestradiol, losartan, lignocaine,


statines, BZD, opiacs
midazolam, nifedipine, terfenadine

Mtabolisme des mdicaments (3)


Mdicament
actif

inactif

Mtabolite
inactif

actif / toxique

Mdicaments inducteurs enzymatiques


Principe
Stimulation non spcifique des enzymes hpatiques
impliqus dans la bio-transformation des mdicaments.

De nombreux mdicaments
Barbituriques, carbamazpine, phnytone, phnylbutazone,
mprobamate, rifampicine, grisofuline, mfloquine

Induction enzymatique

plasma

CYP

foie
induction
urines

CYP

Mdicaments inducteurs enzymatiques


Principe
Stimulation non spcifique des enzymes hpatiques
impliqus dans la bio-transformation des mdicaments.

De nombreux mdicaments
Barbituriques, carbamazpine, phnytone, phnylbutazone,
mprobamate, rifampicine, grisofuline, mfloquine

Effets
Augmentation du mtabolisme des autres mdicaments
chec contraception orale ou effets toxiques
Augmentation du mtabolisme de composs endognes :
Bilirubine, vitamine D, folates, hormones

Mdicaments inhibiteurs enzymatiques


Principe
Diminution de la capacit enzymatique de bio-transformation

De nombreux mdicaments
Macrolides, cimtidine, ktoconazole, miconazole, allopurinol,
valproate de sodium, INH

Inhibition enzymatique

plasma

CYP

CYP

inhibition

foie

urines

Mdicaments inhibiteurs enzymatiques


Principe
Diminution de la capacit enzymatique de bio-transformation

De nombreux mdicaments
Macrolides, cimtidine, ktoconazole, miconazole, allopurinol,
valproate de sodium, INH

Consquences = interactions mdicamenteuses


Potentialisation des effets : macrolides / drivs de lergot
Effet ngatif sur pro-mdicaments = perte deffet

Points importants
Biotransformation hpatique des mdicaments
pour les liminer
Mtabolisation par les cytochromes P450
Mdicaments inducteurs enzymatiques
Mdicaments inhibiteurs enzymatiques
Interactions mdicamenteuses

Pharmacocintique
Absorption
Distribution
Mtabolisation
limination

Voies dlimination des mdicaments

limination biliaire
F. libre

F. lie
Sang

Mcanismes de transfert
F. libre

Mtabolite(s)

Hpatocyte

Transport actif :
Acides faibles
Bases faibles
Composs neutres

Diffusion passive

Notion de clairance hpatique


Bile

Cycle entro-hpatique
Concerne mdicaments subissant une glycurono-conjugaison
Chloramphnicol, digitoxine, spironolactone, imipramine, indomtacine, acide
valproque, oestro-progestatifs

Principe
D-conjugaison par action glycuronidase bactrienne dans le tube digestif
Rabsorption par le systme porte

Cycle entro-hpatique

M
[] plasmatique

Intestin
Foie

Circulation gnrale
rabsorption

M
Vsicule biliaire

temps

Cycle entro-hpatique
Concerne mdicaments subissant une glycurono-conjugaison
Chloramphnicol, digitoxine, spironolactone, imipramine, indomtacine, acide
valproque, oestro-progestatifs

Principe
D-conjugaison par action glycuronidase bactrienne dans le tube digestif
Rabsorption par le systme porte

Parfois mis profit pour amliorer pharmacocintique


Risque mdicamenteux si antibiothrapie large spectre +++
[c]

Temps

limination rnale
Filtration glomrulaire (20 %)
Transfert passif
Fraction libre
Dbit de filtrations glomrulaire

Scrtion tubulaire (80 %)


Transfert actif
Tube contourn proximal
Comptition possible
(pnicilline, probncide, mthotrexate)

Rabsorption tubulaire
Lieu
Tube proximal
Tube distal

80 %
20 %

Paramtres
pH urinaire (rabsorption formes non ionises)
Dbit urinaire

Notion de clairance rnale

Demi-vie plasmatique
[c]

Absorption
Distribution
plasmatique
tissulaire

T = Rsultante de lensemble des processus

Cmax
Mtabolisme
limination

ASC
Tmax

Temps

Demi-vie dlimination
Dfinition
Temps ncessaire pour que la concentration du mdicament
diminue de moiti lors de la phase dlimination

Loi fondamentale
Cintique dordre 1 (+++) : limination proportionnelle par
unit de temps
Cintique dordre 0 : limination constante par unit de
temps

Cintique dordre 1
Cas de la plupart des mdicaments
Cintique dordre 1 : exemple T = 6 h
Dose 90 g
en 6 h = 45 g limins
Dose 180 g
en 6 h = 90 g limins
Quelque soit la dose, limination totale en 30 h (5 7 T )

A chaque T1/2 , 50% du mdicament est limin


Rgle des 5 T1/2 + + +

Cas particulier : cintique dordre 0


Vitesse dlimination ne varie pas avec la dose
Dose = dure dlimination du produit

Cintique dordre 0 : Vitesse limination = 3 g / h


Dose 90 g
Dose 180 g

limination totale en 30 h
limination totale en 60 h

Cintique non linaire si administration rpte

Administration rpte
T et intervalle entre les prises
T facilement calculable si modle
1 compartiment
valuation de lintervalle entre les
prise aise

Concentration lquilibre (CSS)


~ 5 T
Idem si changement de dose ou
arrt du traitement

Fractionnement des doses et CSS

Points importants
Elimination biliaire (cycle entro-hpatique)
Elimination rnale
Notion de clairance
Demi-vie dlimination

Conclusion
Voie dadministration et galnique :
Vrifier la biodisponibilit ; mdicament lipophile / hydrophile
Problmes lis au mtabolisme pr-systmique, au dconditionnement

Le mdicament va-t-il atteindre sa cible ?


Quel est le volume de distribution (pertinence selon cible) ?
Problme de certains tissus (os, il, systme nerveux)

Modalits de dgradation et dlimination du mdicament :


Problme des pathologies (rein, foie) et des mdicaments associs
Contexte gntique pour certains mdicaments (CYP2D6 +++)
Dlais dlimination en tenant compte de la demi-vie

Justification du rythme des prises :


Demi-vie, galnique, distribution des produits

Risques dinteractions mdicamenteuses :


Processus de comptition lors de ladministration ou de llimination
Impact potentiel de la fixation protique au niveau plasmatique
Notions dinhibition et dinduction enzymatique +++