CARCINOGENESIS

Es el proceso por el cual una clula normal se convierte en una clula cancerosa, diversos sitios
donde la clula puede estar alterada, tiene que ver con muchos procesos como el crecimiento donde
haygenes que activan y regulan el ciclo celular, por lo tanto hay un equilibrio de funciones, si este
equilibrio se rompe la clula no va a trabajar bien y tendr un comportamiento neoplsico maligno
relacionado con la divisin celular.
Recordemos que la clula humana ha partido de una sola clula totipotencial que es el huevo o
cigoto, ste tiene todos los genes de la especie humana, que han tenido que diferenciarse, han
sufrido una orientacin o diferenciacin celular, en este proceso tienen un papel importante las
inmunoglobulinas, durante todo el tiempo se dedicaban a mantener la diferenciacin celular por
ejemplo que la clula mamaria, sea clula mamaria todo el tiempo, porque si se perda esta
caracterstica la clula se desdiferenciaba.
ClulasHeLa: estas clulas derivan de una muestra de cuello uterino, es decir eran unas clulas bien
diferenciadas, pero se cultivaron en un laboratorio, donde se desdiferenciaron y ya no tienen los 64
cromosomas que tiene la especie humana. Estas clulas puestas en un ratn producen cncer.
Despus de la diferenciacin, cada tipo de clula deba localizarse en sitios precisos, por ejemplo
que el melanocito debe ir al iris, pero por qu se qued en la piel? Porque no fueron suficientes los
genes que favorecan la orientacin, migracin celular. Cuando una clula no est en un ambiente
adecuado tiene ms riesgo de malignizarse.
Y finalmente la muerte celular programada (apoptosis), si una clula no llegase a morir
decentemente va a sobrevivir en forma anormal. Existen genes que activan, regulan e inhiben la
apoptosis. Todas las funciones de las clulas estn reguladas por genes correspondientes, lo
importante es saber cmo es que se pueden daar estos genes que intervienen en las cinco grandes
funciones de la clula: crecimiento, regulacin, diferenciacin, migracin, apoptosis.
PROTO-ONCOGEN, ONCOGEN Y ANTIONCOGEN
Proto-oncogen: genes normales que intervienen en la divisin celular. En una sola divisin el huevo
o cigoto tuvo que dividir su genoma en dos partes iguales, esos tres mil millones de pares de bases,
solamente por ley de probabilidad, miles o millones de genes van a ser mal apareados. Estos errores
podran llevar a un cambio.
Oncogn:mutacin, sobre-expresin de los proto-oncogenes, ya no funcionan con regularidad, la
divisin celular se acenta ms, por consiguiente hay proliferacin celular, esto ocurre en las clulas
somticas de carcter dominante. Existen diversas alteraciones:

Mutacin puntiforme: sucede en el humo del tabaco, es la sustitucin de GxT (puntual)

Amplificacin: N- myc es un factor de transcripcin, amplificado ya produce un
cncer:Neuroblastoma.
Traslocacin: c-abl con BCR (Leucemia Mieloide Crnica) el gen filadelfia.
Insercin en membrana: RAS (pncreas)

Antioncogen: gen que regula, llamado supresor tumoral, es de carcter recesivo, es decir puede
heredarse.
FACTORES DE CRECIMIENTO Y CNCER
Los factores de crecimiento son pptidos codificados por los genes correspondientes,que van a
intervenir para iniciar una informacin a nivel celular, para que se codifiquen protenas que deben
intervenir en la divisin celular. Son sintetizados por la clula cada vez que los necesita, no solo
modulan el crecimiento sino que tambin participan en el desarrollo, la diferenciacin y el
metabolismo celular. Se unen a un receptor especfico en la membrana celular.
INFLAMACIN Y CNCER
Todo proceso inflamatorio comienza en la membrana celular, donde estn los receptores de los
factores de crecimiento, por consiguiente, cuando existe una inflamacin crnica y persistente,
predispone a la carcinognesis y desarrollo del cncer. Las clulas y molculas inflamatorias
favorecen la progresin y metstasis del cncer, porque activan citoquinas que tienen que ver con la
migracin, con el estroma que est ligado con la metstasis. Los anti-inflamatorios son explorados
para la prevencin y/o tratamiento del cncer.
Tenemos un receptor de membrana, el factor de crecimiento derivado de plaquetas se une a su
receptor, esto activa una protena G (RAS), activa la fosfolipasa C, porque la membrana celular
tiene doble capa lipdica, y esta acta sobre uno de esos fosfolpidos: el fosfatidil inositol difosfato
produciendo dos molculas: el inositoltrifosfato y el diacilglicerol. Cualquier trauma que agreda la
membrana celular activaba la fosfolipasa C, en el proceso inflamatorio tambin aparece el cido
araquidnico que activan dos enzimas: ciclo-oxigenasa que producir prostaglandinas y la lipooxigenasa producir leucotrienos. Se correlaciona el receptor que tiene que ver con la divisin
celular que desencaden los mismos eventos moleculares que un proceso inflamatorio. El calcio que
es un segundo mensajero por excelencia est sobre-expresado y activa otros mecanismos. En la gran
mayora se producen procesos de fosforilacin.

Por la va de la proteinkinasa C (PKC) estamos activando un factor de transcripcin NFKB que

tiene que ver con respuesta celular, por lo tanto todo proceso inflamatorio requiere reparacin y
toda reparacin es divisin celular. Si uno usa los iones de Ca activados por la va del
inositoltrifosfato, el Ca aumentado activa otro factor de transcripcin para respuesta y divisin
celular. Las dos vas ya sea la del diacilglicerol o la del inositoltrifosfato dan respuesta celular para
la divisin celular.
Con mayor precisin se puede decir que estas respuestas celulares son asignadas a la sntesis de
DNA porque se activ un gen c-myc que interviene en la divisin celular.
Cuando la clula necesita dividirse codifica un factor de crecimiento que es excretado e interviene
sobre su receptor para desencadenar todo el proceso conocido.
ANTAGONISTAS DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO

TGF-b: a veces funciona de activador y a

veces inhibiendo, dependiendo de a quien se
une.
IF
FNT

INTERACCIN
DE
FACTORES
CRECIMIENTO CON HORMONAS

DE

Estrgenosaumentan los TGF-a que es un

activador de la divisin celular, incremente
el receptor del EGF, interviene en la
proliferacin.
Estrgeno inhibe al TGF-b (Tipos 1 al 5)

TRANSDUCCION SEALES Y CNCER

En esta comunicacin celular va desde la membrana hasta el ncleo. El factor de crecimiento activa
a su receptor que tiene tres dominios: extraceluar, transmembrana, intracelular. Este receptor tiene
capacidad
fosforiladora,
capacidad
quinasa
en
la
parte

intracelular, por ese

mecanismo puede activar muchas vas que tienen que ver con protenas activadas por mitgenos
(MAP) que tienen de 2 a 4 fsforos, que van a fosforilar molculas dentro del ncleo lo que lleva a
la transduccin de seales a nivel de membrana donde interviene el RAS, que para unirse a la
membrana requiere una molcula qumica que es un grupo farnesilo derivado del colesterol.
Otra de las vas de la quinasa que utiliza serina quinasa, treonina quinasa, etc. Tiene la misma
funcin de fosforilar hasta que se activen los factores de transcripcin y empiecen el copiado del
genoma.
ONCOGENES Y ANTIONCOGENES
Todo proceso activo tiene su regulador. Las vas que condicionan la divisin celular deben, al
mismo tiempo, aparecer las vas que regulan la divisin.
ONCOGENES: Factores de Crecimiento y sus Receptores:

Sis: es un PDGF, al ser sobre-expresado produce

Glioblastomas.
erb-B: receptor de membrana del EGF, al sobre-expresarse produce Ca mama
erb-B2 HER-2neu:
Receptor de un factor de crecimiento, al sobre-expresarse produce
Ca mama,Caovario
RET: receptor de un factor de crecimiento, al sobre-expresarse produce Ca tiroides

HER-2/NEU
Es un proto-oncogen, funciona como receptor(EGF)del factor de crecimiento epidermal de la
mama. Importancia clnica: se puede usar un anticuerpo monoclonal (Trastuzumab) que puede
actuar sobre la porcin extracelularinutilizando el HER-2/NEU, mediante un bloqueo en la parte
extra citoplasmtica. Otra manera puede ser inhibiendo su tirosinkinasa(Erlotinib Gefitinib):bloquea
mitognesis.

RAS:
Est debajo de la membrana, cumple la funcin de Protena G pero en forma exagerada. GTP para
activar, GDP para inhibir. Alguno de los cuatro mil elementos del humo de tabaco como los
Benzopirenos slo hacan la sustitucin G T, una mutacin puntual, pero esto activ al RAS
(porque usa Guanina como molcula diana). Otros mecanismos para activar al RAS: MNU (metil
nitroso rea, produce transicin G:C A:T codon 12; y DMBA (dimetilbenzoantrasnico)
transversin A:T T:A en el codn 61. Ambos se encuentran en el humo de tabaco y en carnes
ahumadas o parrilla.
K-RAS: 85% ligado a cncer. En clulas neoplsicas el RAS est unido al GTP (activacin).
Aumenta la actividad GTPasa.
Bloqueo del RAS:Palmitoilacin dela protena RAS. Inhibir Farnesil transferasa (inhibe el grupo
farnesilo que viene del colesterol).
Activacin:Geranilgeranilacin, receptor del factor de crecimiento epidermal(EFG-R).
La respuesta al tratamiento es excelente cuando el RAS no est mutado, pero si muta la respuesta al
mismo tratamiento es menor. Porque al estar mutado el RAS por cuenta propia codifica para la
divisin celular, no obedece al receptor.
TRANSDUCCIN DE SEALES Y CNCER
La transduccin de seales pone en actividad a protenas activadas por mitgeno con capacidad de
fosforilacin, va a fosforilar a varias molculas, hasta llegar a molculas finales que son los factores
de transcripcin como el p38: participa en el proceso inflamatorio, crecimiento, diferenciacin,
apoptosis.
ONCOGENES De Citoplasma relacionados a Seales:
En el citoplasma la mayora tiene que ver con fosforilacion tirosin kinasa o protena G. El RAS es el
representante de la protena G, su falla produce cncer. El src
codifica Tirosin kinasa. El
ablcodifica Tirosin kinasa, su sobre-expresin produce leucemias. El Ki-ras codifica para la protena
G, su sobre-expresin produce Ca pulmn, ovario, colon, pncreas. N-ras codifica para la Proteina
G, aumentado produce leucemias.

Oncogn

Mecanis.
Activacin

Tipo de tumor

H-ras

Mut. Puntual

Carcino.y melanoma

1-10

K-ras

Mut. Puntual

Carcino. LLA, rabdom.

1-15

Amplificacin

C. vejiga y pulmn

Mut. puntual

Leucemias, carcino.

1-25

N-ras

% de
tumores

Melanom. Sarcomas
c-myc

Translocacin

Linfoma Burkitt

100

Amplificacin

C. Pul. Cl. Peq. colon, mama,

leu.pro

1-35

ONCOGENES: FACTORES DE TRANSCRIPCIN

El factor de transcripcin es el que inicia desde donde hasta donde debe copiarse para codificar una
protena, es trascendental su estabilidad, los ms importantes son el Jun y Fos, si estos fueran un
oncogn tendramos activadores permanentes de la divisin celular a partir del ncleo.

c-myc: factor de transcripcin, sobre-expresado:

Ca mama, gstr. pulmn,leucem.
N-myc : factor de transcripcin, aumentado: Neuroblast. Glioblast.
L-myc: factor de transcripcin, sobre-expresado:
Ca pulmn
Jun: factor de transcripcin, aumentado: AP-1
fos: factor de transcripcin, sobre-expresado: AP-1
erb-A: receptor esteroideo, aumentado: Ca mama

GENES PARA BENEFICIO DE OTRAS MOLCULAS

En el mecanismo de apoptosis, tenemos activadores como el Bcl-2 que es un antiapopttico, cuando
se sobre-expresa no hay apoptosis = inmortalizacin celular y por consiguiente cncer. El Bcl-1
estimula el ciclo celular porque activa la ciclina D. El p53 es muy importante, si el genoma que va a
entrar a copiado est daado, induce a una reparacin, si es muy grave lleva a apoptosis, es un
antioncogn, el vigilante del genoma. El MDM-2 es el antagonista del p53.
ANGIOGENESIS Y CANCER
Todo tumor requiere nutricin, para esto primero codifica vasos sanguneos, quiere asegurar la
supervivencia. La clula cancergena codifica factores angiognicos: VEFG-A,
VEFG-R1,

VEFG-B, VEFG-R2, VEFG-C,D, VEFG-R3 (linfangiogenesis)

IL 8, Angiopoyetina, Angiogenina.

FFG-1, TFG beta, PDFG,

Cuando un cncer sangra no debemos usar agentes vasoactivos, porque los tumores no producen
musculo liso, solo codifica para capilares. Efecto: Neovascularizacin e incorporacin de stem cell
endoteliales. Bloqueo: Anticuerpomonoclonal (Bevacizumab), bloquea al VEFG.
GENES SUPRESORES TUMORALES (Antioncogenes):
El gen RB es conocido como el amo del ciclo celular porque bajo su dominio estn los factores de
transcripcin y no los suelta si no se fosforila ms de 4 veces, el p53 es el vigilante del genoma,
puede paralizar el ciclo celular ante cualquier dao del genoma, si no se corrige inicia la apoptosis.
Son dos antioncogenes de trascendental importancia
Mutacin de P53 y Rb en Cncer Cervix uterino: este cncer produce dos protenas la E6 que
bloquea al p53 y la E7 que inhibe al RB.
Mutacin de BRCA 1 y Cncer de mama:

BRCA1: sobre-expresado produce Ca mama y Ca ovario

BRCA2: sobre-expresado produce Ca mama ( varn)

Carcinognesis de Colon:
Es necesario tener 6 genes alterados para tener una clula con el fenotipo neoplsico, de las cuales
el p53 es fundamental. Si falla la regulacin tenemos un crecimiento anormal (adenoma) al fallar el
p53 ya se convierte en maligno siendo un adenocarcinoma.
Paradigma del TFG-b y cncer:
Este factor tiene doble funcin: es un supresor tumoral en clulas epiteliales: inhibe el crecimiento,
e induce a apoptosis. Pero acta como un promotor tumoral en clulas delestroma: induce la
angiognesis, la inmunosupresin, y promueve la metstasis. Si se ha unido al factor de
transcripcin Smad se vuelve un supresor tumoral: inhibe el crecimiento, promueve la
diferenciacin e induce a la apoptosis. Si es independiente del smad se vuelve un promotor tumoral:
aumenta la motilidad, promueve la migracin, e incrementa la invasin.
Ciclo celular, metstasis, Nutricin, Medio ambiente, Tabaco y Cncer, Historia Natural del
Cncer
Ciclo celular: tiene dos fases sntesis y mitosis. En la mitosis es la reparticin de lo que se ha
copiado (genoma) en la sntesis. La nueva clula tiene que crecer, madurar, desarrollar. Cada fase
tiene sus horas exactas. La fase G1 es el espacio de la preparacin para entrar a la madurez, est
expuesto a nutrientes, mitgenos, factores de crecimiento, etc. La celula elige especializarse donde
ya no hay divisin, continuar con el ciclo celular, o quedarse en la fase G0 en estado quiescente
como algunas bacterias, pero pueden volver al ciclo celular. Los antimitgenos evitan la mitosis,
otros son bloqueadores de sntesis, ambos necesitan que el ciclo celular este activo, por eso si las
clulas neoplsicas se encuentran en G0 no tienen efecto.

Existen puntos de chequeo en todo el ciclo celular, el ms importante es el check point al terminar
la fase G1 donde acta el p53, si el genoma estuviese anormal no permite que el genoma ingrese al
ciclo. En la fase de sntesis se da el copiado del genoma, en el espacio G2 se prepara para la
reparticin del copiado.
Decisin de dividirse en ciclo celular:

Factores de competencia: PDGF, FGF, dan la aptitud a la clula (vigilado por el p53)
Perdida de continuidad tisular, inhibicin del contacto cl-cl. Densidad celular, Prdida
adhesin, nutrientes. Se despiertan los genes que tienen que cicatrizar (factores de
crecimiento, de adhesin, de apoptosis). Cuando una persona tiene queloides: demor
mucho en la respuesta de cicatrizacin, puede tener riesgo ms alto de formar tumores.
Funcin controlado por CDK (kinasas dependientes de ciclina)

Debe mantenerse un equilibrio entre la fase estimuladora y la inhibidora.

Control del ciclo celular por P53: es un gen muy importante, cuando detecta un DNA daado,
codifica una protena que se converta en un FT que codifica la p21, esta codifica una proteina que
inhibe toda actividad kinasa en el ciclo celular. Toda proteina que interviene en el ciclo celular debe
tener actividad kinasa es decir capacidad de fosforilacin, debe tener fosforo.
Regulacin molecular del Ciclo Celular: si la celula es estimulada a apoptosis ya sea por decisin
propia o por mitgenos, lo primero que se forma es una ciclina D que debe acoplarse con una kinasa
(CDK4) una vez acoplado tiene que activarse, por la kinasa activadora del complejo (CAK)ciclinaCDK, la fosforil para que pueda fosforilar a la proteina RB, que debe ser fosforilado ms de 3
veces para libere los factores de transcripcin. El HPV codifica la protena E7 que inutilizaba al RB.
HISTORIA NATURAL CNCER CERVIX
Una vez generados todos estos cambios, con ms de 6 genes alterados dentro de los cuales est el
p53, ya tenemos cncer. En el cncer de cuello uterino: la exposicin a un agenteviral HPV durante
los primeros 15 a 20 aosdespus de la menarquia, si la exposicin es persistente altera los genes
p53, RB, mediante papanicolau, biopsias se vern clulas con displasia (no es cncer), las lesiones
pre-cancerosas aparecen de 10 a 15 aos despus de la exposicin al virus, el promedio de todas las
lesiones pre-cancerosas y edad promedio de todos los canceres est alrededor de 15 aos, es decir
entre los 25 aos a los 40 aos recin se dx un cncer invasivo. Las mujeres en riesgo son todas
aquellas que han tenido relaciones sexuales.
HISTORIA NATURAL CNCER DE MAMA
Factores de riesgo hereditarios, endocrinos y ambientales: edad de 35 a 64 aos, antecedentes en
familiares cercanos si la madre tuvo NM de mama antes de los 50 aos, menarca antes de los 11
cuanto ms precoz mayor exposicin a los estrgenos, primer embarazo despus de los 30 aos
porque la carcinognesis molecular demora d 10 a 15 ao y a esta edad ya debe haber algo que
inutilice al estrgeno que es la progesterona por lo tanto hay como 2 aos que no se expone a la
mama al estrgeno, pero si ya hay alguna clula maligna el embarazo ya no es protector,
menopausia despus de los 50 demasiado tiempo de exposicin al estrgeno, hiperplasia ductal

atpica, anticonceptivos orales, obesidad, tabaquismo, estrgenos, terapia de reemplazo hormonal,

buena alimentacin, actividad fsica.
Tenemos 3 tipos de prevenciones: Prevencin primaria: evitar cncer mediante la modificacin de
hbitos alimenticios, abandono de hbitos de riesgo, obtener informacin, autoexamen. Prevencin
secundaria: detectar precozmente el cncer con un examen clnico, mamografa, tratamiento,
control. En estos dos no hay signos y sntomas, pero son los ms importantes. Y por ltimo la
prevencin terciaria en la que debemos prevenir complicaciones o secuelas mayores.
Para el cncer de mama intervienen fundamentalmente estrgenos, EGF sobre-expresado, el Erb
2/Neu: sobre-expresado, RAS sobre-expresado, EGFR sobre-expresado, P53 mutado, BRCA 1
mutado, BRCA 2 mutado.
Terapia biolgica:

Si tenemos estrgeno elevado, podemos administrar moduladores selectivos del receptor

estrognico (SERM): TMX, Raloxifeno. Sobre-expresado el c-ErbB 2/ HER2 Neu, se
puede bloquear con un anticuerpo monoclonal Traztuzumab (Herceptin), bloquea la parte
extracelular del receptor.
Si el RAS estuviese mutado y sobre-expresado, se inhibe la Farnesil transferasa.
Sobre-expresado el EGFR se puede bloquear su actividad tirosin kinasa con un inhibidor de
la tirosin kinasa: Lapatinib, Erlotinib, Gefitinib
P53 mutado, se utiliza un P53 recombinante.
Angiogenesis, se bloquea el factor de crecimiento vasculo-endotelial con el anticuerpo
monoclonal Bevacizumab (anti VEGF)

CNCER COLON HISTORIA NATURAL

El RAS est sobre-expresado, al ser daado el p53 y otros ms recin tenemos cncer. El APC que
es un gen propio del colon est mutado, TGF alfa sobre-expresado, TGF beta mutado, P53 mutado,
RNAm metilado, AP-1 factor de transcripcin en el nucleo codificado por Jun, myc, fos, sobreexpresado, CD44/integrinas alteradas este gen frena las metstasis, las metaloproteasas > que
digieren la pared vascular para favorecer la diseminacin,
En la parte clnica: muchos pacientes asintomticos, hasta que se realizaron una Rx de colon, donde
el dimetro del colon esta angosto porque hay masa que ocupa las paredes interiores del colon, el
signo clsico de manzana mordida. En la colonoscopa se observa slo el tumor. El colon puede
tener el 75% de su luz obstruida y aun as no presentara sintomatologa. Cuando el tumor
compromete por crecimiento el 25% recin presenta sntomas como una obstruccin intestinal:
dolor, distencin abdominal, falta de eliminacin de heces y gases. Para el diagnstico diferencial
de hilio paraltico, cuadro obstructivo (mecnico) o funcional, se debe tomar una Rx simple de
abdomen con el paciente de pie, se debe observar niveles hidroareos por tumoracin.
FENOTIPO METASTASICO
La clula neoplsica se desprende silenciosamente del tumor primario dominando sus molculas de
adhesin celular, y se traslada a travs de pseudpodos hacia un vaso sanguneo porque necesita

nutrirse, debe codificar enzimas proteolticas para romper la pared del vaso, de forma mnima y
evitar que salgan los eritrocitos, tiene que modificarse y poder ingresar dentro del torrente
sanguneo. Estando dentro de la circulacin debe sobrevivir a la turbulencia de la sangre, para esto
se une en grupos formando trombos, debe evitar los mecanismos inmunolgicos. Una vez lejos del
sitio primario, de nuevo debe romper la pared para extravasarse, y comenzar a colonizar.
HISTORIA NATURAL DEL CNCER
Antes de tener la clula con fenotipo neoplsico maligno, se han producido todos los cambios
moleculares, el cuerpo impide que esta clula progrese. Pasado el tiempo la clula tumoral tiene
mayor capacidad de crecimiento y llega a tener mil millones de clulas, forma una masa que mide
1cm y pesa 1g, y clnicamente es asintomtico.
QUMICOS EN DIETA Y CNCER
Aflatoxina B1: carcingeno producido por un hongo que se encuentra en legumbres. Tiene unin
covalente a la G, produceaductos en el DNA. Si tenemos Hepatitis B + Aflatox. B1= > Cncer
hepatocelular.
Grasas: cncer hormono dependientes estn relacionados, el colesterol: fuente de estrgeno y
andrgeno. La aromatasa convierte la grasa en hormona a nivel de tejido perifrico. LA grasa
provee mayor energa por lo que habr mayor energa para el proceso de carcinognesis, induce a
una inestabilidad de membrana bilipdica, se activar el mecanismo de la fosfolipasa. Es un sustrato
para grupo Farnesilo (RAS).
Fibra: una dieta con poca fibra, produce cncer colon, se debe consumir 20 a 30 Gr/d. la fibra tiene
caractersticas de acelerar el trnsito intestinal, adsorbe carcingenos, reduce pH del colon, tiene un
efecto hidroflico.
Recomendaciones:Practicar actividad fsica regularmente dedicndole un tiempo preciso, evitar
exceso peso, limitar el consumo alcohol porque altera la membrana celular al ser lipoltico,
consumir frutas y verduras frescas, consumir granos, evitar carbohidratos refinados y azcares.
Sustituir carne roja y lcteos por pescado, nueces y legumbres