JAN TATO

KIERUNKI ROZWOJU FARMAKOTERAPII CUKRZYCY

TYPU 2 LEKI W OKRESIE BADA I OGRANICZONEJ
REJESTRACJI
MULTIDIRECTIONAL CHARACTER OF THE DIABETES TYPE 2 FUTURE
PHARMACOTHERAPY DRUGS UNDER STUDIES WITH LIMITED
REGISTRATIONS
Warszawski Uniwersytet Medyczny
Towarzystwo Edukacji Terapeutycznej, Warszawa

STRESZCZENIE. Cukrzyca typu 2 staa si jednym z gwnych, zdrowotnych zagroe w krajach caego wiata. Jej patogeneza jest wielokierunkowa, obejmuje znaczna liczb poznanych i zapewne take du liczb niepodanych zaburze. Ma zrnicowany indywidualnie
charakter. Stanowi to podstaw oglnego zalecenia patient centered care (ADA, EASD).
Odpowiednio do tej sytuacji badania i nowe propozycje lekw odznaczaj si dynamik i wielokierunkowoci. Obejmuj wiele rnych
czsteczek lekw-kandydatw, faz klinicznego badania i rnych decyzji rejestracyjnych.
Opracowanie przedstawia wybrane, wane przykady tych problemw.
Sowa kluczowe Cukrzyca typu 2, wieloskadnikowo patogenezy, badanie nowych lekw.
SUMMARY. Diabetes mellitus type 2 is one of the main, health and life endangers in all countries of the world. Its pathogenesis is multidirectional, embraces the significant numbers of known and also unknown disturbances. It shows the individually differentiated character the
base for the ADA and EASD recommendation patient centered care.
Respectively to this situation basic research and clinical studies of the new, antidiabetic drugs are dynamic and also multidirectional. They
refer to many different molecules drugs-candidates, phases of the clinical studies and different registry authorities decisions.
Article presents the selected problems from this area, important for future diabetes care.
Key words Diabetes type 2, multidirectional pathogenesis, new drugs.

WPROWADZENIE
Postpy bada dotyczcych etiologii i patogenezy
cukrzycy typu 2 aktywnie obejmuj bardzo szeroki zakres tematycznych kierunkw. Szczeglnie dotycz one
genetyki iepigenetyki, molekularnych mechanizmw
dysfunkcji komrek i , insulinoopornoci i zaburze
poredniego metabolizmu. Odpowiednio do efektw tego
rodzaju bada powstaj nowe koncepcje kliniczne; wtym
szczeglnie w zakresie farmakoterapii (1, 2). Obejmuj
one obecnie (1) leki od dawna sprawdzone, (2) leki nowe,

zarejestrowane wcigu ostatniej dekady oraz (3) bardzo

wiele substancji, ktre wwyniku trwajcych bada stan
si lekami wprzyszoci.
Poniej podano szereg przykadw z wyej wymienionych zakresw. Spord licznych kierunkw bada
farmakoterapeutycznych wybrano szczeglnie propozycje, ktre wprowadzono ju do lecznictwa wograniczonym zakresie np. zarejestrowane tylko wUSA.

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

67

POMYSY PRZYSZOCIOWYCH LEKW

WI-IV FAZIE BADANIA DZIAA LECZNICZYCH
Pomysy na nowe leki przeciwcukrzycowe s liczne.
Dotycz odmiennych patofizjologicznych mechanizmw
w rnych typach cukrzycy. Znaczna dynamika prac
wtym zakresie stwarza nowe nadzieje na lepsze leczenie.
Poniej wymieniono list najbardziej zaawansowanych bada wtym zakresie (1, 2, 3, 4):
1. Nowe leki pobudzajce wydzielanie insuliny badania I-III fazy
a) Inicjatory wydzielania insuliny:
-- Nowe glinidy ipochodne sulfonylomocznika,
pochodne imidazolu
b) Leki potencjalizujce wydzielanie insuliny:
-- Inkretyny nowe czsteczki,
-- Inhibitory fosfodwuesterazy.
c) Leki insulinomimetyczne zwikszajce wraliwo
na insulin:
-- Aktywatory receptora insuliny L-783.281, ILG-1.
-- Leki potencjalizujce receptor insuliny
TLK16998, C-peptyd, fosfataza tyrozynowa-1B,
inne.
d) Leki pobudzajce wczesne, po-receptorowe efekty
insuliny:
-- Inhibitory PKC
-- Inhibitor Kappa-B-kinazy
e) Leki potencjalizujce kinaz 3-fosfatydyloinozytolu:
-- Pochodne inozytolu.
f) Inne badane leki potencjalizujce dziaanie insuliny:
-- Bromokryptyna, kwas liponowy, kwas izoferulinowy, inhibitory konwertazy angiotensyny, niektre pochodne uzyskiwane zzi resveratrol,
pinitol, masoprokol.
2. Hamowaniedziaaniahormonwprzeciwinsulinowych:
-- Antagonici glukagonu, kortyzolu.
-- Somatostatyna hamowanie hormonu wzrostu.
3. Liczne czsteczki modyfikujce bezporednio metabolizm glukozy:
-- Leki bezporednio zwikszajce pobr glukozy
przez komrki:
Deoksyfrenolicyna,
Wit. K5,
Diamidy,
Estry fortelu.
-- Aktywatory kinazy biakowej aktywowanej przez
AMP (AMPK),
-- Inhibitory kinazy syntetazy glikogenu,
-- Aktywatory glukokinazy,
-- Inhibitory wtrobowej produkcji glukozy
--
inhibitor fosforylazy glikogenu, glukozo-6-fosfatazy, fruktozo-1, 6-dwufosfatazy.
4. Leki wpywajce na czynno tkanki tuszczowej
regulacja molekularna:

68

-- Adipokiny,
-- Inhibitory interleukiny 6 iTNF-,
-- Hormony tkanki tuszczowej leptyna, adiponektyna,
wisfatyna, biako wice retinol, rezystyna obnianie insulinoopornoci.
5. Agonici receptorw aktywowanych proliferatorem peroksysomw gamma (PPAR-gamma):
-- Substancje nie-tiazolidinedionowe np. nolofenol.
6. Sirtuiny: pochodne deacetylazy nikotynamidoadenino-dwunukleotydw (NAD). Wiele zwizkw z grupy
sirtuin wpywa na transkrypcj genw przyczyniajcych si do pobudzania sekrecji insuliny. Nasilaj
funkcj mitochondriw, powoduj spadek wielkoci
masy tuszczowej (BMI) a take zmniejszaj ryzyko
miadycy.

LEKI POTENCJALIZUJCE DZIAANIE

INSULINY OOGRANICZONEJ REJESTRACJI
Fizjologiczne efekty insuliny s liczne. W cukrzycy ulegaj w rny sposb patogennym zmianom. Klasycznym lekiem zwikszajcym wraliwo komrek na
insulin jest metformina. Obok niej znajduj si liczne
substancje, ktre wpewnym zakresie zmniejszaj insulinooporno (3, 4, 5).
Pramlintydyna analog amyliny
Pramlintydyna zostaa zarejestrowana przez FDA
(USA) do leczenia cukrzycy wr. 2005. Jest to syntetyczny
analog naturalnie wystpujcego wkomrkach trzustki
hormonu amyliny. Jest on wydzielany przez komrki
razem zinsulin; wspomaga jej dziaanie. Wcukrzycy
typu 1 wydzielanie amyliny zanika; wystpuje take jego
zmniejszenie wcukrzycy typu 2. Natywna amylina nie
moe by podawana we wstrzykniciach poniewa odznacza si szczegln lepkoci. Ztego powodu dokonano syntezy analogu amyliny pramlintydyn ktry nie
ma tej waciwoci (6). Pod wzgldem chemicznym jest
bardzo podobny do natywnej amyliny.
Natywna amylina ipramlintydyna wykazuj 3 gwne
efekty terapeutyczne:
1. zwolnienie pasau pokarmu przez odek i spowolnienie trawienia skrobi oraz wchaniania glukozy (redukcja poposikowych zwyek glikemii);
2. zmniejszenie reakcji wydzielania glukagonu powodowanej hiperinsulinemi poposikow;
3. pobudzenie uczucia sytoci, zmniejszenie spoywania
pokarmw iredukcja otyoci.
Leczenie pramlintydyn mona stosowa zarwno
wcukrzycy typu 1 jak i2. Zreguy lek ten dodaje si do
podawanej przed posikami insuliny lub czy zmetformin albo pochodnymi sulfonylomocznika (3).
Zmiejsca podskrnego wstrzyknicia wchania si do
krwi ok. 30-40% podanej dawki, okres ptrwania wynosi
48 min szybko jest usuwana zkrwi.

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

Szczeglnym wskazaniem do podawania pramlintydyny s trudnoci wopanowaniu zbyt ostrych iwysokich

szczytw poposikowej hiperglikemii. Zmniejsza si
efekt poinsulinowego przybywania iloci tkanki tuszczowej (otyo). Podanie pramlintydyny zwiksza jednak
ryzyko hipoglikemii poinsulinowej.
Przeciwwskazaniami do stosowania pramlintydyny s
choroby przewodu pokarmowego oraz skonnoci do hipoglikemii. Nie zaleca si jej osobom powyej 75 r. ycia,
dzieciom oraz wokresie ciy ikarmienia.
Pramlintydyna jest dostpna w penach. W cukrzycy
typu 1 podaje si wstrzyknicia przed gwnymi posikami,
np. 15-30 mg paramlintydyny. Wcukrzycy typu 2 dawki s
wiksze, rzdu 60-120 mg - te przed gwnymi posikami.
Po zastosowaniu pramlintydyny z reguy konieczne jest
zmniejszenie dawek insuliny przecitnie o50%; konieczne jest tez stosowanie dokadnej samokontroli glikemii ze
wzgldu na zwikszone ryzyko hipoglikemii (6).

LEKI ZMNIEJSZAJCE AKTYWNO

HORMONW PRZECIWINSULINOWYCH
W zwikszaniu glikogenolizy i glikemii oraz dziaaniu zmniejszajcym wraliwo tkanek na insulin istotny fizjologiczny itake patogenny wpyw wywieraj tzw.
przeciwregulacyjne hormony glukagon, adrenalina,
glukokortykosteroidy, hormon wzrostu (3).
Ztego powodu prowadzone s badania dotyczce czsteczek, ktre hamowayby sekrecj idziaanie tych hormonw. Jest to denie obcione ryzykiem zwikszenia
zapadalnoci na hipoglikemi.
Dokonano syntezy wielu czsteczek ztego zakresu (3, 6, 7).
S to:
1. antagonici receptora glukagonu: wiele czsteczek
znajduje si wokresie wstpnych bada;
2. antagonici funkcji receptorw glukokortykoidw
- gwnie w wtrobie lub substancje hamujce przeksztacenie kortyzonu do kortyzolu.
3. nadnerczowy androgen dehydroepiondrosteron (DHEA),
ktry zmniejsza oporno na insulin.
Zsyntetyzowano te wiele zwizkw chemicznych,
ktre na drodze rnych mechanizmw zwikszaj rdkomrkowy metabolizm glukozy np. kwas okaidowy,
wit. K5, estry forbolu.
Kwas alfa-liponowy, kwas izoferutynowy, inhibitory
enzymu konwertujcego angiotensyn (ACEI).
Umiarkowane wpywy zmniejszajce insulinooporno obserwuje si po zastosowaniu kwasu alfa-liponowego lub kwasu izoferulinowego. Kwas alfa-liponowy
jest metabolicznie aktywny, poniewa jest kofaktorem dehydrogenaz dziaajcych wtoku glikolizy icyklu Krebsa,
pobudza take receptor insulinowy oraz czsteczki IRS
(pobudza fosforylacj tyrozyny) oraz zwiksza translokacj czsteczek glukotransportera-4 (GLUT-4).

Kwas izoferukinowy przede wszystkim zwieksza dokomrkowy transport glukozy.

Niewielki wpyw zmniejszajcy insulinooporno powoduje stosowanie inhibitorw enzymu konwertujcego
angiotensyn (ACE-I), ktre redukuje take markery stanu zapalnego (3).

LEKI MODULUJCE FUNKCJE RECEPTORW

AKTYWOWANYCH PROLIFERATOREM
PEROKSYSOMW
Zlokalizowane w jdrach komrek receptory gamma
aktywowane proliferatorem peroksysomw (PPAR-) speniaj wane funkcje wregulacji metabolizmu glukozy ilipidw. Ztego wzgldu farmakologiczna modulacja czynnoci tych receptorw jdrowych i odpowiednich genw
naley do wanego kierunku bada farmakologicznych.
Odnosz si one do prb syntezy nowych lekw przeciwcukrzycowych ijednoczenie antylipemicznych (8).
Wten sposb uzyskano najwczeniej tiazolidinediony,
ktre jednak z powodu znacznych niepodanych efektw (otyo, obrzki, osteoporoza, rak, niewydolno
serca) wycofano z lecznictwa (9). Poszukuje si innych
aktywatorw tych receptorw.
Nale do nich np. amorfrutyny (pochodne fenylowe
terpenw).
Nie wykazuj takich dziaa niepodanych jak
tiazolidinediony.
Pioglitazon okazuje si neutralny pod wzgldem indukowania chorb sercowo-naczyniowych jest utrzymany
w rejestrze lekw. Wiele czsteczek innych tiazolidinedionw, oraz take nie-tiazolidinedionowych stymulatorw receptorw PPAR-, znajduje si we wczesnych
okresach bada.
Glitazary
Do zwizkw ztej grupy zaliczono podwjne stymulatory PPAR- iPPAR- np. metaglitazar oraz zwizek FK614
(10). Do tej grupy naley take aleglitazar (11). Stymuluj
one PPAR- wsposb, ktry wpywa na inne geny anieli te,
ktre s pobudzane za pomoc tiazolidinedionw. Nie zostay one jednak zarejestrowane jako leki zpowodu znacznych
dziaa niepodanych, take kardiologicznych.
Badania innych glitazarw s wtoku.

LEKI SEKWESTRUJCE KWASY CIOWE

Colesevelam
Gwnym przedstawicielem tej grupy lekw jest colesevelam. Jest to lek, ktry wykazuje du aktywno
wczeniu si zkwasami ciowymi. Pierwotnym wskazaniem do jego stosowania bya hipercholesterolemia LDL
(osobno lub wskojarzeniu ze statynami). Okazao si, e
wykazuje on rwnie waciwoci hipoglikemizujace
szczeglnie wodniesieniu do hiperglikemii poposikowej.

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

69

Obnia HbA1C ook. 0,6-1,2% oraz jednoczenie LDL-C,

cholesterol cakowity iapolipoprotein B (6, 12).
Mechanizm tego rodzaju dziaania colesevelamu nie
jest wpeni wyjaniony. Sdzi si, e zwalnia izmniejsza wchanianie glukozy zprzewodu pokarmowego. By
moe wpyw tego leku powstaje wwyniku normalizowania metabolizmu kwasw ciowych.
W cukrzycy pojawia si zwikszenie syntezy i puli
kwasw ciowych oraz zmiany w ich jakociowym
skadzie. Kwasy ciowe funkcjonuj take jako aktywatory specjalnych receptorw farnesoidowych X (FXR),
ktre maj wpyw na komrkowy metabolizm glukozy.
Colesevelam wie kwasy ciowe, hamuje ich reabsorpcj zjelita iwten sposb unieczynnia FXR izwiksza metabolizm glukozy. S te przypuszczenia, e colesevelam zwiksza sekrecj inkretyn.
Lek ten jest nierozpuszczalnym wwodzie polimerem,
nie podlega trawieniu przez enzymy jelitowe inie jest
wchaniany z przewodu pokarmowego. Nie podlega te
metabolizmowi jest wydalany drog jelitow. Stwierdzono, e tylko 0,05% radioaktywnoci znakowanego
C14 colesevelamu przechodzi do moczu.
Colesevelam zaleca si jako monoterapi wcukrzycy
typu 2, wktrej bez wczeniejszego leczenia - HbA1C
wynosi 7,0-8,0%. Winnych przypadkach colesevelam
stosuje si wskojarzeniu gwnie zmetformin szczeglnie wprzypadkach cukrzycy typu 2 zhipercholesterolemi LDL. Nie podaje si colesevelamu w czasie
ciy ikarmienia, dzieciom oraz wcukrzycy typu 1. Do
gwnych dziaa niepodanych nale zaparcia, zaburzenia dyspeptyczne inudnoci. Hipoglikemia polekowa

nie wystpuje. Trudnoci wosiganiu dobrego poziomu

compliance jest konieczno przyjmowania leku 3 razy
dziennie po 2 tbl. (6).

AGONICI RECEPTORA D2
DOPAMINOERGICZNEGO NEURONW
PODWZGRZA
Bromokryptyna
Jest to psyntetyczna pochodna ergokryptyny uzyskana wr. 1978.
Lek ten zosta zarejestrowany do leczenia cukrzycy typu
2 w USA. Dziaanie bromokryptyny polega na pobudzajcym wpywie na receptory D2 dopaminy wneurocytach podwzgrza. Ztego powodu pierwotnie znalaza ona zastosowanie w leczeniu choroby Parkinsona. Hamuje take syntez
iwydzielanie przysadkowej prolaktyny. Wten sposb staje
si uyteczna wleczeniu hiperprolaktynemii imlekotoku.
Stwierdzono rwnie, e przeciwdziaa insulinoopornoci zwikszajc wten sposb kontrol glikemii wcukrzycy typu 2.
Redukuje HbA1C o0,5-1,2%, obnia jednoczenie stenie niezestryfikowanych kwasw tuszczowych i trjglicerydw wsurowicy krwi. Sprzyja redukcji nadmiaru
masy tkanki tuszczowej (6, 13). Nie powoduje hipoglikemii oistotnym charakterze.
Wroku 2010 forma bromokryptyny oszybkim uwalnianiu zostaa zarejestrowana wUSA do leczenia cukrzycy typu 2. Miaa stanowi dodatek do leczenia zmianami
wstylu ycia lub do skojarzenia zinnymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi. Dziaa niezalenie od insuliny.

Tab. 1. Wynikajce z wasnego (autora) dowiadczenia zasady skojarzonego stosowania lekw w cukrzycy; zaleca si
kojarzenie nie wicej ni 3 grup lekw.
HbA1C < 6,0%
stan przedcukrzycowy, hiperglikemia
wynikaj ze zwyek poposikowych
Leczenie ma cel profilaktyczny:
metformina
inhibitory DPP-4

HbA1C 6,0%-7,5%
70% hiperglikemii wynika z glikemii
poposikowej.
Leczenie: dawki wzrastajce od 500
do 2000 mg, preferowane preparaty
o przeduonym wchanianiu
metformina
inhibitory DPP-4
agonici GLP-1
inhibitory alfa glikozydaz
pochodne sulfonylomocznika
pioglitazon
bromokryptyna o szybkim
uwalnianiu
colesevelam inhibitory SGLT2
bezszczytowy analog insuliny
odstawienie pochodnych
sulfonylomocznika

HbA1C 7,5%-9%
Leczenie hiperglikemii na czczo i
poposikowej:
metformina dawki wzrastajce
500 mg 3000 mg, priorytet
wolnodziaajce preparaty
wybranych przypadkach doczenie
pochodnych sulfonylomocznika dawki
wzrastajce w miar potrzeby
inhibitory SGLT2 dodane do metforminy
lub pochodnych sulfonylomocznika
insulina podstawowa, preparat
bezszczytowy wieczorem,
odstawienie pochodnych
sulfonylomocznika
mieszanki analoga szybkiego
ibezszczytowego insuliny 150%,
70%, 2 razy dziennie, odstawienie
pochodnych sulfonylomocznika,
3 razy dziennie analog
szybkodziaajcy lub insulina
wroztworze, analog bezszczytowy
wieczorem
podawanie insuliny pomp osobist

70

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

HbA1C > 7,5%

Hiperglikemia na czczo oraz
poposikowa
Leczenie hiperglikemii na czczo:
insulina podstawowa, preparat
bezszczytowy np. 0,1-0,2 j.m. 1 kg
rzeczywistej masy ciaa, metformina, odstawienie pochodnych
sulfonylomocznika

Leczenie hiperglikemii poposikowej:

szybkodziaajcy analog insuliny,
3razy dziennie
amylinamimetyk, promlintydyna
inhibitory DPP-4,
inhibitory receptora GLP-1
inhibitory alfa glikozydaz
szybko uwalniana bromokryptyna
colesevelam inhibitory SGLT2
podawanie insuliny pomp osobist

Pobudza ukad nerwowy parasympatyczny. Powoduje to

zmniejszenie glukoneogenezy wwtrobie.
Jest stosowana wtabletkach po 2,5 mg 1-2 razy dziennie jako lek dodatkowy kojarzony gwnie zmetformin.
Dziaania niepodane bromokryptyny s znaczne.
Sprzyja podwyszeniu cinienia ttniczego, moe wywoywa objawy dusznicy bolesnej itake zaburzenia psychoemocjonalne. Ztych wzgldw nie jest zarejestrowana do leczenia cukrzycy wEuropie (6).

AKTYWATORY KINAZY
ADENOZYNOMONOFOSFORANU (FORMA
AKTYWNA AMPK)
S to liczne analogi AMPK, ktrych dziaanie jest
wielokierunkowe (14). Nale tutaj inhibitory kinazy syntezy glikogenu, aktywatory glukokinazy (15), inhibitory
fosforylazy glikogenu oraz glukozo-6-fosfatazy (1, 3).

SZCZEGLNIE CZSTE STOSOWANIE

WCUKRZYCY TYPU 2 LECZENIA
SKOJARZONEGO
Ze wzgldu na wspistnienie wcukrzycy typu 2 wielu patogenetycznych mechanizmw (1, 6) szczeglnie
czsto wtej chorobie stosuje si indywidualnie dobrane
leczenie 2 lub 3 grupami lekw leczenie skojarzone.
Fakt ten wskazuje take, e w klinicznych warunkach
pierwotna przyczyna tej choroby nie jest wyjaniona
by moe postpem wtym zakresie bd badania epigenetyczne (17).
Algorytmy kojarzenia lekw s czsto przedstawiane
wrnych zaleceniach rnych grup ekspertw iinstytucji diabetologicznych.
Poniej w tab. 1 przedstawiono autorski algorytm
kojarzenia lekw przeciwcukrzycowych.
Wybr kojarzonych lekw zalee powinien od indywidualnie ocenionych patofizjologicznych cechach
cukrzycy zgodnie zzasad ADA iEASD patient centered care. Do tego celu potrzebna jest pogbiona ich
diagnostyka.

PIMIENNICTWO
1. Stumvoll M., Goldstein B.J., Haeften T.W.: Type 2
diabetes: principles of pathogenesis and therapy, Lancet, 2005, 365, 1333.
2. Tahrani A.A., Piya M.K., Kennedy A., Barnett A.M.:
Glycaemic control in type 2 diabetes: targets and new
therapies, Pharmacol Ther 2010, 125, 328.
3. Holt R.I.G., Cockram C.S., Flyvberg A., Goldstein B.J.:
Textbook of Diabetes, rozdz. barley C.J., Future Drug
Treatment for Type 2 Diabetes, Wiley-Blackwell, 2010.

4. Tahrani A.A., Bailey C.J., Del Prato S. iwsp.: Management of type 2 diabetes: new and future developments in treatment, Lancet, on line: DOI:10.1016/
S0140-6736(11)60207-9.
5. Holt R.I.G., Cockram C.S., Flyvbjerg A., Goldstein
B.J.: Textbook of Diabetes, wyd. 4, Wiley-Blackwell,
2010, rozdzia 26, 410, Cheung B.M., Ferner R.E.:
Drug therapy. Special Considerations in Diabetes.
6. White J.R., Campbel R.K.: ADA/PDR Medications
for The Treatment of Diabetes, American Diabetes
Association, Thomson Reuters, Health Care, Montvale, Nowy York, USA, 2008.
7. Cooper M.S., Stewart P.M.:11-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 and its role in the hypothalamus-pituitary-adrenal axis, metabolic syndrome and inflammation, J Clin Endocrinol Met 2009, 94, 4645.
8. Yki-Jrvinen H.: Thiazolidinediones, NEJM, 2004,
351, 1106.
9. Nissen S.E., Wolski K.: Effect of rosiglitazone on the
risk of myocardial in farction and death from cardiovascular causes, NEJM, 2007, 356, 2457.
10. Pershadsingh H.: Peroxisome proliferator-activated
receptor-, therapeutic target for diseases beyond diabetes: quo vadis? Expert Opin Investing Drug 2004, 13, 215.
11. Sanwald-Ducray P., Liogler D`ardhny X., Jamois C.,
Banken L.: Pharmacokinetics, pharmacodynamics and
tolerability of aleglitazar in patients with type 2 diabetes: results from arandomized, placebo-controlled
study, Clin Pharmacol Ther 2010, 88, 197.
12. Fonseca V.A., Handelsman Y., Staels B.: Colesevelam
lowers glucose and lipid levels in type 2 diabetes: the
clinical evidence, Diabetes Obes Metab 2010, 12, 384.
13. Holt R.I., Barnett A.H., Bailey C.J.: Bromocriptine:
old drug, new formulation and new indication, Diabetes Obes Metab 2010, 12, 1048.
14. Yang C.S., Lam C.K., Chari M. iwsp.: Hypothalamic
AMP-activated protein kinase regulates glucose production, Diabetes 2010, 59, 2435.
15. Pal M.: Recent advances in glucokinase activators for
the treatment of type 2 diabetes, Drug Discov Today,
2009, 14, 784.
16. Burcelin R., Knauf C., Cani P.D.: Pancreatic alpha-cell
dysfunction in diabetes, Diabetes Metab 2008, 34 (supl 2).
17. Ridderstrsle M., Groop L.: Genetic dissection of type
2 diabetes, Mol Cell Endocrinol 2009, 297, 10.
Adres do korespondencji:
Jan Tato
ul. Pocka 15C/73
01-231 Warszawa
j.taton@interia.pl

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

71