LAS BENZODIAZEPINAS (BDZ)

Son los frmacos ms comnmente empleados para el alivio de la

ansiedad, y ocupan uno de los primeros lugares en la prescripcin a
nivel general. La ansiedad es una manifestacin comn, representa
una de las sensaciones vitales ms dolorosas; puede presentarse en
forma aguda, apareciendo en forma repetitiva.
Puede ser autolimitada, con una duracin que vara desde minutos
hasta una o dos horas, se caracteriza por una sensacin subjetiva de
terror, de algo no gratificante que va a suceder sin saber de forma
precisa qu es, al mismo tiempo se asocia con una serie de
manifestaciones somticas (Cuadro 1).
Tambin la ansiedad puede presentarse en forma crnica, con
ataques menos intensos y de mayor duracin, es decir, das,
semanas, o meses, con una sensacin de tensin y preocupacin
generalizada, irritabilidad, incomodidad, fatiga crnica, cefalea,
insomnio y otros sntomas vegetativos subagudos; puede no ser
incapacitante, pero s provocar incomodidad laboral persistente.
Algunas patologas incluyen la ansiedad entre sus manifestaciones,
entre las que se encuentran el sndrome de Cushing,
elfeocromocitoma, el hipertiroidismo, la hipoglicemia, el prolapso de
vlvula mitral, la hipertensin arterial, la lcera pptica, el sndrome
menopusico, las arritmias, la hiperventilacin secundaria, el angor y
la colitis ulcerativa.
Adems, la ansiedad puede deberse a la ingesta de frmacos, como
cafna, anfetaminas, simpaticomimticos o, a situaciones de
abstencin de alcohol, opioides y sedantes. El manejo no
farmacolgico de la ansiedad se basa en psicoterapia, tcnicas de
relajacin y terapia de conducta, entre otros. Pero cuando el manejo
sin frmacos es ineficaz o cuando se tienen altos niveles de ansiedad,
es ms recomendable la medicacin.
Los frmacos ms empleados, actualmente son las benzodiazepinas
(BDZ), por sus propiedades sedantes, ansiolticas, hipnticas y sus
efectos relajante muscular y anticonvulsivante. De sus efectos
teraputicos se deriva su utilidad clnica en el manejo farmacolgico
de la ansiedad, el insomnio, algunos estados convulsivos y trastornos
neuromusculares; tambin se emplean como parte de la medicacin
preanestsica y de la anestesia equilibrada. Asimismo, son de utilidad
en el control de los estados de abstinencia alcohlica y de supresin
de otros sedantes-hipnticos, por lo que son prescritas por mdicos
generales, psiquiatras, anestesilogos, y otros. No ofrecen efecto
analgsico ni antidepresivo; sin embargo, en el alprazolam eleva el
humor en pacientes con grados menores de depresin.
Historia

En 1960,
alentados
por
el
xito
de
drogas
como
la clorpromazina (Thorazin) a mediados de la dcada de 1950 (un
agonista
de
la
dopamina
con
efectos antipsicticos, antiserotoninrgicos, anticolinrgicos y antihist
amnicos para uso en pacientes con esquizofrenia), la rama de la
compaalaboratorios Roche llamada Nutley, con base en Nueva
Jersey, pidi al qumico Leo Sternbach (1908-2005) que emprendiera
la bsqueda de otros compuestos innovadores. Nacido en Abbazia en
la pennsula de Istria en el mar Adritico, entonces parte
de Austria (regin actualmente controlada por Croacia), Sternbach
haba estado trabajando para Roche en Basilea cuando comenz
la Segunda Guerra Mundial. Tras estos hechos, por cuestiones de
seguridad, la compaa lo mand a l y otros cientficos judos a su
rama en los Estados Unidos. En Nutley, como lder del grupo de
investigacin en qumica orgnica, cre en 1955 la clase de qumicos
conocidos como benzodiazepinas, siendo la primera de estas,
elclordiazepxidoconocida tambin como benzodiazepina 1,4 por la
ubicacin de las molculas de nitrgeno en estas posiciones del anillo
de diazepina fue patentada en 1959 y comercializada con el nombre
de Librium (nombre derivado de las slabas finales de equilibrium)
en 1960. Las benzos, or BDZs, fueron una clase de drogas con
mucho xito debido a que actuaban de manera efectiva tratando los
sntomas de la ansiedad, la ansiedad mezclada con depresin, y otras
condiciones, mientras que al mismo tiempo su accin era
comparativamente segura. Aunque posteriormente se reconoci su
potencial para generar adiccin, an no es del todo claro qu tan
adictivas son en comparacin con otras clases de compuestos
psicoactivos.
En 1963, Roche lanz la benzodiazepina que se convirti en la droga
ms exitosa en la historia de la farmacologa para el final de la
dcada de 1960: el Valium (nombre genrico, diazepam). El diazepam
fue comercializado en todo el mundo bajo ms de 87 marcas
diferentes y su uso perme hasta la cultura popular siendo el tema
central de una cancin de Mick Jagger para los Rolling Stones titulada
Mothers little helper (o El pequeo ayudante de mam).
Para 1971, Librium y Valium contribuyeron con $200 millones de
dlares en ventas del total de $280 millones que tuvo la farmacutica
en los Estados Unidos ese ao. La revista Fortune llam a este par de
drogas el mayor xito comercial en la historia de las drogas de
prescripcin. Para 1977, cerca de 880 toneladas de benzodiazepinas
eran consumidas anualmente en los EEUU.
Entre otras benzodiazepinas populares, en base al ao de patente (el
ao en que entraron al mercado en EEUU est en parntesis), se
encuentran:

1963: flurazepam (comercializada por Roche como Dalmane en

1970).
1963: lorazepam (comercializada
por Wyeth como Ativan en
1977).
1963: flunitrazepam (comercializada por Roche como Roipnol en
Italia en 1976; sin licencia para venta en EEUU).
1964: clonazepam (comercializada por Roche como Clonopin en
1975).
1965: temazepam (comercializada por Sandoz como Restoril en
1981).
1965: oxazepam (comercializada por Wyeth como Serax en
1965).
1970: triazolam (comercializada por Upjohn como Halcion en
1982).
1970: alprazolam (comercializada por Upjohn como Xanax en
1981).

En abril de 1977, Richard F. Squires (1933-), un cientfico en A/S

Ferrosan Research Laboratories en Sborg, Dinamarca, con la ayuda
de Claus Braestrup (1945-), entonces un estudiante de doctorado
trabajando y estudiando en Ferrosan, anunciaron en Nature que
tenan evidencia de la existencia de un solo receptor en las
membranas cerebrales para diazepam. Este descubrimiento inicial de
un receptor para benzodiazepina fue seguido, en noviembre, por un
hallazgo similar de Hanns Mhler (1940-), un bioqumico de Roche en
Basilea y profesor en la Universidad de Freiburg, y Toshikazu Okada,
un farmaclogo en el del Nippon-Roche Research Center, en la ciudad
de Kamakura, Japn. Lograr encontrar un sitio de unin especfico
para las benzodiazepinas ayud a explicar el mecanismo de accin de
estas drogas.
Para 1990, haba ms de cien diferentes benzodiazepinas en el
mercado
mundial
y
virtualmente
sustituyeron
al
uso
de barbitricos en el campo de la psiquiatra como los hipnticos y
sedativos de primera eleccin.
Farmacologa
Las benzodiazepinas se pueden administrar por va oral y algunas de
ellas
por
va intramuscular e intravenosa.
La semivida de
estos frmacos vara de 2 horas, como elmidazolam y clorazepato
hasta 74 horas como el flurazepam. Basado en su semivida, las
benzodiazepinas se dividen en cuatro grupos:

Compuestos de duracin ultra-corta, con una semivida menor

de 6 horas.
Compuestos de duracin corta, tienen una semivida menor de
12 horas y tienen pocos efectos residuales al tomarse antes de

acostarse en la noche, aunque su uso regular puede conducir

a insomnio de rebote13 y ansiedad al despertar.
Compuestos intermedios, tienen una semivida entre 12 y 24
horas, pueden tener efectos residuales durante la primera
mitad del da y el insomnio de rebote tiende a ser ms
frecuente al descontinuar su uso. Se presentan tambin
sntomas de abstinencia durante el da con el uso prolongado
de esta clase de benzodiazepinas.
Compuestos de accin larga, tienen una semivida mayor de 24
horas.14 Los fuertes efectos sedantes tienden a perdurar
durante el da siguiente si se usan con el fin de tratar el
insomnio.

Las benzodiazepinas pueden acumularse en el cuerpo. La semivida de

eliminacin vara grandemente entre un individuo y el otro,
especialmente entre pacientes de la tercera edad. Los compuestos de
accin corta tienen mejores resultados como hipnticos, mientras que
los de larga duracin se prefieren por sus efectos ansiolticos.
Farmacocintica Clnica
Las BDZ tienen importantes diferencias farmacocinticas que deben
considerarse en la seleccin del agente por utilizar. Administradas por
va oral, el diazepam, el alprazolam y el nitrazepam tienen una
absorcin rpida y llegan pronto al sistema nervioso central (SNC),
con aparicin rpida de los efectos. El oxazepam tiene un proceso de
absorcin un poco ms lento, por lo que sus efectos aparecen ms
tardamente. En general, todas las BDZ se absorben bien a partir del
tracto gastrointestinal; se distribuyen bien en los tejidos,
especialmente en el SNC pues son adecuadamente liposolubles. Las
concentraciones en lquido cefalorraqudeo son comparables a las
plasmtica. La absorcin puede ser errtica y lenta para el diazepam
administrado por va intramuscular (IM), pero la aplicacin rectal se
puede emplear en los pacientes con vmitos o en nios epilpticos. El
lorazepam se absorbe bien cuando se administra por va (IM). El
diazepam, y en menor grado el temazepam, muestran una fase de
redistribucin, por lo que pueden ofrecer una accin ms corta
cuando se administran en una sola dosis. La mayor diferencia se
relaciona con la vida media (T1/2) de estos frmacos, que incide en la
duracin de los efectos y se deriva de los mecanismos de
biotransformacin heptica.
Las BZD, diazepam, clordiazepxido, flurazepam, prazepam,
clorazepato y nitrazepam sufren biotransformacin en dos pasos: a
travs de reacciones de Fase I (desalquiladn, hidroxilacin,
reduccin, etc.), con produccin de metabolitos activos que poseen
una T1/2 plasmtica prolongada y, luego, reacciones de Fase II
(conjugacin, acetilacin, glucuronizacin, etc.) para que, ya sin una
actividad farmacolgica importante, sean posteriormente excretados

por va renal. Estas BDZ son de T1/2 prolongada (mayor de 24 horas).

Por ejemplo, el diazepam tiene una T1/2 de treinta a sesenta horas, y
su principal metabolito activo, N-demetildiazepam, posee T1/2 hasta
de 100 horas o ms.
La Fase I de la biotransformacin heptica se hace ms lenta con la
edad, de modo que estas BDZ pueden acumularse marcadamente en
los ancianos y dar muestras de toxicidad, como confusin o estupor
residual. Tambin, los inhibidores enzimticos, como la cimetidina,
pueden prolongar la T1/2y el efecto de estos frmacos. Otras BDZ son
solamente conjugadas, es decir, sometidas a reacciones de Fase II
para inactivarlas y ser excretados sus metabolitos inactivos por el
rin, como sucede con lorazepam y oxazepam. Estas dos, junto con
flunitrazepam, clobazam y temazepam tienen una T1/2 intermedia (6
a 24 horas), es decir, el efecto tiene una duracin intermedia (7). El
oxazepam y el lorazepam son mejor tolerados por pacientes con
posible compromiso heptico como los alcohlicos y en ancianos no
se tienden a acumular, debido a que las reacciones metablicas que
requieren, aparentemente no se afectan con la edad (6). 40 Con
menor tiempo de duracin del efecto, triazolam tiene T1/2 ultracorta
(1,55 horas) y prcticamente no se acumula, por lo que es til como
hipntico con mnimos efectos al da siguiente.
Efectos Secundarios, Tolerancia Y Dependencia
Una caracterstica importante de las BDZ es su amplio ndice teraputico,
por lo que la sobredosificacin muestra baja mortalidad; no obstante, a los
nios es necesario vigilarlos por una posible depresin respiratoria. Los
efectos colaterales de las BDZ estn relacionados con la dosis y se
consideran una extensin de sus efectos farmacolgicos. Son ms
frecuentes los sntomas de cansancio, somnolencia, letargia o
entorpecimiento; se presentan, usualmente, durante la primera semana de
uso y pueden crear tolerancia.
Debe iniciarse la dosificacin con cuidado y recomendar al paciente no
conducir u operar mquinas peligrosas durante el perodo de ajuste, as
como evitar el consumo de alcoholo de otros depresores del SNC, pues se
potencializa el efecto mediante un mecanismo aditivo. Ocasionalmente, los
usuarios pueden desarrollar conductas paradjicas, desde aumento de la
agresividad y hostilidad, hasta risa o llanto incontrolables. Por otra parte, la
suspensin brusca produce un sndrome de abstinencia, con fenmeno de
rebote del insomnio, manifestndose una o dos noches de mal dormir al
suspender, especialmente, las BDZ de accin corta.
Se puede presentar un rebote de la ansiedad, con mayor nivel de
compromiso que antes del tratamiento, acompaado de tensin,
aprehensin, insomnio, anorexia, mareos, fotofobia, hiperacusia y gusto
metlico. Es posible la aparicin de sntomas ms severos como temblores,
dolor muscular, hiperalgesia, nuseas, vmito y prdida de peso, ataques
de pnico, distorsin de la percepcin (algunas alucinaciones),
despersonalizacin e hiperactividad. La suspensin, en pacientes que toman

muy altas dosis, puede desencadenar

convulsiones, confusin y psicosis paranoica.

contracciones

musculares,

En consecuencia, el sndrome de abstinencia a las BDZ puede ser de

considerable severidad, y es similar a los sndromes de abstinencia
asociados con el alcohol, los opiceos y los barbitricos. Las reacciones a la
suspensin de las BDZ son ms pronunciadas a los pocos das de haber
suspendido la medicacin, pero pueden presentarse tambin con
disminuciones en la dosis. Las BDZ de accin ms corta presentan los
sntomas en pocos das; con las de efecto prolongado, pueden durar una
semana o ms en aparecer; seis semanas de ingesta de BDZ son suficientes
para provocar sntomas de abstinencia y, los pacientes que las utilizan por
largo tiempo tienden a sufrir la abstinencia en mayor grado, lo que dificulta
ms la suspensin de las mismas en caso de abuso. Debe, entonces,
disminuirse su uso lenta y progresivamente a travs de semanas, y es
importante que el paciente cuente con un gran apoyo familiar. Deben
evitarse los antipsicticos (neurolpticos) porque disminuyen el umbral
convulsivo.
Exmenes Paraclnicos
Debe solicitarse la prueba rpida cualitativa para benzodiacepinas en orina
o el examen cuantitativo, teniendo en cuenta que los niveles urinarios se
correlacionan pobremente con la clnica. En algunos casos puede ser
necesario la toma de ionograma, BUN y creatinina para descartar causas
diferentes a las txicas que comprometan el estado de conciencia. Si se
sospecha hipoxemia se debe ordenar oximetra de pulso o gases arteriales.
La glicemia es mandatoria para descartar hipoglicemia como parte del
diagnstico diferencial en un paciente con deterioro neurolgico. El
citoqumico de orina y la CPK son de utilidad para evaluar rabdomilisis
cuando el paciente est en estado de coma. La tomografa axial
computadorizada (TAC) de crneo, puncin lumbar y radiografa de trax se
indican si se sospechan complicaciones pulmonares u otras causas de
depresin del SNC.
Tratamiento
1. No inducir el vmito, pues no ha demostrado utilidad y est
absolutamente contraindicada en pacientes con algn grado de
deterioro neurolgico por el riesgo de broncoaspiracin.
2. Suspender la va oral hasta que el paciente est consciente.
3. Intubacin orotraqueal, segn el estado neurolgico, antes de iniciar
la descontaminacin del tracto gastrointestinal.
4. Lavado gstrico en pacientes que consulten dentro de la hora
siguiente a la intoxicacin y conserven intacto el reflejo nauseoso y
tusgeno o tengan intubacin orotraqueal.
5. Carbn activado 1 g/kg de peso, en solucin al 25%, va oral, cada
ocho horas durante 24 horas.

6. Suministrar catrtico: sulfato de magnesio (Sal de Epsom) 250

mg /kg, hasta un mximo total de 30 g, en solucin al 25%. Puede
utilizarse como alternativa manitol al 20% en dosis de 1 g/kg por va
oral (5 mL/kg). El catrtico se suministra en dosis nica luego de la
primera dosis de carbn activado y slo se repite si en las siguientes
cuatro horas no hay deposiciones. Nunca se debe administrar otra
dosis de carbn si no se ha logrado catarsis efectiva, puesto que su
accin constipante es potencializada por el efecto anticolinrgico de
las benzodiacepinas y puede presentarse obstruccin intestinal.
7. Oxigeno suplementario, segn la condicin del paciente.
8. Los diurticos no aumentan la velocidad de eliminacin de las
benzodiacepinas, por lo que su empleo con tal fin no est justificado.
9. El flumazenil (Lanexat) en ampollas de 5 mL (0,1 mg/mL) es el
antdoto especfico para la intoxicacin por benzodiacepinas y su uso
debe restringirse a casos seleccionados, tales como:

Pacientes con sedacin profunda.

Pacientes con depresin respiratoria.
Pacientes en coma.

Luego de aplicado el flumazenil sus efectos se inician en 1-2 minutos

y persisten durante 1-5 horas dependiendo de la cantidad y el tipo de
benzodiacepina ingerida. La dosis inicial es de 0,2mg IV (0,01mg/kg
en nios), y en caso de no obtenerse respuesta se suministran bolos
de 0,3 mg, hasta un mximo de 3 mg en adultos y 1 mg en nios. Si
con esta dosis no ha revertido la sedacin pueden descartarse las
benzodiacepinas como causa de la intoxicacin.
Se contraindica la administracin de flumazenil en pacientes con
convulsiones,
dependencia
a
benzodiacepinas,
intoxicacin
concomitante con cocana, hidrato de cloral o antidepresivos
tricclicos. El empleo de flumazenil requiere de la toma de un
electrocardiograma previo para descartar intoxicacin concomitante
por antidepresivos tricclicos. El hallazgo de onda S > R en la
derivacin I, R en aVR o ensanchamiento del QRS mayor de 100
mseg, es compatible con intoxicacin por tricclicos y proscribe el
empleo del flumazenil.

10.

En caso de no contar con flumazenil, la medicacin alternativa

es la aminofilina (ampollas de 240 mg/5 mL) administrada en bolo IV
de 6 mg/kg disuelta en 30 mL de DAD o solucin salina, para pasar en
30 minutos, disminuyendo la dosis de carga a la mitad si el paciente
es mayor de 60 aos, si no est adecuadamente oxigenado o
presenta enfermedad heptica o cardiaca. La dosis de mantenimiento
es variable segn el paciente as: nios 1 mg/kg/hora, adolescentes y
adultos fumadores 0,8 mg/ kg/hora, adultos no fumadores 0,5 mg/kg/
hora, mayores de 60 aos 0,3 mg/kg/hora durante por lo menos 1224 horas. Se debe tener presente que la administracin de
aminofilina requiere la administracin simultnea de oxgeno ya que
es inhibidora de la adenosina y genera vasoconstriccin coronaria.

11.

11.Si se presenta hipotensin que no mejora con la

administracin de solucin salina al 0,9%, administrar dopamina 2-5
mcgr/kg/ min, titulando hasta obtener el efecto deseado. Es poco
probable que dosis superiores a 20 mcgr/kg tengan algn beneficio.

Tabla N1: Toxicocintica de Benzodiazepinas

Droga

Alprazolam
Clonazepam
Clorazepato
Clordiazepxido
Diazepam
Flurazepam
Flunitrazepam
Lorazepam
Lormetazepam
Midazolam
Nitrazepam
Oxazepam
Triazolam

Absorcin
(%)

Unin a
protenas
(%)

Peak
plasmtico
(hrs.)

Vol. de
distribucin
(L/kg)

92
98
Variable
100
100
100
80-90
83-100
80
35-44
62-94
>90
55

80
85.4
80-95
96.5
98.7
97.2
78
89-93
>85
>95
86-88
95.5-100
89-92

1.2-1.7
1-4
1-2
0.5-3
0.5-1.5
3-6
1-4
2-5

0.8
3.2
0.16-0.5
0.3
1.1
3.4
3.5-5.5
1-1.3

0.2-0.5

0.8-1.5
1.6-2.2
0.7-1.3
0.7-1.5

2-4
0.3-4

Vida
media
(hrs.)
11.8
18-50
1.1-2.9
5-30
20-70
2.3
19-22
9-19
9-15
2-5
16-48
5.4-9.8
1.5-5.5

Metabolitos
Activos

No
No
Si
Si
Si
Si
Si
Si
Si
Si
No
No
No

Excrecin
renal
inalterad o
(%)

<1
<1
<1
<1
80
<1
>85
<0.03
<1
2

CONSUMO COMBINADO DE ALCOHOL ETLICO Y BENZODIACEPINAS:

Estas sustancias tienen un efecto aditivo, por lo cual son ms severas las
alteraciones que se presentan por su consumo simultaneo que cuando se
utiliza slo alguna de ellas, y es mayor la incapacidad para efectuar
actividades de riesgo. Su consumo combinado lleva a un mayor deterioro de
la atencin y de la coordinacin motora. Se incrementan la somnolencia, la
hipotermia y la hipotensin.96 La exacerbacin ms notoria se evidencia en
el equilibrio ( mayor aumento del polgono de sustentacin)97 .