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LOS NEUROTRANSMISORES EN GENERAL

La clula nerviosa (neurona) tiene dos funciones principales, la propagacin del potencial de accin
(impulso o seal nerviosa) a travs del axn y su transmisin a otras neuronas o a clulas efectoras
para inducir una respuesta. Las clulas efectoras incluyen el msculo esqueltico y cardaco y las
glndulas exocrinas y endocrinas reguladas por el sistema nervioso. La conduccin de un impulso a
travs del axn es un fenmeno elctrico causado por el intercambio de iones Na+ y K+ a lo largo
de la membrana. En cambio, la trasmisin del impulso de una neurona a otra o a una clula efectora
no neuronal depende de la accin de neurotransmisores (NT) especficos sobre receptores tambin
especficos.
Cada neurona individual genera un PA idntico despus de cada estmulo y lo conduce a una
velocidad fija a lo largo del axn. La velocidad depende del dimetro axonal y del grado de
mielinizacin. En las fibras mielnicas la velocidad en metros/segundo (m/s) es aproximadamente
3,7veces su dimetro (m); por ejemplo, para una fibra mielinizada grande (20 m) la velocidad es de
unos 75m/s. En las fibras amielnicas, con dimetro entre 1 y 4 m, la velocidad es de 1 a 4 m/s.
Una neurona determinada recibe gran cantidad de estmulos de forma simultnea, positivos y
negativos, de otras neuronas y los integra en varios patrones de impulsos diferentes. stos viajan a
travs del axn hasta la siguiente sinapsis. Una vez iniciada la propagacin axonal del impulso
nervioso, ciertas drogas o toxinas pueden modificar la cantidad de NT liberada por el axn terminal.
Por ejemplo, la toxina botulnica bloquea la liberacin de acetilcolina. Otras sustancias qumicas
influyen en la neurotransmisin modificando el receptor; en la miastenia grave los anticuerpos
bloquean los receptores nicotnicos de acetilcolina.
Las sinapsis se establecen entre neurona y neurona y, en la periferia, entre una neurona y un efector
(p. ej., el msculo); en el SNC existe una disposicin ms compleja. La conexin funcional entre
dos neuronas puede establecerse entre el axn y el cuerpo celular, entre el axn y la dendrita (la
zona receptiva de la neurona), entre un cuerpo celular y otro o entre una dendrita y otra. La
neurotransmisin puede aumentar o disminuir para generar una funcin o para responder a los
cambios fisiolgicos. Muchos trastornos neurolgicos y psiquitricos son debidos a un aumento o
disminucin de la actividad de determinados NT y muchas drogas pueden modificarla; algunas
(p.ej., alucingenos) producen efectos adversos y otras (p. ej., antipsicticos) pueden corregir
algunas disfunciones patolgicas.
El desarrollo y la supervivencia de las clulas del sistema nervioso dependen de protenas
especficas, como el factor de crecimiento nervioso, el factor neurotrfico cerebral y la neurotrofina
3.
Principios bsicos de la neurotransmisin
El cuerpo neuronal produce ciertas enzimas que estn implicadas en la sntesis de la mayora de los
NT. Estas enzimas actan sobre determinadas molculas precursoras captadas por la neurona para
formar el correspondiente NT. ste se almacena en la terminacin nerviosa dentro de vesculas
(v.fig. 166-1). El contenido de NT en cada vescula (generalmente varios millares de molculas) es
cuntico. Algunas molculas neurotransmisoras se liberan de forma constante en la terminacin,
pero en cantidad insuficiente para producir una respuesta fisiolgica significativa. Un PA que
alcanza la terminacin puede activar una corriente de calcio y precipitar simultneamente la
liberacin del NT desde las vesculas mediante la fusin de la membrana de las mismas a la de la
terminacin neuronal. As, las molculas del NT son expulsadas a la hendidura sinptica mediante
exocitosis.

La cantidad de NT en las terminaciones se mantiene relativamente constante e independiente de la


actividad nerviosa mediante una regulacin estrecha de su sntesis. Este control vara de unas
neuronas a otras y depende de la modificacin en la captacin de sus precursores y de la actividad
enzimtica encargada de su formacin y catabolismo. La estimulacin o el bloqueo de los
receptores postsinpticos pueden aumentar o disminuir la sntesis presinptica del NT.
Los NT difunden a travs de la hendidura sinptica, se unen inmediatamente a sus receptores y los
activan induciendo una respuesta fisiolgica. Dependiendo del receptor, la respuesta puede ser
excitatoria (produciendo el inicio de un nuevo PA) o inhibitoria (frenando el desarrollo de un nuevo
PA).
La interaccin NT-receptor debe concluir tambin de forma inmediata para que el mismo receptor
pueda ser activado repetidamente. Para ello, el NT es captado rpidamente por la terminacin
postsinptica mediante un proceso activo (recaptacin) y es destruido por enzimas prximas a los
receptores, o bien difunde en la zona adyacente.
Las alteraciones de la sntesis, el almacenamiento, la liberacin o la degradacin de los NT, o el
cambio en el nmero o actividad de los receptores, pueden afectar a la neurotransmisin y producir
ciertos trastornos clnicos (v. tabla 166-1).

Principales neurotransmisores
Un neurotransmisor (NT) es una sustancia qumica liberada selectivamente de una terminacin
nerviosa por la accin de un PA, que interacciona con un receptor especfico en una estructura
adyacente y que, si se recibe en cantidad suficiente, produce una determinada respuesta fisiolgica.
Para constituir un NT, una sustancia qumica debe estar presente en la terminacin nerviosa, ser
liberada por un PA y, cuando se une al receptor, producir siempre el mismo efecto. Existen muchas
molculas que actan como NT y se conocen al menos 18 NT mayores, varios de los cuales actan

de formas ligeramente distintas.


Los aminocidos glutamato y aspartato son los principales NT excitatorios del SNC. Estn
presentes en la corteza cerebral, el cerebelo y la ME.
El cido g-aminobutrico (GABA) es el principal NT inhibitorio cerebral. Deriva del cido
glutmico, mediante la decarboxilacin realizada por la glutamato-descarboxilasa. Tras la
interaccin con los receptores especficos, el GABA es recaptado activamente por la terminacin y
metabolizado. La glicina tiene una accin similar al GABA pero en las interneuronas de la ME.
Probablemente deriva del metabolismo de la serina.
La serotonina (5-hidroxitriptamina) (5-HT) se origina en el ncleo del rafe y las neuronas de la
lnea media de la protuberancia y el mesencfalo. Deriva de la hidroxilacin del triptfano mediante
la accin de la triptfano-hidroxilasa que produce 5-hidroxitriptfano; ste es descarboxilado,
dando lugar a la serotonina. Los niveles de 5-HT estn regulados por la captacin de triptfano y
por la accin de la monoaminooxidasa (MAO) intraneuronal.
La acetilcolina es el NT fundamental de las neuronas motoras bulbo-espinales, las fibras
preganglionares autnomas, las fibras colinrgicas posganglionares (parasimpticas) y muchos
grupos neuronales del SNC (p. ej., ganglios basales y corteza motora). Se sintetiza a partir de la
colina y la acetil-coenzima A mitocondrial, mediante la colinacetiltransferasa. Al ser liberada, la
acetilcolina estimula receptores colinrgicos especficos y su interaccin finaliza rpidamente por
hidrlisis local a colina y acetato mediante la accin de la acetilcolinesterasa. Los niveles de
acetilcolina estn regulados por la colinacetiltransferasa y el grado de captacin de colina.
La dopamina es el NT de algunas fibras nerviosas y perifricas y de muchas neuronas centrales
(p.ej., en la sustancia negra, el diencfalo, el rea tegmental ventral y el hipotlamo). El aminocido
tirosina es captado por las neuronas dopaminrgicas y convertido en 3,4-dihidroxifenilalanina
(dopa) por medio de la tirosina-hidroxilasa. La dopa se decarboxila hasta dopamina por la accin de
la descarboxilasa de l-aminocidos aromticos. Tras ser liberada, la dopamina interacta con los
receptores dopaminrgicos y el complejo NT-receptor es captado de forma activa por las neuronas
presinpticas. La tirosina-hidroxilasa y la MAO regulan las tasas de dopamina en la terminacin
nerviosa.
La noradrenalina es el NT de la mayor parte de las fibras simpticas posganglionares y muchas
neuronas centrales (p. ej., en el locus ceruleus y el hipotlamo). El precursor es la tirosina, que se
convierte en dopamina, sta es hidroxilada por la dopamina b-hidroxilasa a noradrenalina. Cuando
se libera, sta interacta con los receptores adrenrgicos, proceso que finaliza con su recaptacin
por las neuronas presinpticas, y su degradacin por la MAO y por la catecol-O-metiltransferasa
(COMT), que se localiza sobre todo a nivel extraneuronal. La tirosina-hidroxilasa y la MAO
regulan los niveles intraneuronales de noradrenalina.
La b-endorfina es un polipptido que activa muchas neuronas (p. ej., en el hipotlamo, amgdala,
tlamo y locus ceruleus). El cuerpo neuronal contiene un gran polipptido denominado
proopiomelanocortina, el precursor de varios neuropptidos (p. ej., a, b y g-endorfinas). Este
polipptido es transportado a lo largo del axn y se divide en fragmentos especficos, uno de los
cuales es la b-endorfina, que contiene 31 aminocidos. Tras su liberacin e interaccin con los
receptores opiceos, se hidroliza por accin de peptidasas en varios pptidos menores y

aminocidos.
La metencefalina y leuencefalina son pequeos pptidos presentes en muchas neuronas centrales
(p. ej., en el globo plido, tlamo, caudado y sustancia gris central). Su precursor es la proencefalina
que se sintetiza en el cuerpo neuronal y despus se divide en pptidos menores por la accin de
peptidasas especficas. Los fragmentos resultantes incluyen dos encefalinas, compuestas por
5aminocidos cada una, con una metionina o leucina terminal, respectivamente. Tras su liberacin e
interaccin con receptores peptidrgicos, son hidrolizadas hasta formar pptidos inactivos y
aminocidos, como son las dinorfinas y la sustancia P.
Las dinorfinas son un grupo de 7 pptidos con una secuencia de aminocidos similar, que coexisten
geogrficamente con las encefalinas. La sustancia P es otro pptido presente en las neuronas
centrales (habnula, sustancia negra, ganglios basales, bulbo e hipotlamo) y en alta concentracin
en los ganglios de las races dorsales. Se libera por la accin de estmulos dolorosos aferentes.
Otros NT cuyo papel ha sido establecido menos claramente son la histamina, la vasopresina,la
somatostatina, el pptido intestinal vasoactivo, la carnosina, la bradicinina, la colecistocinina, la
bombesina, el factor liberador de corticotropina, la neurotensina y, posiblemente, la adenosina.
Principales receptores
Los receptores de los NT son complejos proteicos presentes en la membrana celular. Los receptores
acoplados a un segundo mensajero suelen ser monomricos y tienen tres partes: una extracelular
donde se produce la glucosilacin, una intramembranosa que forma una especie de bolsillo donde se
supone que acta el NT y una parte intracitoplasmtica donde se produce la unin de la protena G o
la regulacin mediante fosforilacin del receptor. Los receptores con canales inicos son
polimricos. En algunos casos, la activacin del receptor induce una modificacin de la
permeabilidad del canal. En otros, la activacin de un segundo mensajero da lugar a un cambio en
la conductancia del canal inico.
Los receptores que son estimulados continuamente por un NT o por frmacos (agonistas) se hacen
hiposensibles (infrarregulados); aquellos que no son estimulados por su NT o son bloqueados
crnicamente (antagonistas) se hacen hipersensibles (suprarregulados). La suprarregulacin o
infrarregulacin de los receptores influye de forma importante en el desarrollo de la tolerancia y
dependencia fsica. La retirada es un fenmeno de rebote debido a una alteracin de la afinidad o
densidad del receptor. Estos conceptos son particularmente importantes en el trasplante de rganos
o tejidos, en los que los receptores estn deprivados del NT fisiolgico por denervacin.
La mayora de NT interactan principalmente con receptores postsinpticos, pero algunos
receptores estn localizados a nivel presinptico, lo que permite un control estricto de la liberacin
del NT.
Los receptores colinrgicos se clasifican en nicotnicos N1 (en la mdula adrenal y los ganglios
autnomos) o N2 (en el msculo esqueltico) y muscarnicos m1 (en el sistema nervioso autnomo,
estriado, corteza e hipocampo) o m2 (en el sistema nervioso autnomo, corazn, msculo liso,
cerebro posterior y cerebelo).
Los receptores adrenrgicos se clasifican en a1 (postsinpticos en el sistema simptico), A2

(presinpticos en el sistema simptico y postsinpticos en el cerebro), b1(en el corazn) y b2 (en


otras estructuras inervadas por el simptico). Los receptores dopaminrgicos se dividen en D1, D2,
D3, D4 y D5. D3 y D4 desempean un papel importante en el control mental (limitan los sntomas
negativos en los procesos psicticos) mientras que la activacin de los receptores D2 controla el
sistema extrapiramidal.
Los receptores de GABA se clasifican en GABAA (activan los canales del cloro) y GABAB
(activan la formacin del AMP cclico). El receptor GABAA consta de varios polipptidos distintos
y es el lugar de accin de varios frmacos neuroactivos, incluyendo las benzodiacepinas, los nuevos
antiepilpticos (p. ej., lamotrigina), los barbitricos, la picrotoxina y el muscimol.
Los receptores serotoninrgicos (5-HT) constituyen al menos 15 subtipos, clasificados en 5-HT1
(con cuatro subtipos), 5-HT2 y 5-HT3. Los receptores 5-HT1A, localizados presinpticamente en el
ncleo del rafe (inhibiendo la recaptacin presinptica de 5-HT) y postsinpticamente en el
hipocampo, modulan la adenilato-ciclasa. Los receptores 5-HT2, localizados en la cuarta capa de la
corteza cerebral, intervienen en la hidrlisis del fosfoinostido (v. tabla 166-2). Los receptores 5HT3 se localizan presinpticamente en el ncleo del tracto solitario.

Los receptores de glutamato se dividen en receptores ionotropos de N-metil-d-aspartato (NMDA),


que se unen a NMDA, glicina, cinc, Mg++ y fenciclidina (PCP, tambin conocido como polvo de
ngel) y producen la entrada de Na+, K+ y Ca++; y receptores no-NMDA que se unen al quiscualato
y kainato. Los canales no-NMDA son permeables al Na+ y K+ pero no al Ca++. Estos receptores
excitadores median en la produccin de importantes efectos txicos por el incremento de calcio,
radicales libres y proteinasas. En las neuronas, la sntesis del xido ntrico (NO), que regula la NOsintetasa, aumenta en respuesta al glutamato.
Los receptores opiceos (de endorfina-encefalina) se dividen en m1 y m2 (que intervienen en la
integracin sensitivo-motora y la analgesia), D1 y D2 (que afectan a la integracin motora, la

funcin cognitiva y la analgesia) y k1, k2 y k3 (que influyen en la regulacin del balance hdrico, la
analgesia y la alimentacin). Los receptores s, actualmente clasificados como no-opiceos se unen a
la PCP y se localizan fundamentalmente en el hipotlamo.
Transporte de los neurotransmisores
Existen dos tipos de transportadores de los NT esenciales para la neurotransmisin. El transportador
de recaptacin, localizado en las neuronas presinpticas y en las clulas plasmticas, bombea los
NT desde el espacio extracelular hacia elinterior de la clula. Repone el abastecimiento de NT,
ayuda a concluir su accin y, en el caso del glutamato, mantiene sus niveles por debajo del umbral
txico. La energa necesaria para este bombeo del NT proviene del ATP. El otro tipo de
transportador localizado en la membrana de las vesculas concentra el NT en las mismas para su
posterior exocitosis. Estos transportadores son activados por el pH citoplasmtico y el gradiente de
voltaje a travs de la membrana vesicular. Durante la anoxia y la isquemia cambia el gradiente
inico transmembrana, y el glutamato se transporta desde las vesculas hasta el citoplasma,
aumentando su concentracin hasta niveles potencialmente txicos.
Los sistemas de segundo mensajero consisten en protenas G reguladoras y protenas catalticas
(p. ej., adenilato-ciclasa, fosfolipasa C) que se unen a los receptores y a los efectores. El segundo
mensajero puede ser el desencadenante de una reaccin en cadena o el blanco de una va reguladora
(p. ej., el calcio; v. tabla 166-2).
DEFINIMOS A UN NEUROTRANSMISOR como una sustancia producida por una clula
nerviosa capaz de alterar el funcionamiento de otra clula de manera breve o durable, por
medio de la ocupacin de receptores especficos y por la activacin de mecanismos inicos y/o
metablicos.
Aqu tenemos que imaginar las posibilidades de un neurotransmisor. La sustancia es capaz de
estimular o inhibir rpida o lentamente (desde milsimas de segundo hasta horas o das), puede
liberarse hacia la sangre (en lugar de hacia otra neurona, glndula o msculo) para actuar sobre
varias clulas y a distancia del sitio de liberacin (como una hormona), puede permitir, facilitar o
antagonizar los efectos de otros neurotransmisores. O tambin puede activar otras sustancias del
interior de la clula (los llamados segundos mensajeros, vase la figura VII.2, p. 113) para producir
efectos biolgicos (p. ejem., activar enzimas como las fosforilasas o las cinasas). Y adems, una
misma neurona puede tener efectos diferentes sobre las estructuras postsinpticas, dependiendo del
tipo de receptor postsinptico presente (p. ejem., excitar en un sitio, inhibir en otro e inducir la
secrecin de una neurona en un tercero).
Para todas estas posibilidades se han usado trminos como el de neuromodulador, neurorregulador,
neurohormona o neuromediador. Aunque el uso de trminos diferentes puede ayudar a definir
acciones y contextos de comunicacin intercelular, aqu utilizaremos el de neurotransmisor, pues
hablamos simplemente de intercambio de informacin, de transmisin de seales, de uniones
funcionales entre clulas.
Cmo se reconoce a un neurotransmisor? Cmo saber que una neurona produce una sustancia que
afecta a otra? Los criterios para identificar a una sustancia como neurotransmisor son semejantes a
los que mencionamos cuando hablamos del sistema nervioso autnomo (bsicamente, la acetilcolina
y adrenalina). Antes de tratar estos puntos es necesario decir que las tcnicas de las que actualmente

disponemos para abordar estos problemas siguen siendo relativamente burdas. Querramos saber lo
que sucede en una fraccin de la clula que mide millonsimas de milmetro y los instrumentos que
tenemos slo detectan porciones ms grandes. A medida que estos instrumentos se acercan ms a lo
pequeo, requieren que el objeto a examinar sea lo ms puro (o concentrado) posible, si es que
queremos distinguirlo de otros objetos (o molculas) igualmente diminutos. Ya sea con electrodos
pequesimos o con procedimientos de purificacin y enriquecimiento de "jugos" cerebrales,
estamos alterando la forma y funciones originales. A pesar de estas limitaciones, ha sido posible
averiguar muchos elementos de la funcin sinptica. Se han utilizado tcnicas de citoqumica y de
fraccionamiento subcelular con bastante xito, las cuales han permitido aislar estos componentes y
as estudiarlos. Recordemos nuevamente los criterios:
a) Se debe demostrar la presencia del transmisor en las terminales presinpticas y en las neuronas
de donde estas terminales provienen.
Hay varios implcitos en estas condiciones. Veamos algunos de ellos.
Si decimos que una sustancia debe estar presente en algn sitio, significa que su distribucin y
concentracin son particulares. Varios transmisores fueron descubiertos al detectarlos en el tejido
nervioso en concentraciones particularmente elevadas. Se pens que si se concentraban tanto en un
solo sitio, algo tendran que ver con la funcin de tal sitio. Si decimos que all se localiza y
concentra, entonces pensaramos que la sustancia en cuestin tambin debera producirse
(sintetizarse) en la neurona que suponemos libera ese transmisor. sto quiere decir que tambin
tendramos que identificar los componentes celulares necesarios para su fabricacin (enzimas,
precursores, metabolitos, etc.), para su transporte (si es que se producen en el soma neuronal para
ser liberados a nivel de las terminales) y para su procesamiento una vez liberados (en este caso, la
recaptura del neurotransmisor, que constituye uno de los mecanismos de in activacin).
Finalmente, si seccionamos o lesionamos una va o ncleo neuronal, esperamos que el transmisor en
cuestin desaparezca del sitio donde se encuentran sus terminales.
b) El transmisor debe liberarse de la terminal presinptica por estimulacin nerviosa. Aqu se
incluyen los procesos necesarios para esta liberacin, como la existencia de transportadores del
transmisor desde el citoplasma al sitio de liberacin, lo cual implica a molculas que interactan
con el esqueleto celular (una red de estructuras que dirige el trnsito de sustancias al interior de la
clula) y otras que permiten que la membrana celular pueda abrirse para expulsar el
neurotransmisor: Sabemos que para que estos procesos se realicen es necesario el calcio, y por lo
mismo, los canales inicos por los cuales este ion penetra a la terminal.
c) Identidad de accin. sta ha sido considerada el criterio principal para tratar a una sustancia
como neurotransmisor. Podemos enunciarlo de otra manera: los efectos de la sustancia en cuestin,
cuando sta se aplica al sitio de estudio, deben ser idnticos a aquellos producidos por la
estimulacin de la terminal presinptica.
El investigador pretende demostrar que la sustancia propuesta como transmisor produzca los
mismos cambios inicos que la estimulacin sinptica directa; (sea con electricidad o qumicos).
Sin embargo, este tipo de estudios requiere registrar intracelularmente la terminal o neurona
postsinptica por largo tiempo e, idealmente, contar con una sustancia que antagonice
especficamente al transmisor natural. Si el antagonista bloquea los efectos tanto de la estimulacin

elctrica como los de la sustancia en cuestin, a dosis semejantes, entonces podremos decir que
existe identidad de accin.
Al aplicar diversas tcnicas de marcado neuroqumico se han identificado vas nerviosas que tienen
neurotransmisores especficos, a partir de neuronas que los sintetizan y envan sus proyecciones
hacia lugares distantes del sistema nervioso. Gracias a tcnicas que utilizan anticuerpos dirigidos a
las enzimas de sntesis de los diversos neurotransmisores, los cuales se conjugan con otras
sustancias que fluorescen o que se colorean, se ha podido determinar el curso de las fibras de estas
neuronas. En la figura V.I. se ilustran algunas de ellas.
Estudios recientes indican que una misma terminal puede contener varios tipos de transmisores, los
cuales pueden liberarse juntos o independientemente.
Un ejemplo de identificacin de un transmisor lo constituye la acetilcolina en la unin nerviomsculo. La estimulacin del nervio motor libera acetilcolina; existen los mecanismos para su
sntesis, almacenamiento y recaptura a nivel de la terminal; el msculo contiene receptores
especficos para la acetilcolina; los efectos de la estimulacin nerviosa o los de la aplicacin externa
de esta sustancia dan lugar a los mismos cambios inicos a nivel de la fibra muscular (la
postsinapsis, en este caso) y existen las enzimas necesarias para su metabolismo. En el caso del
SNC el problema se complica por la gran densidad de neuronas y sobre todo de terminales, adems
del factor que mencionbamos de coexistencia de varios transmisores en la misma terminal. A pesar
de estas limitaciones, existen pruebas acerca de varias sustancias que permiten que las
consideremos como neurotransmisores centrales. Hagamos una revisin de las principales.
ACETILCOLINA
Ya vimos el papel que tuvo la acetilcolina en la transmisin neurohumoral (los experimentos de
Loewi en los aos 20). A pesar de que conocemos esta sustancia desde hace mucho tiempo, no se le
ha podido investigar en detalle, a nivel central, por falta de tcnicas adecuadas. Est bien
establecido que la acetilcolina es el transmisor a nivel de la unin neuromuscular y en muchas reas
del SNA. La distribucin y concentracin de la acetilcolina en el SNC hizo pensar que tambin all
podra tener una funcin. Y finalmente, el efecto neurolgico de varias drogas que se saba
interactuaban con la acetilcolina sugera que se podra tratar de un transmisor. En los aos 50, John
Eccles y sus colaboradores demostraron que un tipo particular de neurona de la mdula espinal, la
clula de Renshaw, era sensible a antagonistas colinrgicos y a la misma acetilcolina. La clula de
Renshaw es inervada por motoneuronas (las neuronas que excitan fibras musculares), as sabemos
que en esa sinapsis se libera acetilcolina (recordando el llamado Principio de Dale, que postula que
una neurona libera el mismo neurotransmisor en todas sus terminales). Hasta ahora es de los pocos
ejemplos de sinapsis centrales donde se renen casi todos los criterios necesarios para considerar a
esta sustancia como neurotransmisor, a pesar de que se ha demostrado que la acetilcolina se
encuentra en otras reas del SNC y que muchas regiones cerebrales son sensibles a esta sustancia.

La acetilcolina se elabora a partir de la colina, cuyo origen en general es la dieta, y de la acetilcoenzima A, que proviene de la glucosa a travs de varios pasos metablicos que ocurren en las

mitocondrias. La enzima que une estas dos molculas para producir acetilcolina es la colinaacetiltransferasa (vase la figura V2.). Las enzimas que destruyen a la acetilcolina se llaman
acetilcolinesterasas. Se ha visto que existen varias colinesterasas, y que diversas reas cerebrales
pueden contener niveles diferentes de ellas.
VAS COLINRGICAS CENTRALES
La primera va colinrgica demostrada a nivel del SNC fue la que se forma con fibras colaterales
del axn de las motoneuronas espinales (llamadas colaterales recurrentes, porque salen del mismo
axn y retornan en direccin al cuerpo neuronal) hacia la clula de Renshaw. Esta clula, al
activarse por estas recurrentes, inhibe a la motoneurona, constituyendo as un circuito de
retroalimentacin negativa. A niveles superiores ha sido ms difcil hacer los mapas de las vas
colinrgicas, por la ausencia de marcadores de las mismas. Hace aos se utilizaron tcnicas
histoqumicas para hacer que la acetilcolinesterasa reaccionara con ciertos colorantes, y as sealar
su presencia. Actualmente se utilizan anticuerpos contra la enzima que participa en la sntesis de la
acetilcolina, la colina-acetiltransferasa, asociados a otras molculas que pueden marcarse para ser
vistas por microscopa. La inervacin colinrgica central se distribuye ampliamente, sea por medio
de interneuronas (neuronas contenidas en un ncleo, y que no envan sus prolongaciones axnicas
fuera de l) o por vas largas que se ramifican. Entre estas ltimas estn las fibras que nacen del
ncleo basal de Meynert (llamado magnocelular en la rata), localizado a lo largo de la porcin basal
del cerebro anterior y que, por una parte, enva prolongaciones a la corteza cerebral en forma difusa
y, por la otra, a grupos de neuronas situados en el tallo cerebral que se proyectan hacia estructuras
como el tlamo, la formacin reticular y los ncleos cerebelosos y vestibulares, adems de hacia
varios nervios craneales (como el vago, del que ya hablamos).
Existen neuronas que responden a la acetilcolina en muchas partes del cerebro, y de acuerdo con la
regin que se estudie, este neurotransmisor puede tener efectos excitadores o inhibidores. Los
receptores colinrgicos han sido divididos en dos tipos: los muscarnicos y los nicotnico. Estos
trminos se refieren a los efectos de la muscarina, sustancia proveniente de un hongo (Amanita
muscaria) que tiene efectos similares a los de la nicotina, contenida en el tabaco, y de la
acetilcolina. La muscarina, en general, estimula los receptores colinrgicos, mientras que la nicotina
primero los estimula y despus los bloquea.
Los receptores colinrgicos
Como vimos, existen dos familias de receptores colinrgicos: los muscarnicos y el nicotnico.
Hasta la fecha, se han descrito cinco subtipos de receptores muscarnicos (que llamaremos M1 a
M5). La ocupacin de todos ellos produce respuestas relativamente lentas (de 100 a 250
milisegundos de duracin), mediadas directamente por receptores ionotrpicos (canales de K+, Ca2+
o Cl-) o por segundos mensajeros (la familia de protenas G). Dependiendo del tipo celular
participante, se obtendrn respuestas excitatorias o inhibitorias. La identificacin de estos subtipos
de receptor ha sido posible gracias a que se cuenta con antagonistas de algunos de ellos, y a tcnicas
de biologa molecular por medio de las cuales se han aislado cadenas de aminocidos particulares
de cada subtipo.
Habamos mencionado la utilidad que tuvo el axn gigante de calamar en los estudios sobre la

generacin y la conduccin del impulso nervioso. En el campo de la transmisin colinrgica se tuvo


la suerte de contar con otra preparacin marina para investigar, esta vez, el receptor colinrgico. Se
trata de la llamada electroplaca. Se encuentra en peces y anguilas elctricas y corresponde a la placa
neuromuscular de los vertebrados. En este caso, el nervio motor tambin libera acetilcolina, la cual
interacta con su receptor. Slo que en lugar de producirse una contraccin muscular, hay una
descarga elctrica. En estos animales las descargas sirven no slo para defenderse o atacar, sino
tambin para comunicarse y para marcar territorios. La gran ventaja que ofrecen estas electroplacas
es su abundancia de receptores colinrgicos. Y gracias a esta abundancia se pudieron obtener
preparaciones ricas en receptor en las cuales estudiar su estructura y funcin. A partir de
experimentos bioqumicos y electrofisiolgicos se ha visto que la acetilcolina puede liberarse no
slo a partir de vesculas sinpticas, sino tambin directamente del citoplasma de la terminal. El
grupo de Y. Israel, en Francia, ha descrito la presencia de una protena citoplsmica que se encarga
de liberar la acetilcolina al medio extracelular. La han llamado mediatforo.
En cuanto al receptor nicotnico, aislado del rgano elctrico, se ha podido marcar y aislar por el
descubrimiento de sustancias contenidas en venenos de cobras de la India (bungarotoxina). Gracias
a ellos, y a tcnicas inmunolgicas, se han identificado al menos cuatro subtipos de receptor, de
acuerdo con su localizacin en el organismo.
Mecanismos y funciones colinrgicas
Se ha relacionado a la acetilcolina con funciones mnsicas (las ligadas a la memoria), as como en
la transmisin del dolor, el calor y los sabores. Tambin en la regulacin de los movimientos
voluntarios y el control del ciclo sueo-vigilia. Muchas de las pruebas que originaron estas hiptesis
funcionales se obtuvieron por el uso de agonistas (sustancias que imitan el efecto de la sustancia en
cuestin) y antagonistas colinrgicos. Por ejemplo, la oxotremorina y la arecolina, agonistas
muscarnicos, producen temblor que se bloquea con atropina, antagonista muscarnico por
excelencia. La nicotina tambin produce temblor, pero no puede antagonizarse con atropina. Esto
sugiere que ambos tipos de receptor (muscarnico y nicotnico) participan en el temblor. Tambin se
ha visto que microinyecciones de agonistas colinrgicos en el tallo cerebral pueden afectar el ciclo
sueo-vigilia. De estos aspectos funcionales hablaremos ms adelante, cuando tratemos las drogas
utilizadas en la enfermedad de Parkinson y de frmacos que inducen sueo (los hipnticos).
En ciertas enfermedades neurolgicas, claramente se han identificado anticuerpos contra el receptor
colinrgico del msculo esqueltico, como en casos de pacientes con miastenia gravis. En otros
padecimientos cerebrales, el papel de la acetilcolina es menos claro, aunque de acuerdo con los
efectos de agonistas y antagonistas, se ha propuesto que participa en padecimientos como la
corea de Huntington, y las enfermedades de Parkinson y Alzheimer. De estas alteraciones
hablaremos ms adelante.
Mencionemos finalmente, que muchos insecticidas y algunos gases utilizados en situaciones de
guerra deben sus acciones a los efectos antagnicos irreversibles de la acetilcolinesterasa.
NORADRENALINA Y ADRENALINA
Ests sustancias pertenecen al grupo de las catecolamina, que tambin incluyen a la dopamina.
Las catecolamina

Antes mencionamos que en el SNA han sido utilizados los extractos de glndula suprarrenal para
producir respuestas fisiolgicas (de all el trmino adrenalina). No fue sino hasta 1946 cuando se
identific el verdadero transmisor de los nervios de la divisin simptica del SNA: la noradrenalina.
A diferencia de la acetilcolina, las catecolamina muestran una distribucin bastante desigual en el
sistema nervioso, es decir, hay reas donde son muy abundantes y en otras son muy escasas.
En los aos 60, dos grupos de investigadores suecos descubrieron que si se exponan tejidos
nerviosos congelados al vapor de formaldehdo caliente (entre 60 y 80C) se lograba que las
catecolamina emitieran fluorescencia. De esta manera, por primera vez en la historia de la
neurotransmisin, se pudo avanzar en la delimitacin de vas y en aspectos morfolgicos de las
neuronas catecolaminrgicas. Se vio que una sola neurona poda tener terminales hasta de 10 a 20
cm de distancia del soma, y que stas mostraban varicosidades (al microscopio aparecan cmo un
rosario) ricas en fluorescencia.
Estudios ms detallados mostraron despus, que las tres principales catecolamina (adrenalina,
noradrenalina y dopamina) se distribuan en forma diferente en el interior del sistema nervioso, y
que en ciertas reas eran ms abundantes unas que otras.
Actualmente conocemos con bastante detalle cmo se forman las catecolamina en el interior del
cerebro, en las clulas croma fines (de la glndula suprarrenal) y en los nervios y ganglios del
sistema simptico. A partir del aminocido l- tirosina, la enzima tirosina-hidroxilasa (TH) lo
convierte en DOPA (dihidroxifenilalanina) y sta se transforma, por la DOPA-descarboxilasa, en
dopamina, sta a su vez puede transformarse, en aquellas clulas que contengan la enzima
dopamina-b- hidroxilasa (DBH), en noradrenalina. La noradrenalina puede convertirse en
adrenalina por otra transferencia de metilos, a cargo de la fenil-etanol-amina-N-metiltransferasa
(PNMT). La noradrenalina, a su vez, inhibe a la tirosina-hidroxilasa, funcionando as como seal de
interrupcin de la sntesis. A este mecanismo se le conoce como "inhibicin por producto final".
Estas vas metablicas se ilustran en las figuras V.3 y V.4.

FIGURA V.3. La sinapsis


noradrenrgica. Esquema de una sinapsis que sintetiza, acumula y libera noradrenalina o
norepinefrina (NE). El neurotransmisor proviene de la conversin del aminocido precursor, la

tirosina, a travs de varios pasos enzimticos, hasta noradrenalina: la tirosina-hidroxilasa (TH)


convierte la tirosina en DOPA (I); la DOPA- descarboxilasa la convierte en dopamina (2), y la
dopamina -b- hidroxilasa en noradrenalina (3). sta puede almacenarse junto con otras
protenas sinpticas y con ATP (4) para de all liberarse, directa o indirectamente (5). Una vez
liberado, el neurotransmisor puede ocupar receptores postsinpticos (6), metabolizarse por la
enzima catecol -O- metiltransferasa (COMT) (7), recaptarse (8) para su eventual reutilizacin u
ocupar autorreceptores (AR) (9).
La tirosina-hidroxilasa parece ser el paso limitante de todas estas reacciones. Es decir, se trata del
paso enzimtico crtico en la sntesis de las catecolaminas. Si queremos aumentar sus niveles,
tendremos que aumentar los volmenes de la enzima. Estos cambios dependen, por un lado, de la
cantidad de enzima y del sustrato (la molcula sobre la cual acta la enzima), de la disponibilidad
de los llamados cofactores (como las vitaminas, que funcionan como "ayudantes" de las enzimas) y,
por otro, de la intensidad y patrn de activacin nerviosa.
Las catecolaminas se almacenan en vesculas que se transportan desde el cuerpo celular hasta las
terminales. La liberacin del neurotransmisor parece efectuarse no solamente en stas, sino tambin
en las varicosidades de las fibras catecolaminrgicas. Muchas de esas varicosidades no estn
asociadas a terminales postsinpticas, por lo que se ha sugerido que puede haber liberacin
"extrasinptica" del neurotransmisor. Esta liberacin podra contribuir a la existencia de niveles
cambiantes de catecolaminas en el espacio extracelular, con posibilidad de inducir efectos a
distancia y sobre un gran nmero de estructuras cerebrales. Es lo que se ha llamado "transmisin de
volumen" en el sistema nervioso y, aunque an est sujeto a controversia, se trata de un interesante
concepto que podra tener relacin con estados cerebrales "difusos" como el sueo, la vigilia o la
atencin selectiva.
La liberacin de catecolaminas se regula por la existencia de autorreceptores en la terminal
presinptica, los cuales responden a la concentracin del neurotransmisor en la sinapsis. Los nervios
adrenrgicos parecen tener varios tipos de autorreceptores. Unos responden a las mismas
catecolaminas, mientras que otros lo hacen a diferentes neurotransmisores. Esto agrega
posibilidades de regulacin del trnsito sinptico y ofrece tambin oportunidades de intervencin
farmacolgica.
En lo que respecta al metabolismo de las catecolaminas, tanto la dopamina como la noradrenalina se
degradan por la monoaminooxidasa (MAO) y la catecol-O-metiltransferasa (COMT), en cido
homovanlico (HVA) y cido dihidroxifenilactico (DOPAC). Ambos metabolitos pueden
cuantificarse en el lquido cefalorraqudeo u orina para tener un ndice de actividad
catecolaminrgica.
Quizs el lector se encuentre un poco abrumado con tantos nombres y detalles. Pero si se quiere
entender, al menos un poco, lo que algunas drogas hacen en el cerebro, es mejor tener a la mano la
informacin necesaria. Un par de ejemplos: a sujetos con Parkinson, que como veremos tienen
deficiencia de dopamina cerebral, se les administra no slo su precursor (la L-DOPA), sino tambin
inhibidores de la descarboxilasa (la enzima que, como acabamos de ver, la destruye), para aumentar
su efecto. Los inhibidores de la MAO se utilizan clnicamente como antidepresivos.
Los receptores adrenrgicos

Como consecuencia del desarrollo de agonistas y antagonistas catecolaminrgicos especficos se ha


podido establecer la existencia de varios tipos de receptores adrenrgicos. Clsicamente se les ha
dividido en dos familias: los a y los b- adrenrgicos. Ahora se sabe que al interior de estas familias
existen otros subtipos. As, se conocen hasta la fecha tres tipos de receptores b (I, 2 y 3), cuatro a- I
(A, B, C, y D) y tres a-2 (A, B y C), de acuerdo con sus efectos sobre las llamadas protenas G,
aunque este nmero puede aumentar. Las protenas G representan una familia de segundos
mensajeros (vase la figura VII.2) que traduce la seal dada por la ocupacin del receptor de
membrana al lenguaje neuronal intracelular a travs de la activacin o inhibicin enzimtica. As
tendremos protenas G estimuladoras y protenas G inhibidoras.
En el SNC, se ha asociado la presencia de receptores a- I, a-2 y b-I con neuronas, y los b-2 con la
gla y clulas vasculares.
Los receptores adrenrgicos estn sujetos a varios tipos de regulacin. Su nmero puede aumentar o
disminuir, lo mismo que su sensibilidad a frmacos (p. ejem., despus del uso crnico).
Vas noradrenrgicas
Se ha podido determinar la distribucin de fibras y cuerpos celulares con contenido
catecolaminrgico. Es un sistema de transmisin notable: se origina en reas muy circunscritas del
tallo cerebral y enva ramificaciones a todas las reas del cerebro, cerebelo y mdula espinal que se
han estudiado. Esta proyeccin amplia hace que sus influencias sean generalizadas (vase la figura
V.I).
Las principales fibras noradrenrgicas nacen de dos sitios principales del tallo cerebral: el locus
coeruleus y el rea tegmental lateral.
El locus coeruleus se encuentra en la porcin ms inferior del tallo cerebral. En el ser humano est
constituido por aproximadamente 12 000 neuronas en cada lado del cerebro. Estas neuronas dan
lugar a cinco haces de fibras principales, que llegan al tlamo, hipotlamo, hipocampo, bulbo
olfatorio, y muchas otras reas, para eventualmente terminar en la corteza cerebral.
Neuronas noradrenrgicas
A partir del momento en que se identific y aisl la enzima que convierte la noradrenalina en
adrenalina (la PNMT), se crearon anticuerpos contra ella para as localizarla en el sistema nervioso.
Se encontraron dos grupos principales de neuronas que contienen esta enzima (y que, por tanto,
pueden elaborar adrenalina) tambin a nivel del tallo cerebral inferior y lateral. Estas clulas estn
asociadas a centros de regulacin autnoma de funciones respiratorias, cardiovasculares y
viscerales, por una parte, y por otra, a estructuras hipotalmicas ms anteriores.
DOPAMINA
Hasta hace relativamente poco tiempo, se pensaba que la dopamina era slo un producto intermedio
del metabolismo de las catecolaminas. Sin embargo, al observarse que la distribucin cerebral de la
dopamina y la noradrenalina eran francamente diferentes y que la primera era mucho ms
abundante que la segunda, se le empez a considerar ms seriamente como un neurotransmisor
aparte. El refinamiento de las tcnicas anatmicas (p. ejem., histofluorescencia) mostr que
gran parte de la dopamina cerebral se concentraba en los ganglios basales (vase el captulo

II), concluyendo entonces que esta sustancia podra tener algo que ver con el control del
movimiento y patologas como la enfermedad de Parkinson.
La dopamina, como el resto de las catecolaminas, se sintetiza a partir de la l- tirosina, que debe ser
transportada hacia el cerebro a travs de la barrera hematoenceflica hasta la neurona
dopaminrgica. All, la enzima tirosina-hidroxilasa la transformar en 1-dihidroxifenilalanina (LDOPA), y la DOPA-descarboxilasa a dopamina. Si queremos aumentar los niveles cerebrales de
dopamina es necesario aumentar la concentracin de DOPA, que normalmente es bastante baja. No
se obtiene tal efecto aumentando los niveles de l- tirosina, que ya de por s son relativamente
elevados.

FIGURA V.4. La sinapsis dopaminrgica. La dopamina (DA) se sintetiza a partir de la tirosina, a


travs de los mismos pasos enzimticos que la sinapsis noradrenrgica: la tirosina-hidroxilasa
(TH) convierte la tirosina en DOPA (I); la DOPA-descarboxilasa la convierte en dopamina (2).
La DA puede almacenarse (3) para de all liberarse (4). Una vez liberado el neurotransmisor
puede ocupar receptores postsinpticos (5), metabolizarse, recaptarse (6) u ocupar
autorreceptores (AR) (7). Dentro de la terminal, la DA puede metabolizarse por la monoaminooxidasa mitocondrial (8).
Vas dopaminrgicas centrales
Se han descrito tres sistemas dopaminrgicos principales en el cerebro:
a) El sistema negro-estriado, donde los cuerpos celulares se hayan localizados en la sustancia negra
y sus axones proyectan hacia el neoestriado (ncleos caudado y putamen). Se considera parte del
llamado sistema extrapiramidal.
b) El sistema mesolmbico y mesocortical, que se origina en el rea tegmental ventral del
mesencfalo, y enva sus axones hacia estructuras estriatales, lmbicas y corticales, y
c) El sistema tuberoinfundibular, con fibras relativamente cortas que nacen en el hipotlamo (ncleo
arcuato y periventricular) y terminan en la hipfisis (lbulo intermedio) y la eminencia media.

Existen tambin interneuronas dopaminrgicas en la retina, el bulbo olfatorio y el hipotlamo.


Los receptores dopaminrgicos
Hay varias formas de clasificar a los receptores dopaminrgicos (de hecho a todos los receptores de
inters farmacolgico). Una de ellas es por su localizacin: a) receptores de las clulas no
dopaminrgicas: por definicin, receptores postsinpticos, y b) receptores de clulas
dopaminrgicas, tambin llamados autorreceptores, pues responden al mismo neurotransmisor
liberado por la neurona.
Los receptores dopaminrgicos postsinpticos se han clasificado en dos grandes grupos,
dependiendo de sus efectos en una enzima llamada adenilato-ciclasa. Esta enzima es parte de la
familia de los segundos mensajeros (vase la figura VII. 2), y est encargada de aumentar los
niveles intracelulares del adenosina monofosfato cclico (AMPc), compuesto que sirve para activar
sistemas enzimticos ligados ms directamente a los efectos biolgicos. As; los receptores D1
estimulan la adenilato-ciclasa, mientras que los D2 la inhiben. El receptor D1 es aproximadamente
lo veces menos sensible a la dopamina que el D2, y como veremos despus, estas diferencias de
sensibilidad se correlacionan con la potencia de drogas tranquilizantes.
Ambos tipos de receptores han sido encontrados en las reas de proyeccin dopaminrgica, aunque
es posible que se localicen en clulas diferentes. En el estriado la activacin de los receptores
dopaminrgicos disminuye la actividad de la va estriado-negral (la que regresa al sitio de origen de
la va dopaminrgica nigroestriada), constituyendo as un sistema de retroalimentacin negativa. Es
importante mencionar que la exposicin prolongada a agonistas o antagonistas dopaminrgicos
puede producir cambios importantes en la sensibilidad del receptor.
En relacin con los autorreceptores, stos pueden existir en cualquier nivel de la neurona
dopaminrgica para regular su actividad. As, los localizados en la regin somatodendrtica
disminuyen la frecuencia de generacin de potenciales de accin, mientras que la estimulacin de
los autorreceptores a nivel de la terminal sinptica inhibe la sntesis y liberacin del
neurotransmisor. Ambos tipos de autorreceptores son, en su mayora, del tipo D2 (por tanto, varias
veces ms sensibles al neurotransmisor que los D1).
Existen diferencias farmacolgicas tanto entre los receptores D1 y D2 como entre los
autorreceptores.
Mencionemos, para terminar, que tcnicas recientes de neurobiologa molecular han permitido
identificar subtipos de receptor Dopaminergico. As, se han descrito cuatro subtipos del receptor D2
y dos subtipos del D1. Quiz la lista se extienda en el futuro.
Como veremos despus, los receptores dopaminrgicos participan en gran nmero de efectos
farmacolgicos, incluyendo los de agentes tranquilizantes, antidepresivos, antiparkinsonianos y
estimulantes y en patologas neurolgicas y psiquitricas serias, como la enfermedad de Parkinson
ya mencionada, la esquizofrenia y en fenmenos de adiccin a drogas.
SEROTONINA
Desde el punto de vista histrico, la serotonina (cuyo nombre qumico es 5- hidroxitriptamina o 5-

HT) ha sido el neurotransmisor que ms ha influido en el campo de la neuropsiquiatra. La mayora


de los llamados alucingenos posee efectos serotoninrgicos, adems de cierto parecido estructural
con la serotonina misma. Cuando se detect la presencia de la 5-HT en el cerebro aparecieron las
teoras que relacionaban a este neurotransmisor con varias formas de enfermedades mentales.
Aunque existe serotonina en todo el cuerpo, sta no atraviesa la barrera hematoenceflica, por lo
que el cerebro produce la propia. La sntesis depende del aporte de un aminocido, el triptfano,
proveniente de la dieta (por lo que sus niveles cerebrales dependen, en parte, de los alimentos). El
siguiente paso en la sntesis de serotonina es la hidroxilacin (adicin de un grupo OH) del
triptfano, para dar lugar al 5 -hidroxitriptfano. La enzima responsable de esta reaccin es la
triptfano hidroxilasa. Existe la p- clorofenilalanina que bloquea justamente a esta enzima, y que ha
sido de gran utilidad en investigacin. La administracin de esta sustancia puede disminuir el
contenido cerebral de serotonina en casi 80%. Estas manipulaciones se han hecho para investigar
las funciones en las que participa este neurotransmisor, y que estudiaremos ms adelante.
La serotonina se obtiene por descarboxilacin del 5- hidroxitriptfano, reaccin que sucede
rpidamente, a medida que el precursor inmediato se encuentra disponible.
La serotonina se metaboliza por medio de la monoaminooxidasa (MAO) y el producto detectable de
este catabolismo es el cido 5-hidroxi-indolactico (5HIAA).
Existen varios mecanismos por los cuales se regula la sntesis, liberacin y metabolismo de la
serotonina, y varios de ellos son sensibles a drogas de uso clnico.
Vas serotoninrgicas centrales
Por medio de tcnicas de histofluorescencia (mismas que se utilizan para la visualizacin de las
catecolaminas) se han podido identificar ncleos serotoninrgicos en el interior del sistema nervioso
(vase la figura V.I).

FIGURA V.5. La sinapsis serotoninrgica. La sertino (5- hidroxitriptamina) (5-HT) se sintetiza


a partir del triptfano, el cual se convierte en 5 - hidroxitriptfano por la enzima triptfanohidroxilasa. La 5-HT puede almacenarse en vesculas (2) y/o liberarse (3). Una vez liberada,
puede ocupar receptores postsinpticos (4), recaptarse (5), ocupar autorreceptores (6) o
metabolizarse por la MAO mitocondrial (7) hacia cido 5 - hidroxiindolactico (5HIAA).
Sin embargo, cuando se aplican a la 5-HT, la sensibilidad de estas tcnicas es mucho menor que con
las catecolaminas, por lo que ha resultado difcil el mapeo de las fibras serotoninrgicas. Para ello
se ha tenido que tratar previamente a los animales con altas dosis de triptfano, adems de con
inhibidores de la MAO, buscando aumentar al mximo los niveles de la amina.
As, se ha observado que las clulas serotoninrgicas se concentran en la parte media del tallo
cerebral, agrupndose en nueve ncleos principales, conocidos como complejo nuclear del raf. A
partir de estos ncleos nacen fibras que llegan a prcticamente todo el sistema nervioso (ganglios
basales, hipotlamo, tlamo, hipocampo, sistema lmbico, corteza cerebral, cerebelo y mdula
espinal). Los ncleos ms anteriores (en animales) proyectan hacia las partes ms rostrales (hacia
adelante), mientras que las ms posteriores envan sus fibras hacia las reas del tallo cerebral y la
mdula. A travs de estas proyecciones, la serotonina participa en el control de los estados de sueo
y vigilia, el nimo, las emociones, el control de la temperatura, la dieta, la conducta sexual, algunos
tipos de depresin, conducta suicida y ciertos estados alucinatorios inducidos por drogas.
Los receptores serotoninrgicos
La respuesta obtenida despus de estimular los ncleos serotoninrgicos puede consistir, por un
lado, en una inhibicin (hiperpolarizacin membrana) provocada por aumento de la permeabilidad
(conductancia) al K+, o por el otro, en aumento de la frecuencia de disparo (as se le llama al
incremento en la ocurrencia de los potenciales de accin) por disminucin de la conductancia al K+.
A partir de estos estudios fisiolgicos y de otros farmacolgicos en los que se han empleado
diferentes antagonistas, se ha sugerido la existencia de varios subtipos de receptores a la serotonina.

Se han descrito tres tipos principales de receptor: el 5-HT1, el 5-HT2 y el 5-HT3. Y stos, a su
vez, se han subdividido en cuatro subtipos del 5-HT1 (de la A a la D), dos del 5-HT2 (A y B) y,
hasta ahora, uno del 5-HT3. De ellos, la mayora son postsinpticos, pero al menos dos de ellos
(el 5-HT1B y el 5-HT1D) pueden ser autorreceptores, modulando la liberacin del
neurotransmisor. La ocupacin de receptores postsinpticos produce sus efectos a travs de
segundos mensajeros ligados a la fosforilacin de molculas intracelulares y, en algunos casos,
por acoplamiento con canales inicos de calcio.
Aminocidos
El sistema nervioso contiene gran cantidad de aminocidos extremadamente activos para lograr el
funcionamiento neuronal. Durante muchos aos no se saba si estas sustancias eran activas en s o
slo representaban precursores de protenas (recordemos que todas las protenas estn hechas de
aminocidos). Ahora sabemos que estas pequeas molculas son las principales responsables de la
conduccin nerviosa rpida en el sistema nervioso.
Aminocidos inhibidores: el GABA y la glicina
El GABA es el neurotransmisor inhibidor predominante del SNC en su parte supraespinal (grosso
modo, la porcin intracraneal). En los aos 50 y gracias a tcnicas neuroqumicas ms sensibles, se
observ que el GABA (g- aminobutirato) no slo estaba en el cerebro, sino que adems era el
rgano que ms GABA contena.
El GABA se forma a partir de otro aminocido tambin abundante en el cerebro: el 1- glutamato.
Paradjicamente, este precursor es, a su vez, neurotransmisor, pero esta vez excitador.
La enzima que hace esta conversin es la glutamato-descarboxilasa (GAD), de la que se han
encontrado dos formas diferentes; ambas producen GABA y estn codificadas en diferentes genes;
sin embargo, no sabemos an el porqu. La GAD necesita para su funcionamiento de vitamina B6
(fosfato de piridoxal).

FIGURA V.6. La sinapsis GABArgica. El cido y aminobutirato (GABA) se sintetiza a partir


del glutamato a travs de una descarboxilasa (1), la glutamato-des-carboxilasa (GAD). El GABA
puede liberarse hacia el espacio sinptico directamente o desde almacenes vesiculares (2). Una
vez fuera de la terminal, el GABA puede ocupar receptores postsinpticos (3), los cuales se han
clasificado en tipo A (GABAA) o el tipo B (GABAB). El aminocido puede recaptarse (4), ocupar
autorreceptores (AR), que usualmente son tipo B (5), o metabolizarse por la transaminasa del
GABA (GABA-T) (6).
El GABA ha satisfecho los criterios requeridos para considerarlo como neurotransmisor en la unin
neuromuscular de crustceos, como el acocil (lo cual resulta una buena indicacin de que tambin
puede serlo en mamferos, porque si no dnde quedara la evolucin?) En esta preparacin, el
GABA produce los mismos efectos que los de la estimulacin del nervio correspondiente y la
potencia para inducir inhibicin producida por extractos de nervio se correlaciona con el contenido
de GABA del extracto. Finalmente, tanto el GABA como la estimulacin del nervio producen un
potencial inhibitorio (una hiperpolarizacin) por aumento de la conductancia al cloro. Ambos
efectos pueden ser bloqueados por el mismo antagonista, la bicuculina.
Las neuronas GABArgicas muestran una distribucin difusa, lo que sugiere que funcionan como
interneuronas. Existen, sin embargo, algunas vas GABArgicas algo ms largas como la
estriadonigral y la cerebelo-vestibular.
Existen numerosas sustancias que interactan con receptores GABArgicos. Todas las que
interfieren con su funcionamiento producen aumento de la excitabilidad cerebral hasta el punto de
producir crisis convulsivas.
Sustancias que producen sueo (los barbitricos), o que se utilizan como ansiolticos (las
benzodiazepinas), actan en buena parte porque favorecen la transmisin GABArgica (vase la
figura XVIII.I).
Se han descrito dos tipos de receptor del GABA: el GABAA y el GABAB. El agonista especfico
para el primero es el muscimol, y el antagonista la bicuculina. Para el receptor GABAB, el agonista
especfico es el baclofn y el antagonista el faclofn (o el saclofn). Como dijimos, la ocupacin del
receptor GABAA por un agonista produce aumento de la permeabilidad membranara al cloro. En
cambio, la activacin del receptor GABAB da lugar a la activacin de segundos mensajeros de la
familia de las protenas G.
El otro neurotransmisor inhibidor de importancia, particularmente en el tallo cerebral y la mdula
espinal, es la glicina. Su efecto es similar al del GABA: hiperpolarizacin (inhibicin) por aumento
de la conductancia al cloro. Esta inhibicin puede ser antagonizada por la estricnina, otra sustancia
convulsivante.
Aminocidos excitadores: el glutamato y el aspartato
Estas sustancias se encuentran particularmente concentradas en el sistema nervioso, y ejercen
potentes efectos excitadores sobre la actividad neuronal. Durante la ltima dcada se ha producido
muchsima informacin relativa a la neurobiologa de la transmisin glutamatrgica, gracias al
desarrollo de sustancias con propiedades agonistas y antagonistas de los diferentes subtipos de

receptor del glutamato. Algunas de ellas se han aislado del reino vegetal y muestran potentes efectos
despolarizantes: el cido quisculico, obtenido de semillas, el cido ibotnico, aislado de hongos, y
el cido kanico, proveniente de algas marinas. Este ltimo es cerca de 50 veces ms potente que el
glutamato mismo, y su inyeccin intracerebral produce destruccin selectiva de cuerpos neuronales.
Este efecto neurotxico ha sido utilizado a nivel experimental para inducir lesiones en sistemas de
los cuales queremos averiguar su funcin. Al eliminarlos y estudiar los dficit que aparecen,
podemos inferir el tipo de funcin en los que participan. La ventaja de este tipo de lesiones
neuroqumicas sobre las elctricas (en las que se produce una destruccin localizada mediante
corriente elctrica) radica en que las neurotoxinas afectan nicamente los cuerpos celulares del rea,
ya que los axones y las fibras nerviosas son relativamente resistentes al kainato, mientras que la
corriente elctrica afecta todos los elementos del rea en cuestin. Por otra parte, se ha relacionado
esta neurotoxicidad, que induce prdida neuronal, con la patologa de la epilepsia y enfermedades
cerebro vasculares. En ambos casos, se ha detectado aumento de la concentracin extracelular de
glutamato despus de crisis convulsivas o accidentes isqumicos (por falta de irrigacin sangunea)
o hipxicos (por falta de oxgeno). Parte de las pruebas de estos hallazgos radican en el uso de
antagonistas del receptor del glutamato, que han mostrado proteger a las neuronas de este tipo de
patologas.
Finalmente, se ha relacionado al glutamato con un tipo de memoria, representado por el fenmeno
conocido como potenciacin a largo plazo, a nivel de la sinapsis. Todos estos factores han
contribuido a estimular la investigacin sobre los aminocidos excitadores.
Hasta la fecha, se han descrito al menos cinco subtipos de receptor del glutamato. Tres de ellos se
han definido por los efectos excitatorios (despolarizantes) de agonistas especficos: N-metil-Daspartato (NMDA) kainato y quiscualato (o AMPA, el nombre de otro agonista ms especfico) y
por los de sus antagonistas especficos. Un cuarto receptor, el del I-2.-amino-4-fosfonobutirato
(AP4) que parece representar a un autorreceptor inhibidor. Y un quinto receptor, activado por el
cido transa mino-ciclo pentano-di carboxlico (ACPD) y que constituye un receptor metabotrpico,
pues tiene efectos sobre el metabolismo de los derivados fosfatados intracelulares.
Las tcnicas modernas de neurobiologa molecular han permitido obtener informacin sobre las
caractersticas fisicoqumicas del receptor as como de sus interacciones con otras sustancias. Se ha
visto, por ejemplo, que la glicina, aminocido con propiedades inhibidoras (como vimos antes), a
concentraciones muy bajas, facilita los efectos del NMDA (excitadores), y que drogas como la
ketamina (agente anestsico) y la fenciclidina (droga que produce alucinaciones), son antagonistas
del receptor al NMDA.
Dada la ubicuidad de los receptores del glutamato, ha resultado difcil establecer con precisin vas
nerviosas que utilicen preferentemente a este aminocido como neurotransmisor; pero existen
pruebas de que gran nmero de fibras cuya estimulacin elctrica produce excitacin a nivel de las
estructuras a las que proyecta, son de carcter glutamatrgico. El aspartato, otro aminocido
relacionado, podra tener tambin sus vas especficas, as como efectos particulares y separables de
los del glutamato.

FIGURA V.7. La sinapsis glutamatrgica. El glutamato (GLU), aminocido excitador por


excelencia, se capta directamente de la sangre y el espacio extracelular o atravs de glucosa y la
conversin metablica en la terminal presinptica (I). Desde all puede liberarse directamente o
desde almacenes vesiculares (2). El GLU puede ocupar receptores postsinpticos neuronales o
gliales (3) de tres tipos diferentes, denominados de acuerdo con la sustancia que interacta con
ellos en forma ms especfica: los receptores al NMDA (N-metil-D-aspartato), los no NMDA
(sensibles al AMPA) y los metabotrpicos, sensibles al cido transamino-ciclo pentanodicarbixlico (ACPD). El aminocido tambin podra interactuar con autorreceptores. (AR) (4).
PPTIDOS
Recordemos al lector que un pptido est formado por una cadena de aminocidos. A su vez, los
pptidos forman protenas. Esta secuencia se controla desde el ncleo de la clula.
Los llamados neuropptidos constituyen varias familias de molculas que han mostrado ejercer
efectos particulares a nivel del sistema nervioso (aunque muchos de estos pptidos se descubrieron
en el intestino). Mencionemos que el sistema gastrointestinal contiene tantas neuronas como el
cerebro, las cuales producen los mismos neurotransmisores que las neuronas centrales.
Las neuronas secretoras de pptidos difieren de las productoras de transmisores aminocidos: estos
ltimos se forman mediante una o dos reacciones enzimticas a partir de precursores que provienen,
en general, de la dieta. El producto de estas reacciones se almacena en la terminal nerviosa hasta el
momento de su liberacin. Una vez que sta ocurre, el transmisor es recaptado por la terminal para
ser reutilizado.
A diferencia de estas clulas, las neuronas liberadoras de pptidos los sintetizan en el cuerpo celular
(en los ribosomas) y siempre a partir de precursores mucho ms grandes. O sea, a partir de
molculas mucho ms largas que el neuropptido. Estos precursores, o prohormonas, son
fraccionados despus por enzimas especficas, en fragmentos ms pequeos, algunos de los cuales

sern los neuropptidos que se liberarn por la terminal (vase la figura X.I. como un ejemplo).
Tanto la prohormona como sus fragmentos pueden tener efectos biolgicos (y, por tanto, receptores)
diferentes. Estos fragmentos se transportan despus (por flujo axonal) hasta las terminales, donde se
pueden liberar solos o junto con otro neurotransmisor de tipo aminocido. En esta "coliberacin"
participa el calcio.

FIGURA V.8. La sinapsis peptidrgica. En ste esquema se ilustra la sntesis, el procesamiento,


el transporte y la secrecin de neuropptidos. En el ncleo de la clula los genes codifican la
formacin de ARNm (cido ribonucleico mensajero), el cual, en el retculo endoplsmico rugoso
(RER) y el aparato de Golgi, se convierte en una protena precursora, que a su vez se procesa en
los almacenes vesiculares al tiempo que se transporta hacia las terminales sinpticas. Este
transporte axonal puede ser hacia delante (antergrado) o hacia el cuerpo celular (retrgrado).
Finalmente, la neurona libera pptidos (cadenas de aminocidos) en la terminal presinptica,
que representan fracciones determinadas de la protena precursora. Una vez liberados,
interactan con receptores propios o ajenos, o se degradan enzimticamente.
Los efectos postsinpticos son, en cuanto a mecanismos ntimos,similares a los de los
neurotransmisores "clsicos", esto es, a travs de la ocupacin de receptores ionotrpicos (canales
inicos) o metabotrpicos (por segundos mensajeros). Algunas asociaciones transmisor-pptido
encontradas en el sistema nervioso son las siguientes:
GABA-somatostatina, acetilcolina-colecistoquinina o pptido vaso activo intestinal (VIP),
noradrenalina-somatostatina o sustancia P o encefalina o neuropptido Y, dopamina-neurotensina o
colecistoquinina (CCK), adrenalina-neuropptido Y o neurotensina, serotonina-sustancia P o
encefalina.
Existen varias familias de pptidos, algunos ms parecidos entre s que otros. Unos funcionan por s
solos, mientras que otros modulan el efecto de aminocidos: el VIP acenta la respuesta de
neuronas corticales a concentraciones muy pequeas (subptimas) de noradrenalina.

Encontramos otros neuropptidos que pueden ser considerados aparte: la colecistoquinina (CCK),
somatostatina, angiotensina, pptido relacionado con el gene de la calcitonina (CGRP), factor
liberador de la corticotropina, etc. Esta lista seguramente aumentar en los aos por venir.
No podemos tratar en detalle cada uno de estos neuropptidos. Abordaremos en otros captulos
aquellos que se han relacionado con efectos farmacolgicos definidos (como los pptidos opioides y
los efectos de la morfina). Slo se enumerarn los miembros ms conocidos de cada una de las
cinco grandes familias de neuropptidos considerados hasta ahora:
a) Oxitocina/ vasopresina.
b) Taquiquininas (que incluye la sustancia P, la kassinina, la eledoisina y la neuroquinina A).
c) Pptidos relacionados con el glucagon (que incluye el VIP, la secretina, la hormona liberadora de
la hormona de crecimiento GHRH1-24, etctera.)
d) Pptidos relacionados con polipptidos pancreticos (que incluye al neuropptido Y, entre otros).
e) Pptidos opioides (que incluye las prohormonas proopiomelanocortina, la proencefalina, la
prodinorfina y sus derivados, como las endorfinas y las encefalinas).
HISTAMINA, PURINAS, PROSTAGLANDINAS
Histamina
La histamina se ha relacionado clsicamente con los fenmenos alrgicos. A nivel perifrico, una
reaccin alrgica puede producir la aparicin de urticaria, comezn, enrojecimiento de la piel,
constriccin bronquial, etc. Estas reacciones alrgicas pueden ser disminuidas con antihistamnicos,
agentes farmacolgicos que muestran efectos a nivel del sistema nervioso. Este hecho, aunado al de
la imposibilidad para la histamina que circula por la sangre de atravesar la barrera
hernatoenceflica, hizo pensar que esta sustancia podra ser un neurotransmisor que se produca en
el cerebro. La deteccin neuroqumica de la sntesis de histamina por las neuronas, junto con la
particular distribucin de estas neuronas histaminrgicas en el sistema nervioso ha apoyado esta
sospecha. La histamina se concentra particularmente en el hipotlamo. De all, estas clulas envan
sus fibras en forma difusa a todo el sistema nervioso, tal como lo hacen las dems neuronas
aminrgicas.
Se han descrito tres tipos principales de receptores a la histamina. El H1, descrito en neuronas, gla
y clulas vasculares, es el ms prominente y parece actuar por medio de la movilizacin de calcio
intracelular. Los receptores H2, estn relacionados directamente con la adenilato-ciclasa, y los H3,
los ms sensibles a la histamina, se concentran a nivel de los ganglios basales y el bulbo olfatorio.
Purinas
En esta familia de molculas se encuentran los nucletidos de adenosina. La adenosina ha sido
encontrada virtualmente en todas las sinapsis en las que se le ha buscado. Sus principales efectos
electrofisiolgicos muestran una tendencia a inhibir la liberacin de transmisores, pero tambin se
le han descrito efectos postsinpticos, que incluyen desde la interrupcin de la liberacin en las
ardillas, actividad anticonvulsiva (se le ha llamado el anticonvulsivo endgeno), aumento del flujo
sanguneo cerebral e interacciones con el receptor de las benzodiazepinas. Se han localizado al

menos dos subtipos de receptor: los P1, que estimulan a la adenilato-ciclasa (y por lo tanto,
aumentan la concentracin intracelular del AMP cclico) y que son ms sensibles a la adenosina que
al ATP. Y los P2, ms sensibles al ATP que a la adenosina y cuya activacin estimula la produccin
de prostaglandinas.
A los receptores purinrgicos tambin se les ha clasificado en relacin con los efectos de la
adenosina sobre la adenilato-ciclasa en A1, que la estimulan, y en A2, que la inhiben.
Prostaglandinas
Son derivados del cido araquidnico, consideradas como las purinas ms como moduladores
que como transmisores. Las prostaglandinas, y sustancias relacionadas (prostaciclina y
tromboxano), se forman por medio de la ciclooxigenasa, una enzima presente en virtualmente todas
las clulas del organismo (curiosamente, esta enzima es inhibida por la aspirina, y esta inhibicin
representa parte del efecto teraputico, analgsico y antinflamatorio de este medicamento).
Existen varias prostaglandinas. En el cerebro se ha demostrado la existencia de prostaglandinas de
la serie E y de la F (PGE y PGF, respectivamente), en las que cada serie tiene varios miembros. A
nivel del hipotlamo, intervienen en la produccin de fiebre inducida por bacterias o toxinas.
Para terminar, mencionemos que pueden existir otras molculas que
contribuyen en la comunicacin entre clulas, ya sea neuronas o
gla. La descripcin relativamente reciente de los potentes
efectos de gases como el xido ntrico (NO) o el monxido de
carbono (CO) a nivel de la sinapsis hacen pensar que la lista de
neurohumores aumentar en el futuro. A estos agentes, junto con
el cido araquidnico, se les ha denominado "terceros
mensajeros", pues son capaces de transmitir informacin en
"sentido contrario", es decir, desde la terminal postsinptica a la
presinapsis. Son molculas que seguramente mostrarn su
participacin en fenmenos nerviosos en un futuro

EJEMPLOS DE LOS MECANISMOS DE ACCIN DE ALGUNAS HORMONAS Y


NEUROTRANSMISORES
ESTE CAPTULO est destinado a analizar con mayor detalle las acciones (qu hacen) y los
mecanismos de accin (cmo lo hacen) de algunos de los mensajeros, en mi opinin, ms
interesantes. Por supuesto, empieza por la adrenalina, mi hormona favorita, tambin llamada
epinefrina.
A) ADRENALINA
La adrenalina fue descubierta en 1895 por Oliver y Schfer en extractos de glndula suprarrenal.
Estos extractos tienen la propiedad de aumentar la tensin arterial y la frecuencia cardiaca.
Posteriormente Stolz y Dakin identificaron su estructura qumica y finalmente fue sintetizada. La
estructura de esta hormona se muestra en la figura 16. Se forma a partir del aminocido tirosina
principalmente en la mdula de la glndula suprarrenal y en algunas neuronas, las llamadas
neuronas simpticas. Funciona, por lo tanto, como hormona y como neurotransmisor. La

noradrenalina o norepinefrina es un precursor en la biosntesis de la adrenalina. En realidad ambos


compuestos se encuentran tanto en las neuronas como en las suprarrenales. Sin embargo, en general
se acepta que la adrenalina es la hormona y la noradrenalina el neurotransmisor.

FIGURA 16. Estructura de adrenalina y representacin esquemtica de su mecanismo de


accin.
La adrenalina ejerce importantes funciones en todo el cuerpo. Puede asegurarse con facilidad que
no hay una funcin de grande o mediana importancia para el organismo en la que no participe. Por
lo tanto, no es de sorprender que una enorme proporcin de las clulas de nuestro cuerpo tengan
receptores adrenrgicos. Todo ello es ventajoso para quienes nos dedicamos a este campo; por lo
mismo, la competencia es enorme. Es un campo apasionante, prcticamente en constante ebullicin.
Para mencionar algunas de las principales funciones de los agentes adrenrgicos dir que, dado que
son de los neurotransmisores ms abundantes, participan en un gran nmero de las llamadas
funciones superiores, adems de que regulan la frecuencia cardiaca, la tensin arterial, la secrecin
por glndulas tanto de secrecin interna como externa, el metabolismo global de la economa al
regular los metabolismos especficos de rganos como el hgado, el tejido adiposo y el msculo, en
fin, en casi todo tienen que ver. Sera interminable una lista de las clulas sobre las que puede actuar
la adrenalina; entre ellas tenemos a la inteligente neurona, al infatigable miocito cardiaco, al
humilde adipocito, a los verstiles hepatocitos, a las pequeas plaquetas, etctera.
Como resultar obvio de lo anteriormente mencionado, existe una gran cantidad de enfermedades
en las que de una forma u otra estn implcitas las funciones de los agonistas adrenrgicos naturales,
la adrenalina y la noradrenalina. As, se ha sugerido que en algunos trastornos mentales, como son
los estados maniacos y los depresivos, existe una alteracin en el metabolismo y funcin de estas
catecolaminas. En la hipertensin arterial tienen una funcin importante y de hecho algunos de los
frmacos que se usan para su tratamiento son agentes con propiedades adrenrgicas. Se ha
propuesto que los receptores adrenrgicos son un factor clave en el asma, y para el tratamiento de
los cuadros asmticos agudos se usan agonistas adrenrgicos. Muchos de los descongestionantes
nasales contienen agentes adrenrgicos.
Es fcil, entonces, imaginar por qu es importante saber qu hacen y sobre todo cmo hacen lo que
hacen, los agentes adrenrgicos. Para ello hay razones cientficas bsicas: el deseo de saber ms y
profundizar en los fenmenos esenciales de la vida; y razones aplicativas: lo que se descubra es

importante para muchas enfermedades (desde el resfriado comn hasta las enfermedades
cardiovasculares, pasando por los problemas mentales).
Existen adems razones econmicas: la industria farmacutica investiga (desafortunadamente no en
nuestro pas) muy diversos agentes adrenrgicos para su posible utilizacin. Por ejemplo, la venta
de un agente antiadrenrgico de uso clnico represent 50% de los ingresos de una enorme
compaa trasnacional durante la dcada de los setenta. El investigador que logr el compuesto, sir
James Black, contribuy adems con otro compuesto (bloqueador de la accin de la histamina) de
uso clnico importantsimo y con grandes beneficios econmicos para la industria en la que
trabajaba. Hace algunos aos, recibi el premio Nobel de Fisiologa y Medicina por su trabajo
pionero en farmacologa molecular.
Pero dirijmonos a lo ms interesante. La adrenalina inicia sus acciones al asociarse con receptores
membranales. En 1948, un investigador mexicano, Arturo Rosenblueth (quien trabajaba con el
doctor Canon en el noreste de Estados Unidos), observ que la adrenalina produca contraccin en
un msculo liso: la aorta; por el contrario, el msculo liso de los bronquios se relajaba. Perplejos
por estos resultados contradictorios, dichos investigadores propusieron que se generaban dos tipos
de mediadores, segn el tejido en el que actuaba la hormona, y que conducan a los diferentes
efectos. Esta sugerencia no fue acertada, pero s constituy un inicio conceptual para dividir las
acciones de la hormona. Otro investigador, Alhquist, tambin en 1948, lleg a una conclusin ms
vlida y que de hecho, constituye la piedra angular de lo que hoy sabemos sobre acciones
adrenrgicas. Este investigador recientemente fallecido, al usar una serie de anlogos de la
adrenalina, observ que la potencia relativa de estos compuestos para producir contraccin o
relajacin era claramente diferente. Estas observaciones y, por supuesto, su capacidad, lo llevaron a
la conclusin de que la contraccin ocurra por la activacin de un tipo de receptor al cual llam a;
mientras que la relajacin se daba por la activacin de otro tipo de receptor al que denomin b. Hoy
sabemos que estos tipos de receptores se subdividen an ms, y que en realidad hay tres familias de
receptores para la adrenalina: los a1-, los a2- y los b-adrenrgicos. Cada una de estas familias tiene
tres miembros y por lo tanto tenemos nueve receptores: a1 (A, B y D), a2 A, B y C) y b (1, 2 y 3).
Quiz parezca ms un entretenimiento que otra cosa eso de andar subdividiendo receptores para una
hormona dada, pero tiene una importancia terica y prctica increble. Pondr un ejemplo: durante
muchos aos se ha sabido que las catecolaminas aumentan las necesidades de oxgeno del corazn
al activar a los receptores b-adrenrgicos del miocardio. Existen condiciones en las cuales es
conveniente bloquear en un paciente este tipo de receptores. Para ello se han diseado diversos
bloqueadores b-adrenrgicos. Por otro lado, en los cuadros asmticos se utilizan agonistas badrenrgicos para relajar la musculatura bronquial. Ahora bien, imaginemos a un paciente que tenga
ambos tipos de problemas: cardiovasculares y asmticos. Si el galeno prescribe un bloqueador badrenrgico general, el paciente mejorar de su padecimiento cardiovascular, pero, qu suceder si
presentara un cuadro de asma? Los receptores b de sus bronquios estaran tambin bloqueados.
Afortunadamente, hoy en da la situacin no es tan complicada. Me explicar mejor: el receptor b
del miocardio es b1-adrenrgico, mientras que el de los bronquios es b2 Dado que la industria
farmacutica ya ha logrado sintetizar agentes selectivos para los diferentes subtipos, podemos
administrar al paciente un bloqueador b1-adrenrgico selectivo y dejar en paz sus b2 para cualquier
emergencia asmtica.

Deca entonces que hay tres familias o tipos bsicos de receptores adrenrgicos, todos ellos
pertenecen a la familia de los siete dominios transmembranales o acoplados a protenas G. En
general estos receptores se encuentran distribuidos en forma preferencial en los diferentes tejidos;
por ejemplo: el corazn es rico en receptores b1-adrenrgicos, mientras que la aorta contiene
mltiples receptores a1-adrenrgicos. El conocimiento de que existen tantos receptores diferentes
para esta hormona y neurotransmisor es muy reciente, y an se ignora la distribucin por tipo y
subtipo en cada tejido y su participacin en las acciones de este mensajero. Por otro lado, una clula
puede contener ms de un tipo de receptores para la adrenalina. No hace muchos aos, en 1981,
demostramos que el adipocito humano contiene receptores adrenrgicos de las tres familias
principales, es decir al, a2 y b-adrenrgicos. De hecho, de la familia b, el adipocito expresa los tres
subtipos: el b1, el b2 y el b3. Ahora sabemos que este hecho es bastante general y que
frecuentemente las clulas expresan vanos de los subtipos para una misma hormona.
Otro aspecto sumamente interesante es que los receptores estn asociados a sistemas especficos de
transduccin. Mi maestro, John Fain, y yo fuimos los primeros en establecer claramente este hecho.
Como hemos visto, los diferentes receptores b-adrenrgicos estn acoplados activadoramente a la
adenilil ciclasa a travs de Gs como hemos visto. Los receptores a2-adrenrgicos se acoplan a la
ciclasa en forma inhibitoria a travs de Gi, y los receptores a1 se acoplan al recambio de
fosfoinostidos a travs de Gq (ver la figura 16). Adems de la existencia de los diferentes subtipos,
en los ltimos aos nos ha quedado claro que cada receptor no enciende un sealamiento lineal,
sino una red, como discutimos cuando hablamos de las protenas G. As, es claro que estos
receptores, adems de modular la adenilil ciclasa y el recambio de fosfoinostidos, tienen acciones
sobre otros sistemas de transduccin, como son algunos canales para sodio, calcio y potasio. Ms
an, el acoplamiento de un receptor no slo depende del receptor sino del repertorio de protenas G
y de efectores (canales inicos, otras fosfolipasas, etc.) que expresa cada clula.
B) INSULINA
Una hormona que ha atrado el inters de miles de cientficos y del pblico en general es la insulina.
Esta hormona es un polipptido con un peso molecular de 6 000 Daltones, y es producida y
secretada por las clulas beta de los islotes de Langerhans del pncreas. Sin duda, gran parte del
inters que se ha generado, se debe a su importancia en el mantenimiento de los niveles de glucosa
en la sangre y en el tratamiento de la diabetes mellitus.
Alrededor de 1890 Mering y Minkowsky haban demostrado que la extirpacin del pncreas
produce, en animales de laboratorio, un padecimiento similar a la diabetes mellitus. Fueron unos
investigadores canadienses del Hospital General de Toronto, Banting y su alumno Best, un joven
estudiante de medicina, quienes lograron extraer el principio activo del pncreas y demostraron su
utilidad teraputica tanto en perros diabticos como en humanos; estos estudios se realizaron entre
1921 y 1922. En esos trabajos particip McLeod, en ese momento jefe del Departamento, y con
quien Banting tuvo innumerables conflictos. Recibi aos despus junto con Banting el premio
Nobel de Fisiologa y Medicina; Banting, por su cuenta decidi compartir su parte del premio con
Best.
El primer paciente en recibir el beneficio de tales descubrimientos fue Leonard Thompson, un
muchacho diabtico de 14 aos internado en el Hospital General de Toronto. La diabetes de este
muchacho se encontraba totalmente descompensada y Banting y Best decidieron emplear su

extracto como un tratamiento experimental. El resultado fue espectacular y abri, sin duda, una de
las grandes avenidas en la historia del tratamiento de las enfermedades endocrinas en general y de la
diabetes en particular. Para 1926 ya se contaba con insulina cristalina, y en 1960 Langer estableci
su secuencia de aminocidos. Este investigador obtuvo el premio Nobel de Qumica.
Los estudios acerca de la insulina han continuado avanzando. Actualmente podemos cuantificar con
precisin la cantidad de insulina que hay en la sangre y en los diversos tejidos (metodologa que
est asociada a otro premio Nobel); adems existen muy diversos preparados de insulina con
diferentes velocidades de absorcin para un mejor tratamiento de los pacientes. Dos avances
notables merecen tambin ser mencionados; dado que el consumo de insulina (obtenida
principalment del cerdo) es muy importante, se ha considerado que su disponibilidad poda llegar a
ser limitante para el tratamiento del gran nmero de pacientes que la requieren. Para evitar esto, en
la dcada de los sesenta se desarrollaron los procesos de sntesis qumica completa. Estos procesos,
aunque costosos, ofrecen una alternativa y se han mejorado en los ltimos aos. Otra opcin que ya
ha resultado de utilidad prctica es la insercin de la informacin gentica para la sntesis de la
hormona en el ADN de microorganismos. Estos microorganismos producen la hormona y es posible
cultivarlos en grandes fermentadores industriales. Esta alta tecnologa de ingeniera gentica se
emplea con xito en los laboratorios Lilly de Estados Unidos, que producen desde hace varios aos
insulina por estos medios, para uso en pacientes.
La insulina es la principal hormona encargada de disminuir los niveles de glucosa en sangre. De los
aos treinta a los setenta se descubrieron muchas de las principales acciones de la insulina. Esta
hormona aumenta el transporte de glucosa al interior de las clulas y su conversin a glucgeno;
adems aumenta la oxidacin del azcar. Favorece el proceso de sntesis de lpidos y disminuye
tanto la movilizacin de grasa de los depsitos, como su oxidacin en el hgado; adems, aumenta
el transporte de algunos aminocidos en las clulas blanco. Estas acciones, y muchas otras descritas
hasta nuestros das, ocurren rpidamente, en cuestin de minutos. Adems, hay clara evidencia de
que la insulina ejerce acciones ms tardas, las cuales toman de horas a das; dentro de estas ltimas
est el ser un factor de crecimiento celular.
Pero, cmo hace lo que hace la insulina? Sin duda uno de los grandes avances que han ocurrido en
los ltimos 15 aos es el conocimiento de la estructura del receptor de la insulina. El trabajo pionero
de Pedro Cuatrecasas aclar varios aspectos. Este investigador acopl la insulina a molculas de
gran tamao que no podan entrar a las clulas; la insulina, as acoplada, aun poda ejercer sus
efectos. Ello estableca que el receptor se localizaba en la membrana plasmtica. Por otro lado,
intent purificar el receptor, con relativo xito. Las tcnicas que se usaban en ese momento no le
permitan lograr la absoluta reproducibilidad de los resultados. Su trabajo fue sujeto de mltiples
criticas, justas e injustas. Hoy, ms de 20 aos despus, muchos de sus hallazgos han sido
totalmente comprobados y su labor pionera es reconocida por los expertos.
Hacia 1980 trabaj en Brown University con mi maestro John Fain. En los laboratorios que estaban
al final del corredor trabajaba Mike Czech, un joven y brillante ex alumno de Fain que lideraba a un
grupo de entusiastas y capaces posdoctorales. Paul Pilch, qumico de corazn, haba logrado
entrecruzar la insulina radiactiva con su receptor y, por medio de tcnicas refinadas (electroforesis y
radioautografa), haba llegado a establecer el peso molecular del receptor. Poco despus se
incorpor al grupo Joan Massagu, joven cataln quien avanz audazmente en el estudio de las

subunidades del receptor. As, en unos cuantos aos este grupo logr establecer la estructura del
receptor de la insulina. Un sueo que durante muchos aos haban acariciado muchos
investigadores. Vale la pena mencionar que nadie en este mundo est aislado, y as otros grupos,
incluyendo al de Cuatrecasas, hicieron importantes contribuciones para afinar el modelo
actual que se present en la figura 10. El receptor de la insulina es una protena de peso
molecular aproximado de 310 000 Daltones, est formada por dos subunidades llamadas alfa
con peso de 125 000 y dos beta con peso aproximado de 90 000 Daltones. Estas subunidades
estn enlazadas por uniones disulfuro. Parece existir solamente un gen para el receptor de la
insulina, pero por procesamiento alternativo del ARN que lo codifica da origen a dos subtipos
de receptores, A y B, para la hormona. Hay evidencia de que el receptor es sintetizado como
una sola protena y posteriormente es dividido y procesado. El procesamiento de este
precursor del receptor no slo involucra el fraccionamiento en sus subunidades, sino que
adems participan otros procesos como la incorporacin de azcares; dicho procesamiento
posiblemente ocurra en vesculas especializadas del aparato de Golgi.
Las subunidades alfa contienen el sitio de fijacin de la insulina. Hay evidencia de que podra
existir ms de un sitio para la hormona y de que quiz haya cierta interaccin de un sitio con el otro.
Las subunidades beta han sido motivo de interesantsimos hallazgos. Kasuga y Kahn demostraron
que el receptor tiene actividad de protena cinasa de tirosina. Posteriormente el gen que codifica el
receptor de la insulina fue donado y ha sido expresado en muchos sistemas, as como sujeto a
diferentes manipulaciones (mutaciones, formacin de quimeras, etc.) para avanzar en el mecanismo
de su accin. El receptor se fosforila tanto por su propia actividad de tirosina cinasa
(autofosforilacin) como por otras cinasas (fosforilacin heterloga); el mecanismo general de
accin de estos receptores con actividad de protena cinasa ha sido descrito en el captulo V.
Indudablemente, mucho se ha avanzado; sin embargo, faltan muchos aspectos por aclarar.
Una las principales acciones de la insulina es disminuir la concentracin de glucosa en la sangre, lo
cual se logra al aumentar el transporte de azcar al interior de las clulas; este efecto puede
observarse fcilmente en clulas aisladas. Durante muchos aos se ha debatido acerca de los
mecanismos moleculares responsables de dicho efecto. Sabemos que el transporte de la glucosa se
lleva a cabo por medio de un transportador especfico, el cual se ha aislado, e incluso reconstituido,
en membranas artificiales. La pregunta fundamental ha sido, cmo aumenta la insulina el
transporte del azcar? Se buscaron posibles activadores sin encontrarse ninguno. No hace mucho
tiempo, dos grupos, el de Cushman y el de Kono, encontraron un hecho que ha cambiado nuestra
concepcin del fenmeno. En pocas palabras, se descubri que el nmero de transportadores en la
membrana plasmtica aumenta considerablemente bajo la accin de la insulina. La pregunta
inmediata fue, de dnde vienen? Y surgi que, al igual que con los receptores, los transportadores
se localizan no slo en la membrana plasmtica, sino tambin en vesculas intracelulares. Ms
experimentos confirmaron lo anterior y adems aportaron la siguiente observacin: bajo la accin
de la insulina los transportadores intracelulares de glucosa se incorporan a la membrana plasmtica;
por lo tanto, el nmero de transportadores disminuye en las vesculas intracelulares y aumenta en la
membrana plasmtica. Adems, al terminar la accin de la insulina el proceso se revierte. Pero,
cmo se relacionan la actividad de tirosina cinasa del receptor y la translocacin de transportadores
de glucosa? sta es una de las grandes lagunas que quedan an en nuestro conocimiento.

C) HISTAMINA, SEROTONINA, PROSTAGLANDINAS Y ADENOSINA


Existe un amplio grupo de sustancias de intensa actividad biolgica y enorme importancia que
funcionan como hormonas locales. Muchas de ellas son producidas por el organismo en respuesta a
cambios o agresiones localizadas; su funcin, desde un punto de vista teleolgico, es decir finalista,
es restablecer el equilibrio perdido; en este sentido son un remedio endgeno, esto es, del mismo
organismo, para sus males. En 1916, sir Edward Schfer acu el trmino "autacoide" para referirse
a las hormonas en general. Sin embargo, la palabra autacoide describe en forma corta y con
mucha mayor propiedad a las hormonas locales; es por ello que se utiliza principalmente en este
ltimo sentido. Como mencion ya en un captulo anterior, desde el punto de vista etimolgico este
trmino proviene del griego autos que significa propio, y de akos que significa remedio o
medicamento. Es decir, el significado etimolgico se adapta claramente a la idea de la hormona
local, la cual es un automedicamento para restablecer el equilibrio del organismo. Dentro de este
amplio grupo de sustancias he seleccionado a cuatro de ellas, relativamente conocidas como
hormonas locales y con gran importancia fisiolgica. Ellas son: la histamina, la serotonina, la
adenosina y las prostaglandinas.
i) Histamina
Este autacoide, cuya frmula presento en la figura 17, es el producto de la descarboxilacin
(eliminacin de C02) de un aminocido: la histidina. Es muy interesante recordar que este producto
fue aislado y sintetizado como una curiosidad qumica mucho antes de conocer su funcin en el
organismo. Exista la creencia que era slo un producto de la accin de las bacterias. Para 1910 ya
se saba que se produca en muchos tejidos, principalmente en el msculo liso de los vasos
sanguneos; sin embargo, no fue sino hasta casi 20 aos despus, en 1927, que Best, Dale, Dualery
y Thorpe la aislaron de tejidos frescos. Este hallazgo estableci, sin dudas, que la histamina es un
constituyente natural de los tejidos. Es interesante adems hacer notar que la palabra histamina
proviene del griego histos que quiere decir tejido y de amina: la amina de los tejidos.
La inmensa mayora de quienes no se dedican a las ciencias biomdicas, cuando oyen hablar de
antihistamnicos (bloqueadores o antagonistas de la accin de la histamina), piensan exclusivamente
en reacciones de tipo alrgico; lo cual no es sorprendente, ya que durante muchos aos casi toda la
investigacin y por ende el conocimiento estuvieron enfocados a este aspecto. Los antihistamnicos
clsicos, que todos conocemos, bloquean slo un tipo de los receptores para la histamina, los H1.

FIGURA 17. Estructura de la histamina y representacin esquemtica de su mecanismo de


accin.
Ya en los aos cincuenta haba evidencia de que exista ms de un tipo de receptor para este
autacoide, pero no fue sino hasta los setenta cuando se sintetizaron compuestos con selectividad
para el otro tipo de receptores, para la histamina, los H2. En estos desarrollos fue fundamental el
trabajo de sir James Black, a quien nos referimos en lneas anteriores. Poco despus de la sntesis de
los antihistamnicos selectivos H2, stos fueron incorporados al arsenal de medicamentos usados en
la prctica clnica. Desde hace unos dos o tres aos se han publicado trabajos que sugieren la
existencia de un tercer tipo de receptor para la histamina: el H3.
Represento en la figura 17 lo que sabemos de estos receptores. Como puede apreciarse, el receptor
H1 el asociado a los fenmenos alrgicos est acoplado al recambio de fosfoinostidos y al
calcio, mientras que el receptor H2 est acoplado en forma activadora a la adenilil ciclasa a travs
de Gs. En el caso del receptor H3 an se desconoce el sistema transductor al que se acopla.
Mencionar algunas de las principales acciones de la histamina y el tipo de receptor involucrado. Se
ha observado que la histamina produce dos tipos de efectos sobre los vasos sanguneos: 1)
dilatacin, mediada a travs de receptores H2, y 2) contraccin, mediada por receptores H1. El
enrojecimiento y el edema localizado, observados en las reacciones alrgicas se producen al
activarse los receptores H1. Otro fenmeno alrgico que involucra a receptores histamnicos de este
tipo es la bronco-constriccin, asociada a cuadros de tipo asmtico. El corazn tampoco escapa de
tener receptores para la histamina; en este rgano, la activacin de receptores H1 disminuye la
conduccin elctrica, y en algunas especies hay receptores H2 que provocan taquicardia. La
histamina tambin modula la presin arterial: aparentemente la activacin de los receptores H1 la
eleva y la de los H2 la disminuye. La histamina es un importante neurotransmisor en el sistema
nervioso central; los tres subtipos conocidos de receptores para la histamina, parecen tener muy
diversas funciones en el cerebro.
Otro efecto importante de la histamina es aumentar la secrecin gstrica. Durante muchos aos se
supo que la histamina aumentaba la secrecin de cido clorhdrico en el estmago. Sin embargo, el
hecho de que ninguno de los antihistamnicos conocidos hasta entonces (de tipo H1) mostrara
utilidad para reducir la secrecin gstrica haca dudar de la importancia fisiolgica de dicho
fenmeno y se consideraba como una curiosidad con cierta utilidad diagnstica. Con la sntesis de
antihistamnicos H2 result claro que la histamina s juega un papel fisiolgico en la regulacin de
la secrecin gstrica. Adems, estos antagonistas H2 han resultado de enorme utilidad para el
tratamiento de los pacientes con lcera gastroduodenal.
ii) Serotonina
Durante muchos aos se supo que si se dejaba coagular la sangre, en el suero se encontraba una
sustancia vasoconstrictora, es decir, que aumenta el tono vascular. En 1948 Rapport y sus
colaboradores aislaron y cristalizaron este compuesto, al cual le dieron el nombre de serotonina
(unin de las palabras suero y tono muscular). Este compuesto, sintetizado a partir del aminocido
triptofano (la serotonina es la 5-hidroxi-triptamina, 5-HT), se encuentra localizado bsicamente en
tres lugares: en las clulas cromafines del intestino, en algunas neuronas del sistema nervioso
central y en las plaquetas. Han sido identificados muy diversos tipos de receptores para este
compuesto; por lo menos siete familias, y algunas con varios subtipos. Aparentemente los diferentes

subtipos de la familia 5-HT1 estn acoplados en forma inhibitoria a la enzima adenilil ciclasa y a
diversos canales inicos, a travs de Gi; mientras que los 5-HT2, estn acoplados al recambio de
fosfoinostidos y al calcio. Los receptores 5-HT3 son receptores canal, los 5-HT4, 5-HT6 y 5-HT7
se acoplan activadoramente a la adenilil ciclasa, y de los 5-HT5 an se desconoce su mecanismo de
acoplamiento (figura 18). Como podr observarse este es un grupo de enorme complejidad con muy
diversos tipos de receptores. En este momento la tipificacin de los receptores que participan en
cada una de las acciones de la serotonina es un campo de gran actividad.
Como es de esperarse, con base en su distribucin, la serotonina afecta el funcionamiento intestinal.
Este autacoide aumenta notablemente la motilidad del intestino delgado. Por otro lado, produce
vasoconstriccin y aumenta tanto la fuerza como la frecuencia del latido cardiaco. En la hipfisis la
serotonina parece ser un importante regulador de la secrecin de algunas hormonas, como la del
crecimiento, la prolactina y las gonadotrficas. Hay clara evidencia de que la serotonina es un
neurotransmisor en el sistema nervioso central; se ha postulado que alteraciones en el metabolismo
o en la accin de este compuesto pueden tener relevancia en algunos desequilibrios mentales como
la esquizofrenia o el autismo infantil. Otro dato de importancia es que algunos compuestos
alucingenos (como la psilocina y la psilocibina, productos de los hongos alucingenos y el LSD)
interactan fuertemente con receptores serotonnicos. Adems este tipo de receptores parece tener
una gran importancia en la modulacin del estado de nimo y por lo tanto asociado a trastornos
depresivos. sta es un rea de intensa actividad.

FIGURA 18. Estructura de la serotonina (5-hidroxi-triptamina) y representacin esquemtica de


su mecanismo de accin.
iii) Prostaglandinas
En 1930 dos gineclogos estadounidenses, Kurzrok y Lieb, descubrieron que el tero se relajaba y
contraa al exponerse el semen humano. Pocos aos ms tarde, Goldblat en Inglaterra y Wuler en
Suecia reportaron que el extracto de la prstata tena actividad sobre el msculo liso. El material fue
identificado por Euler como un lpido, quien lo bautiz con el nombre de "prostaglandina". Fue
necesario un gran avance tcnico para aislar e identificar estos compuestos, lo cual no se logr sino
hasta 1960. De esa poca a la fecha el nmero de publicaciones que hablan de estos compuestos y
que describen sus acciones ha aumentado en forma sorprendente. Ahora sabemos que el cido
araquidnico (un cido graso polinsaturado, presente en muchos fosfolpidos de la membrana) es el

precursor de un grupo de compuestos muy activos biolgicamente, entre los cuales se encuentran
las prostaglandinas, los leucotrienos y los tromboxanos.
Me centrar en las prostaglandinas, no sin antes mencionar que una de las drogas ms ampliamente
usadas en el mundo, la aspirina, es un inhibidor de la sntesis de prostaglandinas. Como ustedes
saben, la aspirina se utiliza como analgsico (quita el dolor), antipirtico (suprime la fiebre) y
antiinflamatorio. Muchas de estas acciones de la aspirina se deben a que bloquea la formacin de
prostaglandinas en el organismo. En este momento hay evidencia de diversos tipos de receptores
para estos compuestos con acoplamientos a la adenilil ciclasa y al recambio de fosfoinostidos.
Todos estos receptores parecen corresponder a la familia de los siete dominios transmembranales.
Algunos de los efectos ms prominentes de las prostaglandinas son los siguientes: 1) inhiben la
agregacin de las plaquetas al oponerse al efecto de los tromboxanos (la aspirina bloquea la sntesis
de prostaglandinas pero tambin la de tromboxanos, y as ejerce su accin antitrombtica); 2) el
msculo liso presenta varios tipos de respuestas: a) el msculo bronquial se relaja bajo la accin de
las prostaglandinas, por lo que se han usado en el tratamiento de pacientes asmticos, b) las
prostaglandinas aumentan la contraccin del tero por lo mismo, se han tratado de usar como
abortivos, y c) el msculo liso gastrointestinal vara en su respuesta segn la regin anatmica; 3)
otra accin importante es la disminucin de la secrecin gstrica. Esta accin ha permitido tener la
esperanza de disear anlogos que puedan ser tiles en el tratamiento de la lcera pptica; 4) en el
sistema nervioso las prostaglandinas aumentan o disminuyen la actividad elctrica, segn la regin;
5) adems, sabemos que son importantes en la regulacin de la secrecin de algunas hormonas, y 6)
desde el punto de vista metablico su accin ms importante es disminuir la movilizacin de grasa
de los depsitos.
iv) Adenosina
Este compuesto es un producto del metabolismo del ATP, la moneda energtica de la clula; se
libera en muchos tejidos cuando las clulas tienen una deficiencia en su aporte de oxgeno. As, se
ha visto que cuando hay falta de oxigenacin en el corazn se Iibera adenosina, la cual tiende a
compensar el problema aumentando el riego coronario y disminuyendo el gasto energtico.
Al igual que en el caso de las prostaglandinas, este compuesto que inhibe la agregacin plaquetaria,
dilata los vasos sanguneos principalmente de las circulaciones coronaria (cardiaca) y cerebral,
disminuye la liberacin de algunos neurotransmisores de tipo excitador en el sistema nervioso
central, disminuye la contraccin del msculo intestinal, disminuye la liplisis en el tejido adiposo,
e incluso acta como protector de la funcin heptica. Esta diversidad de acciones nuevamente nos
ilustra la importancia fisiolgica que posiblemente tenga el compuesto, pero tambin nos habla de
las dificultades para cualquier aplicacin teraputica. Sin embargo, se han diseado compuestos que
alteran el transporte o el metabolismo de la adenosina, los cuales s se han usado ya con fines
teraputicos. sta es tambin un rea activa y lo va a ser ms en los prximos aos.
Existen diversos receptores para la adenosina que junto con los del ATP constituyen la familia de
los receptores purinrgicos. Todos ellos parecen tambin formar parte de la gran familia de los
receptores con siete dominios transmembranales.
Otro aspecto de inters, respecto a la adenosina, es su relacin con las metilxantinas. Estas ltimas
son compuestos bloqueadores de la fosfodiesterasa, la cual rompe e inactiva el AMP cclico, y

adems son potentes antagonistas de las acciones de la adenosina. Las metilxantinas estn
consideradas entre las drogas de mayor consumo por los seres humanos en nuestros das. La
cafena, la teofilina y la teobromina son algunos de los integrantes principales de este grupo, y son
constituyentes activos del caf, el t y el chocolate. Cierto es que, cada vez con mayor frecuencia,
se ingiere caf descafeinado, pero para compensar se consume una gran cantidad de cafena en los
refrescos de cola. Es muy posible que el efecto estimulante de estas bebidas se deba al antagonismo
de la accin de la adenosina que ejercen las metilxantinas.
D) GLUCAGON, VASOPRESINA Y ANGIOTENSINA II
En esta seccin tratar de revisar brevemente algo de lo que sabemos acerca de tres hormonas de
naturaleza peptdica, las cuales ejercen una profunda accin sobre el metabolismo: el glucagon, la
vasopresina y la angiotensina II. Comenzar por el glucagon.
i) Glucagon
Esta hormona es un polipptido con un peso molecular de 3 500 Daltones aproximadamente que se
produce en las clulas alfa de los islotes de Langerhans del pncreas y es una de las principales
hormonas hiperglicemiantes, es decir, aquellas que aumentan los niveles de glucosa en la sangre.
Recordemos que la insulina tambin es producida en los islotes pancreticos y ejerce una accin
opuesta. Estas pequeas islas de clulas de secrecin interna se encuentran dentro de la estructura
del pncreas rodeadas por las clulas productoras de los jugos digestivos y su funcin es regular la
concentracin de glucosa en la sangre. Son un sistema de ajuste muy fino de la glucemia; cuando el
nivel de glucosa en sangre se eleva, aumenta la secrecin de insulina, la cual, como ya hemos
descrito, favorece la entrada de este azcar a las clulas y su posterior metabolismo, disminuyendo
en consecuencia su concentracin en la sangre. Por el contrario, cuando la glucemia baja, los islotes
secretan glucagon, el cual se encarga de "indicar" al hgado que aumente su produccin de glucosa,
y al tejido adiposo que libere cidos grasos y glicerol como fuentes de energa y material para la
sntesis heptica de ms glucosa. Visto as, nos percatamos de que estos islotes son un regulador de
la glucemia; podramos llamarles un glucostato. Los islotes se pueden aislar e incubar por tiempo
relativamente largo sin que se deterioren. Se ha pensado en transplantarlos a pacientes diabticos
como una alternativa teraputica y miles de estudios han sido realizados con ellos.
Pero volvamos al glucagon. Esta molcula fue descubierta por Murlin y colaboradores en 1923, tan
slo dos aos despus del descubrimiento de la insulina. Sin embargo, su historia ha sido un poco
gris; en compensacin con la historia de la insulina, su vecina de las clulas de al lado, que es
brillante, espectacular, maravillosa, como las grandes avenidas: llena de luces. El descubrimiento
del glucagon recibi poco reconocimiento; para ilustrar el escaso inters que gener dir que
pasaron ms de 30 aos desde su descubrimiento hasta su purificacin. Para todo existe una razn.
A qu se debi el contraste de inters y avance entre insulina y glucagon? Una razn importante es
la rpida aplicacin teraputica, la utilidad. La insulina poda emplearse para el tratamiento de uno
de los grandes males de la humanidad, la diabetes. El glucagon no tiene la misma suerte, su utilidad
en la prctica mdica es limitada: slo se utiliza para algunos casos de hipoglucemia y
recientemente para algunos problemas cardiovasculares. Ni modo, una naci con estrella y la otra
estrellada. Lo que ha dado popularidad al glucagon es el hecho de que su accin en algunas
condiciones es adversa. Voy a explicarme. Por all en el inicio de los setenta, al desarrollarse las
tcnicas de deteccin de hormonas en el suero, se observ que en algunos diabticos los niveles de

insulina no estaban disminuidos como se supona; estaban normales, pero los de glucagon estaban
elevados. As, el grupo de Unger propuso que el glucagon quiz era responsable en parte de los
problemas del diabtico. Hoy sabemos que la diabetes es una enfermedad (o grupo de
enfermedades) mucho ms compleja de lo que pensbamos. Muchos factores contribuyen, y
posiblemente el exceso en la secrecin de glucagon sea uno de ellos.
Para 1972 se haba logrado la sntesis qumica del glucagon y con ello se empezaron a sintetizar
compuestos similares (anlogos) al glucagon con dos ideas fundamentales: conocer qu partes de su
estructura son importantes para su actividad y, por otro lado, sintetizar antagonistas que pudieran
bloquear las acciones de glucagon sobre el organismo y as poder, tal vez, aliviar algunos de los
problemas del diabtico.
Hasta el momento slo se conoce un receptor para el glucagon, el cual est acoplado en forma
activadora a la adenilil ciclasa y, en apariencia, en forma secundaria a la movilizacin de calcio,
probablemente a travs del sistema fosfoinostidos-calcio. Al activar el glucagon a su receptor en el
hgado, se produce un incremento rpido en los niveles de AMP cclico, el cual, a su vez, activa a la
protena cinasa A y mediante la cascada de fosforilaciones, que describ captulos atrs, se activan la
ruptura de glucgeno y otros procesos.
ii) Vasopresina
La vasopresina, como su nombre lo indica, es una potente hormona vasopresora, es decir, aumenta
la contraccin de los vasos y la tensin arterial. Tambin recibe el nombre de hormona antidiurtica,
mismo que describe otra de sus acciones principales: disminuir la diuresis, es decir, la prdida de
lquidos por la orina.
La vasopresina u hormona antidiurtica es liberada por la hipfisis posterior (una glndula
neurosecretora localizada en la base del cerebro) cuando la ingestin de lquidos es poca y cuando
disminuye el lquido extracelular. Esta hormona es un pptido pequeo formado slo por nueve
aminocidos. Su estructura fue determinada por DuVigneaud, quien adems la sintetiz, por lo que
se le otorg el premio Nobel poco despus de su descubrimiento. Este investigador y su grupo
estudiaron tambin la oxitocina, una hormona muy parecida a la anterior (slo cambia en dos
aminocidos), responsable de la contraccin uterina durante el parto.
Esta hormona antidiurtica se utiliza para el diagnstico de la diabetes inspida (no confundir a esta
enfermedad con la diabetes mellitus, la diabetes comn que todos conocemos). Se utiliza tambin
como medicamento para controlar el sangrado de vrices esofgicas en los pacientes cirrticos.
La vasopresina ejerce sus efectos al activar a dos tipos de receptores: los V1 y los V2. Los efectos
presores se ejercen al activar a los receptores V1, de los que existen dos subtipos (A y B) y los
cuales estn acoplados a recambio de fosfoinostidos y a movilizacin de calcio. Los efectos
antidiurticos se ejercen mediante receptores V2 que estn acoplados en forma activatoria a la
adenilil ciclasa a travs de Gs. Actualmente contamos con anlogos sintticos de la vasopresina, los
cuales son selectivos hasta por 1 000 veces para algunos de los subtipos de receptores de dicha
hormona. No debe pensarse que la vasopresina no tiene efectos en otros rganos; se ha observado
que es un importante modulador del metabolismo heptico, adems de tener efectos sobre las
plaquetas e incluso sobre algunas neuronas.

iii) Angiotensina II
Hace casi un siglo, en 1898, se descubri que el extracto del rin produce un fuerte efecto
vasopresor; a este principio se le dio el nombre de renina. Posteriormente se descubri que la renina
no era vasopresora por s misma, sino que era una enzima que converta a un producto inactivo del
plasma, el angiotensingeno, en uno activo, la angiotensina. La angiotensina es una hormona que
descubrieron el doctor Braun-Menndez y su grupo, en Argentina hacia 1939. Casi al mismo
tiempo, el grupo de Page, hizo el mismo descubrimiento. Cada uno de estos grupos dio un nombre
al compuesto generado en el plasma, el primero lo llam "hipertensina" y el segundo "angiotonina".
Fue necesario que pasaran casi 20 aos, para que se pusieran de acuerdo los investigadores del
campo en el nombre adecuado para la hormona, y en 1957 se le dio el nombre hbrido de
angiotensina.
Actualmente sabemos que hay tres angiotensinas: la I, la II y la III, las cuales son productos cada
vez ms pequeos; es decir, del angiotensingeno se forma la angiotensina I, de ella la angiotensina
II y de sta a su vez la angiotensina III; la ms activa es la angiotensina II.
La angiotensina II es el agente vasopresor ms potente que se conoce hasta ahora; adems es un
importante regulador de la secrecin de otra hormona por la corteza de la glndula suprarrenal: la
aldosterona. En el corazn, la angiotensina II incrementa el flujo de calcio y la fuerza de
contraccin del msculo. Otra accin importante de este pptido es favorecer la secrecin de la
vasopresina. Durante los ltimos aos ha resultado evidente que este compuesto es tambin capaz
de alterar el metabolismo heptico.
Pero cmo ejerce sus efectos? La angiotensina II tiene receptores especficos localizados en la
membrana plasmtica de muchas clulas. Se han identificado dos tipos de receptores para la
angiotensina II. El AT1 de distribucin perifrica y el que media las acciones ms conocidas del
pptido. En algunas especies el gen que codifica para el receptor se ha duplicado y modificado
dando origen a dos variedades de este tipo de receptor (A y B). El receptor est acoplado al
recambio de fosfoinostidos a travs de Gq y a la adenilil ciclasa en forma inhibidora por medio de
Gi. Adems parece estar asociado a otros sistemas de transduccin, que le permiten actuar como un
poderoso factor de crecimiento en muchas clulas.
El receptor AT2 parece estar acoplado a travs de protenas G (an no bien identificadas) a una
fosfatasa de protenas para residuos de tirosina. Este parece ser un nuevo sistema transductor que
ahora se est estudiando con mucho inters. Por otro lado, el receptor AT2 parece expresarse en el
sistema nervioso y especialmente en ciertas etapas del desarrollo, lo que ha sugerido que ocupe un
lugar en la diferenciacin de este importante sistema. Nuevamente otro campo en el que veremos
cambios en los prximos aos.