1 Introduo

Inmeras pesquisas tm sido desenvolvidas na inteno de entender melhor

o aparecimento, a progresso e a evoluo de clulas neoplsicas. Estudos
recentes sugerem que determinados benzodiazepnicos, como o alprazolam, seriam
eficazes

na

inibio

da

BRD4

(bromodomain-containing

protein

4)

(FILIPPAKOPOULOS et al., 2012), que quando ativada parece desempenhar um

importante papel na manuteno de doenas como a leucemia mieloide aguda e o
carcinoma de linha mdia tipo NUT, consideradas tipos raros de cncer (ZUBER et
al, 2011). Assim, a ligao da protena BRD4 com o derivado triazlico
benzodiazepnico, alprazolam, impossibilitaria a ao da protena na manuteno
das doenas associadas a ela, causando a sua regresso ou possibilitando a sua
preveno (FILIPPAKOPOULOS et al, 2012).
Os bromodomnios fazem parte de protenas celulares. So stios que
reconhecem resduos de lisinas acetiladas nas ramificaes N-terminais das
histonas como parte na regulao gentica. Essa capacidade fundamental para o
desempenho de suas funes na mitose, regulando a transcrio e remodelagem da
cromatina. Estudos sugerem que a ativao da BRD4 por alguma determinada
poro do stio ativo, faria com que a protena tivesse papel importante na
manuteno de doenas como a leucemia mielide aguda, carcinoma de linha
mdia e cncer colorretal (ZUBER et al., 2011).
Na tentativa de impedir a mutao de proto-oncogenes que codificam
bromodomnios e que poderiam causar transformao neoplsica j foram testados
vrios medicamentos que poderiam inibir a protena, como por exemplo o
alprazolam (FILIPPAKOPOULOS et al., 2012).

1.1 Alprazolam

Como medicamento benzodiazepnico, o alprazolam comumente utilizado

em casos de distrbios de ansiedade e crises de agorafobia. Este frmaco est
entre as substncias controladas mais consumidas do pas (BRASILa, 2011).
Seu

nome

qumico

8-cloro-1-metil-6-fenil-4H-[1,2,4]tiazol[4,3-a]

[1,4]benzodiazepina. um p branco cristalino, que possui a frmula qumica

C17H13ClN4 e massa molar de 308,76 g mol-1 (PUBCHEM, 2013). O medicamento de
referncia o Frontal, disponvel em comprimidos de 0,25mg; 0,50mg; 1,0mg e
2,0mg e tambm o Frontal XR, disponvel em comprimidos de liberao lenta de
0,5mg; 1,0mg e 2,0mg. Ambos so distribudos pelo Laboratrio Pfizer (BRASIL,
2009).
uma droga de ao rpida, que age no sistema nervoso central onde
desempenha efeito depressor, estimulando o efeito do cido gama-aminobutrico
(GABA) (FILIPPAKOPOULOS et al., 2012), podendo comprometer o estado de alerta
do paciente e causar sono, dependendo da dose administrada. Tem indicao para
diminuir sintomas de ansiedade como irritao, insnia, intranquilidade, entre outros;
alm de ser indicado em casos de sndrome do pnico, na qual o doente manifesta
medo, terror e tem ataques de apreenso intensa. Proporciona bons resultados em
curto prazo, porm seu uso contnuo no indicado devido ao aumento da
tolerncia do organismo ao medicamento, que leva necessidade de administrao
de doses maiores e alto risco de acarretar dependncia. contraindicado em
pacientes gestantes e com mistenia gravis ou glaucoma de ngulo estreito agudo
(FRONTAL, 2007; FRONTAL XR, 2007).

1.2 Doenas associadas a BRD4

Os bromodominios da famlia BET (BRD2, BRD3, BRD4 e BRDT) tm a
estrutura de um stio em comum, com dois bromodomnios N-terminais e um extra
terminal,

que

podem

inibir

protena

benzodiazepnicos, como o alprazolam.

quando

ligados

determinados

Estudos associam as protenas BET a neoplasias. A BRD2 e a BRD3 foram

relacionadas ao carcinoma de nasofaringe e a BRDT ao cncer de pulmo. A BRD4
parece ter papel importante na manuteno das clulas afetadas, principalmente,
pela leucemia mielide aguda e no carcinoma de linha mdia tipo NUT
(FILIPPAKOPOULOS et al., 2012).

1.2.1 Cncer colorretal

O cncer a principal causa de morte no mundo, causando 7,6 milhes de
mortes em 2008. O cncer colorretal o terceiro tipo de neoplasia mais frequente e
a quarta maior causa de morte por cncer, com 608.000 mortes registradas em
2008, segundo a International Agency for Research on Cancer (IARC) (WHO, 2013).
No Brasil estima-se o aparecimento de 30.140 casos em 2012. A doena
causou 13.344 mortes em 2010. Esta neoplasia pode ser tratvel e at curvel se
diagnosticada na fase inicial, antes de sofrer metstase. Como geralmente surge de
plipos, estes podem ser removidos, se detectados, antes mesmo de se tornarem
tumores malignos (BRASIL, 2011b).
Podem aumentar as chances de desenvolvimento de cncer colorretal o
histrico familiar de cncer colorretal, histria pessoal (cncer de ovrio, tero e
mama), baixo consumo de clcio, obesidade, sedentarismo, idade avanada,
doenas inflamatrias do intestino como a retocolite ulcerativa crnica e doenas
hereditrias como polipose adenomatosa familiar (FAP). Outros fatores de risco so
o tabagismo e o alto consumo de carnes vermelhas, embutidos e bebidas alcolicas
(BRASIL, 2011b).
O doente pode apresentar alguns sintomas como anemia sem causa
determinada, diarreia ou priso de ventre, sangramento, desconforto abdominal,
perda de peso, cansao, nuseas e vmitos, o diagnstico confirmado por meio de

bipsia (BRASIL, 2011b). A pesquisa de sangue oculto nas fezes deve ser feita
regularmente por pessoas acima de 50 anos. Uma vez diagnosticado, o tratamento
comea pela remoo cirrgica da poro intestinal afetada, assim como dos
ndulos linfticos prximos a regio, seguida por radioterapia que pode ser
associada quimioterapia (INCA, 2013a).

1.2.2 Leucemia mielide aguda

Como toda leucemia, a forma mielide aguda, tambm conhecida como
mielognica aguda, se origina a partir da srie branca do sangue. Por ser aguda,
caracterizada pelo rpido aumento no nmero de clulas imaturas no sangue, que
se acumulam impedindo a medula ssea de produzir clulas saudveis. Afeta
especificamente a linha mielide dos glbulos brancos, ou seja, leuccitos no
linfcitos (ASTER, 2004; BRASILb, 2011).
o tipo mais comum de leucemia aguda em adultos. Sua incidncia aumenta
com a idade. A estimativa de novos casos de 13.780 e de mortes de 10.200
pessoas em 2012 nos Estados Unidos (SIEGEL; NEISHADHAM; JEMAL, 2012). No
Brasil, estima-se que se tenham 8.510 novos casos de leucemia em 2012 (BRASILb,
2011), sendo que 20% dos casos seriam de leucemia mielide aguda (AACC, 2013).
Alguns dos fatores de risco para o desenvolvimento da doena so
tabagismo, exposio radiao (radioterapia e radiografia), exposio a benzeno
(encontrado na fumaa de cigarro, gasolina e diversos produtos qumicos) e
quimioterapia (algumas classes de drogas) (INCA, 2013c).
O doente pode apresentar palidez, febre, esplenomegalia, petquias e
equimoses, alm de hemorragias devido trombocitopenia (INCA, 2013b). No
tratamento, as clulas leucmicas devem ser destrudas para que a medula ssea
possa produzir novas clulas sadias. Um conjunto de medicamentos administrado
ao paciente, e podem ser feitas transfuses de hemcias e plaquetas. Podem
ocorrer outras doenas, principalmente devido infeces secundrias causadas pela

falta de leuccitos normais. Em alguns casos, pode ser necessrio o transplante de

medula ssea (INCA, 2013d).

1.2.3 Carcinoma de linha mdia tipo NUT

O carcinoma de linha mdia um tipo letal, porm raro, de carcinoma de
clulas escamosas (FILIPPAKOPOULOS et al., 2012) definido pelo rearranjo da
NUT (Nuclear protein in testis), que tem a funo de codificar uma protena nuclear,
assim como a BRD4. Porm, ao contrrio dela, que est por toda a parte, a NUT
expressa apenas nas gnadas. A formao do complexo BRD4-NUT o primeiro
oncogene de fuso detectado em um carcinoma altamente letal (FRENCH et al.,
2003). Acreditava-se que a doena atingisse, principalmente, crianas, mas com o
surgimento de novos casos, se constatou que pessoas de idades variadas podem
ser atingidas. Com base em estudos de casos publicados em todo o mundo entre
1991 e 2011, foi verificado que a doena tem cerca de 28 casos registrados, sendo
pacientes 14 homens e 14 mulheres. Assim, ainda no possvel estabelecer-se um
grupo de risco especfico para a doena (STELOW et al., 2011).
Este tipo de neoplasia afeta reas diversas do organismo e o seu
reconhecimento dificultado devido a semelhanas histolgicas com outros tipos de
neoplasias, como o carcinoma de nasofaringe, melanoma, sarcoma de Ewing,
rabdomiossarcoma, carcinoma tmico e o carcinoma de clulas escamosas no
queratinizado. Isto pode favorecer um diagnstico equivocado, o que poderia
contribuir para o baixo nmero de casos. Esse tipo de tumor no apresenta boa
resposta ao tratamento com quimioterapia ou radioterapia (DAVIS et al., 2011). Os
pacientes diagnosticados com carcinoma de linha mdia tm uma sobrevida de
cerca de 10 meses (STELOW et al., 2011).

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