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DENGUE ENERO 2014

El Dengue es una enfermedad causada por un virus que se transmite a travs


de la picadura de un mosquito perteneciente al gnero Aedes, principalmente el
Aedes aegypti, vector de la enfermedad. Este mosquito tiene hbitos
domiciliarios, por lo que la transmisin es predominantemente domstica. En
otros continentes, otras especies de mosquitos del genero Aedes han sido
involucradas en la transmisin del dengue.
El virus del Dengue pertenece a la familia Flaviviridae y existen cuatro
variantes, los serotipos 1, 2, 3 y 4. La inmunidad es serotipo especfica por lo
que la infeccin con un serotipo determinado confiere inmunidad permanente
contra el mismo (inmunidad homloga), y slo por unos meses contra el resto
de los serotipos (inmunidad heterloga).
Aunque, en teora, una persona podra padecer dengue hasta cuatro veces a lo
largo de su vida (una por cada serotipo), hasta el momento solo se han
comprobado hasta tres infecciones en un mismo individuo. Cualquier serotipo
puede producir formas graves de la enfermedad, aunque los serotipos 2 y 3
han sido asociados a la mayor cantidad de casos graves y fallecidos.
El Dengue es un problema creciente para la Salud Pblica mundial, debido a
varios factores: el cambio climtico, el aumento de la poblacin mundial en
reas urbanas de ocurrencia rpida y desorganizada, la insuficiente provisin
de agua potable que obliga a su almacenamiento en recipientes caseros
habitualmente descubiertos, la inadecuada recoleccin de residuos y la gran
produccin de recipientes descartables que sirven como criaderos de
mosquitos al igual que los neumticos desechados. A esto se suman el
aumento de viajes y migraciones, fallas en el control de los vectores y la falta
de una vacuna eficaz para prevenir la enfermedad.
Con la presencia de casos de Dengue Hemorrgico en la epidemia que inici a
finales de 1989, se hace un corte histrico de esta patologa en Venezuela. A
partir de esa fecha se han presentado epidemias en el pas donde el registro de
mortalidad por esa causa, es prcticamente una constante. La notificacin en la
ltima epidemia del 2001, supero los 85.000 casos con 15 defunciones. Por
otro lado, los indicadores de presencia del vector Aedes aegypti son elevados

en los centros urbanos y se ha detectado la circulacin de los 4 serotipos del


virus (Den 1, 2, 3, y 4) que producen la enfermedad.
En el marco de ese panorama es necesario el reconocimiento temprano de la
enfermedad dentro de toda la gama clnica en que se presenta el Dengue,
dando importancia al primer sntoma que es la Fiebre y el seguimiento diario
desde el punto de vista clnico y de laboratorio de rutina (hematologa) para
detectar signos de alarma o cambios importantes hematolgicos que precedan
los sangramientos o el choque.
La importancia de la denuncia oportuna no solo beneficia al paciente, sino a la
comunidad donde este reside, ya que permite activar los mecanismos de
control del vector y el reforzamiento en el rea de prevencin y participacin de
la comunidad ante el problema, medidas que al final, tendrn impacto sobre el
Dengue.
El Dengue es bsicamente un problema de saneamiento domstico. Los
miembros de cada unidad familiar pueden eliminar fcilmente el problema con
medios fsicos

sin utilizar productos qumicos, es importante trabajar en

transferir a la comunidad la responsabilidad, la capacidad y la motivacin para


prevenir y controlar el dengue.
La infeccin por dengue es una enfermedad sistmica y dinmica. Presenta un
amplio espectro clnico que incluye desde cuadros inaparentes hasta cuadros
graves, que pueden evolucionar a muerte, por lo tanto debe ser vista como una
sola enfermedad que puede evolucionar de mltiples formas clnicas. Despus
del perodo de incubacin, la enfermedad comienza abruptamente y le siguen
tres fases de evolucin: la febril, la crtica y la de convalecencia.
Para una enfermedad tan compleja en sus manifestaciones, el manejo es
relativamente sencillo, econmico y muy efectivo para salvar vidas, siempre y
cuando se instauren intervenciones correctas y oportunas. La clave es el
reconocimiento temprano y la comprensin de los problemas clnicos que se
presentan en las diferentes fases de la enfermedad, lo cual lleva a un abordaje
racional del manejo de los casos y a buenos resultados clnicos.
Las actividades en los niveles de atencin primaria y secundaria (donde los
pacientes son examinados y evaluados por primera vez) son crticos en el

resultado clnico del dengue. Una respuesta directa y bien manejada no solo
reduce el nmero de hospitalizaciones innecesarias, sino que salva la vida de
los pacientes con dengue.
La notificacin temprana de los casos de dengue vistos en los centros de
atencin primaria y secundaria es crucial para la identificacin de brotes y la
iniciacin de una respuesta temprana. Adicionalmente se resalta la importancia
de considerar tempranamente los posibles diagnsticos diferenciales.
El Dengue se comporta en Venezuela en el ao 2013 de la siguiente manera:
Se reportaron 63 726 casos de Dengue, 17 018 casos ms que igual
periodo del ao anterior, para un incremento de 36,4 %. De ellos son
Dengue Grave 583 casos (0,9 del total de casos). Fallecen 47 casos,
para una letalidad de 0,07 casos por 100 pacientes diagnosticados por
dicha enfermedad.
Se hospitalizan 11 262 casos, lo que representa los 17,7 % de los
pacientes diagnosticados ingresados por la enfermedad.
Enferman ms por Dengue las edades tempranas de la vida (menores
de 20 aos, predominando los nios de 7 a 11 aos y los menores de 1
ao).
Se muestra el Dengue en zona de epidemia del canal endmico para las
SE 50 a la 52, en zona de alerta para las SE 9, 11, 12, 14, 21, 22, 23 y
desde la 38 a la 49. El resto de las SE encuentra en xito o seguridad.
Se reportan casos en toda la geografa nacional, siendo clasificados
como estados de alto riesgo: Mrida, Lara, Aragua, Trujillo, Tchira y
Carabobo. De mediano riesgo: Yaracuy, Zulia, Barinas, Distrito Capital,
Amazonas y Miranda. De bajo riesgo: Gurico, Anzotegui, Falcn, Delta
Amacuro, Monagas y Vargas. De mnimo riesgo: Cojedes, Sucre, Apure,
Nueva Esparta, Bolvar y Portuguesa. El 40 % de los casos ocurren en
los estados de mayor riesgo.
Existen las cuatro variantes de los serotipos de Dengue (serotipos 1, 2, 3
y 4). De las muestras procesadas por la Unidad de Laboratorio; Instituto
Nacional de Higiene Rafael Rangel, el 43,0 % de los aislamientos

corresponden al serotipo 3, el 29,0% al serotipo 2, el 18,0% al serotipo 1


y el 10,0% al serotipo 4. Estados con los 4 serotipos circulantes (Lara y
Zulia), los serotipos 1, 2 y 3 en Portuguesa, los serotipos 2 y 3 en
Aragua, Anzotegui y Gurico, el serotipo 2 en Cojedes, Carabobo y
Sucre,

el serotipo 3 en Delta Amacuro, Distrito Capital, Monagas y

Vargas y el serotipo 4 en Miranda.


Por qu el Dengue Grave y/o Hemorrgico?
Dos hiptesis principales han sido planteadas para explicar el desarrollo del
dengue hemorrgico. La primera plantea que el DH se observa en individuos
que sufren una segunda infeccin por otro serotipo del virus dengue y la
segunda plantea que el DH se asocia a cepas virales de mayor virulencia.
Los primeros estudios realizados en Tailandia en los aos 60 demostraron la
asociacin epidemiolgica del DH con el desarrollo de una segunda infeccin.
Hoy se reconoce que el dengue hemorrgico ocurre como consecuencia de un
mecanismo complejo donde el virus, el hombre y su respuesta inmune
interactan par dar la enfermedad severa en un 2-4% de los individuos con una
infeccin secundaria.
Los estudios realizados en Cuba durante las epidemias de 1981, 1997 y 200102

demuestran

la

asociacin

del

DH

con

la

infeccin

secundaria.

Investigadores cubanos plantearon desde el ao 1987, una nueva hiptesis


para explicar el desarrollo del DH. Esta hiptesis integra factores dependientes
del individuo, el virus, y factores epidemiolgicos los que determinan que se
produzca una epidemia de FHD
La elevada densidad del vector, una elevada circulacin viral y una poblacin
susceptible a riesgo de desarrollar una infeccin secundaria son factores
necesarios para que se produzca un elevado nmero de casos de FHD. En
general los factores epidemiolgicos y virales son los determinantes para que
se produzca una epidemia. Los factores individuales como sexo, edad, raza,
enfermedades crnicas son factores predisponentes que hacen que la
enfermedad sea ms frecuente en un grupo racial o a determinada edad. Sin
embargo la existencia de anticuerpos de una primera infeccin es el factor de

riesgo individual principal para el desarrollo de la forma severa de la


enfermedad.
Los factores individuales determinan que la enfermedad se produzca en un
determinado individuo en una poblacin en especfico. La presencia o ausencia
de estos factores individuales en el contexto de los factores epidemiolgicos y
virales determinan que no todas las personas con una infeccin secundaria
presentan el cuadro severo de la enfermedad.
Se plantea que el nivel de anticuerpos determina que se produzca un mayor o
menor nmero de clulas infectadas durante una infeccin. Los epitopes
presentes en la protena de la envoltura son capaces de inducir la formacin de
anticuerpos homlogos y heterlogos neutralizantes. Los individuos infectados
con un serotipo mantienen inmunidad protectora de larga duracin frente al
mismo serotipo pero la inmunidad heterloga es de corta duracin. Se especula
que los anticuerpos neutralizantes modulan la severidad de la infeccin.
Durante la infeccin secundaria, la presencia de pequeas cantidades de
anticuerpos neutralizantes heterotpicos puede prevenir la enfermedad severa,
por el contrario cuando los anticuerpos neutralizantes no estn presentes, los
anticuerpos heterotpicos forman inmunocomplejos virus-anticuerpos los cuales
infectan las clulas mononucleares fagocticas con una eficiencia incrementada
trayendo como consecuencia un mayor nmero de clulas infectadas y una
mayor cantidad de virus. Este fenmeno se ha llamado amplificacin
dependiente

de

anticuerpos

(ADE).

Los

viriones

del

virus

las

inmunoglobulinas IgG al virus dengue forman complejos virus-anticuerpos que


se enlazan al receptor Fc de las clulas portadoras de Fc a travs del
fragmento Fg de la inmunoglobulina facilitando la entrada del virus a las clulas
y aumentando la infeccin celular.
Los nios tienen un mayor riesgo de desarrollar el DH que los adultos lo que ha
sido reportado principalmente en el Sudeste asitico y Pacfico occidental.
Estos estudios demostraron que la edad para el desarrollo de la FHD era
bimodal con dos picos de severidad, a los 7 meses de edad y en las edades de
3-5 aos. La FHD/SCD ocurre en nios menores de un ao con anticuerpos a
dengue transmitidos por va placentaria quienes se infectan posteriormente con
el virus. En general, los nios menores de un ao desarrollan el DH en el curso

de una infeccin primaria. Estos nios son hijos de madres inmunes a dengue.
Por otra parte, los nios de 3-5 aos desarrollan DH en el curso de una
infeccin secundaria.
Aparentemente, no existe un lmite en la sensibilizacin para el desarrollo de la
FHD despus de la infeccin primaria. Las epidemias cubanas de 1997 y 2001
causadas por los virus dengue 2 y dengue 3 demuestran claramente que el
dengue hemorrgico puede ocurrir despus de ms de 20 aos de la infeccin
primaria.
Adems de la infeccin secundaria, las enfermedades crnicas como asma
bronquial y diabetes se han sugerido como factores de riesgo de DH.
Finalmente los blancos tienen un mayor riesgo de desarrollo de DH que los
negros.
Los anticuerpos neutralizantes son factores claves en el desarrollo de la forma
severa de la enfermedad, no obstante la respuesta inmune celular parece
tambin jugar un papel importante. Se ha demostrado que despus de una
infeccin por dengue se producen linfocitos T de memoria serotipo-especfico y
serotipo-cruzado y se hipotetiza que durante una infeccin secundaria, se
produce una activacin de clulas T en su interaccin con los monocitos
infectados. Observaciones recientes indican una activacin masiva de las
clulas T en el curso del dengue hemorrgico, fenmeno que pudiera explicar
total o parcialmente el mecanismo de permeabilidad vascular debido a la
liberacin de citoquinas y mediadores qumicos por la lisis de las clulas
infectadas. Varios autores han planteado que la transicin de una respuesta
TH1 a TH2 caracteriza la forma severa de la enfermedad.
Probablemente existen varios mecanismos para que se produzca la liberacin
de molculas vasoactivas que traen como consecuencia el incremento en la
permeabilidad vascular. Los virus dengue posiblemente a travs de un
mecanismo indirecto ms que directo podran mediar la activacin del endotelio
vascular. Los monocitos infectados por virus dengue en condiciones de ADE
generan factores solubles que pueden activar las clulas endoteliales a travs
de la expresin de molculas de adhesin como VCAM-1y ICAM-1. A su vez,
niveles elevados de TNF (inducido por los monocitos infectados y la
activacin de las clulas T o ambos) pudieran ser responsables en parte del

dao vascular transitorio. An mas, el TNF es un inductor potente de IL-6


que puede estar relacionado a la hemorragia y al choque. El papel del TNF en
la patognesis de la enfermedad es crtico y probablemente inicia una serie de
procesos que llevan al incremento de la permeabilidad vascular y la
hemorragia. Otros autores han demostrado mediante estudios in vitro que las
clulas de la lnea mastocito/basfilos son permisivas a la replicacin del virus
dengue con la produccin de partculas virales y citoquinas vasoactivas. An
ms, se ha demostrado que los complejos antgeno-anticuerpos son mucho
ms potentes que el virus slo para inducir la activacin de estas clulas.
Finalmente tambin se ha demostrado la liberacin de IL-6 y IL-1, citoquinas
capaces de activar las clulas endoteliales modulando la expresin de las
molculas de adhesin y alterando la morfologa de las clulas endoteliales.
La activacin del complemento como resultado de inmunocomplejos (virusanticuerpo) o por la activacin inmune y produccin de citoquinas puede
tambin estar involucrada en el mecanismo de permeabilidad vascular.
La hemorragia puede deberse a varios factores como vasculopata,
trombocitopenia, disfuncin de las plaquetas y deficiencia del complejo de
protrombina. No obstante no se conocen bien los mecanismos que conducen a
la misma. Se ha demostrado la presencia de anticuerpos al virus dengue
potencialmente cros-reactivos con el plasminogeno. El incremento en la
destruccin o disminucin en la produccin de las plaquetas puede resultar en
la trombocitopenia. Se han detectado complejos virus-anticuerpos en la
superficie plaquetaria en pacientes con DH sugiriendo un rol inmune en la
destruccin de las plaquetas. La liberacin de elevados niveles de PAF por
monocitos infectados mediante el mecanismos de ADE pudieran explicar la
hemorragia teniendo en cuenta que el PAF induce el consumo de plaquetas y
aumenta la adhesin de las clulas endoteliales conduciendo a la
trombocitopenia. El incremento del enlace de las plaquetas a las clulas
endoteliales infectadas por el virus dengue se ha sugerido tambin como un
mecanismo responsable de la trombocitopenia. Recientemente se ha
demostrado la presencia de anticuerpos IgM en el suero de pacientes de DH
que son cross-reactivos con las plaquetas. Estos autoanticuerpos fueron

capaces de llevar a la lisis plaquetaria y pudieran estar involucrados en la


patognesis de la enfermedad.
No se conoce exactamente cuales factores dependientes del individuo o del
virus determinan que un individuo desarrolle o no la forma severa de la
enfermedad.
Adems de la cepa y el serotipo viral como factores de inters que determinan
la magnitud y severidad de una epidemia, la secuencia de infeccin es tambin
de importancia. An cuando los 4 serotipos virales son capaces de inducir el
desarrollo de la FHD, los tipos 2 y 3 son los que frecuentemente se asocian al
DH. Por otra parte la secuencia de infeccin, dengue 1 seguida de dengue 2 se
ha asociado a epidemias de FHD.
Un aspecto de gran importancia es la clula donde el virus se replica. Las
clulas de la lnea monocito/macrfagos se consideran las clulas dianas de la
infeccin. El antgeno viral se ha detectado en las clulas de Kuffer,
macrfagos alveolares, fagocitos mononucleares, monocitos circulantes etc.
Los virus dengue se han aislado o detectado en diferentes rganos como
ndulos linfoides, hgado, bazo, riones, cerebro. Tanto las clulas efectoras
inmunes como monocitos, linfocitos T y las no inmunes como hepatocitos,
clulas endoteliales y clulas en el cerebro han sido reportadas como
hospederas potenciales. Las clulas de Langerhans y las dendrticas pudieran
ser dianas para la replicacin del dengue y jugar un papel de gran importancia
en la patogenia de la infeccin a travs de un incremento en la produccin de
virus y la activacin celular.