BOLETN ESCUELA DE MEDICINA U.C.

, PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATLICA DE CHILE

VOL. 31 N1 2006

ENFERMEDAD PERIODONTAL Y CARDIOPATA CORONARIA

Eduardo Guarda S. (1)

INTRODUCCIN
Las enfermedades cardiovasculares
constituyen la causa ms frecuente de
muerte a nivel mundial. Su substrato
corresponde a la aterosclerosis de las
grandes arterias y del rbol coronario.
Con frecuencia, en los pacientes que
debutan con algn evento cardiovascular
no es posible identificar alguno de
los factores de riesgo tradicionales,
tales como tabaquismo, dislipidemia,
hipertensin arterial, etc. En la bsqueda
de nuevos factores de riesgo ha adquirido
importancia el rol de la infeccin, campo
dentro del cual nuestro grupo se ha
concentrado en la infeccin periodontal
(1-2).
La periodontitis avanzada compromete
entre el 8 y 10% de la poblacin adulta,
y es an ms frecuente en grupos
etarios mayores (3). Se define por la
prdida de elementos dentales con
compromiso infeccioso e inflamatorio
variable del tejido periodontal, el cual
determinara la activacin y liberacin
al torrente sanguneo de numerosos
elementos inflamatorios, incluyendo
metaloproteinasas.
Varios estudios epidemiolgicos han
demostrado asociacin entre periodontitis
avanzada con una mayor incidencia de
eventos coronarios. De Stefano et al (4)
investigaron la relacin entre el estado
periodontal de personas asintomticas
con las tasas de morbimortalidad
cardiovascular, en un seguimiento de 14

aos . Ellos encontraron que los sujetos

con periodontitis avanzada al comienzo
del estudio, tenan un riesgo 25% mayor de
presentar accidentes cardiovasculares que
las personas sin enfermedad periodontal.
En dicho estudio, la asociacin fue an
mayor en los hombres menores de 50
aos, en quienes la infeccin periodontal
implic 70% de mayor riesgo para un
evento cardiovascular durante el perodo
de seguimiento.
Otro argumento en favor de la
asociacin entre enfermedad periodontal
y aterosclerosis fue presentada por
Desvarieux y cols (5). Ellos investigaron
la posible relacin entre infeccin
periodontal y aterosclerosis subclnica.
Sus anlisis fueron ajustados por los
factores de riesgo clsicos. Despus de
dicho ajuste, demostraron una asociacin
entre el grosor de la ntima carotdea y
la masa bacteriana periodontal. Esta
relacin persisti independiente del nivel
de la protena C reactiva.
En el estudio Bruneck (6) se analiz
prospectivamente la posible relacin
entre diversas infecciones (respiratorias,
urinarias, periodontales y otras) con el
riesgo de aterosclerosis subclnica. En un
seguimiento de 5 aos observaron que
las infecciones crnicas amplificaban
la presencia de aterosclerosis carotdea.
Esto fue especialmente notable en sujetos
sin enfermedad carotdea al comienzo del
estudio: en este subgrupo, la presencia de
cualquiera de estas infecciones crnicas

implic un significativo mayor riesgo

de tener aterosclerosis versus aquellos
sujetos que no presentaron infecciones
durante ese lapso, an despus corregir
por otros factores de riesgo ([odds ratio
ajustado de ajustado de 4.08 [2.42 a
6.85]; P,0.0001). En este estudio se
comprob adems la existencia de
mayor aterosclerosisis en aquellos sujetos
con mayor evidencia de inflamacin
sistmica, tales como molculas de
adhesin,
endotoxina
bacteriana
circulante, heat-shock protein 60 y
anticuerpos anti micobacterias, lo que
hizo sugerir a los autores la posibilidad de
un nexo fisiopatolgico entre infeccin,
induccin de inflamacin sistmica,
autoinmunidad y aterosclerosis.
Existen abundantes publicaciones que
avalan la asociacin epidemiolgica
entre diversos grmenes especficos y
aterosclerosis, especialmente Chlamydia
pneumoniae, Helicobacter pylori y
bacterias periodontales (7-12).

INFECCIN Y ATEROSCLEROSIS
Puesto
que
existira
asociacin
epidemiolgica
entre
infeccin
periodontal y aterosclerosis, cules
seran los mecanismos que explicaran
tal asociacin? El mecanismo ms
evidente sera la infeccin directa de la
arteria. El mejor ejemplo en este sentido
es el citomegalovirus, el cual puede
infectar clulas endoteliales y estimular
29

Profesor Adjunto. Departamento Enfermedades Cardiovasculares.

Correspondencia: eguarda@med.puc.cl

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la acumulacin de LDL oxidado

en clulas musculares lisas (13). Sin
embargo, el concepto que predomina
en estos das respecto de la relacin
entre infeccin y aterosclerosis se refiere
al posible dao por autoinmunidad.
La aterosclerosis es considerada una
enfermedad inflamatoria crnica. Los
mecanismos de la inflamacin crnica
son similares a los empleados por el
organismo para eliminar bacterias. El
sistema inmune es capaz de reconocer
bacterias patgenas debido a que posee
ms de 100 receptores reconocedores
de patterns bacterianos (PPRs, en su
sigla en ingls). Estos receptores inducen
fagocitosis de los antgenos bacterianos,
adems de activar al resto del sistema
inmune, a travs de linfocitos B y T.
Los PPRs reconoceran neoantgenos,
a travs del proceso de similitud
molecular (mimetismo). Se han descrito 4
neoantgenos relacionados con el proceso
aterosclertico: heat shock proteins,
2-glicoproteina-I, LDL oxidado y
fosfolpidos relacionados. El LDL oxidado
y los fosfolpidos estimulan la liberacin
de anticuerpos de inmunoglobulina M.
Otros PPRs, tales como la PCR, son
reconocidos hoy en da como marcadores
y mediadores de la inflamacin crnica
en aterosclerosis (14). Igualmente
importantes son los PPRs especializados
CD36, conocidos como scavenger
receptors, los cuales estn presentes en
monocitos, macrfagos y neutrfilos, y
que median la incorporacin de LDL
oxidado, formando las clulas espumosas
en las placas aterosclerticas (15). Un
tercer grupo de PPRs son los Toll-like
receptors (TLRs). Estos receptores de
seales transmembrana se expresan
en clulas presentadoras de antgenos,
en clulas endoteliales, y en linfocitos
T killer. (16-17). Los TLRs reconocen
LDL oxidado y el cido pipotecoico de
30

VOL. 31 N1 2006

la pared celular de los microorganismos

gram positivos y remanentes de RNA and
DNA de bacterias y virus (17). Los TLR
estimulan la expresin de interleukina1 y de interleukina-8, lo que aumenta
la expresin de molculas de adhesin,
como MCP (monocyte chemoattractant
protein-1) y de interfern desde linfocitos
T killer, lo que finalmente activa a
macrfagos. As, patrones moleculares
microbianos o neoantgenos endgenos
pueden activar el proceso inmune tal
como se observa en aterosclerosis.
Recientemente, Ott y cols (18)
contribuyeron importantemente a la
teora bacteriana de la aterosclerosis.
Usando muestras de aterectoma
coronaria estos autores identificaron las
huellas dactilares de ms de 50 especies
bacterianas, incluyendo a grmenes
comunes, tales como Staphylococcus
y Streptococcus, y a bacilos gram
negativos como Proteus y Klebsiella.
Notablemente, estos autores encontraron
C pneumoniae en el 51% de las
muestras, mientras que no encontraron
ni Mycoplasma o Helicobacter. En
este trabajo los autores no encontraron
DNA bacteriano en arterias coronarias
de pacientes sin enfermedad coronaria
avanzada (usados como controles), lo
que hizo plantear que las bacterias
no jugaran un rol en la aterosclerosis
temprana, y que la infeccin bacteriana
in situ podra promover aterognesis en
presencia de otros factores de riesgo, tal
como LDL oxidado.
La gran cantidad de huellas dactilares
bacterianas presentes en la placa
aterosclertica coronaria sugiere que
los macrfagos transportan el DNA
bacteriano fagocitado en lugares remotos,
como la gingiva, la piel, o el tracto
respiratorio. As, la presencia de DNA
bacteriano en la placa aterosclertica
no implica patogenicidad mediante

infeccin directa, sino que podra estar

ligado a autoinmunidad.
La periodontitis produce bacteremias
cclicas y crnicas de bajo grado (19),
que se traducen, adems, en mayores
niveles de marcadores biolgicos de
inflamacin, tal como es el caso de
TNF, interleukinas 1 y 6 y PCR
ultrasensible, comparados con pacientes
sin enfermedad periodontal (20-21).
Por otra parte, est demostrado que
las bacterias de la cavidad orofarngea
son capaces de alterar la homeostasis
endotelial, inclinando la balanza hacia un
estado protrombtico y proaterognico,
y menor produccin de xido ntrico
endotelial (22).
Otro
mecanismo
potencialmente
involucrado es la mayor activacin
de metaloproteinasas, reflejadas en
una concentracin srica superior
de los productos de degradacin del
colgeno comparados con pacientes
sin enfermedad periodontal (23).
Nuestro grupo ha demostrado que en
pacientes con Sndrome Coronario
Agudo, existen niveles superiores del
telopptido del extremo carboxiterminal
del colgeno tipo I (ICTP, un marcador
de degradacin de colgeno), sugiriendo
que en estos pacientes hay mayor
degradacin de colgeno, lo cual podra
tener impacto en la desestabilizacin de
las placas coronarias. As, un mecanismo
comn entre la infeccin periodontal y la
patogenia de la placa vulnerable podra
ser la liberacin de metaloproteinasas,
con la consiguiente destruccin de
la cubierta de colgeno, evento muy
caracterstico de la placa coronaria
aguda (24)
ESTUDIOS EXPERIMENTALES
Una vez presentada la evidencia
epidemiolgica y la plausibilidad

ENFERMEDAD PERIDONTAL Y CARDIOPATA CORONARIA - DR. EDUARDO GUARDA

biolgica,
exploraremos
ahora
modelos animales en donde se ha
estudiado la hiptesis de que la
infeccin (especficamente, la infeccin
periodontal) pueda inducir aterosclerosis.
En humanos, la enfermedad periodontal
se ha asociado a la presencia de varias
especies de microorganismos en la placa
bacteriana (25). Esta placa puede estar
compuesta por ms de 300 especies
bacterianas, principalmente anaerobias
y Gram negativas, entre las que destaca
Porphyromona Gingivalis (PG) (26-29).
Este germen es el periodontopatgeno
ms prevalente en Europa y en
Chile (30). El aumento de bacterias
periodontales puede resultar en la
penetracin de bacterias y sus productos
a los tejidos gingivales, provocando una
respuesta inflamatoria con liberacin de
mediadores inflamatorios, tal como se
seal en la seccin anterior.
Jain y cols. trabajaron en conejos
blancos de Nueva Zelanda, en los cuales
provocaron periodontitis mediante
ligaduras de seda impregnadas con
PG en los dientes de los conejos. Estos
autores demostraron una asociacin
positiva entre la severidad de la infeccin
periodontal y la presencia de placas
ateroesclerticas en las grandes arterias
(31).
Li
y cols. utilizaron en ratones
deficientes en APO-E -un modelo de
aterosclerosis experimental - una cepa
de PG va intravenosa, y luego realizaron
mediciones histomorfomtricas en la
aorta. En este trabajo adems se detect la
presencia de ARN ribosomal de PG y su
inmunolocalizacin en macrfagos de las
placas aterosclerticas. A las 24 semanas
de la intervencin observaron desarrollo
de lesiones articas 9 veces mayores en
los ratones alimentados con dieta regular
e inoculados con PG, con respecto a
aquellos no inoculados, y placas dos

veces ms grandes en los inoculados con

PG versus los no inoculados, en ratones
con dieta hiperlipmica (32).
Lalla y cols tambin utilizaron ratones
APO-E KO a los cuales inocularon PG
tpicamente, tanto en la regin bucal
como en la regin anal. Estos autores
evaluaron los efectos de la infeccin
a nivel local como prdida de hueso
alveolar- y la respuesta inflamatoria
sistmica, con la medicin de IgG
especfica anti-PG e IL- 6 Este estudio
demostr aceleracin de la aterosclerosis
temprana en los ratones expuestos a la
infeccin periodontal, y correlacin
significativa con la prdida de hueso
alveolar (33).
Gibson y cols realizaron inoculacin oral
de PG nativa invasora y tambin con PG
con mutacin en las fimbrias (cepa no
invasora) en ratones deficientes en APOE KO. En ambos grupos experimentales
aumentaron los niveles de IgG anti PG.
Asimismo, se detect DNA bacteriano
de PG mediante PCR en el suero y
en la placa artica en ambos grupos
infectados. En este estudio aument la
reabsorcin sea slo en los maxilares de
los animales tratados con la cepa nativa.
As, estos autores establecieron que la
cepa invasora aceleraba el desarrollo de
la placa aterosclertica y aumentaba los
niveles plasmticos de TLR2 y TLR4,
marcadores de la respuesta inmune
innata frente a infecciones, fenmenos
que no ocurrieron en los ratones tratados
con la cepa deficiente en fimbrias (34).
Otros investigadores han estudiado
la asociacin entre el desarrollo de
ateroesclerosis y la respuesta mediada por
el receptor de IL-1 ante la infeccin con
PG. Para ello, Chi y cols. (35) utilizaron
un modelo con ratones heterocigotos
para la deficiencia de APO-E KO,
dividindolos en un grupo con mutacin
en el gen de IL-1(-/-) y otro control (IL-

1 +/-), y adems randomizaron a los

animales a una dieta alta en grasa versus
una dieta normal. Todos los grupos
fueron sometidos a infeccin endovenosa
con PG o placebo. El anlisis de las
placas ateroesclerticas a las 14 y a las
24 semanas post-infeccin demostr que
la deficiencia total de IL-1 (IL-1(-/-)) por
s sola, no afectaba significativamente
el desarrollo de ateromatosis artica
en ninguno de los dos momentos de
sacrificio de los animales, ni tampoco
en la elevacin del reactante de fase
aguda amiloide A en el plasma. Aunque
en los animales con deficiencia parcial
de (IL-1+/-) tampoco hubo disminucin
de las lesiones ateroesclerticas a las
12 semanas, las placas articas estaban
significativamente disminuidas a las 24
semanas respecto de los animales nativos.
Tambin en este ltimo grupo hubo un
aumento de amiloide A. En los animales
con dieta rica en colesterol se observ
una disminucin en la progresin de
la aterognesis en los ratones IL-1
deficientes, ya sea con o sin infeccin
con PG. Los autores concluyeron que la
ablacin del gen de IL-1 determinaba
disminucin de la aterogenesis frente
a la infeccin periodontal y/o ante una
dieta alta en grasas, indicando el papel
modulador de la IL-1 frente a estmulos
pro-aterognicos exgenos.
Brodala y cols (36) realizaron inyecciones
intravenosas recurrentes de PG en
cerdos normo e hipercolesterolmicos,
simulando bacteremias repetidas, 3
veces por semana, durante 5 meses. Los
cerdos que recibieron PG presentaron un
significativo aumento de la ateromatosis
artica y coronaria, lo cual fue paralelo a
la aparicin de anticuerpos anti PG.
Nuestro grupo estudi el efecto de la
infeccin por PG en aterosclerosis,
para lo cual se intent desarrollar un
modelo experimental utilizando ratones
31

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deficientes en apolipoprotena E (APOE KO), en los cuales se indujo infeccin

periodontal mediante aplicacin local de
PG (37). Nuestro estudio revel slo una
tendencia, sin diferencias significativas
en el desarrollo de aterosclerosis en los
ratones deficientes de APO-E KO en el
grupo infectado con PG versus el grupo
control. Aunque no lo podemos asegurar,
es posible que la infectividad de la cepa
o el mtodo de inoculacin utilizado no
fueran suficientemente agresivos para
lograr un mayor grado de infeccin
periodontal, lo cual secundariamente
impidi detectar diferencias en el grado
de aterosclerosis artica.
An as, analizados en globo, los datos
expuestos avalan el concepto de que la
induccin de enfermedad periodontal
experimental provoca aumento de la
aterosclerosis.

ENFERMEDAD PERIODONTAL
Y SNDROME CORONARIO
AGUDO
En estudios previos de tipo casocontrol, se haba logrado establecer una
asociacin entre la periodontitis y la
enfermedad coronaria en su fase crnica
(3) Sin embargo, no exista informacin
acerca del potencial rol que poda tener
la periodontitis en la desestabilizacin
de las placas coronarias, cual es el
evento central en el desencadenamiento
del
sndrome
coronario
agudo
(SCA). Esto motiv a nuestro grupo a
estudiar si la enfermedad periodontal
podra tener alguna influencia en los
accidentes de las placas coronarias.
Nuestra hiptesis especfica era que
la periodontitis podra tener algn
efecto sobre la desestabilizacin de las
placas aterosclerticas en pacientes con
sndrome coronario agudo (SCA). Para
ello estudiamos el grado de periodontitis
32

VOL. 31 N1 2006

de 43 pacientes con SCA en quienes

se realiz una coronariografa, y
comparamos el nmero de placas
coronarias agudas y la extensin de
la aterosclerosis entre pacientes con
periodontitis avanzada versus aquellos
con periodontitis leve a moderada.
Esta clasificacin fue efectuada por
periodoncistas que desconocan los
antecedentes cardiovasculares de los
pacientes (38). El 58% de los pacientes
con SCA tenan periodontitis avanzada
y el resto, leve a moderada. La
presencia de 2 o ms placas agudas fue
significativamente mayor en el grupo con
periodontitis avanzada, versus el grupo
con periodontitis leve a moderada (76%
vs 16.7%, p<0.001). El ndice de Sullivan
utilizado para evaluar la extensin de
la enfermedad coronaria- tambin fue
mayor en aquellos con periodontitis ms
avanzada (80.6 vs 57.2, p=0.001). En
consecuencia, el hallazgo fundamental
de nuestra investigacin consisti en
que los pacientes con enfermedad
periodontal avanzada que cursan un
sndrome coronario agudo
tienen
mayor nmero de placas agudas y mayor
extensin de la ateromatosis coronaria.
Respecto de esto ltimo, recientemente
se ha descrito que una forma frecuente
de crecimiento o progresin de las placas
seran precisamente episodios sucesivos,
repetidos, de ruptura y reparacin de esas
placas, lo cual va agregando volumen a
la placa aterosclertica (24).
Mattila et al estudiaron a 100 pacientes
referidos para coronariografa y
compararon los hallazgos angiogrficos
con una radiografa dental, encontrando
una significativa asociacin entre mayor
grado de compromiso periodontal con la
severidad de la enfermedad coronaria,
algunos de los cuales tena el diagnstico
de SCA (39).
Sin embargo, en otras publicaciones

no se han apreciado asociaciones

significativas o stas han estado al borde
de la significacin (40-41). Dado que la
afeccin periodontal y la enfermedad
cardiovascular comparten varios factores
de riesgo tradicionales, como el de
comprometer preferentemente a personas
de edad avanzada, sexo masculino, con
hbito tabquico y diabetes mellitus,
es posible que la coexistencia de la
enfermedad periodontal con otros factores
de periodontal avanzada que cursan
un sndrome coronario agudo tienen
mayor nmero de placas agudas y mayor
extensin de la ateromatosis coronaria.
Respecto de esto ltimo, recientemente
se ha descrito que una forma frecuente
de crecimiento o progresin de las placas
seran precisamente episodios sucesivos,
repetidos, de ruptura y reparacin de esas
placas, lo cual va agregando volumen a
la placa aterosclertica (24).
Mattila et al estudiaron a 100 pacientes
referidos para coronariografa y
compararon los hallazgos angiogrficos
con una radiografa dental, encontrando
una significativa asociacin entre mayor
grado de compromiso periodontal con la
severidad de la enfermedad coronaria,
algunos de los cuales tena el diagnstico
de SCA(39).
Sin embargo, en otras publicaciones
no
han
apreciado
asociaciones
significativas o stas han estado al borde
de la significacin (40-41). Dado que la
afeccin periodontal y la enfermedad
cardiovascular comparten varios factores
de riesgo tradicionales, como el de
comprometer preferentemente a personas
de edad avanzada, sexo masculino, con
hbito tabquico y diabetes mellitus,
es posible que la coexistencia de la
enfermedad peridontal con otros
factores de riesgo explique, en parte,
los diferentes resultados observados por
diversos autores (42).

ENFERMEDAD PERIDONTAL Y CARDIOPATA CORONARIA - DR. EDUARDO GUARDA

CONCLUSIONES
Hay
evidencias
epidemiolgicas,
experimentales y plausibilidad biolgica
respecto de la asociacin entre
aterosclerosis y enfermedad periodontal.
De hecho, es posible que esta infeccin
crnica pueda tener relacin con cuadros
coronarios agudos y con mayor volumen
de la ateromatosis coronaria.
Debido a que la enfermedad periodontal
coexiste con varios de los factores de
riesgo coronario tradicionales, no todos
los estudios epidemiolgicos sustentan
esta asociacin. Sern necesarios
estudios a gran escala para dilucidar si
la enfermedad periodontal constituye un
factor de riesgo independiente.
En una perspectiva ms amplia, las
evidencias actuales respecto de la
asociacin entre infeccin bacteriana
crnica y aterosclerosis sugieren que
podran existir nuevas perspectivas en el
manejo de los pacientes con enfermedad
coronaria. Sin embargo, aparentemente,
la solucin no ser tan sencilla como
agregar antibiticos, si consideramos
los mltiples intentos fallidos que se han
realizado en la ltima dcada (43, 44).

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