Analisis Tiempo y Frecuencia de FC y HA PDF

UNIVERSIDAD NACIONAL DE CRDOBA
Facultad de Ciencias Exactas, Fsicas y Naturales
Anlisis de Tiempo-Frecuencia de la
Variabilidad de la Frecuencia Cardiaca
y la Presin Arterial
Tesis presentada para optar al ttulo de

Doctor en Ciencias de la Ingeniera
Marcelo Ral Risk
Director de tesis: Ricardo A. M. Taborda
Comisin asesora: Elizabeth Vera de Payer
y Edmundo I. Cabrera Fischer
Crdoba, Diciembre de 2008
ii
Reconocimientos
A mi familia por el tiempo que tome en la realizacin de esta tesis, que en gran
parte les corresponda a ellos, por su ayuda y comprensin.
A mi director de tesis, Profesor Ing. Ricardo A. M. Taborda, por todo su apoyo.
A mi comisin asesora de tesis, compuesta por la Dra. Elizabeth Vera de Payer
y el Dr. Edmundo I. Cabrera Fischer.
A todos con los cuales trabaj, la lista es muy larga, pero en esta tesis mi
reconocimiento a los doctores Agustn J. Ramrez, Santiago Prez Lloret, Roy
Freeman e Istvan Bonyhay.
A todos los que sufren de enfermedades, en especial las del sistema nervioso
autonmico y la diabetes, a ellos les dedico mi humilde trabajo esperando aportar
un grano de arena a mejorar su calidad de vida.
iii
iv
Si la experiencia no est guiada por la teora, es ciega;
si la teora no est apoyada en la experiencia, es incierta y engaosa.
Sir Francis Bacon (1561-1626).
ndice general
Resumen
Evaluacin del sistema nervioso autonmico a travs
de la variabilidad de la frecuencia cardiaca y la presin

arterial
1 Introduccin
1.1
El sistema nervioso autonmico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.2
Variabilidad de la frecuencia cardiaca . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
1.3
Clculo de la frecuencia cardaca y otros parmetros . . . . . . . . . 14
1.4
Anlisis en el dominio de la frecuencia . . . . . . . . . . . . . . . . 16

1.4.1
Transformada rpida de Fourier . . . . . . . . . . . . . . . . 16
1.4.2
Mtodo de Blackman-Tukey . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
2 Hiptesis y objetivos
II
19
2.1
Hiptesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
2.2
Objetivos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
2.2.1
Objetivo principal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
2.2.2
Objetivos secundarios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
Estudios desarrollados
21
3 Clculo de series temporales
23
3.1
Introduccin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
v
NDICE GENERAL
vi
3.2
3.3
3.4
3.5
Simulacin y medicin de la frecuencia cardiaca . . . . . . . . . . . 24

3.2.1
Simulacin de la frecuencia cardiaca . . . . . . . . . . . . . . 24
3.2.2
Medicin de la frecuencia cardiaca . . . . . . . . . . . . . . . 25
Mtodos de interpolacin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
3.3.1
Mtodo de splines cbicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
3.3.2
Mtodo con filtros FIR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
Comparacin de los mtodos de interpolacin . . . . . . . . . . . . 34

3.4.1
Resultados con la simulacin . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
3.4.2
Resultados con la base de datos . . . . . . . . . . . . . . . . 37
Discusin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
4 Normales y diabticos en el dominio del tiempo
43
4.1
Variabilidad de la frecuencia cardiaca en diabticos . . . . . . . . . 43
4.2
Prueba de respiracin metronmica . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
4.3
La prueba de Valsalva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48
4.4
Prueba de pararse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50
4.5
Grupo de sujetos controles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50
4.6
Grupo de diabticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54
4.7
Efecto de la edad sobre las pruebas autonmicas . . . . . . . . . . . 56
4.8
Resultados de sensibilidad, especificidad y sus derivados . . . . . . . 59

4.8.1
Valor discriminatorio por la combinacin de los resultados

de las pruebas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
4.8.2
4.9
Severidad de la neuropata autonmica . . . . . . . . . . . . 62
Discusin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
4.9.1
Efecto de la edad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
4.9.2
El valor de combinar las pruebas . . . . . . . . . . . . . . . 66
4.9.3
Sensibilidad, especificidad y prevalencia de la neuropata autonmica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
NDICE GENERAL
vii
5 Reproducibilidad de la maniobra de Valsalva
69
5.1
Material y mtodos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
5.1.1
Sujetos y mediciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
5.1.2
Anlisis estadstico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70
5.2
Resultados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72
5.3
Discusin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75
6 Anlisis tiempo-frecuencia
79
6.1
Transformada Ondita . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
6.2
Aplicacin de la transformada Ondita a la VFC . . . . . . . . . . . 83
7 Anlisis tiempo-frecuencia de la Valsalva
93
7.1
Fases de la maniobra de Valsalva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93
7.2
Aplicacin de la TOD Daubechies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96
7.3
7.2.1
Resultados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98
7.2.2
Discusin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99
Aplicacin de la TOD Coiflets . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103

7.3.1
Resultados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108
7.3.2
Discusin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112
8 Sistema para la evaluacin del SNA
121
8.1
Sistema ANSCORE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121
8.2
Algoritmo del sistema ANSCORE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126
8.3
Resultados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135
8.4
Discusin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140
III
Estudios relacionados
145
9 VFC en la contrapulsacin artica
147
10 VFC en pacientes con apnea de sueo obstructiva
149
NDICE GENERAL
viii
11 El ritmo circadiano de la FC y la PA en hipertensos
IV
Discusin y conclusiones
12 Discusin y conclusiones
151
153
155
12.1 La variabilidad de la frecuencia cardiaca como un indicador pronstico155

12.2 Potencial para la reversibilidad de la neuropata autonmica . . . . 157
12.3 La necesidad de una caracterizacin ms amplia de la regulacin
cardiovascular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158
12.4 Conclusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159
VI
Bibliografa
Anexos
161
175
ndice de figuras
1.1
Diagrama en bloques del sistema nervioso, con sus divisiones de sistemas central y perifrico; dentro del sistema perifrico se encuentra
el sistema nervioso autonmico. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.2
diagrama anatmico y fisiolgico del SNA, con sus dos divisiones

de sistemas simptico y parasimptico (vagal). . . . . . . . . . . . . 10
1.3
Diagrama del flujo de seales involucrados en la regulacin cardiovascular por parte de la FC, los baroreceptores arteriales y cardiopulmonares sensan la presin arterial en la arteria cartida, el
corazn y los pulmones; otros receptores son los qumicos, y los receptores de estiramiento del pecho y pulmonares, as como tambin
el estado emocional del sujeto. La informacin va hacia el tronco
enceflico, y luego el sistema nervioso autonmico modula el nodo
sinusal (NSA) a travs de los sistemas simptico y parasimptico. . 11
1.4
Seales medidas para la evaluacin de la regulacin cardiovascular por el SNA: electrocardiograma (ECG), presin arterial (PA) y
volumen pulmonar instantneo (VPI).
. . . . . . . . . . . . . . . . 15
3.1
Diagrama en bloques del modelo IPFM. . . . . . . . . . . . . . . . 25
3.2
Seales del modelo IPFM para una modulacin por dos sinusoides
combinadas de 0.1 Hz y 0.25 Hz.
3.3
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
Serie de latidos simulada por el modelo IPFM, con una modulacin

de dos sinusoides. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
ix
NDICE DE FIGURAS
x
3.4
Seal de ECG; serie de latidos de FC derivada del ECG; T (t) en

lnea fina y en flechas la FC instantnea, muestreada a un intervalo
constante t. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
3.5
Serie temporal calculada con splines cbicas para la seal simulada

por el modelo IPFM por dos sinusoides. . . . . . . . . . . . . . . . . 31
3.6
Diagrama de las etapas del proceso de interpolacin utilizando filtros FIR y decimacin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
3.7
Respuesta en frecuencia de los tres filtros pasabajos FIR del interpolador multirate, donde los paneles A, B y C corresponden a los
filtros FPB1, FPB2 y FPB3 respectivamente.
3.8
. . . . . . . . . . . . 34
Serie temporales de los intervalos RR para el mtodo con filtros FIR

(lnea contnua), y el mtodo con splines cbicas (lnea a rayas); los
puntos muestran las ocurrencias de las ondas R y sus correspondientes intervalos RR.
3.9
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
Espectro de potencia de las series temporales simuladas, calculadas para el mtodo con filtros FIR (lnea contnua), y el mtodo
con splines cbicas (lnea a rayas); las dos lneas verticales a 0,1
y 0,25Hz son la referencia de las dos sinusoides simuladas con el
modelo IPFM. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
3.10 Grficos de anlisis de regresin entre las componentes de cada uno

de los dos mtodos en estudio (A), y el histograma de residuos de
dicha regresin (B). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
3.11 Series temporales y espectros de potencia del registro ejemplo CRC03STC. 39
3.12 Series temporales y espectros de potencia del registro ejemplo CRC07SUA. 40
3.13 Anlisis de Bland y Altman para las BF y AF de los espectros
de potencia para comparar los dos mtodos de clculo de series
temporales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
NDICE DE FIGURAS
4.1
xi
Flujo de informacin durante las pruebas estandarizadas, la infromacin va de los receptores al sistema nervioso central, en el cual
son integradas, para luego regular la FC a travs de los subsistemas simptico y parasimptico (nervio vago); A) los baroreceptores
carotdeos, B) receptores pulmonares, C) receptores cardiacos, D)
nodo sino atrial, E) dispositivo de medicin del flujo respitarorio
durante la prueba metronmica, o de presin espiratora durante la
prueba de Valsalva. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
4.2
FC durante la pruebas metronmicas en dos pacientes diabticos

sin neuropata autonmica (paneles superiores), es decir con las tres
pruebas normales (sesiones 1021 y 961); y dos pacientes diabticos
con neuropata autonmica (paneles inferiores), es decir con las tres
pruebas anormales (sesiones 1052 y 1046). . . . . . . . . . . . . . . 47
4.3
FC durante pruebas de Valsalva en dos pacientes diabticos en las

mismas sesiones 1021 y 961 (paneles superiores), y sesiones 1052 y
1046 (paneles inferiores), los mismos de la figura 4.2. . . . . . . . . 49
4.4
Resultados de la prueba metronmica E/I en los 212 sujetos controles en funcin de la Edad. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
4.5
Resultados de la prueba de pararse RP en los 212 sujetos controles

en funcin de la Edad. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
4.6
relacin E/I de los grupos con 1 y 3 pruebas anormales versus la

edad, en dicha figura el rea sombreada corresponde al rango de
normalidad de los percentilos 5to y 95to . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
4.7
RV de los grupos con 1 y 3 pruebas anormales versus la edad, en

dicha figura el rea sombreada corresponde al rango de normalidad
de los percentilos 5to y 95to . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58
NDICE DE FIGURAS
xii
4.8
RP de los grupos con 1 y 3 pruebas anormales versus la edad, en

dicha figura el rea sombreada corresponde al rango de normalidad
de los percentilos 5to y 95to . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59
4.9
Anlisis COR de la sensibilidad y la especificidad para las tres pruebas E/I, RV y RP. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61
4.10 Cantidad de pruebas anormales versus la duracin de la diabetes,

sobre datos del cuadro 4.6, donde * P = 0,022 con cero, P = 0,037
con dos, P < 0,001 con tres pruebas; ** P < 0,001 con cero y tres
pruebas; *** P < 0,001 con cero, uno y dos pruebas. . . . . . . . . 64
5.1
RV en hombres del estudio de normalidad, regresin lineal y ajuste

del precentilo 5to . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72
5.2
RV en mujeres del estudio de normalidad, regresin lineal y ajuste

del precentilo 5to . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73
5.3
desvo estndar versus la media en hombres y mujeres. . . . . . . . 74
5.4
media versus la edad en hombres y mujeres. . . . . . . . . . . . . . 74
5.5
desvo estndar versus la edad en hombres y mujeres. . . . . . . . . 75
5.6
RV versus la edad en el total de sujetos del estudio normalidad, junto con el percentilo 5to y el coeficiente de reproducibilidad sumado
a dicho percentilo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76
6.1
Descomposicin (anlisis) y reconstruccin (sntesis) de la aproximacin discreta Ad2j+1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82
6.2
Desarrollo del algoritmo piramidal de Mallat. . . . . . . . . . . . . . 83
6.3
Respuesta en frecuencia normalizada de cada filtro para la funcin

base Daubechies 12; las bandas resultantes fueron: para FUB de
0 a 0,011Hz, para FMB de 0,011 a 0,093Hz, para FM de 0,093 a
0,1875Hz, y para FA de 0,1875 a 0,375Hz. La contribucin de cada
banda a la serie temporal se puede apreciar en la figura 6.4. . . . . 85
NDICE DE FIGURAS
6.4
xiii
Descomposicin por multirresolucin de la seal de FC y reconstruccin en las bandas FUB, FMB, FM y FA. . . . . . . . . . . . . 86
6.5
Densidad de potencia espectral de la seal multirresolucin en las

bandas FUB, FMB, FM y FA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87
6.6
Potencia espectral de cada banda, separados en bloques de 1024

muestras cada uno, calculados con la transformada ondita discreta.
6.7
88
Potencia espectral de cada banda, separados en bloques de 1024

muestras cada uno, calculados con la transformada rpida de Fourier. 89
6.8
anlisis de Bland-Altman de las energas a FMB entre la TOD y

la TRF, note que la media de la diferencia es de 129, esto sugiere
un sobreestimacin constante del mtodo TOD por sobre la TRF,
por otro lado todos los puntos estn dentro los 2DE de la diferencia, esto indica que ambos mtodos con equivalentes; la pendiente
de la regresin no es estadsticamente significativa, con lo cual la
estimacin no depende la magnitud. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90
6.9
anlisis de Bland-Altman de las energas a FM entre la TOD y la

TRF, note que la media de la diferencia es de 106, esto sugiere un
sobreestimacin constante del mtodo TOD por sobre la TRF, por
otro lado todos los puntos estn dentro los 2DE de la diferencia, esto indica que ambos mtodos con equivalentes; la pendiente
de la regresin no es estadsticamente significativa, con lo cual la
estimacin no depende la magnitud. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91
xiv
NDICE DE FIGURAS
6.10 anlisis de Bland-Altman de las energas a FA entre la TOD y la

TRF, note que la media de la diferencia es de 414, esto sugiere un
sobreestimacin constante del mtodo TOD por sobre la TRF, por
otro lado todos los puntos estn dentro los 2DE de la diferencia,
esto indica que ambos mtodos con equivalentes; la pendiente de la
regresin es estadsticamente significativa y positiva, con lo cual la
diferencia entre la estimacin de la TOD y la TRF aumenta con la
magnitud. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92
7.1
Respuesta hemodinmica de la prueba de valsalva, la FC y la PA

media durante las cuatro fases (I a IV) de la maniobra de Valsalva.
94
7.2
funcin base ondita Daubiches 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97
7.3
Sujeto representativo, FC durante las cuatro fases (I a IV) de la

maniobra de Valsalva y su descomposicin con la TOD. . . . . . . . 98
7.4
Sujeto representativo, distribucin porcentual del rea de las cuatro

bandas en las cuatro fases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100
7.5
Sujeto representativo, rea relativa de la TOD durante las cuatro

fases (I a IV) de la maniobra para cada banda. . . . . . . . . . . . . 101
7.6
Mdulo (A) y fase (B) de los filtros Coiflet de 6, 12 y 24 coeficientes,

dibujadas respectivamente como lnea slida, de rayas y de puntos. . 106
7.7
Descomposicin de una maniobra de Valsalva simulada con dos senoidales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107
7.8
media (A) y DE (B) de la FC versus la edad. . . . . . . . . . . . . . 109
7.9
media (A) y DE (B) de la FC versus duracin de la diabetes. . . . . 109
7.10 relaciones E/I (A) y de Valsalva (B) versus la edad. . . . . . . . . . 110

7.11 relaciones E/I (A) y de Valsalva (B) versus duracin de la diabetes. 110
7.12 log[BF] (A) y log[AF] (B) versus la edad. . . . . . . . . . . . . . . . 111
7.13 log[BF] (A) y log[AF] (B) versus duracin de la diabetes. . . . . . . 112
7.14 Ejemplo descomposicin de la Valsalva, paciente 882. . . . . . . . . 113
NDICE DE FIGURAS
xv
7.15 Ejemplo descomposicin de la Valsalva, paciente 984. . . . . . . . . 114

7.16 Ejemplo descomposicin de la Valsalva, paciente 1004.
. . . . . . . 115
. . . . . . . 116
. . . . . . . 117
7.19 fase II de la Valsalva, log BF (A) y log AF (B) versus la edad. . . . 118
7.20 fase II de la Valsalva, log BF (A) y log AF (B) versus duracin de
la diabetes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118
7.21 fase III de la Valsalva, log BF (A) y log AF (B) versus la edad.
. . 119
7.22 fase III de la Valsalva, log BF (A) y log AF (B) versus duracin de
la diabetes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119
8.1
Equipo de medicin del sistema ANSCORE, donde podemos apreciar el poste con el dispositivo de realimentacin para el paciente,
ms abajo la CPU con su monitor LCD; por detrs del monitor LCD
se puede apreciar el dispositivo bucal de medicin para obtener el
flujo respiratorio y la presin de espiracin durante la maniobra de
Valsalva, por debajo de la CPU podemos ver la impresora para imprimir los resultados de las pruebas, y todo esto montado sobre un
carrito. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123
8.2
centro de procesamiento del sistema ANSCORE, donde podemos

ver tres operadores analizando los estudios a medida que van llegando de los equipos de medicin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124
8.3
pantalla de la prueba metronmica vista por el operador en el centro

de procesamiento. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125
8.4
pantalla de la prueba de Valsalva vistas por los operadores del equipo de medicin como por el operador en el centro de procesamiento. 125
8.5
pantalla de la prueba de pararse vista por el operador en el centro

de procesamiento. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126
xvi
8.6
NDICE DE FIGURAS
diagrama en bloques del sistema ANSCORE, donde podemos ver
en la parte superior el diagrama del equipo de medicin, y en la
inferior el centro de procesamiento. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127
8.7
diagrama de flujo del algoritmo que provee el indicador nico de la

funcin autonmica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129
8.8
grfico de cajas de los cuartilos de las pruebas metronmicas E/I,

de diabticos y normales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130
8.9
grfico de cajas de los cuartilos de las pruebas de Valsalva RV, de

diabticos y normales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130
8.10 diagrama de flujo del algoritmo para la obtencin de las funciones

(expresiones matemticas), que conforman el ndice nico. . . . . . 131
8.11 resultado de los dos primeros bloques del diagrama de flujo (de la
figura 8.10), para la prueba metronmica. . . . . . . . . . . . . . . . 132
8.12 resultado de los bloques que ranquean los datos ordenados y luego
los normalizan, para la prueba metronmica. . . . . . . . . . . . . . 132
8.13 resultado del bloque que borra los puntos duplicados de los datos
ordenados, del diagrama de flujo del algoritmo, de manera de proveer el conjunto de datos denominado UNIQDATA, para la prueba
metronmica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133
8.14 resultado de borrar los puntos duplicados de los datos ordenados, ranqueados y normalizados, para proveer el conjunto UNIQRANKS, para la prueba autonmica. . . . . . . . . . . . . . . . . . 133
8.15 resultado de plotear el conjunto UNIQDATA con respecto al conjunto UNIQRANKS, y luego los interpola, para la prueba metronmica.134
8.16 resultado de la interpolacin de los puntos de la figura 8.15. . . . . 135
8.17 algoritmo que combina los valores de salida del algoritmo de la
figura 8.10, para cada prueba autonmica. . . . . . . . . . . . . . . 136
NDICE DE FIGURAS
xvii
8.18 resultados del indicador (ndice) de funcin autonmica, como grficos de cajas, para ambas poblaciones de diabticos y normales,
luego de combinar pruebas metronmicas y de Valsalva. . . . . . . . 136
8.19 E/I en funcin de la edad, mostrando una tendencia negativa significativa al incremento de la edad. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137
8.20 RV en funcin de la edad, mostrando una tendencia negativa significativa al incremento de la edad. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138
8.21 RP en funcin de la edad, mostrando una tendencia negativa al
incremento de la edad. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139
8.22 Indice ANSCORE en funcin de la edad, la tendencia es levemente positiva al incremento de la edad (pendiente de 0,04208,
P = 0,0287), y constituye una variacin del ndice de 3,37 sobre
100. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140
8.23 Grficos de cajas para el ndice ANSCORE en funcin de la cantidad
de pruebas anormales (P < 0,001 para ANOVA). . . . . . . . . . . 141
8.24 Indice ANSCORE en funcin de duracin de la diabetes, con una
tendencia negativa significativa al incremento de la edad. . . . . . . 142
ndice de cuadros
1.1
Mediciones ms utilizadas de la variabilidad de la frecuencia cardiaca, en ambos dominios del tiempo y la frecuencia. . . . . . . . . 13
4.1
Umbrales de normalidad para los resultados de las pruebas metronmicas, de Valsalva para mujeres y hombres, y de pararse. . . . . . 54
4.2
Datos demogrficos del estudio de normales y diabticos. . . . . . . 55
4.3
Sensibilidad, especificidad, relacin de probabilidad y valores predictivos para cada prueba utilizando el percentilo 5to ; donde RP+:
relacin de probabilidad positiva, RP-: relacin de probabilidad negativa; VPP: valor predictivo positivo; VPN: valor predictivo negativo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
4.4
Mtodo de ordenamiento de para la discriminacin del diagnstico

utilizando el percentilo 5to para las tres pruebas. N = normal, A
= anormal, para cada una de las tres pruebas (E/I, RV, RP), por
ejemplo, ANA significa normal en la RV y anormal en las otras dos
pruebas. RP+: relacin de probabilidad positiva; RP-: relacin de
probabilidad negativa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
4.5
Cantidad y porcentaje de pruebas anormales versus la duracin de

la diabetes. Los porcentajes entre parntesis, la columna de total
corresponden al total de cada fila, y la fila de total al total de cada
columna; P < 0,001 para la independencia entre el diagnstico y la
duracin de la diabetes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
xviii
NDICE DE CUADROS
4.6
xix
cantidad de pruebas anormales versus la duracin de la diabetes;

valores medios y (DE). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
5.1
Caractersticas demogrficas de los estudio de normalidad y de reproducibilidad. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70
5.2
Edad, sexo y cociente de los cocientes de las pruebas de Valsalva

(PV #1 a #3) para cada sujeto; Sexo: M: masculino, F: femenino. . 71
7.1
Medias EEM del porcentaje de reas de la TOD en cada banda

para los 8 sujetos; los datos fueron analizados con el ANOVA y luego
una prueba post-hoc de Bonferroni para comparaciones mltiples. . 99
Resumen
El anlisis de la variabilidad de la frecuencia cardiaca (VFC) y de la presin
arterial (PA) permite el estudio de los mecanismos de regulacin nerviosa autonmica del sistema cardiovascular (SNA). Los estudios incluyeron: 1) clculo de
series temporales en 14 sujetos sanos con registro de FC, luego se demostr que
las mismas, calculadas con un mtodo tradicional de interpolacin y con un nuevo
mtodo con filtros FIR daban el mismo resultado; 2) estudio en el dominio del
tiempo incluyendo pruebas autonmicas estandarizadas se realizaron en 212 sujetos normales y en 810 pacientes diabticos, los resultados sugieren tres evoluciones
posibles de la neuropata autonmica a) temprana, b) intermedia, y c) avanzada;
3) reproducibilidad de la maniobra de Valsalva (MV) se hizo en 206 sujetos normales, comprobndose que la reproducibilidad de la misma es reproducible; 4)
anlisis tiempo-frecuencia se desarroll con la transformada ondita (TO) y se verific su equivalencia con los mtodos tradicionales; 5) anlisis tiempo-frecuencia
de la MV usando TO se us en 8 sujetos normales y 37 diabticos comprobndose
que la TO permite separar la contribucin de las dos secciones del SNA a la VFC;
6) estudio del sistema para la evaluacin del SNA que se hizo con tres pruebas
estandarizadas que combinan para formar un indicador de la funcin del SNA y
se demostr que este indicador categoriza los estadios de la enfermedad del SNA
en forma etrea. En conclusin, el anlisis tiempo-frecuencia de la VFC permite
estudiar y ayudar al diagnstico de las enfermedades que afectan el SNA, y adems permitira ayudar al seguimiento de tratamientos en pacientes con diabetes e
hipertensin, entre otras.
1
NDICE DE CUADROS
Parte I
Evaluacin del sistema nervioso
autonmico a travs de la
variabilidad de la frecuencia
cardiaca y la presin arterial
Captulo 1
Introduccin
El estudio de las fluctuaciones rtmicas de la seal de presin arterial (PA)
reconoce sus inicios hace ms de dos siglos, cuando Stephen Hales en 1733 (Hales,
1733) efecta la primera descripcin de este fenmeno, luego seguida por aquella
sobre las fluctuaciones del ritmo cardaco efectuada por Albrecht von Haller unos
27 aos despus.
En 1847, Carl Ludwig (Ludwig, 1847), mediante el registro continuo de eventos
fisiolgicos (quimgrafo con tambor ahumado) en caballos y perros, pudo graficar
las fluctuaciones rtmicas de la presin arterial, a las cuales denomin ondas de la
PA.
Sin embargo, la atraccin que este evento gener para su investigacin se origin
en la espontaneidad de su manifestacin en el sistema circulatorio, as como en la
falta de una razonable interpretacin de estas oscilaciones, no slo en relacin a
sus orgenes, sino tambin de su papel fisiolgico.
Es interesante recordar que las primeras descripciones se relacionan siempre
con aqullas que muestran un sincronismo con la respiracin dada la facilidad de
su visualizacin, observables en cualquier estudio realizado, sea en animales de
laboratorio o en humanos.
La interpretacin del significado de estas oscilaciones comienza con Carl Ludwig (Ludwig, 1847) quien propuso que las oscilaciones de la presin arterial coin5
CAPTULO 1. INTRODUCCIN
cidentes con la respiracin se originaran en la accin de compresin/estiramiento

ejercida sobre los vasos por los cambios de la presin intratorcica durante la
espiracin y la inspiracin, sugiriendo que stos seran efectos colaterales sobreimpuestos en la circulacin normal.
Sin embargo, el anlisis sistemtico de las influencias mecnicas ejercidas por
la respiracin sobre la circulacin se inicia a mediados del siglo XIX con Donders
en 1853 y Einbrodt, colaborador de von Ludwig, en 1860 (Einbrodt, 1860).
Los estudios realizados en esta poca demostraron que el efecto mecnico intratorcico sobre las arterias, para explicar las oscilaciones respiratorias de la onda
de PA, era errnea.
Para ello se basaron en la demostracin que las variaciones de la presin dentro
del trax son del orden de los 5mmHg mientras que las amplitudes de las ondas
respiratorias de la PA normalmente alcanzan valores dos a cuatro veces mayores a
los anteriormente mencionados, con lo cual no se pudo explicar satisfactoriamente
el origen de las mismas.
Alrededor de la primera mitad del siglo veinte se increment el conocimiento
sobre las ondas respiratorias de la PA, demostrndose que las acciones mecnicas
del sistema de baja presin, son ms eficientes para la produccin de fluctuaciones
de la PA que para ejercer un efecto mecnico sobre los vasos intratorcicos.
De todas maneras, quedaba an en duda si esta accin respiratoria sobre la PA
era un fenmeno de interaccin directa dentro del sistema nervioso central (entre
ncleos responsables del control de la PA y/o la respiracin), o si sera slo la
interaccin entre la actividad de un oscilador (respiracin) con la desarrollada por
un generador de seal (ncleo responsable del tono vascular).
En esta ltima propuesta se sugera que ambos centros, en su actividad oscilatoria normal, deban compatibilizar sus frecuencias de descarga para mantener
el equilibrio del sistema que controlaban.
Este ltimo concepto fue verificado por diferentes autores (Holst, 1939), (Koep-
7
chen and Thurau, 1958) y (Koepchen, 1962) quienes demostraron que dentro de la
seal de PA y de la frecuencia cardiaca pueden diferenciarse diferentes frecuencias
de oscilacin:
aquellas en coincidencia con la respiracin,
con frecuencias menores (ondas vasomotoras),
con frecuencias mayores.
La interpretacin de estos hallazgos se vio facilitada por la descripcin de Erich
von Holst en 1939 (Holst, 1939), de las reglas de coordinacin entre los ritmos
motores generados a nivel central.
Ello permiti demostrar que la coordinacin existente entre las innervaciones
respiratoria, vasomotora y cronotrpica cardiaca obedecen exactamente a las reglas
de la coordinacin denominada relativa o de sliding, lo cual implica que dos
ritmos facultativamente independientes y variables pueden interactuar entre ellos.
Esto se puede observar durante la hipocapnia, cuando el ritmo de descarga
del nervio frnico desaparece mientras que la fluctuacin rtmica vasomotora se
mantiene (Holst, 1939).
En 1958 se demostr que las reglas de coordinacin relativa entre el ritmo
respiratorio y la onda de presin arterial pueden ser observadas en humanos (Golenhofen and Hildebrandt, 1958) .
Rastreando en la literatura se puede observar que el concepto de coordinacin
relativa est presente en trabajos previos y posteriores en los cuales se demuestra
cmo el ritmo vasomotor es arrastrado por el ritmo respiratorio para desplazar su
ritmo de descarga.
Estas diferentes oscilaciones de los valores de la presin arterial que se observan normalmente cuando se mide reiterativamente la presin arterial en un
individuo, permiti incorporar el concepto de la variabilidad de la presin arterial
y la frecuencia cardiaca (VFC).
Ello matemticamente se pudo cuantificar en el dominio del tiempo a travs
de la evaluacin de la desviacin estndar del promedio de valores obtenidos o su

varianza (Mancia and Zanchetti, 1986; Mancia et~al., 1986).
Hoy se sabe que esta variabilidad contiene oscilaciones regulares de diferentes
frecuencias (Mancia et~al., 1985; Parati et~al., 1990; DiRienzo et~al., 1989; Furlan
et~al., 1990).
Aunque los mecanismos de produccin as como el significado fisiolgico de estas oscilaciones an no estn debidamente clarificados, se sabe que las oscilaciones
de 0,25Hz, tambin denominadas ondas de Traube-Hering, estn relacionadas con
la actividad respiratoria (Doenhorst et~al., 1952; Hirsch and Bishop, 1981).
Aqullas con una frecuencia de 0,1Hz, denominadas ondas de Mayer, fueron
relacionadas con la actividad vasomotora inducida por la actividad del barorreflejo
(DeBoer et~al., 1987; Wesseling et~al., 1983; Wesseling and Settels, 1985).
Menor consenso existe en relacin a la naturaleza de las oscilaciones de 0,05
Hz an cuando diversos autores sugieren una relacin con la actividad del sistema
termorregulatorio (Burto, 1939; Hyndman et~al., 1971).
De todas formas el anlisis en el dominio del tiempo de la variabilidad de la
PA y el intervalo de pulso, como expresin de la frecuencia cardiaca (FC), a travs
de las 24 horas en humanos o en perodos prolongados en animales de laboratorio,
han probado ser una importante herramienta en las siguientes situaciones:
el estudio de los mecanismos responsables del control neural de la regulacin
de la presin arterial y frecuencia cardiaca (Littler et~al., 1975; Ramirez
et~al., 1985; Parati et~al., 1988);
el mejoramiento del diagnstico de la hipertensin arterial (Littler et~al.,
1975; Sokolow et~al., 1980; Mancia et~al., 1983),
la verificacin de la efectividad teraputica en esta patologa (Mancia et~al.,
1984).
1.1. EL SISTEMA NERVIOSO AUTONMICO
1.1.
El sistema nervioso autonmico
La figura 1.1 muestra un diagrama en bloques del sistema nervioso (SN), donde
la principal divisin es la central y perifrica; entonces correspondiente al sistema
nervioso perifrico podemos apreciar los sistemas aferentes y eferentes, es decir
en trminos ingenieriles que reciben y emiten seales respectivamente; el sistema
eferente se divide a su vez en somtico y autonmico (Guyton and Hall, 1996).
Cerebro y mdula espinal

Sistema Aferente
(Sensorial)
Sistema Eferente
Sistema
Nervioso Autonmico
Sistema
Simptico
Central
Sistema
Parasimptico
Perifrico
Sistema
Nervioso Somtico
Neuronas
Motoras
Figura 1.1: Diagrama en bloques del sistema nervioso, con sus divisiones de sistemas central y perifrico; dentro del sistema perifrico se encuentra el sistema
nervioso autonmico.
La seccin somtica del SN puede ser controlada a voluntad y activa principalmente msculos; por otro lado el sistema nervioso autonmico (SNA) acta sin
la intervencin conciente del organismo, y tiene funciones de control visceral tales
como control cardiovascular (corazn y vasos), pulmonares (alvelos bronquiales),
aparato digestivo, organos reproductivos, y otras glndulas, como podemos apreciar en la figura 1.2 (Guyton and Hall, 1996).
La seccin parasimptica tambin denominada vagal, por estar anatmicamente principalmente compuesta por el nervio vago.
El sistema nervioso autonmico (SNA) tiene dos divisiones anatmicas y fun-
10
Simptico
Parasimptico
Contrae pupila
Dilata pupila
Estimula salivacin
Inhibe
salivacin
Disminuye FC
Cervical
Relaja bronquios
Incrementa
FC
Contrae bronquios
Torcica
Inhibe actividad digestiva
Estimula actividad
digestiva
Estimula vescula
biliar
Lumbar
Estimula liberacin
de glucosa
por el hgado
Secrecin de epinefrina y
norepinefrina por riones
Contrae
vejiga
Relaja recto
Relaja vejiga
Contrae recto
Figura 1.2: diagrama anatmico y fisiolgico del SNA, con sus dos divisiones de
sistemas simptico y parasimptico (vagal).
cionales: el simptico y el parasimptico, ambos tienen gran importancia en la

regulacin cardiovascular (Figura 1.3).
La figura 1.3 muestra el diagrama del flujo de seales involucrados en la regulacin cardiovascular por parte de la FC, los baroreceptores arteriales y cardiopulmonares sensan la presin arterial en la arteria cartida, el corazn y los
pulmones; otros receptores son los qumicos, y los receptores de estiramiento del
pecho y pulmonares, as como tambin el estado emocional del sujeto.
La informacin va hacia el tronco enceflico, y luego el sistema nervioso autonmico modula el nodo sinusal (NSA) a travs de los sistemas simptico y parasimptico.
1.1. EL SISTEMA NERVIOSO AUTONMICO
11
FC
barorreceptores arteriales
SIMPTICO
NSA
receptores cardiopulmonares
PARASIMPTICO
otros
Figura 1.3: Diagrama del flujo de seales involucrados en la regulacin cardiovascular por parte de la FC, los baroreceptores arteriales y cardiopulmonares sensan
la presin arterial en la arteria cartida, el corazn y los pulmones; otros receptores son los qumicos, y los receptores de estiramiento del pecho y pulmonares, as
como tambin el estado emocional del sujeto. La informacin va hacia el tronco
enceflico, y luego el sistema nervioso autonmico modula el nodo sinusal (NSA)
a travs de los sistemas simptico y parasimptico.
12
1.2.
Variabilidad de la frecuencia cardiaca
El anlisis de la variabilidad de las seales cardiorespiratorias, en especial la

VFC, permite estudiar los mecanismos de regulacin del sistema cardiovascular
no solo en condicin de normalidad sino tambin cuando estos se alteran para
producir la condiciones de enfermedad, por ejemplo la hipertensin arterial, la
insuficiencia cardiaca, y la diabetes entre otras (Risk et~al., 1996a,b; Saul, 1990;
Guzzetti, 1990; Freeman et~al., 1991; Goldman and Bennet, 2000).
Numerosas tcnicas han sido aplicadas al anlisis de la variabilidad de las
seales cardiorespiratorias, tanto en el dominio del tiempo como en el de la frecuencia, el cuadro 1.1 muestra las mediciones ms utilizadas de la variabilidad de
la frecuencia cardiaca.
Entre las mediciones ms importantes en el dominio de la frecuencia podemos citar la transformada rpida de Fourier (TRF), la estimacin de parmetros
mediante modelos autoregresivo (AR) y autoregresivo de media mvil (ARMA),
y la estimacin espectral mediante el mtodo de Blackman-Tukey (Risk et~al.,
1996a,b).
Luego de calcular el espectro con cualquiera de los mtodos mencionados arriba, se pueden calcular las energas dentro de cada banda, descriptas en el cuadro
1.1 (Bigger et~al., 1992).
Otros mtodos de anlisis de seales no lineales, como por ejemplo el anlisis de las series temporales mediante la teora de fractales y caos (Golderberger
et~al., 1990; Glass and Kaplan, 1993), proporcionan informacin adicional sobre
las caractersticas dinmicas de este fenmeno.
El anlisis de la funcin cardiovascular del SNA en el anlisis en el dominio de
la frecuencia muestra, como ya ha sido publicado en muchos trabajos, las fluctuaciones de baja frecuencia (< 0,15Hz) son debidas a ambos sistemas, simptico y
parasimptico, mientras que las de alta frecuencia (> 0,15Hz) son debidas principalmente al sistema parasimptico (cuadro 1.1) (Saul, 1990; Saul and Cohen,
1.2. VARIABILIDAD DE LA FRECUENCIA CARDIACA
13
1994).
Medida
Coeficiente de variabilidad ( %)
Mximo menos mnimo (lpm)
relacin E/I
relacin de Valsalva
relacin de pararse
SDNN (ms)
SDANN (ms)
ndice SDNN (ms)
pNN50 ( %)
RMSSD (ms)
FUB (ms2 )
FMB (ms2 )
FB (ms2 )
FA (ms2 )
FB/FA
Potencia total (ms2 )
Definicin
porcentaje de la relacin entre el desvo estndar y la
media de todos los intervalos RR normales
Diferencia entre la frecuencias cardiacas mxima y mnima durante un determinado perodo, por ejemplo durante inspiracin y espiracin profundas
promedio de las relaciones entre las FC mximas y mnimas durante ciclos de inspiracin y espiracin
relacin entre las FC mxima y mnima durante una
maniobra de Valsalva
relacin entre las FC mxima y mnima durante una
maniobra de pararse despus de una posicin supina
desvo estndar de todos los intervalos RR de latidos
normales
desvo estndar de todos los promedios de intervalos RR
de latidos normales de bloques de 5 minutos
promedio de todos los SDNN
porcentaje de las diferencias de los intervalos RR normales adjacentes mayores a 50 ns
raz cuadrada de los promedios de las diferencias al cuadrado entre intervalos RR normales adjacentes
energa derivada del espectro de densidad de potencia
en la banda de frecuencias ultra bajas (hasta 0.0033 Hz)
en la banda de frecuencias muy bajas (desde 0.0033 a
0.04 Hz)
en la banda de frecuencias bajas (desde 0.04 a 0.15 Hz)
en la banda de frecuencias altas (desde 0.15 a 0.4 Hz)
relacin entre las energas en frecuencias bajas y altas
energa total bajo el espectro de densidad de potencia
desde 0 a 0.4 Hz
Cuadro 1.1: Mediciones ms utilizadas de la variabilidad de la frecuencia cardiaca,

en ambos dominios del tiempo y la frecuencia.
Entre los mtodos de anlisis tiempo-frecuencia, la transformada ondita (TO)
ha demostrado ser una herramienta de gran utilidad cuando se quiere caracterizar
o analizar series temporalesno estacionarias (Chui, 1992; Mallat, 1989), tales como
las de VFC estudiadas en la presente tesis (Gamero et~al., 1996; Risk et~al., 2000).
Los mtodos clsicos de estimacin espectral requieren la cuasi-estacionaridad
14
de las seales a analizar, y a pesar que estos mtodos tienen una excelente resolucin en frecuencia, en muchos casos su resolucin temporal es insuficiente o
nula.
Una de las grandes ventajas de la TO es que presenta una buena localizacin
tiempo-frecuencia y permite una descomposicin jerrquica de los datos; los cuales pueden ser reconstruidos desde distintos niveles de resolucin, obteniendo la
componente temporal correspondiente al aporte de la frecuencia en la banda de
las frecuencias analizada.
Adems los cambios dinmicos de las seales cardiorespiratorias pueden hacer que la suposicin de la estacionariedad de las seales resulte inapropiada, en
especial en los casos de respuestas a eventos singulares, tales como la repuesta a
estmulo especfico, como en el caso de la maniobra de Valsalva (Risk et~al., 2000,
2001).
La maniobra de Vasalva, una prueba estndar del SNA, activa tanto el simptico como el parasimptico.
Debido a la corta duracin de los datos obtenidos mediante la maniobra de
Vasalva, las tcnicas en el dominio de la frecuencia tales como la Transformada
Rpida de Fourier (TRF), no son buenos estimadores de las fluctuaciones. En su
lugar otras tcnicas tales como la Transformada de Ondita Discreta (TOD) pueden
ser aplicadas.
1.3.
Clculo de la frecuencia cardaca y otros parmetros
En la presente tesis se utilizaron los registros de la base de datos desarrollada en

colaboracin entre la Escuela de Medicina de Harvard, el Massachusetts Institute
of Technology y la Escuela de Medicina de la Fundacin Favaloro (HMS-MITFFMS) (Sobh et~al., 1995).
1.3. CLCULO DE LA FRECUENCIA CARDACA Y OTROS PARMETROS15

Los registros de esta base de datos contienen tres canales multiplexados de
presin arterial (PA), electrocardiograma (ECG) y volumen pulmonar instantneo
(VPI), muestreados, previo filtrado antialias a 180 Hz, por un conversor analgicodigital a 360 muestras por segundo.
Las tres seales fueron medidas en 14 sujetos humanos, antes y durante bloqueo farmacolgico autonmico en combinacin con cambios de postura. La PA se
midi con un catter intrarterial, el VPI fue medido con un pletismgrafo de inductancia (Respitrace), mientras que el ECG fue medido con electrodos de superficie
utilizando la derivacin II, como lo podemos observar en la figura 1.4.
PA
ECG
VPI
Figura 1.4: Seales medidas para la evaluacin de la regulacin cardiovascular por

el SNA: electrocardiograma (ECG), presin arterial (PA) y volumen pulmonar
instantneo (VPI).
Para el clculo de la FC y del resto de los parmetros de las tres seales, el

primer paso fue identificar los latidos de cada registro, para lo cual se investig
el canal de ECG con un algoritmo de localizacin del complejo QRS (Risk et~al.,
1995, 1997). Luego con dicha localizacin de las ondas R se construyeron series de
latidos y series temporales de frecuencia cardiaca (FC) instantnea.
16
Se entiende por FC instantnea la seal de FC equiespaciada en el tiempo; o
en otras palabras a una frecuencia de muestreo fija (Berger et~al., 1986).

Una vez identificados los latidos se buscaron las respectivas presiones sistlicas
(PS), diastlicas (PD) y medias (PM) correspondientes a cada uno de ellos, as
como la presin de pulso (PP: diferencia entre PS y PD) para luego construir las
series de latidos y series temporales. Para la serie de latidos de VPI se tomaron
los valores correspondientes a cada onda R del ECG.
1.4.
Anlisis en el dominio de la frecuencia
El anlisis en el dominio de la fecuencia se realiza calculando la densidad de

potencia espectral, los mtodos ms utilizados en el estudio de la variabilidad de
la FC son:
Transformada rpida de Fourier.
Mtodo de Blackman-Tukey (con ventana gaussiana).
1.4.1.
Transformada rpida de Fourier
La estimacin espectral utilizando la Transformada rpida de Fourier (TRF) es

la implementacin optimizada de la transformada discreta de Fourier (TDF); dicha
optimizacin aprovecha la redundancia de operaciones, reduciendo la cantidad de
ellas al mnimo posible (Cooley and Tukey, 1965; Kraniauskas, 1994; Press et~al.,
1994).
La TDF, en sus formas directa e inversa, se define respectivamente como:
X(f ) = Ff [x(n)] =
M
1
X
n=0
x(n)ej2n/M
(1.1)
1.4. ANLISIS EN EL DOMINIO DE LA FRECUENCIA
17
x(n) =
Fn1 [X(f )]
M 1
1 X
=
X(f )ej2n/M
M f =0
(1.2)
donde M es la longitud (cantidad de muestras) de la TDF.

Una de las implementaciones de la estimacin espectral con la TRF se realiza
calculando el espectro de la funcin autocorrelacin de la seal, definida en el
dominio del tiempo como:
N |k|1
X
1
Rxx (k) =
x(n)x(n + |k|)
N |k| n=0
(1.3)
donde x(n) son las muestras a las cuales se les sustrajo el valor medio de todas
las muestras (armnica cero o componente de continua) de la seal. N representa
la cantidad total de muestras.
La funcin autocorrelacin tambin puede ser calculada en el dominio de la
frecuencia de la siguiente forma:
Rxx (k) =
1
F 1 [X(f )X (f )]
N |k| k
(1.4)
donde F es el operador TDF, X(f ) y X (f ) son la transformada de Fourier

de x(n) y su transformada conjugada, respectivamente.
Para lograr resultados idnticos a la ecuacin (1.3) utilizando la ecuacin (1.4),
debe fijarse la longitud de la TDF como el doble de la cantidad de muestras
(M = 2N ).
1.4.2.
Mtodo de Blackman-Tukey
El mtodo de Blackman-Tukey se desarroll originalmente para el anlisis de

los sistemas de comunicaciones (Blackman and Tukey, 1959; Berger et~al., 1989)
y est basado en la multiplicacin de la serie temporal por una funcin distinta
de la ventana rectangular que provoca el truncamiento obligatorio de considerar
18
una serie finita.

Esta nueva ventana (k) es una funcin gaussiana cuyo espectro tiene los
lbulos laterales atenuados respecto de la anterior a fin de minimizar las prdidas
por truncamiento.
La gran ventaja de este mtodo es que permite que se cumpla la identidad de
Parseval a pesar de la multiplicacin por una funcin ventana. Para el clculo de
este procedimiento se calcula el autoespectro a partir de funcin de autocorrelacin
Rxx (k), utilizando la siguiente frmula:
Sxx (f ) = tFf [Rxx (k)]
(1.5)
donde la funcin ventana (k) se debe buscar como la mejor solucin de compromiso entre la resolucin de frecuencia y el estimador de la varianza. Nosotros
utilizamos una ventana gaussiana con la siguiente ecuacin:
2 /2 2
t
(k) = e(kt)
(1.6)
donde t es un parmetro ajustable que representa la mitad de la ventana

gaussiana en el dominio del tiempo.
Captulo 2
Hiptesis y objetivos
2.1.
Hiptesis
En medicina las enfermedades y sndromes pueden ser pasibles de curacin o

evolucionar al bito en el corto o largo plazo en ambos casos.
Los avances de la ingeniera biomdica han generado un crecimiento tecnolgico
en lo referido a tcnicas de diagnstico y seguimiento alejado de grandes masas de
pacientes que sufren de factores de riesgo para patologas diversas.
Dado que el diagnstico y seguimiento de pacientes con diabetes, hipertensin
arterial y otras enfermedades crnicas que afectan al sistema nervioso autonmico
constituyen un paradigma actual, el desarrollo de una metodologa que permita la
evaluacin de las anomalas mencionadas, podra constituirse en una herramienta
til para el tratamiento de dichas enfermedades.
2.2.
Objetivos
2.2.1.
Objetivo principal
El objetivo principal de la presente tesis es el desarrollo y prueba de un

sistema para la evaluacin del sistema nervioso autonmico a travs del
19
20
CAPTULO 2. HIPTESIS Y OBJETIVOS

anlisis en ambos dominios del tiempo y la frecuencia de la variabilidad de
la frecuencia cardaca y la presin arterial.
2.2.2.
Objetivos secundarios
El desarrollo y prueba de un mtodo para la deteccin y clasificacin de

latidos cardiacos derivados del electrocardiograma, y el posterior clculo de
las series temporales de frecuencia cardiaca.
El estudio en el dominio del tiempo de la variabilidad de la frecuencia cardiaca a travs de pruebas estandarizadas del sistema nervioso autonmico,
para luego determinar el rango de normalidad de las mismas y el grado de
severidad de la enfermedad autonmica.
El estudio de la reproducibilidad de la prueba estandarizada de Valsalva.
El desarrolo de un mtodo de anlisis tiempo-frecuencia de la variabilidad de
la frecuencia cardiaca, y su aplicacin a la prueba estandarizada de Valsalva.
El desarrollo de un sistema para la evaluacin no invasiva del sistema nervioso autonmico.
Parte II
Estudios desarrollados
21
Captulo 3
Clculo de series temporales
3.1.
Introduccin
Como vimos en un captulo anterior, en el primer paso del estudio de la VFC

es necesario calcular la duracin de cada latido, denomidado intervalo RR, denominado as porque la deteccin de latidos provee informacin de cada uno de ellos
en las ocurrencias de las ondas R del electrocardiograma.
Entonces los tiempos de dichas ocurrencias dependen de la duracin de sus
respectivos latidos, es decir de los intervalos RR, y por lo tanto no estn equiespaciados en el tiempo; elconjunto de intervalos RR se denomina serie de latidos
(Risk et~al., 1996a,b).
En los casos de estimaciones en los dominios de la frecuencia as como los
tiempo-frecuencia, los mtodos de estimacin espectral, basados en la transformada de Fourier o en filtros digitales, necesitan que las series temporales de frecuencia
cardiaca y la PA esten equiespaciadas en el tiempo, es decir a una frecuencia de
muestreo determinada (Ifeachor and Jervis, 1993); para lograr dicha condicin es
necesario interpolar las series de latidos, provenientes de la medicin de la frecuencia cardiaca (Risk et~al., 1996a,b).
En el presente estudio se estim el efecto de la interpolacin en el clculo de
las series temporales, en el estudio de la VFC y la PA, simulando oscilaciones
23
24
CAPTULO 3. CLCULO DE SERIES TEMPORALES
conocidas de frecuencia cardiaca, y con datos reales provenientes de una base de

datos con bloqueos farmacolgicos y posturales del SNA (Sobh et~al., 1995).
El procesamiento del presente estudio fue realizado integramente con el lenguaje de programacin R (Cribari-Neto, 1997; R-Team, 2008; Venables et~al.,
2008).
3.2.
Simulacin y medicin de la frecuencia cardiaca
3.2.1.
Simulacin de la frecuencia cardiaca
Uno de los modelos mas utilizados para la simulacin de la frecuencia cardiaca

es el modelo IPFM (integral pulse frequency modulation) (Yang and Liao, 1997).
La figura 3.1 muestra el diagrama en bloques del modelo IPFM, donde podemos
apreciar que la seal de entrada x(t) pasa a travs de un integrador, la salida del
mismo yi(t) pasa a una de las entradas de un comparador, la otra entrada del
comparador est conectada a un valor umbral VT , la salida del comparador resetea
el integrador y es a su vez la salida del modelo.
La salida del integrador en el modelo IPFM sigue las ecuaciones (3.1) y (3.2):
yi(t) =
yi(t) =
1
xk
Rt
tk
dt
si yi(t) < VT
tk t < tk+1
(3.1)
si yi(t) = VT
t = tk+1
(3.2)
De las ecuaciones (3.1) y (3.2):
1
VT =
xk
dt =
tk
tk+1 tk
k
=
xk
xk
donde tk+1 tk es el intervalo entre dos latidos consecutivos.
(3.3)
3.2. SIMULACIN Y MEDICIN DE LA FRECUENCIA CARDIACA
25
reset
x(t)
yi(t)
y(t)
integrador
comparador
VT
Figura 3.1: Diagrama en bloques del modelo IPFM.

De la ecuacin (3.3), obtenemos la ecuacin (3.4) que es la simulacin de la
frecuencia cardiaca latido a latido:
y(t) =
(t tk )
(3.4)
La figura 3.2 muestra una simulacin con el modelo IPFM, donde x(t) =
x0 + A0 sen(f0 2t) + A1 sen(f1 2t), para una f0 = 0.1 Hz y f1 = 0.25 Hz; en dicha
figura podemos apreciar x(t), la salida del integrador yi(t), y la salida del modelo
IPFM y(t). En la presente simulacin VT = 1000 ms.
La figura 3.3 muestra la serie de latidos simulada por el modelo IPFM, con
una modulacin de dos sinusoides.
3.2.2.
Medicin de la frecuencia cardiaca
La medicin de la frecuencia cardiaca se realiza a travs del procesamiento

del ECG con un algoritmo que detecta las ondas R y luego clasifica los latidos
normales (Risk et~al., 1995, 1997).
La figura 3.4 muestra 5 latidos reales de electrocardiograma (ECG), la seal
x(t)
26
10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30
10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30
10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30
yi(t)
y(t)
500
1000
Tiempo (s)
Figura 3.2: Seales del modelo IPFM para una modulacin por dos sinusoides
combinadas de 0.1 Hz y 0.25 Hz.
derivada del ECG denominada serie de latidos de FC, calculada a partir de la
deteccin de las ondas R (picos) del ECG, y finalmente la serie temporal equiespaciada a intervalos t.
Los algoritmos de deteccin de las ondas R se realiza mediante tcnicas de procesamiento de seales que combinan filtros digitales con detecciones de umbrales
(Risk et~al., 1995, 1996b).
Los algoritmos de deteccin se ocupan primero de determinar el complejo QRS
del ECG (Tompkins, 1993), dentro del cual luego buscan el pico de la onda R, este
punto de denomina fiducial, y determina el comienzo de una latido cardiaco; por
lo tanto el intervalo entre dos ondas R determina la duracin de dicho latido, como
podemos observar en la figura 3.4.
En la figura 3.4 note que la serie de latidos muestra durante la duracin de cada
27
1000
0
RR (ms)
2000
3.2. SIMULACIN Y MEDICIN DE LA FRECUENCIA CARDIACA
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
Tiempo (s)
Figura 3.3: Serie de latidos simulada por el modelo IPFM, con una modulacin de
dos sinusoides.
latido un valor constante de frecuencia cardiaca, sin embargo la frecuencia cardiaca
instantnea que se obtiene con la serie temporal equiespaciada en el tiempo, puede
tener valores de frecuencia distintos dentro de un mismo latido.
La serie de latidos de FC se tambin se denomina tacograma en la literatura
(Cerutti et~al., 1992), as como la serie de presiones sistlicas se denomina sistograma, y la serie de presiones diastlicas, diastograma. Cada una de ellas se puede
representar como una funcin del nmero de intervalo (Rompelman et~al., 1977):
T (i) = A(ti ti1 ) donde i = . . . , 2, 1, 0, 1, 2, . . . y A es una constante (3.5)
Si bien las series de latidos se pueden utilizar como dato para el clculo de
la densidad del espectro de potencia, las series de latidos no estn equiespaciadas
en el tiempo, por lo cual se considera ms correcto calcular series temporales
equiespaciadas, las cuales reflejan variaciones instantneas (Voorde, 1992).
En el clculo de las series temporales en primera instancia se tiene en cuenta
el momento en tiempo real en el cual se producen los eventos. Luego de ello, para
obtener la serie temporal se muestrea a una frecuencia fija de 3 Hz (con perodo
28
ECG
FC (serie de latidos)
T5
T3
T2
T1
T4
T6
FC (serie temporal)
t1
t2
t3
t4
t5
t6
Figura 3.4: Seal de ECG; serie de latidos de FC derivada del ECG; T (t) en lnea
fina y en flechas la FC instantnea, muestreada a un intervalo constante t.
t, figura 3.4).
Los valores de la variable en estudio deben identificarse por interpolacin de los
valores intermedios. La nica condicin del mtodo de interpolacin es la simetra,
donde en caso de no existir, se puede introducir errores de fase en la serie temporal
(Luczak and Laurig, 1973).
La representacin de la frecuencia cardiaca en funcin del tiempo se puede
expresar con la siguiente ecuacin:
T (t) = B
T (ti ti1 )(ti ti1 )
i=
donde B es una constante y es la funcin impulso.
(3.6)
3.3. MTODOS DE INTERPOLACIN
3.3.
29
Mtodos de interpolacin
A continuacin describiremos dos mtodos de interpolacin para series de datos no equiespaciadas, el primero es el csico mtodo de las splines cbicas, y el
segundo es un mtodo original desarrollado para la presente tesis basado en filtros
multiresolucin de respuesta finita al impulso (FIR) (Risk et~al., 2007).
3.3.1.
Mtodo de splines cbicas
El mtodo de interpolacin con splines cbicas (Press et~al., 1994), est basado en la construccin de un polinomio de orden tres, que pasa a travs de los
puntos originales de la funcin, y para el cual se pone en cero su segunda derivada,
proveyendo una condicin de contorno que completa bel sistema de ecuaciones. El
mtodo obtenido se denomina spline cbica natural .
Por ejemplo dada una funcin yi = y(xi ), para i = 1 . . . N , si ponemos atencin
en un intervalo en particular entre xj y xj+1 ; la interpolacin lineal en dicho
intervalo es:
y = Ayj + Byj+1
(3.7)
donde:
xj+1 x
xj+1 xj
B 1A=
x xj
xj+1 xj
(3.8)
Las ecuaciones (3.7) y (3.8) son un caso especial del mtodo de interpolacin
de Lagrange (Press et~al., 1994; Oppenheim and Schafer, 1975).
La ecuacin (3.7) tiene una segunda derivada igual a cero en cada intervalo
interior, y valor indefinido o infinito en los extremos.
El objetivo de la interpolacin con splines cbicas es lograr una frmula mas
suavizada para la primera derivada y continua en la segunda derivada, tanto para
cada intervalo como para los extremos.
30

Para el clculo de las splines cbicas necesitamos construir un conjunto de
00
datos con los valores de la segunda derivada: y ; entonces para cada intervalo
00
tendremos yi .
Entonces tenemos:
00
00
y = Ayi + Byj+1 + Cyj + Dyj+1
(3.9)
donde:
1
C (A3 A) (xj+1 xj )2
6
1
D (B 3 B) (xj+1 xj )2
6
(3.10)
La derivada de la ecuacin (3.9) con respecto a x, utilizando las definiciones

de A, B, C y D son dA/dx, dB/dx, dC/dx, y dD/dx:
3B 2 1
yj+1 yj
3A2 1
dy
00
00
=
(xj+1 xj )yj +
(xj+1 xj )yj+1
dx
xj+1 xj
6
6
(3.11)
Entonces la segunda derivada es:

d2 y
00
00
= Ayj + Byj+1
2
dx
(3.12)
Las splines cbicas requieren la continuidad de la primera derivada, y de esta

forma se puede calcular la segunda derivada.
Las ecuaciones que responden a este requisito se obtienen cuando la (3.11) es
evaluada para x = xj en el intervalo (xj1 , xj ) igual a la misma ecuacin evaluada
para x = xj pero en el intervalo (xj , xj+1 ). Entonces para j = 2, . . . , N 1:
xj xj1 00
xj+1 xj1 00 xj+1 xj 00
yj+1 yj
yj yj1
yj1 +
yj +
yj+1 =
(3.13)
6
3
6
xj+1 xj
xj xj1
De esta forma contamos con N 2 ecuaciones lineales de las N derivadas
31
segundas desconocidas.
Para obtener una nica solucin es necesario especificar una de las siguientes
dos condiciones, tomadas en los lmites x1 y xN : a) igualar a cero una o las dos
00
00
derivadas segundas y1 y yN , de esta forma se logra la denominada spline cbica

00
00
natural ; y b) calcular cualquiera de las dos derivadas segundas y1 y yN con las

ecuaciones (3.11).
La splines cbicas son muy prcticas porque el conjunto de ecuaciones (3.13)
est compuesto por ecuaciones lineales de fcil resolucin.
La figura 3.5 muestra el resultado del clculo de la serie temporal con splines
cbicas para la seal simulada por el modelo IPFM, en el caso de la modulacin
1000
0
RR(ms)
2000
por dos sinusoides.
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
Tiempo (s)
Figura 3.5: Serie temporal calculada con splines cbicas para la seal simulada
por el modelo IPFM por dos sinusoides.
3.3.2.
Mtodo con filtros FIR
Los mtodos de interpolacin con filtros FIR se han utilizado para una amplia
variedad de aplicaciones, tales como procesamiento de voz, telecomunicaciones,
alplicaciones biomdicas, entre otras, y se basan en la optimizacin de filtros FIR,
especialmente en la distorsin de fase (Oppenheim and Schafer, 1975).
32

El proceso de interpolacin con filtros FIR se puede categorizar como un pro-
desamiento multirate (Ifeachor and Jervis, 1993), en el cual se combinan cambios

de frecuencia de muestreo, es decir decimaciones, con filtros FIR previos a cada
etapa de decimacin.
En las aplicaciones que requieren cambios de frecuencia de muestreo grandes,
generalmente se concatenan varias etapas de conversin, de esta forma la reduccin
total M = M1 M2 . . . MI , para un total de I etapas.
Cada etapa debe contar con un filtro pasabajos FIR y luego con un bloque
decimador, el filtro pasabajos es necesario para evitar el efecto de aliasing por la
posterior decimacin; si bien es posible utilizar otros filtros, como por ejemplo del
tipo IIR, los filtros FIR cuentan con ventajas tales como estabilidad y la linealidad
de la fase (Ifeachor and Jervis, 1993).
La figura 3.6 muestra tres etapas que juntas reducen la frecuencia de muestreo
original de 250 a 5 muestras por segundo; al primer bloque le llega la serie de latidos
a la frecuencia original de muestreo (ver figura 3.3), entonces el filtro pasabajos
1 (FPB1) precede al primer bloque de decimacin que reduce por un factor 2
la frecuencia de muestreo, es decir a la salida del mismo la frecuencia es de 125
muestras por segundo (Risk et~al., 2007).
Luego en la misma figura 3.6 podemos apreciar las dos etapas siguientes, compuestas por los filtros FPB2 y FPB3, precedidos por dos bloques de decimacin
que reducen cada uno por un factor de 5 la frecuencia de muestreo, para logar
finalmente 5 muestras por segundo.
Para el clculo de los filtros pasabajos FIR utilizamos el mtodo de Remez
(Rorabaugh, 1997), el cual permite disear filtros optimizados del tipo de aproximacin de Chebyshev al filtro ideal FIR.
La frmula para calcular la cantidad de coeficientes del filtro FIR, para un
FPB1
FPB2
250
125
33
FPB3
25
Figura 3.6: Diagrama de las etapas del proceso de interpolacin utilizando filtros
FIR y decimacin.
ancho moderado de la banda de paso es la siguiente:
20 log 1 2 13
N =1+
14,6(fs fp )
(3.14)
donde 1 determina el ripple mximo de la banda de paso, 2 determina la

atenuacin de la banda de atenuacin, fs y fp son las frecuencias de corte y
atenuacin normalizadas respectivamente.
En nuestra aplicacin 1 = 0,025, y 2 = 0,001 para de esta forma lograr una
atenuacin de 60 dB en la banda de atenuacin. Si calculamos con la ecuacin
(3.14) la cantidad de coeficientes del FIR para una sola etapa de decimacin, las
frecuencias de corte seran fs = 2/250 y fp = 1,5/250, obtenemos N = 1132, lo
cual muestra claramente la necesidad de utilizar mltiples etapas.
La figura 3.6 muestra el diagrama de las etapas implementadas en el presente
trabajo, para las cuales se calcularon las frecuencias de corte fs = 100/250 y
fp = 5/250 para la primera etapa FPB1, luego fs = 20/125 y fp = 5/125 para
FPB2, y finalmente fs = 4/25 y fp = 1,5/25 para FPB3, donde obtuvimos N 1 = 7,
N 2 = 21 y N 3 = 25, para la cantidad de coeficientes de cada etapa, FPB1, FPB2
y FPB3 respectivamente.
La figura 3.7 muestra la respuesta en frecuencia de los filtros para cada una de
las etapas.
34
25
50
75
Frec (Hz)
100
125
0
20
120 100
80
60
H3 (dB)
40
20
120 100
80
60
H2 (dB)
40
20
40
60
120 100
80
H1 (dB)
10
20
30
40
50
60
Frec (Hz)
10
12
Frec (Hz)
Figura 3.7: Respuesta en frecuencia de los tres filtros pasabajos FIR del interpolador multirate, donde los paneles A, B y C corresponden a los filtros FPB1, FPB2
y FPB3 respectivamente.
3.4.
Comparacin de los mtodos de interpolacin
En el presente trabajo se realizaron dos estudios, el primero con la seal simulada con el modelo IPFM, y el segundo con datos reales de una base de datos con
bloqueos al SNA.
3.4.1.
Resultados con la simulacin
Con una seal simulada con el modelo IPFM descripto en una seccin anterior,
se obtuvo la serie de latidos que observamos en la figura 3.3.
Luego de aplicar los dos mtodos descriptos en secciones anteriores, se obtuvieron las series temporales que podemos apreciar en la figura 3.8, donde podemos
ver con puntos la serie de latidos, es decir la ocurrencia de ondas R en tiempo y
duracin, tambin podemos ver en linea contnua la serie temporal calculada con
el mtodo que utiliza filtros FIR, y en lnea a rayas la serie temporal calculada
con splines cbicas.
En la figura 3.8, al igual que en la figura 3.5, podemos ver que el mtodo de
splines cbicas tiende a interpolar con valores que sobre estiman los intervalos RR,
esto lo podemos notar en los picos mximos de dichas figuras.
35
1000
0
RR (ms)
2000
3.4. COMPARACIN DE LOS MTODOS DE INTERPOLACIN
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
Tiempo (s)
Figura 3.8: Serie temporales de los intervalos RR para el mtodo con filtros FIR (lnea contnua), y el mtodo con splines cbicas (lnea a rayas); los puntos muestran
las ocurrencias de las ondas R y sus correspondientes intervalos RR.
Esta sobre estimacin podra llevar a una sobre estimacin en el dominio de la
frecuencia; sin embargo esta sobre estimacin es apenas apreciable, como podemos
ver el la figura 3.9.
El espectro de potencia fue calculado con el mtodo de Blackman-Tukey, que
utiliza una ventana Gaussiana (Saul, 1990; Risk et~al., 1996a).
En la figura 3.9 podemos ver una pequea descalibracin en la frecuencia a la
cual se encuentran los dos picos, a 0,1 y 0,25Hz, con la ayuda de las dos lneas
verticales de la figura.
Para el mtodo con los filtros FIR, el mximo correspondiente a la sinusoide
de 0.1 Hz, fue de 754032ms2 /Hz y se encuentra a 0,100098Hz; mientras que para
ls sinusoide de 0,25Hz fue de 151243ms2 /Hz a 0,246582Hz.
El mximo correspondiente a la sinusoide de 0,1Hz, para el mtodo con las
splines cbicas, fue de 773225ms2 /Hz y se encuentra a 0,100098Hz; mientras que
para la sinusoide de 0,25Hz fue de 131310ms2 /Hz a 0,25146Hz.
36

Las energas para las bandas de baja frecuencia (BF, 0,04 a 0,15Hz) y de alta
frecuencia (AF, 0,15 a 0,4Hz), de acuerdo a los estudios de VFC (Saul, 1990; Risk
et~al., 1996a), fueron para el mtodo con los filtros FIR de 40603 y 9828ms2 ,
respectivamente.
Por otro lado para el mtodo con las splines cbicas la energa para BF fue de
40327ms2 , y la de AF fue de 11057ms2 .
La correlacin entre cada valor de potencia espectral, dentro del rango de 0,04
a 0,4Hz, entre los dos mtodos de clculo de series temporales fue de r = 0,993; la
PSD RR (ms^2/Hz)
850000
resolucin en frecuencia de la estimacin de potencia espectral fue de 0,00244Hz.
0.00
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
0.30
0.35
0.40
0.45
0.50
Frec (Hz)
Figura 3.9: Espectro de potencia de las series temporales simuladas, calculadas

para el mtodo con filtros FIR (lnea contnua), y el mtodo con splines cbicas
(lnea a rayas); las dos lneas verticales a 0,1 y 0,25Hz son la referencia de las dos
sinusoides simuladas con el modelo IPFM.
Un anlisis mas preciso entre los espectros de potencia de los dos mtodos en
estudio se puede realizar con un modelo de regresin.
La figura 3.10 muestra los grficos de anlisis de regresin entre las componentes de cada uno de los dos mtodos en estudio, y el histograma de residuos de
dicha regresin, donde podemos ver en el grfico de regresin (panel A) la mayora
37
de los puntos alrededor de la recta de regresin.

El anlisis de regresin mostr un intercept de 2851ms2 /Hz (P = 0,001) y una
pendiente de 0,963 (P < 0,0001); el ndice de determinacin fue r2 = 0,9929.
El panel B de la figura 3.10 muestra el histograma de los residuos del anlisis de regresin, el cual fue significativamente distinto a una distribucin normal
equivalente, probada con la prueba de normalidad de Shapiro-Wilk (Cribari-Neto,
1997; R-Team, 2008; Venables et~al., 2008).
En dicha figura (3.10) podemos apreciar que los residuos menores a 30000ms2 /Hz
corresponden al pico de sobre estimacin en la frecuencia de 0,2Hz, que podemos
apreciar en la figura 3.9.
60
40
0
20
Frecuencia
80
EP filtrado FIR (ms^2/Hz)
100
850000
850000
60000
EP splines cbicas (ms^2/Hz)
20000
20000
60000
Residuos EP (ms^2/Hz)
Figura 3.10: Grficos de anlisis de regresin entre las componentes de cada uno
de los dos mtodos en estudio (A), y el histograma de residuos de dicha regresin
(B).
3.4.2.
Resultados con la base de datos
La base de datos utilizada en este estudio contiene registros de ECG, los cuales
son una combinacin de bloqueos farmacolgicos del SNA, durante periodos de 7
38
minutos y en una combinacin de posturas (Sobh et~al., 1995). Un total de 14

sujetos masculinos no fumadores fueron estudiados (edades desde 19 a 38 aos,
con una mediana de 21 aos) (Sobh et~al., 1995).
Los registros fueron realizados de acuerdo al siguiente esquema:
a) 12 sujetos del total fueron medidos en posicin supina para control (SUC), luego
a 6 de ellos se les suministr atropina (SUA) y a los 6 restantes propranolol
(SUP).
b) 9 sujetos del total fueron medidos de pie para control (STC), luego a 4 de ellos
se les suministr atropina (STA) y a los otros 5 propranolol (STP).
c) Finalmente a los sujetos en SUA y STA se les suministr propranolol, mientras
que a los sujetos en SUP y STP se les suministr atropina, en ambos casos
estos sujetos alcanzaron el bloqueo autonmico total (SUB y STB).
De esta forma la base de datos cubre una amplia gama de situaciones fisiolgicas, que cubre tanto situaciones en reposo, en posiciones supina y parado, as como
situaciones de control cardiovascular solamente por el simptico o el parasimptico,
o sin control en absoluto (Sobh et~al., 1995; Risk et~al., 1996a).
Las figuras 3.11 y 3.12 muestran las series temporales y los espectros de potencia, para cada uno de los mtodos en estudio, de dos registros ejemplo de la
base de datos, los registros CRC03STC y CRC07SUA respectivamente.
La figura 3.11 muestra en el panel de la izquierda, es decir las series temporales,
que la serie temporal calculada con las splines cbicas (lnea a rayas) tienden en
dos ocasiones a sobre estimar la excursin hacia abajo de dicha serie, esta sobre
estimacin en el dominio del tiempo produce una sobre estimacin de la potencia
espectral a bajas frecuencias, como podemos apreciar en el panel derecho de la
misma figura 3.11.
La figura 3.12 muestra las series temporales y espectros de potencia del registro
ejemplo CRC07SUA, en este caso los dos mtodos con filtros FIR y con splines

CRC03STC
RR (ms)
PSD RR (ms2/Hz)
2500
165279
CRC03STC
39
60
120
180
240
300
360
420
480
540
0.0
Tiempo (s)
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
Frecuencia (Hz)
Figura 3.11: Series temporales y espectros de potencia del registro ejemplo

CRC03STC.
cbicas, son muy similares.
El anlisis de Bland y Altman (Bland and Altman, 1994), permite comparar
las energas para las bandas de BF y AF de cada uno de los mtodos en estudio. La
figura 3.13 muestra el anlisis de Bland y Altman para las BF y AF de los espectros
de potencia para comparar los dos mtodos de clculo de series temporales.
El panel de la izquierda de la figura 3.13 muestra que para las BF el valor
medio de las diferencias fue de 46,5ms2 , y el desvo estndar de 131,3ms2 .
El anlisis de regresin del grfico de Bland y Altman mostr un intercept no
significativo, pero una pendiente significativa de 0,031 (P < 0,001), mientras
que el coeficiente de determinacin fue r2 = 0,16.
El 95 % aproximadamente de las diferencias, es decir dentro de 2DE, esta
dentro de un rango de 525ms2 .
El panel de la derecha de la figura 3.13 muestra que para las AF el valor medio
de las diferencias fue de 3ms2 , y el desvo estndar de 48ms2 .
El anlisis de regresin del grfico de Bland y Altman mostr un intercept no
significativo, pero una pendiente significativa de 0,06 (P < 0,0001), mientras que
el coeficiente de determinacin fue r2 = 0,27. El 95 % aproximadamente de las
40

CRC07SUA
RR (ms)
PSD RR (ms2/Hz)
2500
170264
CRC07SUA
60
120
180
240
300
360
420
480
0.0
0.1
Tiempo (s)
0.2
0.3
0.4
0.5
Frecuencia (Hz)
Figura 3.12: Series temporales y espectros de potencia del registro ejemplo

CRC07SUA.
diferencias, esta dentro de un rango de 192ms2 .
3.5.
Discusin
En el presente trabajo se compararon dos mtodos para el clculo de serie

temporales de frecuencia cardiaca a partir de sus series de latidos. El mtodo
que utiliza splines cbicas es uno de los ms difundidos en el estudio de la VFC
(Rompelman et~al., 1977), otros mtodos utilizan interpolacin lineal (Risk et~al.,
1996a), as como otros mtodos basados en (Berger et~al., 1986).
El mtodo aqu presentado con filtros FIR y decimacin, prueba ser til para
el clculo de series temporales. En el anlisis de las series de latidos simuladas
con el modelo IPFM, podemos observar que el mtodo con los filtros FIR permite
calcular con mayor precisin los picos de las dos sinusoides simuladas.
Esto se debe en parte porque el mtodo se basa en la decimacin por enteros,
con lo cual la reduccin de la frecuencia de muestreo de 250 a 5 muestras por
segundo se hace en forma exacta, en cambio el mtodo de splines cbicas debe
calcular cada punto en el tiempo, esto puede introducir errores de redondeo, a los
cuales son sensibles el anlisis del espectro de potencia.
3.5. DISCUSIN
41
AF
250
150
50
100
RRm RRs (ms^2)
0
400
800
RRm RRs (ms^2)
200
BF
2000
4000
6000
8000
media (ms^2)
500
1500
2500
3500
media (ms^2)
Figura 3.13: Anlisis de Bland y Altman para las BF y AF de los espectros de

potencia para comparar los dos mtodos de clculo de series temporales.
Por otro lado la observacin de las series temporales calculadas con los dos
mtodos (figuras 3.5, 3.8 y 3.11), muestra que las splines cbicas tienden a sobre
estimar las fluctuaciones de los intervalos RR, de esta forma la energa de la seal
serie temporal el el dominio del tiempo se sobre estima, entonces lo mismo sucede
con la estimacin del espectro de potencia. Esto ltimo se verifica tanto para la
simulacin como para los clculos con la base de datos reales.
Sin embargo podemos decir que los dos mtodos mostraron ser similares para
la simulacin, cuando estudiamos la regresin de uno contra el otro, y el anlisis
de los residuos si bien demostr que no tiene una distribucin normal (figura 3.10),
podemos explicar las diferencias con la oscilacin a 0,2 Hz con el mtodo de splines
cbicas.
En el anlisis de los dos mtodos con la base de datos reales, pudimos verificar
que existen diferencias entre dichos mtodos, cuando calculamos las energas en
las bandas de BF y AF, con el mtodo de comparacin de mtodos de diagnstico
de Bland y Altman (Bland and Altman, 1994).
En el caso de BF el 95 % de las diferencias se encontr en el rango de 525ms2 ,
42
para una media mxima de ms de 8000ms2 , esto sugiere que las diferencias entre
mediciones son por lo menos 15 veces menores que las medias mximas medidas.
Por otro lado las AF muestran un rango de diferencias de 192ms2 , para en este
caso una media mxima de aproximadamente 3500ms2 , por lo cual sugiere que las
diferencias son en este caso 18 veces menores que las medias mximas medidas.
En ambos casos las diferencias son tolerables para pruebas mdicas.
Siguiendo con el anlisis de Bland y Altman se verifica una tendencia negativa
significativa para las BF, en el anlisis de regresin de las diferencias versus las
medias de las mediciones (panel izquierdo de la figura 3.13), esto quiere decir que
a medida que aumenta la magnitud de la medicin el mtodo de splines cbicas
sobre estima la energa en esa banda.
Para el caso de las AF se verifica un efecto contrario, es decir en este caso
una pendiente significativa positiva, que muestra que a medida que aumenta la
magnitud medida se verifica una sobre estimacin del mtodo con filtros FIR
(panel derecho de la figura 3.13).
Estos dos efectos pueden ser debidos a que las splines cbicas actan como un
suavizador, con un efecto pasabajos sobre las series temporales, mientras que las
series temporales calculadas con el mtodo con los filtros FIR conservan cambios
abruptos, propios de las series de latidos.
Captulo 4
Normales y diabticos en el dominio
del tiempo
4.1.
Variabilidad de la frecuencia cardiaca en diabticos
La mortalidad en pacientes que sufren de diabetes puede ser predecida con

el resultado de las pruebas del SNA, una disminucin de la variabilidad de la
frecuencia cardiaca est asociada con un incremento de la mortalidad del 25 % al
50 % dentro de los 10 aos de la prueba (Levitt et~al., 1996; Ziegler et~al., 1994;
Vinik et~al., 2001).
Estudios realizados en los ltimos veinte aos indican que la prdida de la variabilidad de la frecuencia cardiaca puede ser prevenida con un buen control de la
glucemia (DCCT, 1993), y puede inclusive ser revertida con ejercicios fsicos (Gaede et~al., 1999), ingesta de antioxidantes (Ziegler et~al., 1998), beta-bloqueantes
(Pousset et~al., 1996), existe una necesidad de poder cuantificar con precisin la
respuesta terapetica de los pacientes con complicaciones debido a la diabetes.
Las pruebas estandarizadas de la variabilidad de la frecuencia cardiaca que
miden la respuesta a estmulos controlados son las ms utilizadas para la evaluacin
43
44CAPTULO 4. NORMALES Y DIABTICOS EN EL DOMINIO DEL TIEMPO

de la funcin autonmica (Ewing et~al., 1981; Clarke et~al., 1979; Mackay et~al.,
1980).
Se sabe desde hace mucho tiempo que la relacin espiracin/inspiracin, tambin denominada E/I, de los intervalos RR ms largos del electrocardiograma
derivado de la prueba de respiracin metronmica, es el mtodo preferido para
estudiar la funcin autonmica cardiaca (Low et~al., 1997; Low and Pfeifer, 1997;
Risk et~al., 2001).
Las pruebas no estandarizadas, como las cintas Holter o los registros con respiracin espontnea, pueden ser muy difciles de comparar, debido a una falta del
mismo estmulo y a la presencia de variables confundentes (Aronson and Burger,
2001).
Por otro lado, muchos estudios han propuesto el uso de una batera de pruebas
de la funcin autonmica (Levitt et~al., 1995; Ziegler et~al., 1992; Low et~al.,
1997; Low and Pfeifer, 1997; Risk et~al., 2001).
Nuevos desarrollos en el control ms preciso de los estmulos en las pruebas,
as como la evaluacin por un analista especialmente entrenado, han mejorado la
calidad de los resultados (Aronson and Burger, 2001; Risk et~al., 2001).
La mejor reproducibilidad de las pruebas con la misma calidad en los resultados
a travs de diferentes centros, significan que se puede acceder a la performance
esperada de un laboratorio de investigacin (Risk et~al., 2001; Risk, 2002).
Utilizando las tres pruebas estandard para la evaluacin de la function autonmica cardiaca: respiracin metronmica (E/I), prueba de Valsalva (relacin de
Valsalva, RV) y prueba de pararse (RP), en el presente captulo se busc:
1) calcular los rangos de normalidad para cada prueba,
2) calcular la sensibilidad, especificidad y las tasas de probabilidad para cada
prueba y determinar el major umbral de normalidad,
3) calcular un ordenamiento de las diferentes alternativas que resultan de combinar los resultados de las tres pruebas.
4.2. PRUEBA DE RESPIRACIN METRONMICA
4.2.
45
Prueba de respiracin metronmica
La prueba de respiracin metronmica mide la frecuencia cardiaca en un sujeta

mientras respira a una frecuencia determinada.
El sujeto respira a travs de un sensor de flujo respiratorio, a una frecuencia
constante de 6 ciclos respiratorios por minuto.
Un indicador de realimentacin le provee una gua al paciente para que ejecute
correctamente la respiracin; la relacin o tasa de la frecuencia cardiaca mxima
promedio y la frecuencia cardiaca mnima promedio se denomina E/I (Clarke
et~al., 1979; Freeman, 1997; Sundkvist et~al., 1979; Genovely and Pfeifer, 1998).
La prueba E/I utiliza la respiracin para modular la frecuencia cardiaca a
travs de un mecanismo denominado arritmia del seno respiratorio (ASR) (Pfeifer
et~al., 1982; Saul and Cohen, 1994).
El mecanismo ASR ocurre cuando la respiracin activa los baroreceptores y
cardiopulmonares y los receptores de las paredes del pecho, estos receptores suministran informacin al sistema nervioso autonmico, el cual luego a travs de los
subsistemas simptico y parasimptico modulan la frecuencia cardiaca a travs
del nodo sino atrial (NSA).
El NSA esta localizado donde se juntan la vena cava superior y la auricular
derecha, alli se origina el ritmo cardiaco, este lugar tambien se conoce como el
marcapasos cardiaco.
La figura 4.1 muestra el flujo de informacin desde los receptores del NSA.
En condiciones anormales como la neuropata diabtica, los nervios son daados,
y el efecto es un procesamiento anormal por parte del sistema nervioso autonmico y por lo tanto resulta en una modulacin inadecuada del sistema nervioso
autonmico.
La prueba no distingue entre las anormalidades de los aferentes y los eferentes,
el resultado muestra la integridad del sistema nervioso autonmico.
La figura 4.2 muestra la FC durante la pruebas metronmicas en dos pacientes
Figura 4.1: Flujo de informacin durante las pruebas estandarizadas, la infromacin va de los receptores al sistema nervioso central, en el cual son integradas, para
luego regular la FC a travs de los subsistemas simptico y parasimptico (nervio
vago); A) los baroreceptores carotdeos, B) receptores pulmonares, C) receptores
cardiacos, D) nodo sino atrial, E) dispositivo de medicin del flujo respitarorio
durante la prueba metronmica, o de presin espiratora durante la prueba de
Valsalva.
4.2. PRUEBA DE RESPIRACIN METRONMICA
47
diabticos sin neuropata autonmica (paneles superiores), es decir con las tres
pruebas normales (sesiones 1021 y 961); y dos pacientes diabticos con neuropata
autonmica (paneles inferiores), es decir con las tres pruebas anormales (sesiones
1052 y 1046).
En la figura 4.2, paneles superiores, para la sesin 1021: E/I = 1,68, mujer de
25 aos de edad, diabtica tipo 1 desde hace 10 aos, las tres pruebas normales;
sesin 961, E/I = 1,39, mujer de 50 aos de edad, diabtica tipo 2 desde hace 25
aos, las tres pruebas normales.
En la figura 4.2, paneles inferiores, sesin 1052, E/I = 1,04, hombre de 54 aos
de edad, diabtico tipo 1 desde hace 34 aos, las tres pruebas anormales; sesin
1046, E/I = 1,02, hombre de 52 aos de edad, diabtico tipo 2 desde hace 8 aos,
las tres pruebas anormales.
FC (lpm )
sesin 1 0 2 1
se sin 9 6 1
120
120
100
100
80
80
60
60
40
40
20
20
0
0
10
30
40
50
60
0
0
10
sesin 1052
120
FC (lp m )
20
20
30
40
50
60
se sin 1 0 4 6
120
100
100
80
80
60
60
40
40
20
20
0
0
10
20
30
40
tiempo (s)
50
60
0
0
10
20
30
40
tiempo (s)
50
60
Figura 4.2: FC durante la pruebas metronmicas en dos pacientes diabticos sin

neuropata autonmica (paneles superiores), es decir con las tres pruebas normales (sesiones 1021 y 961); y dos pacientes diabticos con neuropata autonmica
(paneles inferiores), es decir con las tres pruebas anormales (sesiones 1052 y 1046).
4.3.
La prueba de Valsalva
En la prueba de Valsalva se le solicita al paciente que espire en un sensor bucal

a una presin determinada de 40mmHg durante 15 segundos ininterrumpidamente
(ver E en figura 4.1).
Una pequea prdidad (agujero) en el sensor bucal asegura que la glottis del
paciente se mantendr abierta durante el esfuerzo.
La frecuencia cardiaca se registra durante toda la prueba, as como 60s antes
y despus del esfuerzo de 15s.
El resultado de la prueba de Valsalva es la relacin o tasa entre la frecuencia
cardiaca mas alta durante la espiracin forzada, y la frecuencia cardiaca mas baja
despus de terminada la espiracin, o sea durante la fase de recuperacin, relacin
denominada RV.
La prueba de Valsalva, denominada as por el nombre de su inventor, Antonio Maria Valsalva (1666-1723), se utiliza como un mtodo simple de estudiar la
integridad el sistema barorreflejo (Levin, 1966; Baldwa and Ewing, 1977).
Los baroreceptores carotideos sensan la espiracin forzada como un decremento
de la presin arterial. Este aparente decremento dispara un cambio reflejo que
imcrementa la frecuencia cardiaca (taquicardia).
Al final de la espiracin forzada, se produce una sobre-respuesta en la presin
arterial que causa un decremento de la frecuencia cardiaca (bradicardia). Esta
prueba refleja tanto la funcin simptica como la parasimptica.
La figura 4.3 muestra la FC durante pruebas de Valsalva en dos pacientes
diabticos en las mismas sesiones 1021 y 961 (paneles superiores), y sesiones 1052
y 1046 (paneles inferiores), los mismos de la figura 4.2.
En la figura 4.3, para la sesin 1021 RV = 1,96, y para la sesin 961 RV = 1,74,
en los paneles superiores; para la sesin 1052 RV = 1,1, y para la sesin 1046
RV = 1,28, en los paneles inferiores.
4.3. LA PRUEBA DE VALSALVA
49
FC (lpm )
sesin 1 0 2 1
sesin 9 6 1
120
120
100
100
80
80
60
60
40
40
20
20
0
0
20
60
80
100
120
0
0
20
40
60
80
100
120
80
100
120
sesin 1 0 4 6
sesin 1052
120
FC (lpm)
40
120
100
100
80
80
60
60
40
40
20
20
0
0
10
20
30
40
tiempo (s)
50
60
0
0
20
40
60
tiempo (s)
Figura 4.3: FC durante pruebas de Valsalva en dos pacientes diabticos en las

mismas sesiones 1021 y 961 (paneles superiores), y sesiones 1052 y 1046 (paneles
inferiores), los mismos de la figura 4.2.
4.4.
Prueba de pararse
La prueba de pararse se denomina as porque el paciente pasa de una posicin

supina a una erguida. El cambio ortosttico produce una respuesta compensatoria
de la frecuencia cardiaca para poder mantener el volumen minuto.
Esta respuesta es similar a la que ocurre durante la maniobra de Valsalva, en
ambas pruebas la frecuencia cardiaca esta mediada por los baroreceptores (4.3).
Sin embargo, en esta prueba el retorno venoso perifrico juega un rol fundamental, por lo cual se puede utilizar este mtodo como un ndice de integridad
tanto autonmica como perifrica.
La frecuencia cardiaca del paciente se mide antes de pararse, durante el cambio
ortosttico, y durante 60 segundos una vez en posicin erguida.
El resultado es la relacin o tasa conocida como 30 : 15, una tasa calculada como la relacin entre la frecuancia cardiaca maxima al final del cambio de posicin,
aproximadamente 15s despus de haberse parado, y la frecuencia cardiaca mnima
despus de la recuperacin, aproximadamente 30s despus de pararse (Freeman,
1997; Borst et~al., 1982; Ewing et~al., 1981; Smith et~al., 1994).
Los cambios ortostticos en esta prueba producen una respuesta refleja integral
de la presin arterial, la frecuencia cardiaca y una vasoconstriccin.
4.5.
Grupo de sujetos controles
Las tres pruebas fueron realizadas en un total de 212 sujetos normales, con
edades de entre 20 y 80 aos, con una distribucin pareja de sexos y edades (35 4
aos de edad) (Risk et~al., 2001). Para todas las sesiones de prueba se utiliz el
sistema ANSCORE (Risk et~al., 2002).
Todos los participantes firmaron un informe de consentimiento de que participaban en una investigacin. Los datos fueron luego recolectados en tres clnicas dependientes de hospitales universitarios (Toronto General Hospital, Toronto,
4.5. GRUPO DE SUJETOS CONTROLES
51
Canada; Hebrew Rehabilitation Center for the Aged, Roslindale, Massachusetts;

Rhode Island Hospital, Providence, Rhode Island, EEUU).
Cada sitio utiliz las tres pruebas estandarizadas: E/I, RV y RP; las variables
conocidas que afectan los resultados normales de las pruebas, tales cmo la edad y
el sexo fueron analizadas junto con los datos fisiolgicos con un anlisis de regresin
lineal.
Los sujetos fueron excluidos de la participacin del estudio si fueron sospechados de tener enfermedades crnicas, o si estaban tomando medicacin o agentes
vasoactivos que se conocen que afectan la funcin nerviosa autonmica.
Tambin fueron excluidos los sujetos con fiebre, o con ndice de masa corporal
por arriba de 30kg/m2 , o con sntomas de disfuncin autonmica; se les solicit
a los sujetos que no coman o beban al menos dos horas antes del estudio (Risk
et~al., 2001).
La figura 4.4 muestra la E/I en funcin de la edad para todo el grupo control, para ambos hombres y mujeres, donde la E/I decrece significativamente
con el aumento de la edad, de acuerdo con el resultado de regresin lineal donde E/I(Edad) = 0,0057Edad + 1,493 (ambos coeficientes con P < 0,001), y
r2 = 0,3714 (P < 0,001), como ya fuera descripto en un estudio anterior (OBrien
et~al., 1986).
El ajuste para el percentilo 5to muestra el siguiente resultado: E/I5to (Edad) =
0,0000383928571Edad2 0,006259285714Edad + 1,274950893, correspondiente a
la curva en lnea de puntos de la figura 4.4.
La figura 4.5 muestra los resultados de la prueba de pararse para los 212 jujetos
controles, donde al igual que en la prueba de E/I la relacin RP tambin decrece
cuando aumenta la Edad significativamente, de acuerdo a la siguiente ecuacin
de regresin lineal: RP (Edad) = 0,0071Edad + 1,6639 (ambos coeficientes con
P < 0,001), y r2 = 0,2807 (P < 0,001).
El ajuste para el percentilo 5to muestra el siguiente resultado: RP5to (Edad) =
2.0
E/I
5to percentilo
ajuste 5to percentilo
regresin lineal E/I
1.8
E/I
1.6
1.4
1.2
1.0
20
30
40
50
60
70
80
Edad (aos)
Figura 4.4: Resultados de la prueba metronmica E/I en los 212 sujetos controles
en funcin de la Edad.
4.5. GRUPO DE SUJETOS CONTROLES
53
0,00002821428571Edad2 +0,0002728571429Edad+1,167455357, correspondiente

a la curva en lnea de puntos de la figura 4.5.
2.6
RP
5to percentilo
ajuste 5to percentilo
regresin lineal RP
2.4
2.2
RP
2.0
1.8
1.6
1.4
1.2
1.0
20
30
40
50
60
70
80
Edad (aos)
Figura 4.5: Resultados de la prueba de pararse RP en los 212 sujetos controles en

funcin de la Edad.
Las figuras 5.1 y 5.2 (ambas en el captulo Reproducibilidad de la Maniobra
de Valsalva), muestran los resultados de las pruebas de Valsalva RV en funcin de
la edad, para hombres y mujeres respectivamente.
El resultado de la regresin lineal de la RV para hombres fue de RV (Edad) =
0,0129Edad + 2,3549 (ambos coeficientes con P < 0,001), y r2 = 0,4161 (P <
0,001), mostrando un decrecimiento de la RV con el aumento de la Edad, tal como
fuera descripto en estudios anteriores (Low et~al., 1997; Low and Pfeifer, 1997).
El ajuste para el percentilo 5to de la RV em hombres muestra el siguiente resultado: RV5to (Edad) = 0,0001464285714Edad2 0,02467142857Edad + 2,223125,
correspondiente a la curva en lnea de puntos de la figura 5.1.

El resultado de la regresin lineal de la RV para mujeres fue de RV (Edad) =
0,0111Edad + 2,3335 (ambos coeficientes con P < 0,001), y r2 = 0,20 (P <
0,001), mostrando un decrecimiento de la RV con el aumento de la Edad, tambin
como fuera descripto en estudios anteriores (Low et~al., 1997; Low and Pfeifer,
1997).
El ajuste para el percentilo 5to de la RV em mujeres muestra el siguiente
resultado: RV5to (Edad) = 0,00015Edad2 + 0,01054285714Edad + 1,281607143,
correspondiente a la curva en lnea de puntos de la figura 5.2.
El cuadro 4.1 muestra el sumario de los umbrales de normalidad para cada una
de las pruebas en funcin de intervalos de 5 aos (Risk et~al., 2001).
Edad (aos)
20-24
25-29
30-34
35-39
40-44
45-49
50-54
55-59
60-64
65-69
70-74
75-80
E/I RV mujeres
1,15
1,44
1,13
1,46
1,11
1,47
1,09
1,47
1,08
1,46
1,06
1,44
1,05
1,42
1,04
1,39
1,03
1,35
1,03
1,31
1,02
1,26
1,02
1,20
RV hombres
1,74
1,66
1,58
1,50
1,44
1,38
1,33
1,29
1,25
1,22
1,20
1,19
RP
1,16
1,15
1,15
1,14
1,13
1,12
1,10
1,09
1,07
1,06
1,04
1,02
Cuadro 4.1: Umbrales de normalidad para los resultados de las pruebas metronmicas, de Valsalva para mujeres y hombres, y de pararse.
4.6.
Grupo de diabticos
Las tres pruebas de la function autonmica, fueron desarrolladas en sesiones,

en 42 sitios a lo largo de los EEUU; un total de 3516 sesiones fueron seleccionadas
para formar una base de datos. Todos los pacientes han sido diagnosticados con
diabetes, tanto tipo 1 como 2.
Un subgrupo denominado anormal, derivados del total, compuesto por 810
4.6. GRUPO DE DIABTICOS
55
pacientes, tienen resultados en al menos una de las tres pruebas por debajo del
percentilo 10mo , ajustado por edad y derivado del estudio de normalidad efectuado
sobre el grupo de controles.
Los puntos ptimos para cada prueba fueron calculados, para este subgrupo del
grupo anormal, compuesto de 189 pacientes, los cuales tuvieron las tres pruebas
con resultados por debajo del percentile 10mo , esto fue considerado patrn oro
indicador de neuropata autonmica.
La sensibilidad y la especificidad fueron calculadas a cuatro puntos de corte:
percentilos 1,25to , 2,5to , 5to y 7,5to ; cada percentilo fue utilizado para construir
tablas 2x2 y luego una curva de caracterstica de operacin del receptor (COR)
(Centor, 1991; Vinik et~al., 1995).
El subgrupo anormal fue utilizado para el anlisis de ordenamiento, calculado
con las curvas COR. Los datos demogrficos de los grupos del estudio se pueden
apreciar en el cuadro 4.2.
El grupo de normales proviene del estudio de normalidad descripto en la seccin
anterior, note que se utilizaron 205 de los 212, esta diferencia se debe a que no
todos los sujetos normales del estudio de rango de normalidad completaron las
tres pruebas autonmicas.
Grupos normales
N
Sexo (H:M)
Edad (aos)
Promedio (DE)
Rango
Duracin de la diabetes (aos)
Promedio (DE)
Rango
205
97:108
Grupo con una o

ms pruebas anormales
810
435:375
47 (16)
20-79
57 (14)
17-88
16 (12)
0-55
Cuadro 4.2: Datos demogrficos del estudio de normales y diabticos.
4.7.
Efecto de la edad sobre las pruebas autonmicas
La figura 4.6 muestra la relacin E/I de los grupos con 1 y 3 pruebas anormales versus la edad, en dicha figura el rea sombreada corresponde al rango de
normalidad de los percentilos 5to y 95to .
El anlisis de regresin del grupo normal muestra un coeficiente de determinacin r2 = 0,36 (P < 0,001), E/In ormales(Edad) = 1,4969 0,0058Edad (P <
0,001 para ambos coeficientes); el grupo con por lo menos una prueba anormal
muestra un r2 = 0,12 (P < 0,001), E/I1 anormal(Edad) = 1,2651 0,0027Edad
(P < 0,001 para ambos coeficientes); el subgrupo con las tres pruebas mostr un
r2 = 0,23 (P < 0,001), E/I3 anormales(Edad) = 1,07 0,0007Edad (P < 0,001
para ambos coeficientes).
La figura 4.6 tambin muestra en el rea sombreada el rango de normalidad
entre los percentilos 5to y 95to .
La figura 4.7 muestra la RV, para los dos grupos del estudio versus la edad. El
anlisis de regresin muestra un r2 = 0,28 (P < 0,001), RVn ormales = 2,3564
0,0121Edad (P < 0,001 para los dos coeficientes); el grupo de uno o ms pruebas
anormales mostr un r2 = 0,22 (P < 0,001), RV1 anormal = 1,8099 0,0098Edad
(P < 0,001 para los dos coeficientes); el grupo con tres pruebas anormales mostr
un r2 = 0,17 (P < 0,001), RV3 anormales = 1,4112 0,0039Edad (P < 0,001 para
los dos coeficientes).
La figura 4.7 tambin muestra en el rea sombreada corresponde al rango de
normalidad entre los percentilos 5to y 95to .
La figura 4.8 muestra los resultados de la prueba de pararse para los tres grupos
versus la edad. El anlisis de regresin del grupo normal mostr un r2 = 0,26 (P <
0,001), RPn ormales = 1,6590 0,0069Edad (P < 0,001 para los dos coeficientes);
el grupo de uno o ms pruebas anormales mostr un r2 = 0,12 (P < 0,001),
4.7. EFECTO DE LA EDAD SOBRE LAS PRUEBAS AUTONMICAS
2.00
57
grupo con 1 prueba anormal al 10mo

grupo con 3 pruebas anormales al 10mo
1.75
E/I
1.50
1.25
1.00
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Edad
Figura 4.6: relacin E/I de los grupos con 1 y 3 pruebas anormales versus la
edad, en dicha figura el rea sombreada corresponde al rango de normalidad de
los percentilos 5to y 95to .
3.5
grupo 1 prueba anormal al 10mo
grupo 3 pruebas anormales al 10mo
3.0
2.5
RV
2.0
1.5
1.0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Edad
Figura 4.7: RV de los grupos con 1 y 3 pruebas anormales versus la edad, en dicha
figura el rea sombreada corresponde al rango de normalidad de los percentilos 5to
y 95to .
4.8. RESULTADOS DE SENSIBILIDAD, ESPECIFICIDAD Y SUS DERIVADOS59

RP1 anormal = 1,26520,0027Edad (P < 0,001 para los dos coeficientes); el grupo
con las tres pruebas anormales mostr un r2 = 0,06 (P < 0,001), RP3 anormales =
1,0838 0,0007Edad (P < 0,001 para los dos coeficientes).
La figura 4.8 tambin muestra en el rea sombreada corresponde al rango de
normalidad entre los percentilos 5to y 95to .
2.25
grupo 1 prueba anormal al 10mo

grupo 3 pruebas anormales al 10mo
2.00
1.75
RP
1.50
1.25
1.00
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Edad
Figura 4.8: RP de los grupos con 1 y 3 pruebas anormales versus la edad, en dicha
figura el rea sombreada corresponde al rango de normalidad de los percentilos 5to
y 95to .
4.8.
Resultados de sensibilidad, especificidad y sus

derivados
Los mtodos estadsticos utilizados para cada grupo del presente estudio fueron
lo anlisis de regresin y de varianza (ANOVA) (Glantz and Slinker, 1990; Kleinbaum et~al., 1998). Para analizar la sensibilidad y la especificidad, y el resultado

de combinar las pruebas, se utiliz el anlisis con la curva de caracterstica del
operador (COR).
La sensibilidad y la especificidad, las relaciones de probabilidad, y los valores
predictivos positivos y negativos, fueron calculados con tables de 2x2 para cada
prueba y la combinacin de las mismas para cada valor de corte.
Para investigar las diferencias en frecuencia cuando las sesiones son clasificadas
por cada grupo de diagnstico (temprana, intermadia y avanzada) despus de la
clasificacin por duracin de la diabetes (< 5, 5 a 10, 11 a 20 y > 20 aos), se
utiliz la prueba estadstica del 2 para la independencia de la clasificacin por
atributos en tabla.
Para la duracin de la diabetes para cada grupo diagnstico, se utiliz el
ANOVA, y la prueba post-hoc de Bonferroni en el caso de mostrar resultados
significativos la primera.
El cuadro 4.3 muestra la sensibilidad, especificidad, y las relaciones de probabilidad, junto con los valores predicitivos positivos y negativos para cada prueba
utilizando un corte al percentile 5to ; donde RP+: relacin de probabilidad positiva, RP-: relacin de probabilidad negativa; VPP: valor predictivo positivo; VPN:
valor predictivo negativo.
Prueba
E/I
RV
RP
sensibilidad
0,93
0,98
0,93
especificidad RP+
0,93
13,64
0,91
11,21
0,93
12,65
RP- VPP
0,07 0,93
0,02 0,91
0,08 0,92
VPN
0,94
0,98
0,93
Cuadro 4.3: Sensibilidad, especificidad, relacin de probabilidad y valores predictivos para cada prueba utilizando el percentilo 5to ; donde RP+: relacin de probabilidad positiva, RP-: relacin de probabilidad negativa; VPP: valor predictivo
positivo; VPN: valor predictivo negativo.
La figura 4.9 muestra la COR para las pruebas de E/I, RV y RP, donde las
tres pruebas tienen reas equivalentes. El area bajo la curva fue: E/I = 0,964 (IC
95 %: 0,945 0,984), RV = 0,964 (IC 95 %: 0,944 0,984), y RP = 0,929 (IC
95 %: 0,903 0,956).
4.8. RESULTADOS DE SENSIBILIDAD, ESPECIFICIDAD Y SUS DERIVADOS61
1.0
EI
RV
RP
Sensibilidad
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Especificidad
Figura 4.9: Anlisis COR de la sensibilidad y la especificidad para las tres pruebas
E/I, RV y RP.
4.8.1.
Valor discriminatorio por la combinacin de los resultados de las pruebas
El cuadro 4.4 muestra el mtodo de ordenamiento que se utiliz para calcular

el valor discriminatorio por la combinacin de los resultados de las pruebas, de las
ocho posibles combinaciones que se pueden lograr por combinar las tres pruebas,
los rtulos de las distintas combinaciones son: NNN, normal para las tres pruebas; NAN, E/I normal, RV anormal, RP normal; ANN, E/I anormal, RV y RP
normales; NNA, E/I y RV normales, RP anormal; NAA E/I normal, RV y RP
anormales; ANA, E/I anormal, RV normal, RP anormal; AAN, E/I y RV anormales, RP normal; AAA, las tres pruebas anormales. El percentilo de corte utilizado
para las tres pruebas fue el 5to percentilo, tomado del grupo normal.
Grupo de diagnstico
E/I RV RP
NNN
NAN
ANN
NNA
NAA
ANA
AAN
AAA
Total
Normal
Anormal
RP+
RP-
168
12
10
6
4
3
1
1
205
71
242
93
58
62
45
87
152
810
9,35
2,27
1,85
1,67
1,50
1,40
1,22
0,20
0,20
0,15
0,10
0,07
0,03
0,03
Cuadro 4.4: Mtodo de ordenamiento de para la discriminacin del diagnstico

utilizando el percentilo 5to para las tres pruebas. N = normal, A = anormal, para
cada una de las tres pruebas (E/I, RV, RP), por ejemplo, ANA significa normal en
la RV y anormal en las otras dos pruebas. RP+: relacin de probabilidad positiva;
RP-: relacin de probabilidad negativa.
4.8.2.
Severidad de la neuropata autonmica
De los resultados obtenidos con el anlisis de discriminacin, se determinaron

cuatro grupos: cero, una, dos y tres pruebas anormales al percentilo de corte 5to .
El cuadro 4.5 muestra la cantidad y el porcentaje de pacientes en cada grupo
de diagnstico, para cuatro diferentes al momento de las pruebas: < 5, 5 a 10, 11
4.9. DISCUSIN
63
a 20 y > 20 aos (P < 0,001).

El cuadro 4.6 tambin muestra la cantidad de pruebas anormales versus la
duracin de la diabetes.
Duracin de la diabetes
(aos)
<5
5 a 10
11 a 20
> 20
T otal
total
cero
una
990
706
983
837
3516
553 (56)
346 (49)
447 (45)
306 (37)
1652 (47)
283 (29)
211 (30)
285 (29)
224 (27)
1003 (29)
dos
107
106
128
135
476
tres
(11) 47
(15) 43
(13) 123
(16) 172
(14) 385
(5)
(6)
(13)
(21)
(11)
Cuadro 4.5: Cantidad y porcentaje de pruebas anormales versus la duracin de

la diabetes. Los porcentajes entre parntesis, la columna de total corresponden al
total de cada fila, y la fila de total al total de cada columna; P < 0,001 para la
independencia entre el diagnstico y la duracin de la diabetes.
Cantidad
de
pruebas
anormales
Cero (n=1652)
Una (n=1003)
Duracin de la
diabetes (aos)
Dos (n=476)
Tres (n=385)
15,11 (0,54)
20,04 (0,62)
12,15 (0,26)
13,44 (0,35)
0,022 con cero, 0,037 con dos, < 0,001

con tres
< 0,001 con cero y tres
< 0,001 con cero, uno y dos
Cuadro 4.6: cantidad de pruebas anormales versus la duracin de la diabetes;

valores medios y (DE).
La figura 4.10 muestra la cantidad de pruebas anormales versus la duracin
de la diabetes, como se muestra el cuadro 4.6, donde se puede apreciar que para
cada grupo de cantidad de pruebas anormales, hay diferencias significativas en las
correspondientes duraciones de la diabetes.
4.9.
Discusin
Las mediciones de la VFC inducida por diferentes estmulos manifiestan la

respuesta de las dos partes del sistema nervioso autonmico, por lo tanto se pueden
llegar a encontrar diferencias en la forma en que la diabetes afecta las pruebas
(Pfeifer et~al., 1982).
25
Duracin de la diabetes (aos)
***
20
**
15
10
0
0
Cantidad de pruebas anormales
* P=0.022 con 0, P=0.037 con 2, P<0.001 con 3
Figura 4.10: **
Cantidad
de pruebas anormales versus la duracin de la diabetes,
P<0.001 con 0 y 3
sobre datos del
cuadro
* P = 0,022 con cero, P = 0,037 con dos,
*** P<0.001 con4.6,
0, 1 ydonde
3
P < 0,001 con tres pruebas; ** P < 0,001 con cero y tres pruebas; *** P < 0,001
con cero, uno y dos pruebas.
4.9. DISCUSIN
65
Antiguos reportes han indicado que las anormalidades en la VFC preceden a la

denervacin simptica (Ziegler et~al., 1994; Ewing and Clarke, 1982; Vinik et~al.,
1995; Kempler et~al., 1993).
Por ejemplo los estudios de function spectral de la VFC miden la relacin de
las oscilaciones en frecuencias bajas y altas (Laederach-Hofmann et~al., 1999), y
han sugerido que las anormalidades tempranas en la funcin autonmica se manifiesta en la capacidad del eferente parasimptico que nutre al corazn, denominado
nervio vago.
Esta hiptesis tambin ha sido apoyada por estudios que encontraron que las
anormalidades de la EI fueron ms frecuentes en diabticos sin evidencias clnicas
de neuropatas que en la VR (Pfeifer et~al., 1982).
Sin embargo con la incesante sofisticacin en la metodologa de medicin del
sistema nervioso autonmico de la funcin simpatico, utilizando tcnicas de biopsia
de la piel (McCarthy et~al., 1995) y de la funcin neurovascular (Vinik et~al.,
2001; Stansberry et~al., 1994), se not que las pequeas fibras no mielinadas
tipo C pueden ser afectadas por la diabetes, as como por estados de prediabetes
e inclusive en miembros de familias con diabetes (Caballero et~al., 1999; Jaap
et~al., 1996; Vinik et~al., 2001).
La razn por la cual en estudios anteriores no se notaron estas anormalidades
puede deberse a un pobre control de la respiracin, por ejemplo en la prueba de
Valsalva se reflejan ambos components autonmicos, simptico y parasimptico,
por lo cual en teora esta prueba debera ser ms sensible que la prueba de E/I,
la cual es puramente parasimptica.
Con respecto a nuestros estudios, el control de la frecuencia respiratoria y
la presin de espiracin han sido controladas electrnicamente, este el valor de
estandarizar las pruebas.
4.9.1.
Efecto de la edad
El estudo de normalidad (Risk et~al., 2001) y el anlisis de regression de las de

la relaciones EI, VR y RP versus la edad, mostraron en este estudio un decremento
en la VFC con la edad, como lo ilustran claramente las figuras 8 a 10. Resultados
similares fueron obtenidos en estudios previos (Piha, 1991; OBrien et~al., 1986;
Ewing et~al., 1985; Masaoka et~al., 1985).
El anlisis de regression de la prueba de EI mostr un decremento en la VFC
con la edad para los grupos con uno o ms pruebas anormales, pero para el subgrupo con las tres pruebas anormales ya fueron bajas a cualquier edad.
La regresin de la RV con la edad en el grupo con una o ms pruebas anormales mostr resultados similares a la prueba E/I, en la cual las relaciones se
decrementaron con la edad; finalmente para la prueba RP se encontraron resultados similares.
Los resultados obtenidos por nuestro estudio muestran que el grupo normal
tiene una declinacin ms rpida en la funcin autonmica con la edad comparado
con los pacientes con resultados anormales.
Sin embargo esto es ms aparente que real, porque a cualquier edad la relacin es menor en el grupo de anormales, el ndice de la function autonmica esta
decrementado y, no importa la edad, no puede llegar a ser peor, resultando esto
en valores cercanos a uno para los resultados de todas las pruebas.
4.9.2.
El valor de combinar las pruebas
El grupo anormal con neuropata diabtica (las tres pruebas anormales) fue
determinado utilizando la hiptesis que cada prueba examina las diferentes funciones del sistema nervioso autonmico (Freeman, 1997; Pfeifer et~al., 1982; Saul and
Cohen, 1994); de esta forma los resultados de las tres pruebas anormales al percentilo de corte 10th (derivado del estudio de normalidad) fue indicativo definitivo
de neuropata autonmica.
4.9. DISCUSIN
67
Los resultados en este subgrupo con las tres pruebas anormales son equivalentes a aquellos encontrados por Sundkvist et al. Para la prueba de E/I (Sundkvist
et~al., 1979), Clarke et al (Clarke et~al., 1979). Para la prueba de Valsalva (Mackay et~al., 1980) y Ewing et al para la prueba RP (Ewing and Clarke, 1982).
La prevalencia de la neuropata autonmica en nuestra base de datos al percentilode corte 5to fue del 11 %. Esta prevalencia es idntica al 11 % encontrado
por Ewing et al. en un estudio de cohorte (Ewing 1985), y al calculado con una
batera de pruebas en otros estudios (Ziegler et~al., 1992; Masaoka et~al., 1985;
Maser et~al., 1990; Zola and Vinik, 1992).
4.9.3.
Sensibilidad, especificidad y prevalencia de la neuropata autonmica
El grupo con las tres pruebas anormales y el grupo con el rango normal fueron
utilizados para calcular la sensibilidad, especificidad, relacin de probabilidad y
valores predictivos positivos y negativos para cada prueba a diferentes percentilos
de corte y luego utilizados para construir la curva COR; el rea bajo la COR para
cada prueba es equivalente (0,93 a 0,96).
El anlisis de COR para el ordenamiento de las combinaciones de resultados
(cuadro 4.4) mostr un rea bajo la curva de 0,88. En el ordenamiento se ve
claramente que el grupo normal (NNN) y los grupos con una prueba anormal
(NAN, ANN y NNA); son seguidos por los grupos con dos pruebas anormales
(NAA, ANA and AAN) y finalmente por el grupo con las tres pruebas anormales
(AAA). La RP- fue por debajo de 0,2 para todos los grupos con una o ms pruebas
anormales; sin embargo la RP- fue de 0,1 y por debajo del grupo con dos pruebas
anormales.
Estos resultados nos proponen tres grupos de diagnstico:
1) Temprana: una prueba cualquiera anormal.

2) Intermedia: dos pruebas cualquiera anormales.
3) Avanzada: las tres pruebas anormales.
Estos resultados son equivalente a los obtenidos por Ewing et al (Ewing et~al.,
1985).
Si consideramos el porcentaje de pacientes en los tres grupos anormales (53 %),
la prevalencia parece ser mayor que la reportada en estudios previos.
Sin embargo, el 29 % estn en el grupo temprana, y un 25 % en los grupos
avanzados e intermedio. Esto sugiere que el 25 % es la prevalencia de la neuropata
diabtica en general, y un 29 % en el grupo temprano es la porcin de pacientes
quienes formaran parte del los otros grupos a medida que progrese la neuropata
con el tiempo.
El anlsis estadstico de los datos en el cuadro 4.5 muestra un P < 0,001, lo
cual confirma el incremento de resultados anormales con la duracin de la diabetes.
Nuestra clasificacin del avance de la neuropata diabtica (temprana, intermedia
y avanzada), depende de la duracin de la diabetes.
Captulo 5
Reproducibilidad de la maniobra de
Valsalva
En el presente captulo se estim la reproducibilidad de la prueba de Valsalva,
para luego utilizar dicha estimacin en la recomendacin de una segunda prueba
en el caso de resultados cercanos al umbral mnimo de normalidad.
5.1.
Material y mtodos
5.1.1.
Sujetos y mediciones
En el presente estudio participaron un total de 206 sujetos normales, provenientes del estudio de normalidad descripto en un captulo anterior (Risk et~al.,
2001; Aronson and Burger, 2001).
La prueba de Valsalva se desarroll en posicin supina, con una espiracin
constante de 40mmHg durante 15s (Risk et~al., 2001).
El total de sujetos tiene una distribucin etaria uniforme de 20 a 80 aos, el
cuadro 5.1 resume las caractersticas demogrficas del estudio de normalidad y
reproducibilidad.
Del estudio de normalidad 41 sujetos fueron seleccionados en forma aleatoria
69
70CAPTULO 5. REPRODUCIBILIDAD DE LA MANIOBRA DE VALSALVA

para realizar el estudio de reproducibilidad, en los cuales se realizaron tres RV
consecutivas (excepto el sujeto 40 que tuvo dos mediciones).
El cuadro 5.2 muestra la edad, sexo y cociente de los cocientes de las pruebas
de Valsalva (RV #1 a #3) para cada sujeto.
Estudio
normalidad
Edad
media (aos)
47,1
desvo estndar (aos)
16
mediana (aos)
45
rango (aos)
20 80
mujeres
109
hombres
97
reproducibilidad
38,3
13,1
35
22 69
17
24
Cuadro 5.1: Caractersticas demogrficas de los estudio de normalidad y de reproducibilidad.
5.1.2.
Anlisis estadstico
En el estudio de normalidad se calcul la regresin lineal entre la RV y la edad

para cada grupo.
El umbral de normalidad se calcul en dos pasos: 1) se dividieron los resultados
para cada sujeto en dcadas de edad, para cada dcada se calcul en percentilo
5to , 2) el umbral contnuo en funcin de la edad se calcul como el ajuste de los
puntos en 1) a una funcin de segundo grado.
El anlisis estadstico utilizado en el presente trabajo est basado en los mtodos descriptos por Bland y Altman para estudios de comparacin de mtodos de
diagnstico y reproducibilidad (Bland and Altman, 1986, 1995, 1999).
El mtodo de Bland y Altman investiga la asociacin entre el desvo estndar
y la media de las mediciones para cada sujeto; en nuestro trabajo se investiga
adems la reproducibilidad como la asociacin entre el desvo estndar y la edad.
El umbral de normalidad de la RV, para el total de sujetos, se calcul como el
percentilo 5to , como fuera reportado en un trabajo anterior (Risk et~al., 2001).
El coeficiente de reproducibilidad se calcul como el percentilo 75to de todos
los desvos estndar.
5.1. MATERIAL Y MTODOS
Sujeto
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
Edad (aos)
22
22
23
24
25
25
26
27
28
29
29
29
29
29
31
31
32
33
34
35
35
35
36
38
39
39
42
42
44
44
45
45
45
47
48
52
59
66
67
69
69
71
Sexo
F
F
M
F
F
F
M
M
F
F
M
F
F
M
M
F
M
M
M
F
F
F
F
M
M
F
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
F
M
F
M
M
PV #1
2,21
1,74
1,77
2,39
2,48
1,88
1,89
1,66
2,13
2,20
1,67
1,73
1,80
2,53
1,88
1,84
2,28
1,93
2,04
1,56
1,39
2,00
1,44
1,89
1,86
2,81
1,32
1,66
1,68
2,01
1,86
1,81
1,81
1,59
1,54
1,58
1,75
1,61
1,60
1,20
1,50
PV #2
2,07
1,52
1,74
2,32
2,39
1,84
1,97
1,72
2,09
2,06
1,84
1,39
2,01
2,44
2,22
1,76
2,05
1,75
2,16
1,53
1,39
1,99
1,60
2,14
1,77
1,82
1,43
1,49
1,66
1,85
1,82
2,16
1,78
1,43
1,84
1,60
1,75
1,73
1,67
1,30
1,31
PV #3
2,25
1,54
1,62
2,20
2,51
1,82
2,03
1,77
2,25
1,98
1,83
1,33
2,08
2,47
1,88
1,90
1,94
1,98
2,56
1,61
1,38
1,89
1,53
2,07
1,67
2,33
1,50
1,26
1,54
2,02
2,03
1,78
1,71
1,84
1,66
1,70
1,59
1,76
1,66
1,38
Cuadro 5.2: Edad, sexo y cociente de los cocientes de las pruebas de Valsalva (PV
#1 a #3) para cada sujeto; Sexo: M: masculino, F: femenino.

Todos los anlisis estadsticos fueron realizados en lenguaje R (Cribari-Neto,
1997; R-Team, 2008; Venables et~al., 2008).
5.2.
Resultados
La regresin lineal entre la RV y la edad en el estudio de normalidad mostr

una declinacin significativa de la RV con la edad (Risk et~al., 2001), como se
puede apreciar en las figuras 5.1 y 5.2, en hombres y mujeres respectivamente.
El ajuste de los precentilos 5to en el grupo de hombres responde a la siguiente
ecuacin: RV5to hombres = 0,0001464285714Edad2 0,02467142857Edad + 2,223125,
como lo podemos apreciar en la figura 5.1.
Estudio de normalidad en hombres

3.0
PV
percentilo 5to
ajuste percentilo 5to
PV hombres = -0.0129 Edad + 2.3549
P < 0.001
PV
2.5
2.0
1.5
1.0
20
30
40
50
60
70
80
Edad (aos)
Figura 5.1: RV en hombres del estudio de normalidad, regresin lineal y ajuste del
precentilo 5to .
La figura 5.2 muestra la regresin lineal entre la RV y la edad, en este caso
5.2. RESULTADOS
73
para el grupo de mujeres.

El ajuste de los percentilos 5to en el grupo de mujeres responde a la siguiente
ecuacin: RV5to mujeres = 0,00015Edad2 + 0,01054285714Edad + 1,281607143.
Estudio de normalidad en mujeres

4
PV
percentilo 5to
ajuste percentilo 5to
PV mujeres = -0.0111 Edad + 2.3335
P < 0.001
PV
1
20
30
40
50
60
70
80
Edad (aos)
Figura 5.2: RV en mujeres del estudio de normalidad, regresin lineal y ajuste del
precentilo 5to .
La figura 5.3 muestra el desvo estndar de los cocientes de la prueba de Valsalva para cada sujeto versus la media de los mismos, en el grupo de hombres el
coeficiente de correlacin r = 0,21 (P = 0,16); en el grupo de mujeres el r = 0,32
(P = 0,10).
La figura 5.4 muestra la media de los cocientes de la RV para cada sujeto
versus la edad de los mismos; en el grupo de los hombres el r = 0,6 (P = 0,002),
mientras que el grupo de mujeres r = 0,34 (P = 0,18).
La figura 5.5 muestra el desvo estndar de la RV para cada sujeto versus la
edad de los mismos; en el grupo de los hombres el r = 0,09 (P = 0,65), mientras
DS vs media PV en mujeres
DS
0.2
0.15
0.0
0.05
0.1
0.10
DS
0.3
0.20
0.4
0.25
0.5
DS vs media PV en hombres
1.4
1.6
1.8
2.0
2.2
2.4
1.4
1.6
1.8
media
2.0
2.2
2.4
media
Figura 5.3: desvo estndar versus la media en hombres y mujeres.
M edia PV vs edad en mujeres
1.8
2.0
media
1.8
1.6
1.6
1.4
1.4
media
2.0
2.2
2.2
2.4
2.4
M edia PV vs edad en hombres
20
30
40
50
Edad (aos)
60
70
20
30
40
50
Edad (aos)
Figura 5.4: media versus la edad en hombres y mujeres.
60
70
5.3. DISCUSIN
75
que el grupo de mujeres r = 0,01 (P = 0,95).
DS vs edad PV en mujeres
DS
0.2
0.15
0.0
0.05
0.1
0.10
DS
0.3
0.20
0.4
0.25
0.5
DS vs edad PV en hombres
20
30
40
50
60
70
20
30
Edad (aos)
40
50
60
70
Edad (aos)
Figura 5.5: desvo estndar versus la edad en hombres y mujeres.

El coeficiente de reproducibilidad en el grupo de los hombres fue 0,17, y en el
grupo de las mujeres fue 0,11.
La figura 5.6 muestra el cociente de la prueba de Valsalva versus la edad para
el total de los sujetos del estudio de normalidad, junto con percentilo 5to y el
coeficiente de reproducibilidad sumado a dicho percentilo.
5.3.
Discusin
El presente captulo muestra una forma de estimar la reproducibilidad de la RV.

La misma se basa en las caractersticas de dicha prueba, y como fuera demostrado
en varios trabajos anteriores, los resultados de la RV decrecen con la edad, tanto
en sujetos normales como as tambin en diabticos (OBrien et~al., 1986; Risk
et~al., 2001).
El procedimiento ms difundido para estimar la reproducibilidad de un mtodo
de diagnstico es calcular el coeficiente de variacin (Rosner, 1995).
E s tu d io d e n o rm a lid a d P V e n m u je re s
1.0
1.0
1.5
1.5
2.0
2.5
cociente PV
2.0
cociente PV
3.0
2.5
3.5
3.0
4.0
E s tu d io d e n o rm a lid a d P V e n h o m b re s
20
30
40
50
60
70
E dad (aos)
20
30
40
50
60
70
E dad (aos)
Figura 5.6: RV versus la edad en el total de sujetos del estudio normalidad, junto
con el percentilo 5to y el coeficiente de reproducibilidad sumado a dicho percentilo.
Dicho procedimiento es vlido cuando el desvo estndar no es afectado por la
media u otras variables confundentes, en el caso de la RV la edad y el sexo.
Como se puede apreciar en la figura 5.3 el desvo estndar no cambia significativamente con la media.
Por otro lado las figuras 5.1 y 5.2 muestran una correlacin negativa de la
media de las RV con la edad.
En el grupo de los hombres es significativa, pero no lo es en el grupo de las mujeres, quizs por falta de datos en el estudio; dicha correlacin negativa concuerda
con el hecho ya demostrado que el cociente de la RV decrece con la edad.
En la situacin descripta, en el presente captulo se propone estudiar la reproducibilidad en funcin de la edad, como una modificacin a los mtodos descriptos
anteriormente.
Como muestra la figura 5.5, la correlacin entre el desvo estndar y la edad
es muy baja y no significativa (r = 0,09, P = 0,65 en el grupo de los hombres;
r = 0,01, P = 0,95 en el grupo de las mujeres).
5.3. DISCUSIN
77
Estos resultados sugieren que la reproducibilidad estimada como el desvo estndar en funcin de la edad puede ser considerada constante, para lo cual se eligi
el coeficiente de reproducibilidad como estimador de la misma.
El coeficiente de reproducibilidad es una medida no paramtrica, porque usa
el percentilo 75to , as como tambin es una forma conservadora de estimar la
reproducibilidad de la RV.
Una de las posibles aplicaciones de la estimacin de la reproducibilidad en la
RV es determinar una zona de incertidumbre por arriba del lmite de normalidad,
como lo muestra la figura 5.6, por lo cual los pacientes con valores dentro de dicha
zona deberan tener una segunda prueba de Valsalva para confirmar el diagnstico.
Captulo 6
Anlisis tiempo-frecuencia
6.1.
Transformada Ondita
Una expansin en onditas, tambin conocidas como wavelets en ingls u ondelettes en francs, consiste de traslaciones y dilataciones de una funcin fija
L2 (<) donde < denota el conjunto de nmeros reales y L2 (<) denota el
espacio de funciones de cuadrado integrable (Chui, 1992; Thakor and Sherman,
1995; Gamero et~al., 1996).
En la transformada ondita continua los parmetros de traslacin y dilatacin
varan constantemente; esto significa que usamos las funciones:
1
a,b (t) = p
|a|
donde el factor
tb
a

(6.1)
p
|a| en (6.1) se introdujo para garantizar la preservacin de
energa (Mallat, 1989).

Dada una seal continua f (t) L2 (<), la transformada ondita continua se
define ahora como:
W f(a,b) = hf, a,b i

79
(6.2)
80
CAPTULO 6. ANLISIS TIEMPO-FRECUENCIA

Con la identidad de Parseval podemos escribir (6.2) como:
D
E
a,b
2W f(a,b) = f,
(6.3)
donde f es la transformada de Fourier de f entonces:
a,b () = pa ejb (a)
|a|
(6.4)
Note que la ecuacin (6.2) de la transformada ondita contnua convierte una

funcin unidimensional en una bidimensional.
La representacin de una funcin por su transformada ondita contnua es redundante y la transformada inversa es posiblemente no nica (Chui, 1992).
Suponga que la ondita L2 (<) satisface la condicin de admisibilidad (Chui,
1992):

2

()
Z
C =
d <
(6.5)
Entonces, la transformada continua f tiene una inversa dada por la relacin:
1
f (t) =
C
W f (a, b)a,b (t)
dadb
a2
(6.6)
De la ecuacin de admisibilidad (6.5) podemos observar que (0)

tiene que ser
0, y de esta forma, tiene que oscilar.
Esto, junto con la propiedad de decaimiento limt |(t)| da a el nombre
de ondita.
Podemos construir una ondita ortogonal seleccionando apropiadamente , a y
b. Generalmente 2jjZ se utiliza como el parmetro a, de esta manera la transformada ondita ortogonal tiene una estrecha relacin con el anlisis de multirresolucin.
Un anlisis multirresolucin de f (t) L2 (<) se construye a travs de una
6.1. TRANSFORMADA ONDITA
81
secuencia de espacios de aproximaciones a f (t):
V22 V21 V20 V21 V22 . . .
(6.7)
Con la propiedad que si f (t) V2j entonces f (t2j k) V2j+1 y f (2t) V2j+1 .
Cuando W2j es el complemento ortogonal de V2j en V2j+1 , V2j+1 se escribe como:
V2j+1 = V2j W2j
(6.8)
De acuerdo con los estudios de Mallat (Mallat, 1989), si se da un espacio de

aproximaciones multirresolucin V2j , una funcin escala (t) y una ondita (t)
son determinadas:

2j (2j t k)
(6.9)
kZ

2j (2j t k)
(6.10)
kZ
y constituyen las funciones base ortonormales de V2j y W2j respectivamente.

Por lo tanto, podemos aproximar cualquier funcin en L2 (<) a la resolucin 2j
como:
D
X
A2j f =
f (u),
2j (2j u
E
X
j
j
k)
2 (2 t k) =
k=
Ad2j f

k
(2j t k)
k=
(6.11)
y la proyeccin ortogonal de f (t) sobre el espacio W2j se descompone en:
PW2j f =
D
X
k=
f (u),
2j (2j u
k)
2j (2j t
k) =
(D2j f )k (2j t k)
k=
(6.12)
Los trminos Ad2j y D2j de las ecuaciones (6.11) y (6.12) son respectivamente
82
llamados la aproximacin discreta y la seal detalle discreta de la seal f (t) a la

resolucin 2j .
En la implementacin prctica de (6.11) y (6.12) los clculos se realizan solamente cuando existen datos.
En lugar de calcular los productos internos en (6.11) y (6.12), los coeficientes
se calculan con un filtrado sub-banda sobre las muestras discretas de f (t), la cual
se asume que es discreta a nivel 0.
Los filtros discretos h(k) y g(k) se definen como:

h(k) = 21 (21 u), (u k)
(6.13)

g(k) = 21 (21 u), (u k)
(6.14)
para las cuales h(k)

= h(k) y g(k) = g(k) son los filtros espejo. La transformada ondita discreta permite descomponer la seal, as como reconstruirla aplicando el filtrado espejo, como lo podemos apreciar en la figura 6.1.
G(z)
D2 i
G(z)
A2 i
+1
H(z)
Descomposicin
(anlisis)
A2 i
d
2i
+1
H(z)
Reconstruccin
(sntesis)
Figura 6.1: Descomposicin (anlisis) y reconstruccin (sntesis) de la aproximacin discreta Ad2j+1 .

Aplicando recursivamente la misma operacin de filtrado seguida por un submuestreo por dos a Ad2j , se obtiene la expresin multirresolucin de f (t).
6.2. APLICACIN DE LA TRANSFORMADA ONDITA A LA VFC
83
Este algoritmo de descomposicin se denomina piramidal (Mallat, 1989) y se

muestra esquemticamente en la figura 6.2.
g(k)
d
D2 j -1
g(k)
A2 j
h(k)
d
D2 j -2
2
d
A2 j -1
h(k)
g(k)
d
D2 j -3
h(k)
d
A2 j -3
2
d
A2 j -2
Figura 6.2: Desarrollo del algoritmo piramidal de Mallat.

El anlisis multi-resolucin provee un marco de representacin jerrquico de
la informacin. Tambin es posible la reconstruccin a partir de diferentes niveles
de resolucin, obteniendo la componente temporal a la correspondiente banda de
frecuencia.
En la presente tesis hemos considerado el caso especial en el cual las funciones
base forman una base ortonormal. Los filtros de descomposicin en cuadratura
tienen una estructura recursiva simple y puede ser implementada con algoritmo
rpidos.
6.2.
Aplicacin de la transformada Ondita a la VFC
Los datos analizados en este captulo fueron convertidos a formato digital a un

ritmo de 256 muestras por segundo, y de los mismos fueron detectadas todas las
ondas R correspondientes a la seal de electrocardiograma (Risk et~al., 1996a,b).
Con las ubicaciones temporales de dichas ondas R se construy la serie de la
latidos de FC y luego se calcul la serie temporal de FC muestreando la serie de
latidos a intervalos equiespaciados, a una frecuencia de 3Hz (Risk et~al., 1996a,
2007).
La serie temporal luego se dividi en 9 bloques de 1024 muestras cada uno, y
84
para cada bloque se calcul la densidad de potencia espectral con los mtodos de
transformada rpida de Fourier y Blackman-Tukey, descriptos en la introduccin.
Las reas bajo la curva del espectro se calcularon de forma tal de poder compararlas con las bandas resultantes del anlisis multirresolucin (Gamero et~al.,
1996).
El anlisis con la transformada Ondita se desarroll con una implementacin
del algoritmo piramidal (Mallat, 1989), especialmente adaptado a las bandas de
frecuencia de inters, obteniendo de esta forma, la descomposicin multirresolucin
de la serie temporal de FC en esas bandas.
Despus de probar diferentes bases de funciones ondita, se decidi la utilizacin
de la funcin conocida como Daubechies 12, debido a que tiene un buen compromiso entre la cantidad de coeficientes del filtro y la localizacin tiempo-frecuencia
(Press et~al., 1994).
La figura 6.3 presenta la respuesta en frecuencia normalizada de los filtros
generados por el algoritmo implementado.
La contribucin espectral de cada banda se puede calcular con la transformada
rpida de Fourier de cada una de las contribuciones temporales de la figura 6.4,
resultado que se muestra en la figura 6.5.
Para comparar los tres mtodos se calcularon las potencias de cada banda
resultante de la descomposicin multirresolucin, delos 9 bloques de 1024 muestras
cada uno; cada bloque representa 341,33s de la serie temporal de FC, la figura 6.6
muestra el rea de cada banda para cada bloque.
Los mismos bloques anteriormente citados se utilizaron para calcular la potencia espectral por el mtodo de transformada rpida de Fourier; las potencias se
calcularon para las bandas definidas por el anlisis multirresolucin.
Los resultados fueron similares, conservndose la energa total entre los dominios del tiempo y la frecuencia en todos los mtodos estudiados. La figura 6.7
muestra el resultado calculando la transformada rpida de Fourier.
85
Magnitud
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0.0
0.1
0.2
0.3
Frecuencia (Hz)
Figura 6.3: Respuesta en frecuencia normalizada de cada filtro para la funcin

base Daubechies 12; las bandas resultantes fueron: para FUB de 0 a 0,011Hz,
para FMB de 0,011 a 0,093Hz, para FM de 0,093 a 0,1875Hz, y para FA de
0,1875 a 0,375Hz. La contribucin de cada banda a la serie temporal se puede
apreciar en la figura 6.4.
86
150
FC (lpm) 100
50
500
1000
1500
2000
2500
3000
500
1000
1500
2000
2500
3000
500
1000
1500
2000
2500
3000
500
1000
1500
2000
2500
3000
500
1000
1500
2000
2500
3000
200
FUB
0
-200
100
FMB
0
-100
50
FM
0
-50
10
FA
0
-10
Tiempo (s)
Figura 6.4: Descomposicin por multirresolucin de la seal de FC y reconstruccin

en las bandas FUB, FMB, FM y FA.
87
FUB
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
FMB
FM
FA
frecuencia (Hz)
Figura 6.5: Densidad de potencia espectral de la seal multirresolucin en las

bandas FUB, FMB, FM y FA.
88
Figura 6.6: Potencia espectral de cada banda, separados en bloques de 1024 muestras cada uno, calculados con la transformada ondita discreta.
89
Figura 6.7: Potencia espectral de cada banda, separados en bloques de 1024 muestras cada uno, calculados con la transformada rpida de Fourier.
90

El anlisis de Bland-Altman (Bland and Altman, 1986), de las energas a FMB
entre la TOD y la TRF, como se puede apreciar en la figura 6.8, muestra que la
media de la diferencia es de 129, esto sugiere una sobre estimacin constante del
mtodo TOD por sobre la TRF, por otro lado todos los puntos estn dentro los
2DE de la diferencia, esto indica que ambos mtodos con equivalentes; la pendiente de la regresin no es estadsticamente significativa, con lo cual la estimacin
no depende la magnitud.
800
Diferencia TOD2-TRF2
600
400
200
-200
-400
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
media TOD2 y TRF2
Figura 6.8: anlisis de Bland-Altman de las energas a FMB entre la TOD y la

TRF, note que la media de la diferencia es de 129, esto sugiere un sobreestimacin
constante del mtodo TOD por sobre la TRF, por otro lado todos los puntos estn
dentro los 2DE de la diferencia, esto indica que ambos mtodos con equivalentes;
la pendiente de la regresin no es estadsticamente significativa, con lo cual la
estimacin no depende la magnitud.
El mismo anlisis de Bland-Altman, pero en este caso de las energas a FM

entre la TOD y la TRF, en este caso se muestra con la figura 6.9, muestra ahora
que la media de la diferencia es de 106, esto sugiere un sobreestimacin constante
del mtodo TOD por sobre la TRF, por otro lado todos los puntos estn dentro los
91
2DE de la diferencia, esto indica que ambos mtodos con equivalentes; la pendiente de la regresin no es estadsticamente significativa, con lo cual la estimacin
no depende la magnitud.
600
Diferencia TOD -TRF
400
200
-200
-400
400
600
800
1000
2
1200
1400
media TOD y TRF
Figura 6.9: anlisis de Bland-Altman de las energas a FM entre la TOD y la

la pendiente de la regresin no es estadsticamente significativa, con lo cual la
estimacin no depende la magnitud.
Finalmente, el anlisis de Bland-Altman de las energas a FA entre la TOD
y la TRF, ver figura 6.10, muestra que la media de la diferencia es de 414, esto
sugiere un sobreestimacin constante del mtodo TOD por sobre la TRF, por otro
lado todos los puntos estn dentro los 2DE de la diferencia, esto indica que
ambos mtodos con equivalentes; la pendiente de la regresin es estadsticamente
significativa y positiva, con lo cual la diferencia entre la estimacin de la TOD y
la TRF aumenta con la magnitud.
92
700
Diferencia TOD2-TRF2
600
500
400
300
200
100
600
700
800
900
1000
1100
1200
1300
1400
media TOD2 y TRF2
Figura 6.10: anlisis de Bland-Altman de las energas a FA entre la TOD y la

la pendiente de la regresin es estadsticamente significativa y positiva, con lo cual
la diferencia entre la estimacin de la TOD y la TRF aumenta con la magnitud.
Captulo 7
Anlisis tiempo-frecuencia de la
Valsalva
7.1.
Fases de la maniobra de Valsalva
Los cambios hemodinmicos de la frecuencia cardiaca, la presin arterial o el

flujo cerebral en respuesta a la maniobra de Valsalva puede ser divididas en cuatro
fases (Figura 7.1).
En la Fase I, se produce un incremento transitorio en la presion arterial y un
decrremento en la FC que se debe principalmente a la compresin de la aorta y la
propulsin de sangre en la circulacin perifrica.
La figura 7.1 muestra la respuesta hemodinmica de la prueba de valsalva, para
un sujeto representativo, donde podemos apreciar la FC y la PA media durante
las cuatro fases (I a IV) de la maniobra de Valsalva.
Los cambios hemodinmicos durante esta fase son debidos a factores mecnicos
y no son regulados por el SNA.
Estos cambios no estn acompaados por un incremento en la actividad del
msculo simptico (Delius et~al., 1972) ni son afectados por un bloqueo adrenrgico (Korner et~al., 1976; Sandroni et~al., 1991).
La Fase II muestra un decremento en la PA al principio de la misma y una
93
94
CAPTULO 7. ANLISIS TIEMPO-FRECUENCIA DE LA VALSALVA
FC (lpm) y PA (mmHg)
110
PA media
FC
100
90
80
70
60
50
40
I
55
II
60
65
III
70
75
IV
80
85
90
Tiempo (s)
Figura 7.1: Respuesta hemodinmica de la prueba de valsalva, la FC y la PA media

durante las cuatro fases (I a IV) de la maniobra de Valsalva.
7.1. FASES DE LA MANIOBRA DE VALSALVA
95
subsequente recuperacin del PA al final de la fase.

Los cambios en la PA en la segunda fase estn acompaados por una taquicardia compensadora.
Esta taquicardia es el resultado de la cada del gasto cardaco debido a un
retorno venoso disminudo, a los incrementos en la actividad simptica y la resistencia perifrica (Delius et~al., 1972; Korner et~al., 1976).
En la fase III se producen un decremento en la PA y un incremento en la FC
que ocurre cuando cesa la espiracin.
La fase IV est caraterizada por un incremento en la presin arterial por arriba
de los valores basales, el cual se debe a la vasoconstriccin residual y adems al
restaurado retorno venoso.
En la fase IV la cardioaceleracin tiene una participacin importante en el
incremento de la presin arterial.
De acuerdo a los datos obtenidos en estudios con bloqueo farmacolgico del
SNA, se observ una disminucin significativa en la respuesta debido al propanolol,
la respuesta a la atropina no fue afectada, y la fentolamina la increment (Sandroni
et~al., 1991).
Estos hallazgos sugieren que el incremento en la presin arterial est mediado
por el SNA.
Los cambios en la FC en respuesta a la maniobra de Valsalva se han utilizado
extensivamente, debido a que es una medicin sensible, especfica y reproducible
del SNA (Nathanielsz and Ross, 1967; Sharpey-Schafer and Taylor, 1960; Low
et~al., 1975; Ewing et~al., 1973; Baldwa and Ewing, 1977).
La tasa o relacin de la Valsalva, calculada como la tasa del intervalo RR
mas corto durante la fase II y el intervalo RR ms largo durante la fase IV, es la
medicin mas comnmente utilizada para esta maniobra (Low et~al., 1975; Ewing
et~al., 1973; Baldwa and Ewing, 1977; Levin, 1966; OBrien et~al., 1986; Persson
and Solders, 1983; Vita et~al., 1986), y como describimos en un captulo anterior
96
se denomina RV.
La forma ms comn de realizar la maniobra de Valsalva es con una presin
espiratoria de 40mmHg, y una duracin de dicha espiracin de 15s, grabando un
minuto antes y otro minuto despus de la espiracin.
7.2.
Aplicacin de la TOD Daubechies
En el presente estudio participaron 8 sujetos normales, la maniobra de Valsalva

se desarroll en posicin supina, a los cuales se les solicit que mantengan una
expiracin constante de 40mmHg durante 15s.
La FC se calcu a travs de la medicin del ECG de superficie, y la presin
arterial fue medida continuamente y en forma no invasiva con el tonmetro Colin
Pilot.
Los datos registrados se utilizaron para identificar las cuatro fases de la maniobra. La serie temporal de la FC se calcul con una frecuencia de muestreo de
4Hz (Risk et~al., 1995, 2007).
En esta seccin la TOD se calcul con el algoritmo piramidal (Mallat, 1989),
del cual se obtuvo una descomposicin en varias resoluciones de la serie temporal
de la FC.
La ondita utilizada fue la Daubechies 4 (Daubechies, 1988), la cual fue ofrece
un buen compromiso entre las caractersticas de frecuencia de corte y longitud del
filtro digital, adems es una las onditas ms compactas (Press et~al., 1994).
Los coeficientes del filtro digital de la ondita Daubechies 4 son C0 , C1 , C2 y
C3 , y se calculan de la siguiente forma:
1+ 3
C0 =
4 2
(7.1)
3+ 3
C1 =
4 2
(7.2)
7.2. APLICACIN DE LA TOD DAUBECHIES
97
3 3
C2 =
4 2
(7.3)
1 3
C3 =
4 2
(7.4)
La figura 7.2 muestra la funcin base de la ondita Daubechies 4 de un vector

de 512 muestras en la resolucin 4.
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0.1
0.2
100
200
300
400
500
# muestra
Figura 7.2: funcin base ondita Daubiches 4

El banco de filtros utilizado tiene las siguientes bandas de paso, las cuales son
de inters para el estudio de la variabilidad de la FC (Gamero et~al., 1996): a)
0,034 a 0,067Hz, b) 0,067 a 0,125Hz, c) 0,125 a 0,25Hz, and d) 0,25 a 0,5Hz.
El resultado de la TOD Daubechies 4 cumple con el terorema de Parseval,
en el cual la energia en el dominio transformado se conserva respecto al dominio
original, y los resultados se pueden considerar equivalentes a la TRF, de acuerdo
a la demostrado en un captulo anterior.
98
7.2.1.
Resultados
La descomposicin de la FC fue utilizada junto con la presin arterial para

determinar las cuatro fases de la maniobra de Valsalva. Las cuatro bandas de
inters (0,034 a 0,5Hz) se presentan en funcin del tiempo en la figura 7.3.
FC (lpm)
120
100
80
60
40
20
0
-20
-40
-60
I
55
II
60
65
III
70
75
IV
80
85
90
Tiempo (s)
FC
banda 0.25 a 0.5 Hz
banda 0.125 a 0.25 Hz
banda 0.067 a 0.125 Hz
banda 0.034 a 0.067 Hz
Figura 7.3: Sujeto representativo, FC durante las cuatro fases (I a IV) de la maniobra de Valsalva y su descomposicin con la TOD.
La figura 7.4 muestra la distribucin porcentual del rea de cada banda para
cada fase de la maniobra en el sujeto representativo.
La distribucin porcentual fue calculada como el rea relativa de cada banda
99
con respecto al rea total de la banda en cada fase.

La figura 7.5 muestra una representacin diferente de los datos en la figura 7.4.
La distribucin relativa de las reas bajo la descomposicin con la TOD para
cada banda es presentada, revelando la distribucin tiempo-frecuencia durante la
maniobra de Valsalva.
El cuadro 7.1 es un sumario de las reas de cada banda en cada fase para los
8 sujetos del presente estudio.
Banda (Hz)
0,034 a 0,067
0,067 a 0,125
0,125 a 0,25
0,25 a 0,5
Fase I
Fase II
Fase III
Fase IV
24,2 (5)
57 (3,7)
67 (4,5) 44,9 (5,9)
42,1 (6,7) 24,6 (3,9) 18,6 (4,4) 29,5 (3,9)
21 (3,6) 12,9 (2,1)
9 (1,1)
17 (2,7)
10,4 (2,2) 3,7 (0,4) 2,9 (0,8) 6,6 (1,8)
Cuadro 7.1: Medias EEM del porcentaje de reas de la TOD en cada banda
para los 8 sujetos; los datos fueron analizados con el ANOVA y luego una prueba
post-hoc de Bonferroni para comparaciones mltiples.
7.2.2.
Discusin
En este captulo se present un mtodo de anlisis de la variabilidad de la FC

utilizando la TOD Daubechies (Daubechies, 1988).
Como resultado, se utiliz un banco de filtros pasabanda, especialmente adaptado en las frecuencias de inters para dicho anlisis.
La principal ventaja de la TOD es la rpida descomposicin en frecuencia con
resolucin en el tiempo, particularmente til cuando existe inters en una banda
en especial.
En relacin a ello, existe un potencial uso de la TO en el estudio de la variabilidad de la FC en aplicaciones de reconocimiento de patrones y fractales.
Las limitaciones de la TOD en este campo son la dependencia de los lmites de
las bandas, definidas por la funcin base utilizada y el mtodo de multirresolucin
piramidal.
Futuros desarrollos podran contemplar la utilizacin de otros esquemas, como
100
Fase I
0.25 - 0.5 Hz 12%

0.125 - 0.25 Hz 21%
0.067 - 0.125 Hz 52 %
0.034 - 0.067 Hz 15%
Fase III
0.25 - 0.5 Hz 5%
0.125 - 0.25 Hz 9%
0.067 - 0.125 Hz 33%
0.034 - 0.067 Hz 53%
Fase II
0.25 - 0.5 Hz 3%
0.125 - 0.25 Hz 11%
0.067 - 0.125 Hz 38%
0.034 - 0.067 Hz 48%
Fase IV
0.25 - 0.5 Hz 3%
0.125 - 0.25 Hz 27%
0.067 - 0.125 Hz 35%
0.034 - 0.067 Hz 35%
Figura 7.4: Sujeto representativo, distribucin porcentual del rea de las cuatro
bandas en las cuatro fases
101
60
rea % TOD
50
40
30
20
0.034-0.067 Hz
10
0.067-0.125 Hz
0
IV
0.125-0.25 Hz
III
II
Fase
0.25-0.5 Hz
I
Figura 7.5: Sujeto representativo, rea relativa de la TOD durante las cuatro fases
(I a IV) de la maniobra para cada banda.
102
por ejemplo paquetes de ondas (Wave Packets). La localizacin en el tiempo de las

contribuciones en frecuencia, tambin est definida por la funcin base utilizada.
Nuestros resultados sugieren que la TOD podra ser una herramienta alternativa en la evaluacin de las componentes oscilatorias involucradas en los procesos
fisiolgicos de regulacin de la FC y otras seales cardiorespiratorias.
La descomposicin de la maniobra de Valsalva utilizando la TOD revela como las fluctuaciones de la FC a distintas frecuencias se desarrollan durante la
maniobra.
Los resultados sugieren que en la fase I, 67 % de la energa corresponde a las
dos bandas de frecuencias ms bajas (0,034 a 0,067Hz y 0,067 a 0,125Hz).
Durante la segunda fase, la actividad de estas dos bandas de ms baja frecuencia se incrementa a un 81 % de la energa total de la fase, sugiriendo un incremento
en la actividad simptica en la fase II con respecto a la fase I.
Tambin durante las fases II y III se mantiene aproximadamente la misma
distribucin de energas en las cuatro bandas.
Finalmente durante la fase IV, la actividad de la banda de ms baja frecuencia (0,034 a 0,067Hz) se reduce a un 45 %, esto ltimo sugiere un decremento
importante de la actividad simptica.
Con respecto a la fase IV, la actividad de la segunda banda (0,067 a 0,125Hz)
se incrementa en un 30 %, este ltimo incremento, junto con los incrementos en
las dos bandas de altas frecuencias durante la fase IV, sugieren una recuperacin
del sistema parasimptico.
Debido a que ambos sistemas, simptico y parasimptico, estn presentes en
las dos bandas de ms bajas frecuencias, es difcil delinear las contribuciones de
cada sistema por separado en las fluctuaciones de la FC.
La actividad de las dos bandas de ms alta frecuencia (0,125 a 0,25 y 0,25 a
0,5Hz) se decrementa de un 21 % y 12 % en la fase I a un 11 % y 3 % en la fase
II, sugiriendo un decremento de la actividad parasimptica.
7.3. APLICACIN DE LA TOD COIFLETS
103
En la fase III se mantiene el decremento de parasimptico (9 % y 5 % respectivamente), sugiriendo un incremento de la FC debido principalmente a la actividad
simptica.
Al final de la maniobra de Valsalva, hay una recuperacin en la banda de 0,125
a 0,25Hz a un 27 %, la cual soporta la idea de un incremento en la actividad
parasimptica causada por la bradicardia de la fase IV.
Los resultados del presente trabajo estn de acuerdo con los conocimientos ya
establecidos de la fisiologa de la maniobra de Valsalva.
El mtodo propuesto utilizando la TOD puede servir como una herramienta
adicional para la cuantificacin de los mecanismos involucrados en la maniobra de
Valsalva.
7.3.
Aplicacin de la TOD Coiflets
El matemtico Ronald Coifman sugiri en 1989 el diseo de un sistema de

onditas ortogonal, con momentos de desvanecimiento para ambas funciones de
escalado y de onditas (Beylkin et~al., 1991); luego las primeras onditas de este
tipo fueron diseadas por Ingrid Daubechies.
Los momentos de desvanecimiento del escalado significa que los momentos del
escalado desplazados se desvanecen, y en estos desplazamientos se consideraron
enteros (Cerna, 2005).
En la literatura se encuentran diseos de las onditas Coiflets denominadas del
tipo generalizadas (Wei and Bovik, 1998).
Por ejemplo una funcin f tiene los primeros momentos de desvanecimiento L,
tambin denominados momentos cero, centrados en t si:
Z
Para l = 0, 1, . . . , L 1.
(t t)l f (t)dt = 0
(7.5)
104

Si h : Z < es un filtro pasabajos en un sistema de onditas ortonormal de
dos bandas; por otro lado : < < se define recursivamente por la ecuacin de
dilatacin, tambin denominada ecuacin de refinamiento:
(t) =
X
2
h(n)(2t n)
(7.6)
luego se define la ondita : < <:
(t) =
X
2
g(n)(2t n)
(7.7)
donde el filtro pasabajos h junto con el filtro pasa-altos g constituyen un par

de filtros conjugados en cuadratura:
g(n) = (1)n h(n1 + n2 n)
(7.8)
o su equivalente en el dominio de la frecuencia:
G(ej ) = H[ej() ]ej(n1 +n2 )
(7.9)
donde [n1 , n2 ] es el soporte de los filtros de respuesta finita al impulso (RFI) h

y g; en el dominio de la frecuencia la ecuacin de dilatacin 7.6 es equivalente:
()
= H(ej/2 )(/2)
2
(7.10)
Entonces una condicin necesaria para que exista la funcin de escalado es:
H(1) =
(7.11)
y su equivalente:
X
n
h(n) =
(7.12)
105
Entonces iterando la ecuacin 7.10 al lmite e imponiendo la normalizacin

= 1 nos lleva a la frmula de producto infinito:
(0)

+
Y
1
i
j/2
H(e
()
=
)
2
i=1
(7.13)
En el dominio de la frecuencia la ecuacin 7.6 es equivalente a:

1
()
= ej(n1 +n2 )/2 H(ej/2 )(/2)
2
(7.14)
De las ecuaciones 7.10 y 7.13 se pueden apreciar que la simetra de la funcin

de escala es equivalente a la fase lineal de la respuesta en frecuencia H(ej ). Por
otro lado de la ecuacin 7.9 podemos inferir que H(ej ) tiene fase lineal (Wei and
Bovik, 1998).
La figura 7.6 muestra los mdulos y las fases de las respuestas en frecuencia
de los filtros Coiflets de 6, 12 y 24 coeficientes; podemos observar que en los tres
casos la fase es lineal, y en especial en el caso de 6 coeficientes el mdulo es el
menos selectivo de los tres, pero es el filtro de menor pendiente en la fase.
La figura 7.7 muestra la descomposicin, con una ondita Coiflet de 6 coeficientes (C6), de una maniobra de Valsalva simulada, la cual est formada por la
combinacin de dos senoides puras, una para la fase II de 0,04Hz y otra para la
fase III de 0,23Hz.
Los coeficientes de la ondita Coiflets de orden 6 son: C0 = 3,326705e01, C1 =
8,068915e01, C2 = 4,598775e01, C3 = 1,350110e01; C4 = 8,544127e02
y C5 = 3,522629e 02.
En la presente seccin se estudiaron un total de 37 pacientes, todos ellos diabticos (8 de tipo 1 y 29 de tipo 2), con una edad de 50,6 13,3 aos, y una
duracin de la diabetes al momento del estudio de 14,4 11,6 aos; el coeficiente
de correlacin entre la edad y la duracin de la diabetes fue de r = 0,09.
En el presente trabajo se le realizaron a cada uno de los pacientes dos pruebas
estandarizadas: de respiracin metronmica y de Valsalva; luego se calcularon para
106
0.8
0.0
0.4
Mdulo
1.2
10
20
30
40
50
60
40
50
60
# muestras
1
0
1
3
Fase (rad)
10
20
30
# muestras
Figura 7.6: Mdulo (A) y fase (B) de los filtros Coiflet de 6, 12 y 24 coeficientes,
dibujadas respectivamente como lnea slida, de rayas y de puntos.
107
0.5
1.5 0.5
ar0
1.5
Coiflet C6 5 Hz
20
30
40
50
60
70
80
90
70
80
90
70
80
90
70
80
90
70
80
90
1.0
0.5
0.0
dr3^2
1.5
Coiflet C6 0.3125 0.625 Hz
20
30
40
50
60
dr4^2
0 2 4 6 8
12
Coiflet C6 0.15625 0.3125 Hz
20
30
40
50
60
dr5^2
10
20
Coiflet C6 0.078125 0.15625 Hz
20
30
40
50
60
1.0
0.0
dr6^2
2.0
Coiflet C6 0.0390625 0.078125 Hz
20
30
40
50
60
tiempo (s)
Figura 7.7: Descomposicin de una maniobra de Valsalva simulada con dos senoidales.
108
cada prueba las relaciones entre frecuencias cardiacas mximas y mnimas, el rea
bajo el espectro de potencia para las pruebas de respiracin metronmica, y el
anlisis tiempo-frecuencia con onditas Coiflets para las pruebas de Valsalva.
El anlisis estadstico de la presente seccin busc la relacin entre las distintas
estimaciones de la funcin autonmica, es decir las relaciones E/I, RV, medias y
DE, y energas en las bandas espectrales, con la edad y la duracin de la diabetes.
Para analizar la relacin entre estas variables intervalares se utiliz la regresin
lineal, con el clulo del intervalo de confianza del 95 % para la banda de prediccin
(Glantz and Slinker, 1990; Faraway, 2002). El nivel de significancia utilizado fue
0,05.
7.3.1.
Resultados
Resultados de las pruebas de respiracin metronmica

Las figuras 7.8 y 7.9 muestran respectivamente las medias y desvo estndar
(DE) de la FC versus la edad y la duracin de la diabetes.
Para la edad la pendiente no fue significativa en la media de la FC, figura 7.8
panel A, pero si para el DE de la FC (P < 0,001), figura 7.8 panel B; por otro lado
para la duracin de la diabetes, la pendiente fue significativa en la media de la FC
(P = 0,018), figura 7.9 panel A, y fue no significativa en el E de la FC, figura 7.9
panel B.
Las figuras 7.10 y 7.11 muestran respectivamente las relaciones de las pruebas
metronmicas y de la Valsalva versus la edad y la duracin de la diabetes.
Para la edad la pendiente fue significativa en la E/I (P < 0,001), figura 7.10
panel A, tambin fue significativa para RV (P = 0,002), figura 7.10 panel B; por
otro lado para la duracin de la diabetes, la pendiente no fue significativa en la
E/I, figura 7.11 panel A, como as tambin fue no significativa en la RV, figura
7.11 panel B.
Las figuras 7.12 y 7.13 muestran respectivamente el logaritmo de las energas
109
B
15
110
30
40
10
50
DE FC (lpm)
60 70 80 90
media FC (lpm)
60
70
30
40
edad (aos)
50
60
70
edad (aos)
Figura 7.8: media (A) y DE (B) de la FC versus la edad.
B
15
110
20
30
40
duracin diabetes (aos)
10
10
DE FC (lpm)
60 70 80 90
media FC (lpm)
10
20
30
40
Figura 7.9: media (A) y DE (B) de la FC versus duracin de la diabetes.
110
2.5
1.8
2.0
1.0
30
40
50
60
70
1.0
1.2
1.5
RV
1.4
E/I
1.6
30
40
edad (aos)
50
60
70
edad (aos)
Figura 7.10: relaciones E/I (A) y de Valsalva (B) versus la edad.
2.5
1.8
10
20
30
40
1.0
2.0
RV
1.4
1.5
1.0
1.2
E/I
1.6
10
20
30
40
Figura 7.11: relaciones E/I (A) y de Valsalva (B) versus duracin de la diabetes.
111
(reas bajo el espectro de densidad de potencia) paras las bandas de baja frecuencia (BF, entre 0,04 y 0,15 Hz) y de alta frecuencia (AF, entre 0,15 y 0,4 Hz)
versus la edad y la duracin de la diabetes.
Para la edad la pendiente fue significativa en la BF (P < 0,001), figura 7.12
panel A, tambin fue significativa para AF (P = 0,008), figura 7.12 panel B; por
BF, figura 7.13 panel A, como as tambin fue no significativa en la AF, figura
7.13 panel B.
log[BF]
30
40
50
60
edad (aos)
70
30
40
log[AF]
50
60
70
edad (aos)
Figura 7.12: log[BF] (A) y log[AF] (B) versus la edad.
Resultados anlisis tiempo-frecuencia para la prueba de Valsalva

Las figuras 7.14, 7.15, 7.16, 7.17 y 7.18, muestran los pacientes representativos
codificados como 882, 984, 1004, 1018 y 1021 respectivamente.
para las resoluciones de BF en la fase II de la Valsalva versus la edad y la duracin
de la diabetes.
Para la edad la pendiente fue significativa en la BF (P < 0,001), figura 7.19
112
10
20
30
40
log[BF]
log[AF]
10
20
30
40
Figura 7.13: log[BF] (A) y log[AF] (B) versus duracin de la diabetes.

BF, figura 7.20 panel A, como as tambin fue no significativa en la AF, figura
7.20 panel B.
para las resoluciones de BF en la fase III de la Valsalva versus la edad y la duracin
de la diabetes.
Para la edad la pendiente fue significativa en la BF (P = 0,003), figura 7.21
BF, figura 7.22 panel A, pero s fue significativa en la AF (P = 0,024), figura 7.22
panel B.
7.3.2.
Discusin
Las pruebas autonmicas estandarizadas han sido extensivamente utilizadas

para el diagnstico y el seguimiento de pacientes diabticos, y dichas pruebas han
demostrado una reproducibilidad aceptable para estudios clnicos (Risk et~al.,
1996a), as tambin han demostrado ser marcadores de la progresin normal de la
actividad del SNA, tanto en salud como en enfermedad (Baldwa and Ewing, 1977;
Freeman et~al., 1991; Freeman, 1997), como fue verificado en la presente seccin
113
ar0
70
80
90 100
882 V 5 Hz
20
40
60
80
100
120
100
120
100
120
100
120
100
120
30
0 10
dr3^2
50
882 V 0.3125 0.625 Hz
20
40
60
80
300
0
100
dr4^2
882 V 0.15625 0.3125 Hz
20
40
60
80
200
0
100
dr5^2
300
882 V 0.078125 0.15625 Hz
20
40
60
80
2000
dr6^2
6000
882 V 0.0390625 0.078125 Hz
20
40
60
80
tiempo (s)
Figura 7.14: Ejemplo descomposicin de la Valsalva, paciente 882.
114
ar0
70
90
110
984 V 5 Hz
20
40
60
80
100
80
100
80
100
80
100
80
100
20
0
10
dr3^2
30
984 V 0.3125 0.625 Hz
20
40
60
dr4^2
500 1000
984 V 0.15625 0.3125 Hz
20
40
60
dr5^2
2000
4000
984 V 0.078125 0.15625 Hz
20
40
60
dr6^2
4000
8000
984 V 0.0390625 0.078125 Hz
20
40
60
tiempo (s)
115
ar0
60
80
100
1009 V 5 Hz
20
40
60
80
100
120
100
120
100
120
100
120
100
120
80
0
40
dr3^2
120
1009 V 0.3125 0.625 Hz
20
40
60
80
1000
500
0
dr4^2
1009 V 0.15625 0.3125 Hz
20
40
60
80
1500
0
500
dr5^2
1009 V 0.078125 0.15625 Hz
20
40
60
80
3000
0 1000
dr6^2
1009 V 0.0390625 0.078125 Hz
20
40
60
80
tiempo (s)
116
ar0
60
80
100
1018 V 5 Hz
20
40
60
80
100
120
80
100
120
80
100
120
80
100
120
100
120
100
50
0
dr3^2
150
1018 V 0.3125 0.625 Hz
20
40
60
dr4^2
1000
2000
1018 V 0.15625 0.3125 Hz
20
40
60
1000
500
0
dr5^2
1500
1018 V 0.078125 0.15625 Hz
20
40
60
6000
0 2000
dr6^2
1018 V 0.0390625 0.078125 Hz
20
40
60
80
tiempo (s)
117
ar0
60
80
100
1021 V 5 Hz
20
40
60
80
100
120
100
120
100
120
100
120
100
120
1000
500
0
dr3^2
1500
1021 V 0.3125 0.625 Hz
20
40
60
80
dr4^2
400
800
1021 V 0.15625 0.3125 Hz
20
40
60
80
800
0
400
dr5^2
1400
1021 V 0.078125 0.15625 Hz
20
40
60
80
1500
500
0
dr6^2
1021 V 0.0390625 0.078125 Hz
20
40
60
80
tiempo (s)
118
10
log[f2AF]
10
log[f2BF]
15
15
30
40
50
60
70
30
40
edad (aos)
50
60
70
edad (aos)
Figura 7.19: fase II de la Valsalva, log BF (A) y log AF (B) versus la edad.
10
log[f2AF]
10
log[f2BF]
15
15
10
20
30
40
10
20
30
40
Figura 7.20: fase II de la Valsalva, log BF (A) y log AF (B) versus duracin de la
diabetes.
119
60
50
40
30
10
log[f3AF]
10
log[f3BF]
15
15
70
30
40
edad (aos)
50
60
70
edad (aos)
Figura 7.21: fase III de la Valsalva, log BF (A) y log AF (B) versus la edad.
10
log[f3AF]
10
log[f3BF]
15
15
10
20
30
40
10
20
30
40
Figura 7.22: fase III de la Valsalva, log BF (A) y log AF (B) versus duracin de
la diabetes.
120
(ver figuras 7.10 y 7.12).

Los mtodos tradicionales de clculo de tasas o relaciones en las pruebas estandarizadas, como se muestra en el presente trabajo, no son marcadores de la
progresin de la diabetes, como se puede apreciar en la figura 7.11, tampoco son
marcadores de la progresin de la diabetes el rea bajo el espectro de potencia en
la respiracin metronmica, como se puede ver en la figura 7.13.
En el presente trabajo se propone descomponer la FC resultante de maniobras de Valsalva, utilizando onditas del tipo Coiflets. Las onditas Coiflets tienen
la interesante propiedad de su fase lineal (Wei and Bovik, 1998), las que la hacen
importantes para la presente aplicacin, debido a que los resultados de la descomposicin tienen un defasaje uniforme a lo largo de las bandas, y de esta forma es
ms fcil interpretar los resultados dentro de las fases de la Valsalva (ver figuras
7.14, 7.15, 7.16, 7.17 y 7.18).
Finalmente, las energas de las bandas de alta frecuencia durante la fase III
versus la duracin de la diabetes, como se puede apreciar en la figura 7.22, muestra
que la actividad parasimptica extrada con el mtodo propuesto, es un marcador
del estado de degradacin del parasimptico, independiente de la edad.
Captulo 8
Sistema para la evaluacin del SNA
8.1.
Sistema ANSCORE
En el presente captulo se describir un sistema para la evaluacin del SNA,

el cual provee un nico indicador de la funcin autonmica de un paciente. Este
indicador es una combinacin de diversos resultados de la funcin autonmica.
El mtodo desarrollado utiliza una expresin matemtica para cada una de
las pruebas autonmicas estandarizadas, es decir para las pruebas metronmica,
de Valsalva y de pararse. Luego los resultados de las expresiones individuales se
combinan para conformar el ndice nico de estado de la funcin autonmica.
La figura 8.1 muestra una foto del equipo de medicin del sistema ANSCORE, donde podemos apreciar el poste con el dispositivo de realimentacin para el
paciente, ms abajo la CPU con su monitor LCD; por detrs del monitor LCD se
puede apreciar el dispositivo bucal de medicin para obtener el flujo respiratorio
y la presin de espiracin durante la maniobra de Valsalva, por debajo de la CPU
podemos ver la impresora para imprimir los resultados de las pruebas, y todo esto
montado sobre un carrito.
El sistema ANSCORE fue desarrollado para la empresa Boston Medical Technologies, de Wakefield, Massachusetts, EEUU, para el cual se logr la patente
de los EEUU nmero 6,416,473 B1 (Risk et~al., 2002), para ser complementado
121
122
CAPTULO 8. SISTEMA PARA LA EVALUACIN DEL SNA
en tratamiento de pacientes diabticos con un sistema de medicin y correccin

de glucosa en sangre, publicado por la oficina de patentes de los EEUU nmero
2002/0019707 A1 (Cohen et~al., 2002).
El sistema ANSCORE fue utilizado para el estudio del rango de normalidad
y de normales y diabticos descripto en un captulo anterior de la presente tesis
(Risk et~al., 2001).
Adems del equipo de medicin, el sistema ANSCORE est compuesto por
un centro de procesamiento, al cual se comunican todos los equipos ANSCORE
utilizando la conectividad disponible, es decir va telefnica o Internet, en la figura
8.2 podemos ver tres operadores analizando los estudios a medida que van llegando
de los equipos de medicin, de manera de reportar el resultado de las pruebas a
travs de un mtodo semiautomtico.
El proceso de anlisis de las pruebas autonmicas del sistema ANSCORE comienza con la ejecucin de las tres pruebas autonmicas estandarizadas. com el
equipo de medicin, el cual transfiere al centro de procesamiento el ECG digitalizado completo, junto con otras seales, luego un software especialmente desarrollado
calcula las series de latidos y las series temporales de FC.
Las figuras 8.3, 8.4 y 8.5 muestran las pantallas vistas tanto por los operadores
del equipo de medicin como por los operadores en el centro de procesamiento, de
las pruebas metronmica, de Valsalva y de pararse, respectivamente.
La figura 8.6 muestra el diagrama en bloques del sistema ANSCORE, donde
podemos ver en la parte superior el diagrama del equipo de medicin, y en la
inferior el centro de procesamiento.
EL equipo de medicin est compuesto por el bloque de monitor de frecuencia
cardiaca, el cual es bsicamente una CPU con memoria adaptada con una placa de
adquisicin de seales; la placa de adquisicin adquiere las seales amplificadas del
ECG de superficie, y de los sensores de presin de espiracin y de flujo respiratorio,
utilizado para las pruebas de Valsalva y metronmicas respectivamente.
8.1. SISTEMA ANSCORE
123
Figura 8.1: Equipo de medicin del sistema ANSCORE, donde podemos apreciar
el poste con el dispositivo de realimentacin para el paciente, ms abajo la CPU
con su monitor LCD; por detrs del monitor LCD se puede apreciar el dispositivo
bucal de medicin para obtener el flujo respiratorio y la presin de espiracin
durante la maniobra de Valsalva, por debajo de la CPU podemos ver la impresora
para imprimir los resultados de las pruebas, y todo esto montado sobre un carrito.
124
Figura 8.2: centro de procesamiento del sistema ANSCORE, donde podemos ver
tres operadores analizando los estudios a medida que van llegando de los equipos
de medicin.
8.1. SISTEMA ANSCORE
125
Figura 8.3: pantalla de la prueba metronmica vista por el operador en el centro

de procesamiento.
Figura 8.4: pantalla de la prueba de Valsalva vistas por los operadores del equipo
de medicin como por el operador en el centro de procesamiento.
126
Figura 8.5: pantalla de la prueba de pararse vista por el operador en el centro de

procesamiento.
La transferencia de las seales se puede realizar a travs de la conectividad
disponible, es decir puede ser por medio de un modem telefnico, una red local
(LAN), o una red amplia (WAN).
Las seales digitalizadas son transferidas al procesador, el cual muestra en el
display LCD. Luego otra porcin de software transfiere las seales digitalizadas
completas al centro de procesamiento.
8.2.
Algoritmo del sistema ANSCORE
La figura 8.7 muestra el diagrama de flujo del algoritmo que provee el indicador
nico de la funcin autonmica.
En dicho diagrama de flujo podemos apreciar que el primer paso es la recoleccin de los resultados de una pluralidad de pruenas autonmicas, provenientes
de una poblacin normal, es decir con los mismos que se estableci el rango de
normalidad, descripto en un captulo anterior.
Luego se recolectan los resultados de las mismas pruebas, pero en este caso
8.2. ALGORITMO DEL SISTEMA ANSCORE
127
MONITOR DE FRECUENCIA CARDACA

INTERFAZ
DE USUARIO
DISPLAY
AMPLIFICADOR
ECG
INTERFAZ DEL
PACIENTE
PROCESADOR
A/D
TRANSDUCTOR
DE PRESIN
INTERFAZ DEL
PACIENTE
MEMORIA
TRANSDUCTOR
DE PRESIN
CENTRO DE
PROCESAMIENTO CENTRAL
PROCESADOR
Figura 8.6: diagrama en bloques del sistema ANSCORE, donde podemos ver en
la parte superior el diagrama del equipo de medicin, y en la inferior el centro de
procesamiento.
128
de una poblacin de diabticos, entonces combina las distribuciones de cuartilos

de cada prueba y poblacin, de manera que utiliza cada prueba para generar
una funcin basada en los resultados normales y los peores casos de la poblacin
diabtica.
Una vez obtenidas las funciones, se miden los datos fisiolgicos del paciente,
de los cuales se calculan los resultados de las pruebas autonmicas, para luego
insertarlas en las funciones corespondientes.
Finalmente, las salidas de cada una de las funciones se combinan para proveer
el ndice nico de la funcin autonmica.
Las figuras 8.8 y 8.9 muestran los resultados del clculo de cuartilos (bloque en
lnea punteada de la figura 8.7), como grficos de cajas para las pruebas metronmica E/I y de Valsalva RV provenientes de poblaciones de diabticos y normales,
respectivamente.
La figura 8.10 muestra el diagrama de flujo del algoritmo para la obtencin de
las funciones (expresiones matemticas), que conforman el ndice nico.
El primer bloque del diagrama de flujo de la figura 8.10, combina para cada
prueba los datos de los sujetos normales con los de los pacientes diabticos, luego
se ordenan los mismos.
La figura 8.11 muestra el resultado de los dos primeros bloques del diagrama
de flujo (figura 8.10), para la prueba metronmica.
La figura 8.12 muestra el resultado de los bloques que ranquean los datos
ordenados y luego los normalizan, para la prueba metronmica.
La figura 8.13 muestra el resultado del bloque que borra los puntos duplicados
de los datos ordenados, del diagrama de flujo del algoritmo, de manera de proveer
el conjunto de datos denominado UNIQDATA, para la prueba metronmica.
La figura 8.14 muestra el resultado de borrar los puntos duplicados de los datos
ordenados, ranqueados y normalizados, para proveer el conjunto UNIQRANKS,
para la prueba autonmica.
COMIENZO
129
MIDE DATOS FISIOLGICOS

DEL PACIENTE
RECOLECTA RESULTADOS
DE UNA PLURALIDAD DE PRUEBAS
DE UNA POBLACIN NORMAL
RECOLECTA LOS RESULTADOS DE UNA

PLURALIDAD DE PRUEBAS DE UNA
POBLACIN DE DIABTICOS, COMPUTA
Y MUESTRA LA DISTRIBUCIN DE
CUARTILOS DE LOS RESULTADOS DE
LAS PRUEBAS PARA LA POBLACIN
NORMAL Y COMPUTA Y MUESTRA
LA DISTRIBUCIN DE CUARTILOS DE
LOS RESULTADOS DE LAS PRUEBAS
DE LA POBLACIN DE DIABTICOS
PARA CADA PRUEBA,

GENERA UNA FUNCIN LA CUAL
EST BASADA EN LA POBLACIN NORMAL
Y EL PEOR CASO
DE LA POBLACIN DIABTICA
(Figura 4)
COMPUTA LOS RESULTADOS DE LA

PLURALIDAD DE PRUEBAS BASADO
EN LAS MEDICIONES FISIOLGICAS
DEL PACIENTE
INSERTA LA PRUEBA
DEL PACIENTE EN LA FUNCIN
CORRESPONDIENTE PARA PROVEER
UNA SALIDA PARA CADA FUNCIN
COMBINA LA SALIDA PARA LAS

FUNCIONES DE CADA PRUEBA PARA
PROVEER UN NDICE DEL
SISTEMA NERVIOSO AUTONMICO
DEL PACIENTE
(Figura 5)
FIN
Figura 8.7: diagrama de flujo del algoritmo que provee el indicador nico de la
funcin autonmica.
130
1.5
1.4
1.3
E/I
1.2
1.1
1.0
Diabticos
Normales
Figura 8.8: grfico de cajas de los cuartilos de las pruebas metronmicas E/I, de
diabticos y normales.
3.0
2.5
RV
2.0
1.5
1.0
Diabticos
Normales
Figura 8.9: grfico de cajas de los cuartilos de las pruebas de Valsalva RV, de
diabticos y normales.
COMIENZO
PARA CADA PRUEBA,

COMBINA LOS DATOS DE LA
POBLACIN NORMAL Y EL PEOR
CASO DE LA POBLACIN DIABTICA
131
BORRA LOS PUNTOS DE DATOS

DUPLICADOS DE LOS DATOS ORDENADOS
PARA PROVEER EL CONJUNTO UNIQDATA
BORRA LOS PUNTOS DUPLICADOS

DE LOS DATOS ORDENADOS,
RANQUEADOS Y NORMALIZADOS
PARA PROVEER
EL CONJUNTO UNIQRANKS
ORDENA LOS DATOS
PLOTEA EL CONJUNTO UNIQDATA

CON RESPECTO AL CONJUNTO
UNIQRANKS E INTERPOLA
RANQUEA LOS DATOS

ORDENADOS
REPRESENTA LOS DATOS

INTERPOLADOS COMO UNA
EXPRESIN MATEMTICA
NORMALIZA LOS DATOS

ORDENADOS Y RANQUEADOS
FIN
Figura 8.10: diagrama de flujo del algoritmo para la obtencin de las funciones
(expresiones matemticas), que conforman el ndice nico.
132
1.5
1.4
E/I
1.3
1.2
1.1
1.0
0
10
20
30
40
50
NDICE
Figura 8.11: resultado de los dos primeros bloques del diagrama de flujo (de la
figura 8.10), para la prueba metronmica.
1.0
0.8
E/I
0.6
0.4
10
20
30
40
50
NDICE
Figura 8.12: resultado de los bloques que ranquean los datos ordenados y luego
los normalizan, para la prueba metronmica.
133
1.5
1.4
E/I
1.3
1.2
1.1
1.0
0
10
15
20
NDICE
Figura 8.13: resultado del bloque que borra los puntos duplicados de los datos
ordenados, del diagrama de flujo del algoritmo, de manera de proveer el conjunto
de datos denominado UNIQDATA, para la prueba metronmica.
1.0
0.8
E/I
(UNIQRANKS)
0.6
0.4
10
15
20
NDICE
Figura 8.14: resultado de borrar los puntos duplicados de los datos ordenados, ranqueados y normalizados, para proveer el conjunto UNIQRANKS, para la prueba
autonmica.
134

La figura 8.15 muestra el resultado de plotear el conjunto UNIQDATA con
respecto al conjunto UNIQRANKS, y luego los interpola, para la prueba metronmica.
1.0
0.8
UNIQRANKS
0.6
0.4
1.0
1.1
1.2
1.3
1.4
1.5
UNIQDATA
Figura 8.15: resultado de plotear el conjunto UNIQDATA con respecto al conjunto

UNIQRANKS, y luego los interpola, para la prueba metronmica.
La figura 8.16 muestra el resultado de la interpolacin de los puntos de la figura

8.15.
La expresin matemtica para cada prueba es la que resulta de la ecuacin de
la recta para cada segmento de insertar el resultado de la prueba estandarizada
como UNIQDATA (figura 8.16), cada porcin de la misma es una recta que sigue
la funcin y = mx + b, donde m es la pendiente y b la ordenada al origen.
Por ejemplo para el segmento que corresponde a un valor de prueba autonmica
de Valsalva RV = 1,45, la expresin matemtica de la recta es y = (0,2)(x1,36)+
1,87, entonces insertando el valor de la prueba obtenemos un UNIQRANKS de
0,888.
La figura 8.17 muestra el algoritmo que combina los valores de salida del algoritmo de la figura 8.10, para cada prueba autonmica. Los resultados de las
8.3. RESULTADOS
135
1.0
0.8
UNIQRANKS
0.6
0.4
1.0
1.1
1.2
1.3
1.4
1.5
UNIQDATA
Figura 8.16: resultado de la interpolacin de los puntos de la figura 8.15.

expresiones matemticas correspondientes a cada prueba autonmica son analizados para determinar el mnimo de los mismos, luego se computa el promedio
de las pruebas, y finalmente se computa una combinacin lineal de mnimo y el
promedio obtenidos en los bloques anteriores.
La figura 8.18 muestra los resultados del indicador (ndice) de funcin autonmica, como grficos de cajas, para ambas poblaciones de diabticos y normales,
luego de combinar pruebas metronmicas y de Valsalva.
8.3.
Resultados
En la presente seccin se presentarn los resultados del clculo del ndice ANSCORE aplicado a un subconjunto de pacientes base de datos del captulo Normales
y diabticos en el dominio del tiempo, un total de N = 2242, este subconjunto est
compuesto por pacientes que completaron las tres pruebas autonmicas estandarizadas.
A continuacin se mostraran los resultados de anlisis de regresin para cada
136
COMIENZO
COMPUTA EL MNIMO DE LAS

SALIDAS DE LAS FUNCIONES
PARA TODAS LAS PRUEBAS
COMPUTA EL PROMEDIO DE LAS

SALIDAS DE LAS FUNCIONES
PARA TODAS LAS PRUEBAS
COMPUTA LA COMBINACIN
LINEAL DEL MNIMO Y PROMEDIO
COMPUTADOS
FIN
Figura 8.17: algoritmo que combina los valores de salida del algoritmo de la figura
8.10, para cada prueba autonmica.
0.9
0.8
0.7
INDICADOR
0.6
FUNCIN
AUTONMICA
0.5
0.4
0.3
Diabticos
Normales
Figura 8.18: resultados del indicador (ndice) de funcin autonmica, como grficos
de cajas, para ambas poblaciones de diabticos y normales, luego de combinar
pruebas metronmicas y de Valsalva.
8.3. RESULTADOS
137
una de las pruebas autonmicas en funcin de la edad, y la del ndice ANSCORE

en funcin de la edad.
La figura 8.19 muestra los resultados de E/I en funcin de la edad, mostrando una tendencia negativa significativa al incremento de la edad (pendiente de
0,0032834, P < 0,001).
1.8
1.6
1.4
E/I
1.2
1.0
20
40
60
80
Edad (aos)
Figura 8.19: E/I en funcin de la edad, mostrando una tendencia negativa significativa al incremento de la edad.
La figura 8.20 muestra los resultados de la RV en funcin de la edad, mostrando
una tendencia negativa al incremento de la edad (pendiente de 0,0104634, P <
0,001).
La figura 8.21 muestra los resultados de la RP en funcin de la edad, mostrando una tendencia negativa significativa al incremento de la edad (pendiente
de 0,0043597, P < 0,001).
La figura 8.22 muestra los ndices ANSCORE en funcin de la edad, mostrando
una tendencia levemente positiva al incremento de la edad (pendiente de 0,04208,
3.5
138
3.0
1.0
1.5
2.0
RV
2.5
20
40
60
80
Edad (aos)
Figura 8.20: RV en funcin de la edad, mostrando una tendencia negativa significativa al incremento de la edad.
8.3. RESULTADOS
139
4.0
3.0
3.5
2.5
1.0
1.5
2.0
RP
20
40
60
80
Edad (aos)
Figura 8.21: RP en funcin de la edad, mostrando una tendencia negativa al incremento de la edad.
140
100
P = 0,0287), y constituye una variacin del ndice de 3,37 sobre 100.
80
60
40
20
40
Indice ANSCORE
60
80
Edad (aos)
Figura 8.22: Indice ANSCORE en funcin de la edad, la tendencia es levemente

positiva al incremento de la edad (pendiente de 0,04208, P = 0,0287), y constituye
una variacin del ndice de 3,37 sobre 100.
La figura 8.23 muestra los grficos de cajas para el ndice ANSCORE en funcin
de la cantidad de pruebas anormales, donde el ANOVA arroj un P < 0,001.
La figura 8.24 muestra los resultados de la RP en funcin de la edad, mostrando una tendencia negativa significativa al incremento de la edad (pendiente
de 0,24091, P < 0,001).
8.4.
Discusin
El sistema ANSCORE proveera una implementacin de las pruebas autonmicas, con el objetivo de lograr pruebas autonmicas estandarizadas con alta reproducibilidad e independientes de los operadores del equipo de medicin (Risk
et~al., 2001; Aronson and Burger, 2001).
141
80
100
8.4. DISCUSIN
60
40
0
20
Indice ANSCORE
cantidad de pruebas anormales
Figura 8.23: Grficos de cajas para el ndice ANSCORE en funcin de la cantidad

de pruebas anormales (P < 0,001 para ANOVA).
60
40
Indice ANSCORE
80
100
142
10
20
30
40
50
60
duracin de la diabetes (aos)
Figura 8.24: Indice ANSCORE en funcin de duracin de la diabetes, con una

tendencia negativa significativa al incremento de la edad.
8.4. DISCUSIN
143
La independencia de los operadores del equipo de medicin permite que los

mismos tengan un entrenamiento mnimo para la operacin del equipo, en otras
palabras prcticamente cualquier persona con conocimientos bsicos de electrocardiografa y operacin de computadoras puede realizar las tres pruebas autonmicas
estandarizadas.
Por otro lado los operadores del centro de procesamiento deben ser altamente
especializados, si bien a los mismos les llegan los estudios preprocesados por los
algoritmos de deteccin de latidos y clculos de series temporales (Risk et~al.,
1995, 1996a, 1997), la ltima palabra las tienen ellos, en especial en condiciones
de anormalidades tales como ruidos en el ECG que pueden alterar la correcta
deteccin de latidos.
La alta reproducibilidad de las pruebas autonmicas, y el clculo de un ndice
o indicador nico de la funcin autonmica, permite un mejor seguimiento de
los pacientes, en especial a tratamientos personalizados, resultando en una mejor
evaluacin de los mismos y del progreso de sus tratamientos (Risk et~al., 2001;
Aronson and Burger, 2001; Risk et~al., 2002; Cohen et~al., 2002).
El centro de procesamiento podra utilizarse para el seguimiento de las mediciones de glucosa en sangre de los pacientes, no solamente para integrar estos
resultados con los de la funcin autonmica, sino tambin porque se podran calibrar las mediciones de glucosa teniendo en cuenta el envejecimiento de las tiras de
medicin en forma automtica, con lo cual se afinara la medicin y aumentara
la reproducibilidad de las mismas (Cohen et~al., 2002).
Los resultados obtenidos muestran que el ndice ANSCORE combina los resultados de las tres pruebas autonmicas no sol para brindar un nico ndice
que caracteriza la funcin autonmica, sino que adems dicho ndice no depende
la edad, por lo tanto podra ser til para la comparacin entre diversos grupos
etarios, o para la comparacin entre diversas mediciones a los largo de los aos de
un mismo paciente.
144

Finalmente el resultado del ndice ANSCORE refleja la clasificacin por can-
tidad de resultados anormales de las tres pruebas autonmicas estandarizadas,

as como tambin la reduccin del ndice con el incremento en la duracin de la
diabetes.
Parte III
Estudios relacionados
145
Captulo 9
VFC en la contrapulsacin artica
La contrapulsacin intra-artica es la tcnica de asistencia circulatoria ms
usada en pacientes con insuficiencia cardiaca refractaria al tratamiento farmacolgico.
Este trabajo presenta el anlisis de la actividad del sistema nervioso autnomo
sobre el aparato cardiovascular durante la contrapulsacin intra-artica convencional en un modelo animal de insuficiencia cardiaca aguda.
Se registraron durante 6 minutos las seales de electrocardiografa, presin artica y flujo arterial pulmonar antes y durante la asistencia circulatoria mecnica,
antes y despus de la induccin de insuficiencia cardiaca por medio de una alta
dosis de halotano. La variabilidad de la frecuencia cardiaca, presin artica media, flujo pulmonar medio y sensibilidad del control barorreflejo se analizaron en
el dominio del tiempo y de la frecuencia una vez finalizada la sesin experimental
(Fischer et~al., 1999, 2002).
No se observaron diferencias significativas causadas por la asistencia mecnica con contrapulsacin intra-artica, esta ausencia de cambios podra reflejar que
esta tcnica mejora la hemodinmica de las ovejas con insuficiencia cardiaca sin
provocar modificaciones significativas en la variabilidad de la presin artica, frecuencia cardiaca y sensibilidad del control barorreflejo (Risk et~al., 2004; Camus
et~al., 2005).
147
148
CAPTULO 9. VFC EN LA CONTRAPULSACIN ARTICA
Captulo 10
VFC en pacientes con apnea de
sueo obstructiva
El objetivo de este estudio fue examinar la VFC durante las diferentes etapas
del sueo en pacientes con apnea de sueo obstructiva (ASO).
Los datos fueron recolectados durante polisomnografas de diagnstico; un total
de 105 pacientes clnicos fueron estudiados, todos con sospecha de sufrir ASO. El
ECG fue grabado mientras los pacientes estuvieron despiertos, en etapa de sueo
2, REM, y luego se analiz la VFC en el dominio de la frecuencia. La VFC decreci
con la edad; la variabilidad total (TF) y la de baja frecuencia (LF) durante la etapa
de despiertos y REM se increment con incrementos en la severidad de la apnea.
La energa fue menor en LF y TF en la etapa REM en pacientes con ndices de
masa corporal elevados.
En conclusin el decrecimiento en la VFC con la edad es un hallazgo robusto
que ocurre inclusive en una poblacin con apnea de sueo establecida. Sin embargo,
la apnea de sueo no sigue los efectos de la edad en la VFC incrementada, con
incrementos en la severidad de la apnea. El decrecimiento en la VFC durante la
etapa REM del sueo en pacientes con apnea obesos sugiere la posibilidad de una
disfuncin autonmica en este subgrupo (Reynolds et~al., 2007).
149
150CAPTULO 10. VFC EN PACIENTES CON APNEA DE SUEO OBSTRUCTIVA
Captulo 11
El ritmo circadiano de la FC y la
PA en hipertensos
El estudio de ritmos de 24 horas y ultradianos de la presin arterial, ha sido
previamente reportado como desorganizado en pacientes hipertensos.
El presente estudio se desarroll para analizar la estructura de ritmos unltradianos y circadianos de la presin arterial durante el sueo en sujetos hipertensos
con niveles normales o elevados de PA durante el da.
Se utiliz un anlisis de Fourier para ajustar las mediciones a componentes con
perodos de 24, 12, 8, y 6 horas, para la PA media y la FC, con datos derivados
del monitoreo ambulatorio de 24 horas de la PA.
Los perodos despierto y de sueo se determinaron de acuerdo a la agenda
de cada paciente. La hipertensin durante el perodo despierto se defini como la
PA sistlica (PAS) diurna y/o la PA diastlica (PAD) media 135/85mmHg;
la hipertensin durante el sueo se defini como la PAS y/o la PAD media
120/70mmHg.
La muestra incluy 240 sujetos normotensivos diurnos (180 normotensivos nocturnos y 60 hipertensivos nocturnos), y 138 sujetos hipertensivos diurnos sin tratamiento (31 normotensivos nocturnos y 107 hipertensivos nocturnos).
La amplitud y la integridad, de los ritmos de 24 y 12 horas fueron menores en los
151
152CAPTULO 11. EL RITMO CIRCADIANO DE LA FC Y LA PA EN HIPERTENSOS

sujetos hipertensivos nocturnos, y mayor en los hipertensos diurnos. Sin embargo,
no se detectaron diferencias significativas cuando la integridad y la amplitud de
los ritmos de 6 y 8 horas de la PA media.
El grupo de hipertensos nocturnos mostr una alta variabilidad de la acrofase
del ritmo de 24 horas de la PA. No se encontraron diferencias en cualqueira de las
situaciones para los ritmos de la FC.
En suma, los resultados sugieren una desorganizacin de los ritmos circadianos
de la PA en los hipertensos nocturnos, que resultan en una reduccin en la amplitud
y la integridad de los ritmos de 24 horas, los cuales podran estar relacionados al
riesgo cardiovascular (Perez-Lloret et~al., 2008).
Parte IV
153
Captulo 12
12.1.
La variabilidad de la frecuencia cardiaca como un indicador pronstico
La neuropata diabtica predice un deterioro en el ritmo de filtracin glomerular en pacientes diabticos tipo 1 (Sundkvist and Lilja, 1993) y puede contribuir
hemodinmicamente a la vulnerabilidad debido a la prdida en cambios nocturnos
de la filtracin glomerular (Spallone et~al., 1994).
La ausencia de reduccin durante la noche de la presin arterial (conocida
como fenmeno non-dipper) est asociada con la hipertensin nocturna, la cual
puede acelerar el deterioro de la funcin renal (Jermendy et~al., 1996).
La neuropata diabtica cosegrega con las complicaciones microvasculares y
existe una relacin entre ella y la retinopata y la nefropata (Sundkvist and Lilja,
1993; Spallone et~al., 1994).
En estudios que utilizaron anlisis multivariado se ha demostrado que la neuropata autonmica cosegrega con los factores de riesgo de enfermedad macrovascular
tales como la presin arterial, la fraccin LDL del colesterol, los triglicridos, y la
resistencia a la insulina (Maser et~al., 1990).
Como lo ha demostrado el estudio Eurodiab, realizado en 3250 seleccionados al
155
156
CAPTULO 12. DISCUSIN Y CONCLUSIONES
azar, todos pacientes diabticos tipo 1, que concurrian a 31 hospitales en 16 paises

europeos (EURODIAB IDDM Complications Study 1994), as como en grupos ms
pequeos (Stansberry et~al., 1994), las anormalidades en la funcin autonmica
cosegregan con los ndices de riesgo de enfermedades macrovasculares tales como la
presin arterial, los lpidos y la resistencia a la insulina, sugiriendo una coneccin
entre la funcin autonmica y la enfermedad macrovascular.
Recientemente ha sido establecido que la frecuencia cardaca (medida a travs de la actividad parasimptica) puede estar incrementada en gente con riesgo
prematuro debido a la enfermedad cardiovascular (Aronson and Burger, 2001).
El riesgo prematuro se predice por la presencia de neuropata diabtica. El
meta-anlisis de nueve estudios mostr que la mortalidad en pacientes con neuropata autonmica cardaca en 5,8 aos fue del 27 %, mientras que fue de 6 % en
aquellos que no tenan neuropata autonmica cardaca (Ziegler et~al., 1994).
En pacientes con enfermedad crnica del higado, la neuropata autonmica
cardaca est asociada con una mortalidad en 5 aos del 30 % (Hendrickse et~al.,
1992). La taquicardia en descanso, un indicador de neuropata parasimptico en
estudios epidemiolgicos, es un factor de riesgo cardiovascular y de muerte no
cardiovascular (Palatini and Julius, 1997).
El infarto de miocardio es la primera causa de muerte en pacientes con diabetes
tipo 2, un studio longitudinal provey la evidencia que la prdida de VFC es un
predictor de mortalidad despus del infarto de miocardio (Kleiger et~al., 1987).
El estudio ATRAMI (autonomic tone and reflexes after myocardial infarction)
indica que la prdida de VFC y de la sensibilidad de los barorreceptores lleva
a una prdidad de los mecanismos de regulacin cardiovasculares, y predispone
a fracciones de eyeccin disminudas, y es un pronosticador de complicaciones
(LaRovere et~al., 1998; Lengyel et~al., 1998).
La prdida de VFC es un predictor de fatalidad en toda la poblacin en general
despus de un infarto de miocardio (Kleiger et~al., 1987) y en ancianos (Tsuji
12.2. POTENCIAL PARA LA REVERSIBILIDAD DE LA NEUROPATA AUTONMICA157

et~al., 1994; Schwartz et~al., 1991).
Los factores que incrementan la mortalidad en pacientes con prdida de VFC
todava necesitan ser resueltos. El valor predictivo de la prdida de la VFC en
pacientes con ischemia silente ha sido demostrada (Valensi et~al., 2001).
Un sistema de graduacin de los resultados de pruebas autonmicas fue originalmente propuesto por Levitt et al (Levitt et~al., 1996); se cree que puede haber
un umbral a partir del cual la VFC decrementada aumenta el riesgo de muerte.
Kleiger et al (Kleiger et~al., 1987) demostraron que utilizando el DE del intervalo
RR como una medida de la VFC mostr que la VFC < 50ms, comparado con
VFC entre 50, 100 y > 100 ms, tenian un incremento en el riesgo de muerte.
Estudios ms recientes han demostrado que la neuropata autonmica cardaca
evaluada a travs de la VFC es un factor de riesgo independiente de morbilidad y
mortalidad cardiovascular en pacientes diabticos tipo 1 con nefropata diabtica
(Astrup et~al., 2006), as como la buena reproducibilidad de las pruebas autonmicas, y diferencias relacionadas con el gnero de los pacientes, medidas en registros
de ECG de 24 horas (Sztajzel et~al., 2008).
12.2.
Potencial para la reversibilidad de la neuropata autonmica
Para qu hacer las pruebas si no se puede curar? esta pregunta se ha escuchado

muchas veces. Existen evidencias que los beta-bloqueantes incrementan la VFC,
debido al incremento del tono parasimptico (Cook et~al., 1991) y los estudios
UKPDS (1998) y HOT (1998) documentaron una mejora cardiovascular en la
evolucin de pacientes diabticos tratados con beta-bloqueantes.
Ningun estudio retrospectivo se ha hecho, en pacientes con disminucin de la
VFC y el impacto de los beta-bloqueantes en la mortalidad. El hecho de que lo
beta-bloqueantes incrementan la VFC en sujetos normales podra dar soporte a
158
ese estudio (estudio UKPDS 1998).

En forma similar la enzima inhibitora de conversin de la angiotensina increment la VFC en estudios pequeos en pacientes despus del infarto de miocardio
(Pinar 1998) y en insuficiencia cardaca (Binkley et~al., 1993).
El alarmante incremento de las enfermedades microvasculares en mujeres con
diabetes (NHANES) en los ltimos 30 aos puede ser en parte a la susceptibilidad
al desarrollo de neuropata autonmica (Maser et~al., 1990; Toyry et~al., 1996;
Valtysson et~al., 1983) y la VFC anormal puede ayudar a enfocar la atencin en
reducir los factores de riesgo en la poblacin.
Los pacientes diabticos frecuentemente presentan disfuncin gastrointestinal,
erectile, problemas genitourinarios, por lo cual una prueba rpida, confiable y
fcil de realizar para estudiar el sistema nervioso autonmico proveera de una
alternativa a otras pruebas ms complicadas.
La medicin de la VFC podra ser una forma de estudiar indirectamente las
disfunciones autonmicas en otros rganos, y de esta forma virtualmente excluir
el diagnstico de la neuropata autonmica como un contribuyente a dichas disfunciones (Vinik et~al., 2001).
12.3.
La necesidad de una caracterizacin ms amplia de la regulacin cardiovascular
La presente tesis mostr una forma de caracterizar la funcin autonmica, pero

no debemos olvidarnos que en la complejidad del cuerpo humano, es decir en la
interaccin de diversos mecanismos de regulacin, el resultado de la regulacin
cardiovascular no depende solamente del SNA.
Por otro lado, en la presente tesis no se tuvieron en cuenta ritmos de regulacin
ms lentos, como los circadianos y los ultradianos, que han demostrado tener
relacin con el riego cardiovascular en pacientes hipertensos (Perez-Lloret et~al.,
12.4. CONCLUSIONES
159
2008).
Con respecto a otros mecanismos que afectan la regulacin cardiovascular,
tales como la modulacin del retorno venoso (Guyton and Hall, 1996), diversos
estudios sugieren la importancia de dicha modulacin en condiciones de salud como
de enfermedad, tales como la taquicardia a la intolerancia ortosttica y postural
(Freeman et~al., 2002; Risk, 2003; Swift et~al., 2005).
La regulacin cardiovascular es un proceso complejo, que involucra adems del
SNA otros sistemas, tales como el hormonal, las regulaciones locales en arterias
y en el retorno venoso (Guyton and Hall, 1996), con lo cual futuros desarrollos
podran estudiar como se relacionan estos mecanismos y proponer nuevos mtodos
para su anlisis e integracin de los resultados de los mismos.
12.4.
Conclusiones
En conclusin, el anlisis de las variables estudiadas en el dominio del tiempo

y/o de la frecuencia permitiran un conocimiento ms profundo de los mecanismos
responsables del control neural de la regulacin del funcionamiento del sistema
cardiovascular, lo cual llevara a un mejoramiento en el diagnstico y tratamiento
de la hipertensin arterial, la diabetes, y otras enfermedades que afectan el SNA,
adems de mejorar la teraputica asociada.
El anlisis tiempo-frecuencia de la VFC durante la maniobra de Valsalva, utilizando la transformada ondita, permite caracterizar las distintas fases de la misma,
proveyendo un anlisis ms detallado que el brindado por el anlisis en el dominio
del tiempo a travs de la relacin de Valsalva.
En la presente tesis se ha demostrado que es posible combinar los resultados
de diversas pruebas, para conformar un nico ndicador de la funcin autonmica,
y de esta forma ayudar a diferenciar las etapas en la evolucin de la enfermedad,
para finalmente contribuir al tratamiento y al seguimiento de los pacientes.
Estudios arriba mencionados, muestran la necesidad de integrar diversos es-
160
tudios ms all del anlisis de la FC y la PA, de forma de tener una visin ms

abarcativa de la regulacin cardiovascular.
Parte V
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Parte VI
Anexos
175
Publicaciones originales incluidas en

la tesis
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2. Sobh JF, Risk M, Barbieri R, Saul JP. Database for ECG, Arterial Blood
Pressure, and Respiration Signal Analysis: Feature extraction, Epectral Estimation and Parameter quantification. IEEE Engineering in Medicine &
Biology 17th Annual Conference 1995; pp. 955-956.
3. Risk M, Sobh JF, Barbieri R, Armentano RL, Ramrez AJ, Saul JP. Variabilidad de las seales cardio-respiratorias. Parte 1: Variabilidad a corto
plazo. Revista Argentina de Bioingeniera, Vol. 2, N 1, marzo de 1996, pp.
21-31.
4. Risk M, Sobh JF, Barbieri R, Armentano RL, Ramrez AJ, Saul JP. Variabilidad de las seales cardio-respiratorias. Parte 2: Variabilidad a largo
plazo. Revista Argentina de Bioingeniera, Vol. 2, N 2, setiembre de 1996,
pp. 39-45.
5. Gamero LG, Risk M, Sobh JF, Ramirez AJ, Saul JP. Heart Rate Variability
Analysis Using Wavelet Transform. IEEE Computers in Cardiology 1996, pp.
177-180. 1996.
6. Risk M, Jamil Sobh, J. Philip Saul. Beat detection and classificatin of ECG
using self organizing maps. IEEE Engineering in Medicine & Biology 19th
Annual Conference 1997; pp. 89-91.
7. Risk M, Berghoff M, Freeman R. Characterization of the Valsalva maneuver
using wavelet transform. IEEE Computers in Cardiology 2000; 27:411-414.
8. Risk M, Bril V, Broadbridge C, Cohen A. Heart Rate Variability Measurement in Diabetic Neuropathy: Review of Methods. Diabetes Technology and
Therapeutics 2001; 3(1):63-76.
9. Risk M. Reproducibilidad de la prueba de Valsalva. Revista Argentina de
Bioingeniera; Vol 8, No 1, pp 23-29, 2002.
177
178
10. Risk M, Cohen A, Kaplan DT. United States Patent 6,416,473: Methods
and Apparatus for Providing an Indication of Autonomic Nervous System
Function, 2002.
11. Cohen A, Risk M, Menzie W, Knapp K, Schafer J. United States Patent
Application Publication 2002/0019707 A1: Glucose Metering System, 2002.
12. Risk M, Slezak DF, Turjanski P, Panelli A, Taborda RAM, Marshall G.
Time Series Calculation of Heart Rate Using Multi Rate FIR Filters. IEEE
Computers in Cardiology 2007;34:541-544.
Publicaciones originales
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2. Cabrera Fischer EI, Christen AI, Risk M, Pessana M, de Forteza E. A new
approach to assist postoperative heart failure in an animal model. Artificial
Organs 2002;26: 819-826.
3. Freeman R, Lirofonis V, Farquhar WB, Risk M. Limb venous compliance
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Journal of Applied Physiology; 93:636-644, 2002.
4. Risk M, Lirofonis V, Armentano RL, Freeman R. A biphasic model of
limb venous compliance: a comparison with linear and exponential models.
Journal of Applied Physiology, 95:1207-1215, 2003.
5. Risk M, Ramrez AJ, Cabrera Fischer EI. Hemodynamic Improvement and
Heart Rate Variability during Aortic Counterpulsation. IEEE Computers in
Cardiology 2004; 31:453-455.
6. Camus J, Risk M, de Forteza E, Ramirez A, Cabrera Fischer EI. Efectos
cardiovasculares de la contrapulsacin artica sobre la actividad del sistema
nervioso autnomo en un modelo experimental de insuficiencia cardiaca.
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7. Reynolds EB, Seda G, Ware JC, Vinik AI, Risk M, Fishback NF. Autonomic function in sleep apnea patients: increased heart rate variability except
during REM sleep in obese patients. Sleep Breath; Vol. 11:53-60, 2007.
8. Perez-Lloret S, Risk M, Golombek DA, Cardinali DP, Sanchez R, Ramirez
A. Blunting of Circadian Rhythms and Increased Acrophase Variability in
Sleep-Time Hypertensive Subjects. Chronobiology International ; 25(1):99113, 2008.
179

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UNIVERSIDAD NACIONAL DE CRDOBA

Facultad de Ciencias Exactas, Fsicas y Naturales

Tesis presentada para optar al ttulo de

Crdoba, Diciembre de 2008

Sir Francis Bacon (1561-1626).

Evaluacin del sistema nervioso autonmico a travs

de la variabilidad de la frecuencia cardiaca y la presin

El sistema nervioso autonmico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Variabilidad de la frecuencia cardiaca . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

Clculo de la frecuencia cardaca y otros parmetros . . . . . . . . . 14

Anlisis en el dominio de la frecuencia . . . . . . . . . . . . . . . . 16

Transformada rpida de Fourier . . . . . . . . . . . . . . . . 16

3 Clculo de series temporales

Simulacin y medicin de la frecuencia cardiaca . . . . . . . . . . . 24

Simulacin de la frecuencia cardiaca . . . . . . . . . . . . . . 24

Medicin de la frecuencia cardiaca . . . . . . . . . . . . . . . 25

Mtodo de splines cbicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

Mtodo con filtros FIR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

Comparacin de los mtodos de interpolacin . . . . . . . . . . . . 34

Resultados con la simulacin . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

Resultados con la base de datos . . . . . . . . . . . . . . . . 37

4 Normales y diabticos en el dominio del tiempo

Variabilidad de la frecuencia cardiaca en diabticos . . . . . . . . . 43

Prueba de respiracin metronmica . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

Grupo de sujetos controles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50

Efecto de la edad sobre las pruebas autonmicas . . . . . . . . . . . 56

Resultados de sensibilidad, especificidad y sus derivados . . . . . . . 59

Valor discriminatorio por la combinacin de los resultados

Severidad de la neuropata autonmica . . . . . . . . . . . . 62

El valor de combinar las pruebas . . . . . . . . . . . . . . . 66

Sensibilidad, especificidad y prevalencia de la neuropata autonmica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67

5 Reproducibilidad de la maniobra de Valsalva

Aplicacin de la transformada Ondita a la VFC . . . . . . . . . . . 83

7 Anlisis tiempo-frecuencia de la Valsalva

Fases de la maniobra de Valsalva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93

Aplicacin de la TOD Daubechies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96

Aplicacin de la TOD Coiflets . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103

8 Sistema para la evaluacin del SNA

Sistema ANSCORE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121

Algoritmo del sistema ANSCORE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126

9 VFC en la contrapulsacin artica

10 VFC en pacientes con apnea de sueo obstructiva

11 El ritmo circadiano de la FC y la PA en hipertensos

12.1 La variabilidad de la frecuencia cardiaca como un indicador pronstico155

diagrama anatmico y fisiolgico del SNA, con sus dos divisiones

Diagrama en bloques del modelo IPFM. . . . . . . . . . . . . . . . 25

Serie de latidos simulada por el modelo IPFM, con una modulacin

Seal de ECG; serie de latidos de FC derivada del ECG; T (t) en

Serie temporal calculada con splines cbicas para la seal simulada

Serie temporales de los intervalos RR para el mtodo con filtros FIR

3.10 Grficos de anlisis de regresin entre las componentes de cada uno

FC durante la pruebas metronmicas en dos pacientes diabticos

FC durante pruebas de Valsalva en dos pacientes diabticos en las

Resultados de la prueba de pararse RP en los 212 sujetos controles

relacin E/I de los grupos con 1 y 3 pruebas anormales versus la

RV de los grupos con 1 y 3 pruebas anormales versus la edad, en

RP de los grupos con 1 y 3 pruebas anormales versus la edad, en

4.10 Cantidad de pruebas anormales versus la duracin de la diabetes,

RV en hombres del estudio de normalidad, regresin lineal y ajuste

RV en mujeres del estudio de normalidad, regresin lineal y ajuste

desvo estndar versus la media en hombres y mujeres. . . . . . . . 74

media versus la edad en hombres y mujeres. . . . . . . . . . . . . . 74

desvo estndar versus la edad en hombres y mujeres. . . . . . . . . 75