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NEUROL-864; No.

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revue neurologique xxx (2012) xxxxxx

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

Recommandations

Les nouvelles recommandations 2011 du National Institute on


Aging et de lAlzheimers Association sur le diagnostic de la
maladie dAlzheimer : stades precliniques, mild cognitive
impairment et demence
The new 2011 recommendations of the National Institute on Aging and the
Alzheimers Association on diagnostic guidelines for Alzheimers disease:
Preclinal stages, mild cognitive impairment, and dementia
B. Croisile a,*, S. Auriacombe b, F. Etcharry-Bouyx c, M. Vercelletto d
a

Service de neuropsychologie, hopital neurologique, 59, boulevard Pinel, 69677 Bron cedex, France
Centre memoire de ressources et de recherche, hopital Pellegrin, CHU de Bordeaux, place Amelie-Raba-Leon, 33076 Bordeaux cedex, France
c
Service de neurologie Charcot, 4, rue Larrey, 49933 Angers cedex 9, France
d
Centre memoire de ressources et de recherche, clinique neurologique, CHU de Nantes, 44093 Nantes, France
b

info article

r e s u m e

Historique de larticle :

Contexte. Les crite`res du diagnostic clinique de maladie dAlzheimer (MA) ont ete etablis en

Recu le 15 septembre 2011

1984. Levolution des connaissances rendait indispensable leur revision.

Recu sous la forme revisee le

Methodes. Le National Institute on Aging (NIA) et lAlzheimers Association (AA) ont

5 novembre 2011

commissionne trois groupes dexperts pour etablir de nouveaux crite`res de MA destines

Accepte le 30 novembre 2011

a` la clinique et a` la recherche. Apre`s avoir revu les donnees scientifiques actuelles concernant lepidemiologie, la neuropsychologie et les biomarqueurs, les experts ont propose un
cadre conceptuel de reflexion ainsi que des crite`res de recherche operationnels.

Mots cles :

Resultats. Trois stades precliniques de MA ont ete proposes : amylodose cerebrale asymp-

Maladie dAlzheimer

tomatique, amylodose cerebrale asymptomatique + neurodegenerescence, et amylodose


cerebrale + neurodegenerescence + declin cognitif minime. Le groupe a developpe des

Mild cognitive impairment


Crite`res diagnostiques

recommandations afin de determiner les facteurs predictifs du risque de progression de

Biomarqueurs

la cognition normale au mild cognitive impairment (MCI) et a` la demence due a` la MA. Il est

Imagerie

necessaire de clarifier ces mode`les au moyen detudes cliniques longitudinales. Les groupes

Liquide cephalorachidien

sur le MCI et la demence dus a` la MA ont developpe des crite`res cliniques suffisamment
flexibles pour etre utilisables par les cliniciens sans moyens neuropsychologiques et qui ne

Keywords:

disposent pas dimagerie sophistiquee ni danalyse du liquide cephalorachidien (LCR), mais

Alzheimers disease

egalement par les chercheurs impliques dans la recherche clinique et les essais therapeu-

Mild Cognitive Impairment

tiques lorsque ceux-ci disposent de limagerie et des biomarqueurs du LCR. La phase

Diagnostic criteria

symptomatique predementielle de la MA est designee sous le terme de MCI du a` la MA.

Biomarkers

Des crite`res cardinaux cliniques et cognitifs du MCI ont ete proposes, et quatre niveaux de

DOI de larticle original : 10.1016/j.neurol.2012.03.001


* Auteur correspondant.
Adresse e-mail : bernard.croisile@wanadoo.fr (B. Croisile).
0035-3787/$ see front matter # 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.
doi:10.1016/j.neurol.2011.11.007
Pour citer cet article : Croisile B, et al. Les nouvelles recommandations 2011 du National Institute on Aging et de lAlzheimers Association sur le
diagnostic de la maladie dAlzheimer : stades precliniques, mild cognitive impairment et demence. Revue neurologique (2012), doi:10.1016/
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Imaging

certitude du MCI du a` la MA ont ete definis en fonction de la presence et de la nature des

Cerebrospinal fluid

biomarqueurs. Des crite`res generaux de demence et de demence due a` la MA ont ete definis.
La demence due a` la MA a ete classee en : demence due a` la MA probable, demence due a` la
MA possible, et demence due a` la MA probable ou possible avec preuve du processus
physiopathologique de la MA, a` utiliser pour la recherche. Les crite`res cliniques cardinaux
de demence due a` la MA continueront a` etre la pierre angulaire du diagnostic en pratique
clinique courante, mais les biomarqueurs sont censes ameliorer la specificite du diagnostic
physiopathologique.
Conclusions. Dans ces nouveaux crite`res, une distinction conceptuelle est faite entre le
processus physiopathologique de la MA et les syndromes cliniques qui en resultent. Les
crite`res cliniques cardinaux concernant le MCI et la demence dus a` la MA ont pour objectif
de guider le diagnostic en pratique clinique alors que les recommandations sur les stades
precliniques sont destinees a` la recherche et nont aucune implication clinique. Un travail
considerable reste necessaire pour valider lutilisation des biomarqueurs dans ces crite`res et
pour standardiser leur utilisation en pratique courante.
# 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.

abstract
Background. Criteria for the clinical diagnosis of Alzheimers disease (AD) were established
in 1984, and they needed to be updated and revised, in vue of the scientific knowledge
acquired over the last decades.
Methods. The National Institute on Aging (NIA) and the Alzheimers Association (AA)
sponsored a series of advisory round table meetings to establish a revision of diagnostic
and research criteria for AD. The workgroups reviewed the biomarker, epidemiological, and
neuropsychological evidence, and proposed conceptual frameworks as well as operational
research criteria based on the prevailing scientific evidence to date.
Results. Three preclinical stages of AD were proposed: asymptomatic amyloidosis, asymptomatic amyloidosis + neurodegeneration, amyloidosis + neurodegeneration + subtle cognitive decline. The preclinical workgroup developed recommendations to determine the
factors, which best predict the risk of progression from normal cognition to mild cognitive
impairment (MCI) and AD dementia. It is necessary to refine these models with longitudinal
clinical research studies. The workgroups on MCI and AD dementia sought to ensure that
the revised criteria would be flexible enough to be used by both general healthcare providers
without access to neuropsychological testing, advanced imaging, and cerebrospinal fluid
measures, and specialized investigators involved in research or in clinical trial studies who
would have these tools available. The symptomatic predementia phase of AD was referred
to as MCI due to AD. Core clinical and cognitive criteria of MCI were proposed, the final set of
criteria for MCI due to AD has four levels of certainty, depending on the presence and nature
of the biomarker findings. Criteria for all-cause dementia and for AD dementia were
presented. Dementia caused by AD were classified in: probable AD dementia, possible
AD dementia, and probable or possible AD dementia with evidence of the AD pathophysiological process, for use in research settings. The core clinical criteria for AD dementia will
continue to be the cornerstone of the diagnosis in clinical practice, but biomarker evidence is
expected to enhance the pathophysiological specificity of the diagnosis.
Conclusions. In the revised criteria, a conceptual distinction is made between AD pathophysiological processes and clinically observable syndromes. The core clinical criteria of the
recommendations regarding MCI due to AD and AD dementia are intended to guide
diagnosis in the clinical setting whereas the recommendations of the preclinical AD
workgroup are intended purely for research purposes and do not have any clinical implications. Considerable work is needed to validate the criteria that use biomarkers and to
standardize biomarker analysis for use in community settings.
# 2012 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1.

Introduction

La prevalence mondiale des demences est estimee a` plus de


24 millions de patients, avec une incidence annuelle de

7,5 patients pour 1 000 personnes (Reitz et al., 2011). La maladie


dAlzheimer (MA) est la cause la plus frequente de ces
pathologies qui constituent un handicap seve`re et ont un
lourd retentissement economique (Ballard et al., 2011). Les

Pour citer cet article : Croisile B, et al. Les nouvelles recommandations 2011 du National Institute on Aging et de lAlzheimers Association sur le
diagnostic de la maladie dAlzheimer : stades precliniques, mild cognitive impairment et demence. Revue neurologique (2012), doi:10.1016/
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processus complexes, biologiques, genetiques et environnementaux, conduisant au developpement des lesions physiopathologiques et a` lexpression clinique de la MA restent
encore mysterieux sur bien des points. Une meilleure
connaissance des mecanismes physiopathologiques de la
MA permettrait de developper des traitements afin de modifier
son cours evolutif. Il est donc indispensable de disposer de
marqueurs cliniques, biologiques et dimagerie pertinents et
consensuels afin daboutir a` des diagnostics suffisamment
fiables pour la conduite dessais therapeutiques et de travaux
de recherche.
Pour des raisons cliniques et neuropathologiques, Katzman
(1976) a supprime la distinction artificielle entre la demence
senile et la demence presenile etablie par Emil Kraepelin
(18561926), le matre dAlos Alzheimer (18641915). La
barrie`re des 65 ans qui les separaient netait pas biologique,
mais reposait sur lage de la retraite au temps de lEmpereur
allemand Guillaume II ; la demence senile regroupait de
nombreuses pathologies du sujet age ou evoquait un concept
flou de senilite vasculaire. Les crite`res de MA du National
Institute of Neurological and Communicative Disorder and
Stroke (NINCDS) et de lAlzheimers Disease and Related
Disorders Association (ADRDA) ont ete etablis par McKhann
et al. en 1984. Ils ont rationalise le diagnostic et ete utilises en
pratique clinique et dans les protocoles de recherche avec une
sensibilite de 81 % et une specificite de 70 % (Knopman et al.,
2001). Apre`s un quart de sie`cle de bons et loyaux services, la
revision des crite`res de MA etait devenue indispensable en
raison de la progression de nos connaissances et des
imperatifs de developpement de la recherche.
Il faut garder a` lesprit que la MA a ete definie comme un
syndrome clinique et neuropathologique puisquAlos Alzheimer a decrit un ensemble de symptomes cognitifs et
comportementaux associes a` des lesions neuropathologiques
associant des plaques seniles et des degenerescences neurofibrillaires. Cest plus tard, dans les annees 1980, que le
syndrome amnesique hippocampique sest impose comme
le symptome initial et predominant dune clinique neanmoins
dementielle. Cest egalement dans ces annees-la` que les
plaques seniles ont ete rattachees a` un dysfonctionnement
amylode et les degenerescences neurofibrillaires a` une
pathologie tau. La MA avait donc une acception double mais
quasi-synonyme, une presentation clinique particulie`re associee dans pre`s de 95 % des cas a` des dysfonctionnements
biologiques amylodes et tau.
Presentes a` Hawaii en juillet 2010 lors de lInternational
Conference on Alzheimers Disease, trois nouvelles recommandations sur la MA ont ete publiees en avril 2011 par
Alzheimers & Dementia: The Journal of the Alzheimers Association
(Albert et al., 2011 ; McKhann et al., 2011 ; Sperling et al., 2011).
Elles resultent du travail de trois groupes dexperts sollicites
par le National Institute on Aging (NIA) et lAlzheimers
Association (AA). Une revision des crite`res diagnostiques etait
indispensable pour de nombreuses raisons precisees lors
dune introduction par Jack et al. (2011) : la decouverte de
phases predementielles, voire precliniques, la constatation
que dautres presentations cliniques que lamnesie hippocampique etaient associees a` des lesions typiques de MA,
enfin, lanalyse des biomarqueurs du LCR et le developpement
de nouvelles techniques dimagerie comme lIRM et le PET. Au

plan physiopathologique, on distingue deux types de biomarqueurs. Dune part, des marqueurs du depot amylode,
correspondant a` une diminution du taux de la proteine A42 dans le LCR et au marquage positif des ligands de lamylode
en PET scan. Dautre part, des marqueurs de la degenerescence
neuronale, caracterisee par un taux eleve de la proteine tau et
de la proteine tau phosphorylee dans le LCR, une reduction du
metabolisme dans le cortex parietal en PET scan au 18fluorodeoxyglucose (FDG), et une atrophie marquee en IRM
structurelle dans les regions temporales internes, medianes et
laterales, et le cortex parietal median. Les auteurs rappellent
que la proteine tau phosphorylee serait plus specifique du
processus de MA que dautres demences. Lapport de la
genetique avec la decouverte de mutations sur trois ge`nes
impliques dans la maladie comme lAPP et les presenilines
1 ou 2 doit aussi etre integre aux nouveaux crite`res. Les ge`nes
de susceptibilite dont le plus connu est celui de lApoE sont
aussi envisages dans le cadre du risque evolutif. Enfin, la
neuropathologie de la MA se situe tout au long dun spectre qui
setend de lindividu cognitivement normal a` la forme
dementielle de la MA, en passant par une phase de troubles
cognitifs legers. Tous ces elements expliquent la necessite de
moderniser les crite`res diagnostiques du NINCDS-ADRDA de
1984 en incorporant ces recentes innovations cliniques,
biologiques et dimagerie.
Les recommandations prennent en compte trois aspects
majeurs. Le premier aborde les aspects precliniques (Sperling
et al., 2011). Le deuxie`me aspect concerne le mild cognitive
impairment (MCI) du a` la MA (Albert et al., 2011) : concus de
manie`re maladroite, le concept et les crite`res de MCI de
Petersen (Petersen et al., 1999 ; Petersen, 2004) ont ete
amplement critiques, mais ils ont eu lavantage de susciter
de nombreux travaux dou` proce`dent en grande partie les
nouveaux crite`res 2011 de MA et de MCI. Enfin, le troisie`me
aspect aborde est celui de la demence due a` la MA (McKhann
et al., 2011).

2.
La phase preclinique de la maladie
dAlzheimer (Sperling et al., 2011)
Le processus physiopathologique conduisant a` la MA pourrait
debuter des annees avant le diagnostic clinique de MA : cest la
phase preclinique. Les recommandations proposees sur cette
phase de la MA sont destinees a` la recherche, elles nont
aucune implication clinique pour le moment (Sperling et al.,
2011). Cette phase a encore besoin detre etudiee, notamment
les liens temporels entre la cascade pathologique et les signes
cliniques.

2.1.

Introduction

Depuis quelques annees plusieurs arguments sont avances en


faveur dune longue phase preclinique de la MA, venant en
particulier dobservations dindividus a` risque genetique de
demence, mais aussi des sujets ages normaux suivis dans des
cohortes. La mise en evidence de biomarqueurs, reflets in vivo
de la physiopathologie de la MA (diminution de la proteine Ab
et augmentation de la proteine tau et de la proteine tau
phosphorylee dans le LCR) lors des phases tre`s precoces de la

Pour citer cet article : Croisile B, et al. Les nouvelles recommandations 2011 du National Institute on Aging et de lAlzheimers Association sur le
diagnostic de la maladie dAlzheimer : stades precliniques, mild cognitive impairment et demence. Revue neurologique (2012), doi:10.1016/
j.neurol.2011.11.007

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maladie est venue ajouter des arguments importants a`


lexistence dune phase preclinique. Or cette phase pourrait
etre celle des opportunites therapeutiques, notamment antiAb, qui sont pour le moment decevantes lors des stades plus
avances de la maladie.
Le groupe dexperts a examine les donnees epidemiologiques, neuropsychologiques et les biomarqueurs qui predisent
le mieux le passage de letat normal a` celui de MCI, et de MCI a`
la demence de la MA, dans les dix ans precedant une MA (a`
lexclusion de la reserve cognitive et des facteurs de risque de
lage moyen de la vie).

2.2.
Redefinir les stades tre`s precoces de la maladie
dAlzheimer
Le terme MA fait reference aussi bien aux crite`res
physiopathologiques de MA (MA-P) quau syndrome clinique
(MA-C). La MA-P prece`derait la MA-C de plusieurs annees, dix
ans ou plus, selon les etudes de familles de MA (porteuses du
ge`ne) et les etudes de cohortes. Le postulat est que la MA
debuterait avec une longue phase asymptomatique au cours
de laquelle le processus pathologique se met en place. Les
sujets pour lesquels on retrouve un biomarqueur positif (MAP) seraient a` risque accru de developper une MA-C. La MA
preclinique serait une situation comparable a` celle du cancer
in situ ou a` latherome vasculaire qui predispose a` linfarctus.
La difficulte est de predire a` quel moment et sous quelles
influences ces lesions precliniques vont devenir symptomatiques. Dans la MA, le lien temporel entre la constatation de la
presence dun biomarqueur et la survenue de symptomes
cliniques est encore tre`s mal precise.
Le mode`le propose sur la Fig. 1 repose sur lhypothe`se que
laccumulation dAb serait lelement cle initial. Les arguments
sont triples :
 dans les formes autosomiques dominantes de la maladie,
les mutations genetiques conduisent a` une surproduction
dAb ;
 le risque eleve de MA dans la trisomie 21, egalement
caracterisee par une surproduction dAb ;
 le role de ApoE4 comme facteur de risque, cette proteine
etant impliquee dans le metabolisme de lamylode et la
clairance des plaques.
Cependant, on ne sait pas si laccumulation dAb est un
facteur de risque ou levenement physiopathologique initial.
Les deux hypothe`ses sont pour linstant plausibles. Lhyperphosphorylation de tau, la depletion synaptique et la perte
neuronale sont invariablement presentes egalement, et sont
mieux correlees a` la severite de la maladie que la charge
amylode. Dans les formes sporadiques tardives de MA, on ne
sait pas si la charge amylode est capable de declencher la
totalite de la cascade pathologique. Le mecanisme neurodegeneratif pourrait etre du non pas a` une surproduction dAb
comme dans les formes familiales, mais a` une toxicite
synaptique directe des formes oligomeriques dAb, ou a` un
dysfonctionnement axonal lie aux fibrilles dAb.
Les donnees epidemiologiques sugge`rent que certains
facteurs modulent lapparition de MCI et de MA tels que les
facteurs de risque vasculaires, la depression ou le stress

Fig. 1 Mode`le hypothetique des sequences


physiopathologiques de la maladie dAlzheimer.
Hypothetical model of Alzheimers disease pathophysiological
cascade.
Adapte de la Fig. 2 de Sperling et al. (2011).

chronique, sans que lon sache actuellement quelles sont leurs


relations precises avec la physiopathologie de la MA.

2.3.
Un mode`le hypothetique de la dynamique des
biomarqueurs de la maladie dAlzheimer
La Fig. 2 represente une hypothe`se simple mais pedagogique
de levolution des biomarqueurs dans la MA.
Les marqueurs dAb se modifient en premier : avant les
premiers signes cliniques, il existe une accumulation cerebrale substantielle damylode objectivee par limagerie de
lamylode en PET-scan (marqueur PIB) et la baisse du taux
dAb dans le LCR. La latence entre cette accumulation et les
signes cliniques est encore a` mesurer mais elle pourrait etre
dune dizaine dannees. La duree de cette phase pourrait etre
influencee par divers facteurs tels que la reserve cognitive et
les comorbidites. Dans ce mode`le, laccumulation dAb est
necessaire mais pas suffisante.
Les biomarqueurs de dysfonction synaptique se modifient
ensuite (surtout chez les porteurs dApoE 4), ils sont reperes au
FDG-PET et en IRM fonctionnelle.
Cest au tour de lIRM structurelle de se modifier, avec
apparition dune atrophie corticale comme marqueur de la
perte neuronale.
La courbe de la modification des biomarqueurs nest pas
lineaire, mais pourrait avoir plutot une forme sigmodale.
Les modifications morphologiques de limagerie suivent
bien levolution des signes cliniques de la maladie.
Les donnees en faveur de ces hypothe`ses viennent detudes
de cohorte telles que lAlzheimers Disease Neuroimaging
Initiative (ADNI) et dautres dans des populations asymptomatiques. Les etudes de formes genetiques de MA montrent
aussi une accumulation damylode plusieurs annees avant le
declin cognitif. Selon les cohortes, entre 20 et 40 % de sujets

Pour citer cet article : Croisile B, et al. Les nouvelles recommandations 2011 du National Institute on Aging et de lAlzheimers Association sur le
diagnostic de la maladie dAlzheimer : stades precliniques, mild cognitive impairment et demence. Revue neurologique (2012), doi:10.1016/
j.neurol.2011.11.007

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Fig. 2 Mode`le hypothetique de la dynamique des biomarqueurs de la maladie dAlzheimer.


Hypothetical model of dynamic biomarkers of the Alzheimers disease.
Figure tiree de Jack et al. (2010), publiee avec lautorisation de reproduction.

normaux ont des marqueurs amylodes positifs, en LCR ou


en imagerie (Jack et al., 2010). Certaines etudes longitudinales
commencent a` retrouver, chez des sujets cognitivement
normaux qui ont une positivite Ab, une acceleration du taux
datrophie cerebrale, ainsi quun risque augmente de declin
cognitif et de demence.

2.4.

Etudes cognitives

De nombreuses etudes longitudinales, notamment des etudes


de population, ont montre la survenue de deficits cognitifs
debutant cinq a` dix ans avant le diagnostic de demence, ce qui
va aussi dans le sens dune longue phase preclinique. Selon les
experts du groupe, ces resultats sont limites par la representativite des cohortes, souvent composees de sujets volontaires
tre`s motives, qui sont soit les meilleurs , soit les plus
concernes par leur memoire. Pour les experts, il est probable
que le declin des performances cognitives soit plus predicteur
quune mesure isolee de la cognition, mais cela reste a`
demontrer.

2.5.
Propositions de crite`res de stades precliniques de
maladie dAlzheimer
Les crite`res resumes dans le Tableau 1 sont uniquement
proposes pour la recherche, notamment les etudes longitudinales de lhistoire naturelle de la MA. Ils concernent aussi les
essais cliniques ayant pour but de modifier le cours evolutif de
la maladie (disease-modifying drugs). Ils identifient des patients
a` risque de developper une maladie symptomatique.
Il persiste des questions sur ces crite`res. Pour le stade 1
(amylodose cerebrale asymptomatique), il faut determiner le
seuil de positivite des marqueurs amylodes et leurs correlations. La baisse dAb du LCR est habituellement correlee a` une
positivite du marquage amylode, mais pas toujours. La baisse
dAb dans le LCR est-elle plus precoce que la revelation de
depots amylodes en tomographie a` emission de positons ?

Pour le moment, le marquage concerne les formes fibrillaires


de lamylode, mais quen est-il des formes oligomeriques,
peut-etre plus precoces et plus interessantes ?
Pour le stade 2 (amylodose cerebrale asymptomatique + neurodegenerescence), alors que les proteines tau et phosphotau sont elevees dans le LCR, le PET-scan montre un
hypometabolisme de type MA , cest-a`-dire touchant les
regions cingulaires posterieures, le precuneus ou les cortex
parieto-temporaux. LIRM reve`le une atrophie corticale dans
les zones parietales laterales et medianes, cingulaires posterieures, temporales laterales, ou une atrophie hippocampique. Il reste a` decouvrir dans quel ordre ces modifications
surviennent.
Le stade 3 (amylodose + neurodegenerescence + declin
cognitif minime) est le dernier stade de la phase preclinique,
avant le MCI. Meme si les performances cognitives objectives

Tableau 1 Les trois stades de la phase preclinique de la


maladie dAlzheimer.
Staging categories for preclinical Alzheimers disease research.
Stade 1 : amylodose cerebrale asymptomatique
Marquage amylode positif en PET-scan
Taux bas dAb 42 dans le LCR
Stade 2 : amylodose cerebrale asymptomatique + neurodegenerescence
Dysfonction neuronale en FDG-PET/IRM fonctionnelle
Taux eleve de tau/phospho-tau dans le LCR
Atrophie corticale ou atrophie hippocampique en IRM
Stade 3 : amylodose cerebrale + neurodegenerescence + declin cognitif
minime
Modification mineure des fonctions cognitives par rapport
a` un niveau anterieur de base
Decrochage cognitif discret revele par des plaintes ou des
performances alterees a` des tests neuropsychologiques fins
et complexes
Les crite`res de MCI ne sont pas encore remplis
Dapre`s Sperling et al., 2011.

Pour citer cet article : Croisile B, et al. Les nouvelles recommandations 2011 du National Institute on Aging et de lAlzheimers Association sur le
diagnostic de la maladie dAlzheimer : stades precliniques, mild cognitive impairment et demence. Revue neurologique (2012), doi:10.1016/
j.neurol.2011.11.007

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du sujet peuvent rester dans la norme, il presente neanmoins


un declin par rapport a` ses performances anterieures. Certains
tests exigeants, en particulier de memoire episodique, pourraient detecter un declin tre`s precoce chez les sujets amylodepositifs. La place de la plainte subjective reste a` preciser.

2.6.

Perspectives

Ces crite`res doivent maintenant etre valides, et ce dans


differentes populations. Il sagit de preciser lhistoire naturelle
de la modification des biomarqueurs : est-elle continue, ou
existe-t-il des seuils ? Il est egalement imperatif de developper
de nouveaux biomarqueurs, dans le domaine biologique (tau,
alpha-synucleine, formes oligomeriques dAb), dans le
domaine neuropsychologique, et dans le domaine comportemental (humeur, jugement, interactions sociales. . .). Enfin, il
faut reflechir aux consequences ethiques dun diagnostic tre`s,
voire trop, precoce.

3.
Le mild cognitive impairment du a` une
maladie dAlzheimer (Albert et al., 2011)
Lobjectif du groupe de travail etait detablir des recommandations pour des crite`res diagnostiques de la phase symptomatique predementielle de la MA , consideree comme synonyme
de lexpression MCI du a` la MA (Albert et al., 2011). Le MCI du a`
la MA est un sous-type du vaste groupe des alterations
cognitives non dementielles aux multiples etiologies (alcool,
traumatismes craniens, troubles metaboliques. . .). Deux principes ont domine ces recommandations : proposer des crite`res
cliniques cardinaux utilisables dans toutes les situations
cliniques y compris en labsence de moyens sophistiques, et
definir des crite`res de recherche clinique integrant les biomarqueurs de la MA et destines aux centres academiques.

3.1.
Les crite`res cliniques du mild cognitive impairment
(core clinical criteria)
La demarcation entre une cognition normale et un MCI, ou
entre un MCI et une demence etant difficile, Albert et al. (2011)
rappellent limportance dutiliser son sens clinique.

3.1.1. Les crite`res cardinaux du syndrome clinique et cognitif


du mild cognitive impairment
LEncadre 1 indique les quatre crite`res cardinaux du
syndrome clinique et cognitif du MCI. Parmi les nouveautes
interessantes :
 les informations peuvent etre constatees par le patient, un
informant ou un clinicien chevronne ;
 en depit dune autonomie conservee, il existe une lenteur ou
des erreurs lors de taches quotidiennes complexes ;
 la memoire nest pas le seul domaine dinquietude et de
changements possibles.
Il est important de connatre les capacites anterieures du
sujet afin didentifier un declin recent. La repetition des
evaluations (interrogatoires ou tests neuropsychologiques) est
parfois determinante pour reperer un declin.

Encadre
1. Les quatre crite`res cardinaux du
syndrome clinique et cognitif du mild cognitive impairment.
Core clinical criteria for the diagnosis of the clinical and
cognitive syndrome of mild cognitive impairment.
A Plainte cognitive : apparition de difficultes ou dune
inquietude au sujet dun changement cognitif, par
rapport au niveau dautrefois
B Deficit concernant un ou plusieurs domaines cognitifs et plus important que ne le voudraient lage et
le niveau socio-educatif : le plus souvent la memoire, mais pas forcement (langage, fonctions executives, attention, secteur visuo-spatial), la memoire
etant le domaine le plus souvent touche chez ceux
qui evolueront vers une maladie dAlzheimer
C Preservation relative des activites de la vie quotidienne et de lindependance, malgre une gene fonctionnelle lege`re pour les taches complexes par
rapport au passe
D Absence de demence (aucune alteration significative sociale, occupationnelle, professionnelle)
Dapre`s Albert et al., 2011.

3.1.2. Les caracteristiques cognitives du mild cognitive


impairment
Sans que soit impose un seuil psychometrique, les auteurs
soulignent que les MCI ont habituellement des notes de 1 a`
1,5 deviations standard de leurs groupes dage et deducation. Les MCI qui evolueront vers une MA ont typiquement une
perturbation de la memoire episodique, cest-a`-dire de la
capacite a` apprendre et conserver des informations nouvelles
lors depreuves consistant a` rappeler de manie`re immediate
puis differee un materiel verbal, visuel ou spatial. Differents
tests de memoire sont cites : Free and Cued Selective
Reminding Test ou RL/RI-16, test des 15 mots de Rey, California
Verbal Learning Test, les tests verbaux et visuels de lEchelle
de Memoire de Wechsler revisee). Les autres domaines
cognitifs doivent etre testes : fonctions executives, langage,
habiletes visuospatiales, attention. . . Tout en reconnaissant
quun bilan formel nest pas toujours realisable, les auteurs
sugge`rent de realiser quelques tests simples de type bedside, en
soulignant que ces tests ne seront pas assez sensibles pour
reperer des troubles cognitifs subtils. Une evaluation cognitive
longitudinale au moyen de tests neuropsychologiques repetes
pourra reperer linstallation dun declin progressif, ce qui
renforce lhypothe`se dun MCI du a` la MA. Des presentations
visuelles (atrophie corticale posterieure) ou langagie`res
(aphasie progressive logopenique) atypiques peuvent rentrer
dans le cadre du MCI du a` la MA.

3.1.3. Le syndrome clinique et cognitif du mild cognitive


impairment a une etiologie compatible avec une maladie
dAlzheimer
Letape suivante consiste a` etablir que le MCI a une MA pour
origine. La demarche reste simple : eliminer des etiologies
potentielles (autres pathologies neurodegeneratives, lesions
vasculaires, alcool, depression, traumatisme cranien, troubles

Pour citer cet article : Croisile B, et al. Les nouvelles recommandations 2011 du National Institute on Aging et de lAlzheimers Association sur le
diagnostic de la maladie dAlzheimer : stades precliniques, mild cognitive impairment et demence. Revue neurologique (2012), doi:10.1016/
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metaboliques. . .), confirmer un declin progressif, prendre en


compte un risque genetique specifique (mutations autosomiques dominantes, genotypage ApoE). Les biomarqueurs
de la MA ne sont pas integres a` cette reflexion.

3.2.

Les crite`res de recherche integrant les biomarqueurs

Curieusement, lutilisation des biomarqueurs pour le diagnostic du MCI du a` la MA est principalement envisagee pour la
recherche. Les biomarqueurs ont un double interet : permettre
detablir une preuve etiologique (principalement les marqueurs de lamylode) et determiner le risque evolutif
(principalement limagerie structurelle). Le Tableau 2 indique
comment lutilisation des biomarqueurs renforce la probabilite que la MA soit letiologie responsable du MCI. Si lon
excepte les situations non informatives en cas de biomarqueurs ambigus, conflictuels ou non testes, trois situations
sont proposees selon le niveau de certitude. Dans le premier
cas, existe une probabilite de certitude intermediaire que le
MCI soit du a` la MA : le sujet a les crite`res cliniques de MCI,
mais il posse`de soit la preuve de biomarqueurs amylodes sans
que les biomarqueurs de neurodegenerescences naient ete
testes, soit la preuve dune neurodegenerescence sans que
naient ete testes les biomarqueurs amylodes. Dans le
deuxie`me cas, il existe une probabilite tre`s elevee que le
MCI soit du a` la MA : le sujet a les crite`res cliniques de MCI et
posse`de la double preuve avec des biomarqueurs amylodes et
des biomarqueurs de neurodegenerescences. Dans le troisie`me cas, il est peu probable que le MCI soit du a` une MA
parceque les biomarqueurs amylodes et ceux de neurodegenerescences sont tous negatifs.

4.
Les crite`res diagnostiques dune demence
due a` une maladie dAlzheimer (McKhann et al.,
2011)

(comme laphasie primaire progressive logopenique) ou des


perturbations visuospatiales (comme le syndrome de Benson)
presentent a` lanalyse neuropathologique dauthentiques
lesions de MA. En outre, le diagnostic differentiel clinique
avec dautres demences telles que la demence a` corps de Lewy,
les demences vasculaires ou les demences frontotemporales
nest pas toujours fiable. Il est egalement admis que le crite`re
dage est obsole`te puisque la maladie a la meme physiopathologie quel que soit son age de survenue. Enfin, le cadre de la
MA possible est extremement heteroge`ne, incluant des
patients qui seraient maintenant diagnostiques MCI.
Apres avoir defini des crite`res generaux de demence, le
groupe de travail du NIA et de lAA propose des crite`res de MA
avec trois niveaux de certitude : probable, possible, et probable
ou possible avec preuve du mecanisme physiopathologique
(McKhann et al., 2011). Ces nouveaux crite`res reposent sur la
symptomatologie clinique mais utilisent egalement lanalyse
des biomarqueurs du LCR et le developpement de nouvelles
techniques dimagerie comme lIRM et le PET.

4.2.

Les crite`res principaux (Core clinical criteria) du diagnostic de


demence sont resumes dans lEncadre 2. Ils concernent toutes
les etiologies de demences et doivent etre utilises dans toutes les
situations cliniques, quel que soit le niveau de severite (des
stades les plus minimes aux plus seve`res). La difference entre le
MCI et la demence repose sur la presence ou labsence de
perturbations significatives dans les activites de la vie quotidienne evaluees a` partir dinformations fournies par le patient et
un informant fiable. Il sagit donc dun jugement clinique realise
par un clinicien experimente. Levaluation neuropsychologique
peut se resumer a` un examen au lit du malade (bedside mental
status examination), ce qui ne signifie pas de se contenter du
MMSE mais de realiser quelques tests cognitifs simples.

4.3.
4.1.

Les crite`res generaux de demence

Les crite`res de demence par maladie dAlzheimer

Introduction

Meme si le syndrome amnesique de type hippocampique


predomine dans la MA, lanalyse neuropsychologique plus fine
de certains patients a permis didentifier dautres presentations cliniques. Ainsi, des tableaux cliniques sans atteinte
mnesique mais avec une atteinte predominante du langage

En fonction du niveau de preuve diagnostique, quatre


classifications sont proposees : demence par MA probable
(Encadre 3), demence par MA possible (Encadre 4), demence
par MA possible ou probable avec mise en evidence dune
preuve physiopathologique, et MA avec preuve anatomopathologique. Les deux premiers niveaux seront utilises pour la

Tableau 2 Crite`res de mild cognitive impairment integrant les biomarqueurs de la maladie dAlzheimer (MA).
Mild cognitive impairment criteria incorporating biomarkers of Alzheimers disease.
Categories diagnostiques

Apport des biomarqueurs


a` la probabilite etiologique
de MA

Biomarqueurs
physiopathologiques :
amylode A
(PET au PIB ou LCR)

Biomarqueurs structurels
(lesions neuronales) :
tau, FDG, IRM structurelle

Crite`res cliniques cardinaux


de MCI
MCI du a` la MA : probabilite
intermediaire
MCI du a` la MA : probabilite
elevee
MCI non du a` la MA

Non informatifs

Conflictuels, non determinants,


non testes
Non testes
+
+

Conflictuels, non determinants,


non testes
Non testes
+
+

Intermediaire
Tre`s eleve
Tre`s faible

Dapre`s Albert et al., 2011.


Pour citer cet article : Croisile B, et al. Les nouvelles recommandations 2011 du National Institute on Aging et de lAlzheimers Association sur le
diagnostic de la maladie dAlzheimer : stades precliniques, mild cognitive impairment et demence. Revue neurologique (2012), doi:10.1016/
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Encadre 2. Crite`res generaux de demences : crite`res


cliniques cardinaux.
Core clinical criteria for all-cause dementia.
Le diagnostic de demence repose sur lexistence de troubles cognitifs et comportementaux qui :
1 - Interferent avec les activites habituelles de la vie
quotidienne et avec la profession
2 - Representent un declin par rapport au niveau anterieur de fonctionnement
3 - Ne sont pas expliques par une confusion ou une
maladie psychiatrique seve`re
4 - Les troubles cognitifs sont detectes et diagnostiques par la combinaison de (1) lhistoire clinique
rapportee par un informant fiable et (2) dune evaluation cognitive objective realisee au lit du patient
ou non. Lexamen neuropsychologique sera
demande si lhistoire de la maladie et lexamen
au lit sont insuffisants pour assurer un diagnostic
fiable
5 - Latteinte cognitive et comportementale doit etre
objectivee par lassociation dau moins deux des
signes suivants :
a. alteration des capacites a` acquerir et a` rappeler des
informations nouvelles : repeter des questions ou
des conversations, egarer les objets, oublier des
eve`nements ou des rendez-vous, se perdre sur un
itineraire connu. . .
b. troubles du raisonnement ou de la capacite a` mener
des taches complexes, alteration du jugement :
prise de risque inconsideree, difficulte a` soccuper
de ses finances, difficulte de prise de decision, de
planification des taches complexes ou sequentielles
c. alteration des capacites visuospatiales : difficultes
de reconnaissance des objets ou des visages, de
vision des objets places devant soi malgre une
bonne acuite visuelle, difficulte pour faire fonctionner les objets ou orienter correctement les vetements pour shabiller
d. troubles du langage (parle, lu, ecrit) : manque du
mot, hesitations dans le discours, difficulte depellation ou dorthographe
e. modifications de personnalite et de comportement
incluant des fluctuations de lhumeur, agitation,
apathie, manque de motivation, dinitiative, repli
social, baisse dinteret pour les activite de la vie
quotidienne habituelles, idees obsessionnelles ou
compulsives, comportements sociaux inadaptes
Dapre`s McKhann et al., 2011.

pratique clinique courante alors que les deux derniers le


seront pour la recherche.

4.3.1.

Demence par maladie dAlzheimer probable

Concernant la demence par MA probable, la nouvelle


classification integre a` la forme classique de MA, des
presentations initiales non amnesiques telles que laphasie

progressive primaire logopenique, latrophie corticale posterieure et le variant frontal de MA (Encadre 3). La memoire nest
donc plus le seul mode de debut dune MA. Quel que soit ce
mode de debut cognitif, celui-ci est considere comme initial et
predominant. Tous les patients qui repondaient aux crite`res
1984 de MA probable remplissent egalement ces nouveaux
crite`res 2011. Aux stades de MA probable et possible, les
biomarqueurs ne sont pas necessaires, toutefois, sans etre
formellement citee, limagerie structurelle est implicite
puisquil est evoque la presence dinfarctus cerebraux
ou dune leucoencephalopathie seve`re comme elements
dexclusion.

4.3.2.

Demence par maladie dAlzheimer possible

Comme pour les crite`res de 1984, un niveau de diagnostic


possible est propose en cas devolution atypique ou de
presentations etiologiques mixtes (Encadre 4).

4.3.3. Demence par maladie dAlzheimer probable avec mise


en evidence dun processus etiopathogenique de maladie
dAlzheimer
Chez des patients ayant les crite`res cliniques dune demence
par MA probable, la presence des biomarqueurs de la MA
augmente la certitude que lorigine biologique du tableau
dementiel soit celle du processus physiopathologique de la
MA. Cependant, a` ce stade, les auteurs ne recommandent pas
lutilisation des biomarqueurs en routine pour differentes
raisons :
 les crite`res cliniques de demence sont tre`s utiles et tre`s
precis chez la plupart des patients ;
 dautres travaux doivent sassurer que les crite`res incluant
les biomarqueurs sont fiables et valides ;
 il y a encore peu de standardisation des taux de biomarqueurs dun site de prele`vement et danalyse a` lautre ;
 enfin, lacce`s aux biomarqueurs reste limite aux centres
specialises.

4.3.4. Demence par maladie dAlzheimer possible avec mise en


evidence dun processus etiopathogenique de maladie
dAlzheimer
Il sagit de patients qui tout en ayant les crite`res cliniques
dune demence non MA (demences a` corps de Lewy,
degenerescences lobaires frontotemporales), ont des biomarqueurs en faveur dune MA, ou des crite`res neuropathologiques de MA. Le diagnostic dune demence par MA possible
meme avec preuve dun processus etiopathogenique de MA
nelimine en effet pas la possibilite dun second processus
physiopathologique associe. En effet, si les cliniciens aiment
separer les maladies en boites hermetiques, la realite
neuropathologique est toute autre.

4.3.5. Demence par maladie dAlzheimer prouvee au plan


physiopathologique
La notion de MA avec preuve physiopathologique concerne les
patients ayant les crite`res cliniques et cognitifs de demence
par MA et chez lesquels lexamen neuropathologique a montre
des lesions de type Alzheimer selon les crite`res de Hyman et
Trojanowski (1997). Cela correspond a` la MA certaine des
anciens crite`res de McKhann et al. (1984).

Pour citer cet article : Croisile B, et al. Les nouvelles recommandations 2011 du National Institute on Aging et de lAlzheimers Association sur le
diagnostic de la maladie dAlzheimer : stades precliniques, mild cognitive impairment et demence. Revue neurologique (2012), doi:10.1016/
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Encadre 3. Crite`res de demence par maladie dAlzheimer (MA) probable : crite`res cliniques cardinaux.
Probable AD dementia: core clinical criteria.
1 Une demence par MA probable est envisagee sil
existe les crite`res de demence precedemment
decrits (Encadre 2) et sil existe en plus :
A - Un debut insidieux : les symptomes ont un debut
progressif sur des mois ou des annees, ils ne sont
pas apparus soudainement sur des heures ou des
jours
B - Une histoire claire daggravation nette des symptomes cognitifs, rapportee ou observee
C - Et, les deficits cognitifs initiaux et les plus marques,
dapre`s lanamne`se et lexamen, concernent nettement un des domaines suivants :
a. Presentation amnesique : cest la presentation syndromique la plus habituelle dans la demence due a` la
MA. Les deficits doivent comporter une alteration de
lapprentissage et du rappel dinformations nouvelles. Un deficit net dans au moins un autre des
domaines cognitifs (tels que decrits dans le Tableau 2)
doit etre present
b. Presentations non amnesiques :
Aphasique : les principales difficultes sont un manque
du mot
Visuospatiale : les deficits sont surtout marques dans
les domaines de cognition spatiale, dagnosie dobjet,
de prosopagnosie, de simultagnosie, dalexie
Executives : les deficits sont surtout des difficultes de
raisonnement, de jugement et de resolution de proble`mes
Dans ces trois cas, des difficultes dans dautres
domaines cognitifs doivent etre egalement presentes
D - Le diagnostic de demence par MA probable ne doit
pas etre envisage sil existe :
a) une maladie cerebrovasculaire concomitante et
substantielle, definie par un antecedent dAVC
concidant avec lapparition ou laggravation des
troubles cognitifs, ou bien presence dinfarctus
(multiples ou etendus) ou danomalies seve`res de
la substance blanche
b) ou des signes cardinaux de maladie a` corps de Lewy
(hormis la partie demence des crite`res)
c) ou des symptomes comportementaux evocateurs
du variant frontal de DFT
d) ou des symptomes marques des variantes semantiques ou non fluente daphasie progressive
e) ou une autre maladie neurologique active concomitante, ou une comorbidite non neurologique, ou
des therapeutiques qui pourraient avoir un impact
cognitif significatif
2 Demence par MA probable avec niveau de preuve
plus eleve
Les crite`res de demence par MA probable sont renforces :

Si un declin cognitif est documente et mis en evidence


par des evaluations neuropsychologiques successives

et des informations reposant sur linterrogatoire de


laidant. Cela traduit lexistence dun processus actif
sans accrotre la certitude dune physiopathologie de
MA biologique
Si on peut mettre en evidence des mutations genetiques sur lAPP ou les Presenilines 1 ou 2. Le fait detre
porteur dun alle`le de lAPOE 4 nest pas retenu comme
un element diagnostique suffisant
Dapre`s McKhann et al., 2011.

4.4.

Les demences non liees a` une maladie dAlzheimer

Une demence ne sera pas envisagee comme relevant dune


MA dans trois conditions :
 elle ne remplit pas les crite`res cliniques de demence par MA
probable ou possible ;
 independamment du fait de les remplir, il y aurait
suffisamment delements pour evoquer dautres etiologies
aux troubles cognitifs telles la maladie de Huntington, ou
encore la demence a` VIH ;
 independamment du fait de remplir les crite`res cliniques de
demence par MA possible, tous les biomarqueurs dAb et de
perte neuronale seraient negatifs.

4.5.

Linteret de lutilisation des biomarqueurs

Pour le moment, lacce`s aux biomarqueurs est reserve aux


etudes cliniques ou est un outil optionnel pour les cliniciens
(lorsque cela leur est possible). Une interpretation qualitative
du resultat des biomarqueurs est proposee. Un resultat positif
signifie la presence dun processus physiopathologique de
Encadre 4. Demence par maladie dAlzheimer possible :
crite`res cliniques cardinaux.
Possible AD dementia: core clinical criteria.
Les patients ont les crite`res cliniques cardinaux de
demence par maladie dAlzheimer, mais il existe :
1 Soit, une evolution atypique :
Debut brutal
Histoire clinique insuffisante
Documentation insuffisante dun declin cognitif progressif
2 Soit, des presentations etiologiques mixtes :
Maladie cerebrovasculaire concomitante definie par
un antecedent dAVC concidant avec lapparition ou
laggravation des troubles cognitifs, ou bien presence
dinfarctus (multiples ou etendus) ou danomalies
seve`res de la substance blanche
Symptomes de maladie a` corps de Lewy (hormis la
partie demence des crite`res)
Presence dune autre maladie neurologique ou non
neurologique, ou de medications associees, pouvant
avoir un effet substantiel sur la cognition
Dapre`s McKhann et al., 2011.

Pour citer cet article : Croisile B, et al. Les nouvelles recommandations 2011 du National Institute on Aging et de lAlzheimers Association sur le
diagnostic de la maladie dAlzheimer : stades precliniques, mild cognitive impairment et demence. Revue neurologique (2012), doi:10.1016/
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Tableau 3 Crite`res de demence par maladie dAlzheimer (MA) utilisant les biomarqueurs.
AD dementia criteria incorporating biomarkers.
Categories diagnostiques

Apport a` la probabilite
diagnostique de MA

Biomarqueur
physiopathologique
Amylode A
(PET au PIB ou LCR)

Biomarqueur structurel
(mort neuronale)
(Tau dans le LCR,
FDG-PET,
IRM structurelle)

Inchange
Modere
Modere
Eleve

Non contributifa
Non contributif
Positif
Positif

Non contributifa
Positif
Non contributif
Positif

Demence par MA possible (presentation clinique atypique)


Basee sur les crite`res cliniques
Avec preuve du processus
physiopathologique de MA

Inchange
Eleve mais nexclut pas
une autre etiologie associee

Non contributif
Positif

Non contributif
Positif

Demence de type non Alzheimer

Tre`s faible

Negatif

Negatif

Demence par MA probable


Basee sur les crite`res cliniques
Avec 3 niveaux de preuve du processus
physiopathologique de MA

Dapre`s McKhann et al., 2011.


a
Resultats discordants entre les biomarqueurs, ou resultats normaux, ou resultats indisponibles (examens non realises).

type Alzheimer, a` loppose un resultat negatif signifie


labsence de processus physiopathologique de type Alzheimer. Parfois les resultats sont douteux ou indetermines. Il peut
cependant y avoir des faux positifs et des faux negatifs car la
sensibilite et la specificite de ces biomarqueurs ne sont pas
absolues.
McKhann et al. (2011) proposent un tableau decisionnel
pour determiner la probabilite du diagnostic de demence
par MA en combinant les crite`res cliniques et lutilisation
des biomarqueurs (Tableau 3). Si ce tableau permet
dintegrer lensemble des donnees et de permettre de juger
du degre de fiabilite diagnostique, il save`re encore imparfait
a` lechelon individuel, et en letat actuel, les donnees sont
insuffisantes pour proposer des recommandations. Des
etudes complementaires seront utiles pour hierarchiser
ces donnees.

5.

Commentaires

Le travail des experts sollicites par le NIA et lAA a ete


considerable. Ils ont elargi le cadre de la MA en termes de
severite clinique en depassant le cadre restrictif de la phase
dementielle par la reconnaissance des phases precliniques et
lindividualisation dun MCI du a` la MA, ce qui permet de se
preparer a` larrivee de nouvelles therapeutiques agissant sur
le processus biologique de la MA. Ils ont egalement abandonne le cadre limitatif de la presentation purement
amnesique de la MA en definissant plusieurs presentations
semeiologiques selon des cadres symptomatiques et syndromiques. Comme en 1984, les crite`res 2011 de MA
favorisent une approche en maladie prouvee, probable et
possible. Cette classification clinique en maladies probables
et possibles peut etre mal comprise des familles qui y verront
le reflet dune incertitude diagnostique. Les biomarqueurs de
la MA (LCR et imagerie) ont ete integres, et en particulier ceux
de la preuve amylode, ce qui aboutit finalement a` une
definition de la MA plus biologique que clinique puisque les
auteurs decrivent un MCI du a` la MA et une demence due a`

la MA , le terme MA faisant ici reference a` une


pathologie Alzheimer . Malgre tout, ces nouveaux crite`res
sont avant tout cliniques et ils ne suffoquent pas sous le
poids de limagerie et de la biologie, les auteurs insistent sur
le fait que de nombreux centres ne disposant pas de moyens
dinvestigation sophistiques, ces crite`res doivent permettre
aux cliniciens de porter un diagnostic de MA en labsence de
biomarqueurs. Les auteurs insistent constamment sur
limportante davoir des cliniciens experimentes, et meme
si le MMSE nest jamais cite, les tests neuropsychologiques
au lit du malade sont mentionnes plusieurs fois. Ces
crite`res se veulent donc pragmatiques, destines pour
certains aux cliniciens, et pour dautres aux chercheurs.
Les recommandations concernant la phase preclinique sont
uniquement destinees a` la recherche et nont aucune
implication clinique a` lheure actuelle, ce qui signifie quil
nest pas ethique de rechercher les biomarqueurs de la MA
chez des sujets sans plainte cognitive hors du cadre dune
recherche institutionnelle encadree.
Lutilisation des biomarqueurs comporte encore de nombreuses limitations : seuils pathologiques mal definis, resultats variables et heteroge`nes, meconnaissance de linteret de
leur utilisation combinee, manque de specificite ou de
sensibilite par rapport a` dautres conditions neuropathologiques. Les auteurs admettent la coexistence chez les personnes
agees de differentes pathologies amylodes, vasculaires et
synucleinopathiques : il sera fondamental de poursuivre
levaluation combinee des biomarqueurs, en effet, ce ne
seront pas les presentations typiques qui poseront proble`me,
mais les interactions physiopathologiques de differents
facteurs etales sur 20 a` 25 ans devolution.
Certains pourraient setonner que lage de debut ne soit
pas pris en compte pour distinguer les formes precoces
(Young-onset dementia) des formes tardives (Late-onset dementia), mais elles diffe`rent davantage sur des specificites
epidemiologiques et sociales que sur des caracteristiques
biologiques suffisamment documentees pour justifier de
separer de nouveau une MA precoce dune MA tardive
(Feldman et al., 2011).

Pour citer cet article : Croisile B, et al. Les nouvelles recommandations 2011 du National Institute on Aging et de lAlzheimers Association sur le
diagnostic de la maladie dAlzheimer : stades precliniques, mild cognitive impairment et demence. Revue neurologique (2012), doi:10.1016/
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Ces crite`res 2011 doivent etre rapproches de ceux de Dubois


et al. (2007, 2010). En 2007, Dubois et al. avaient defini des
crite`res de MA destines a` reviser ceux du NINCDS-ADRDA
mais specifiquement presentes comme des crite`res de
recherche dont lobjectif etait didentifier la forme prodromale
de MA, afin dune part, de secarter du cadre trop heteroge`ne
de MCI, et dautre part, de permettre de constituer des
cohortes de patients a` un stade suffisamment precoce dune
MA mais avec assez de certitudes pour que lon puisse leur
proposer dintegrer des essais therapeutiques. Les crite`res de
Dubois et al. (2010) sont plus ambitieux puisquils proposent
une redefinition de la MA assortie dun nouveau lexique des
differentes etapes cliniques et physiopathologiques de la MA
tout au long dun continuum allant des aspects precliniques
asymptomatiques et presymptomatiques jusquau stade de la
demence averee, en passant par la phase de MA prodromale.
La MA prodromale, egalement appelee stade predementiel de
la MA, est utile pour les essais therapeutiques, elle associe une
amnesie hippocampique qui ne modifie pas de manie`re
importante les activites quotidiennes, et la revelation dune
pathologie Alzheimer par les biomarqueurs. Le lexique est
complete par des MA atypiques (APP, ACP, variant frontal de la
MA. . .) et des MA mixtes (MA typique associee a` des
pathologies vasculaires ou Lewy). La pathologie
Alzheimer correspondant aux modifications neurobiologiques de la MA, independamment des manifestations cliniques. La communaute scientifique dispose desormais de deux
jeux de crite`res, ceux du NINCDS-ADRDA et ceux de Dubois
et al. (2010). Comment les integrer ? Dans tous les cas, la
clinique est renforcee par lapport de la biologie et de
limagerie, aussi bien physiopathologique que structurelle.
Les differences sont minimes, lesprit est le meme, ces crite`res
`
nempechent pas le travail des chercheurs et des cliniciens. A
lusage, le lexique de Dubois et al. (2010) sera peut-etre plus
facile a` manipuler.

6.

Conclusion

Mieux comprendre la MA necessite de bien la definir. Les


nouveaux crite`res de la MA elargissent le cadre evolutif
(stades preclinique, predementiel et dementiel), amplifient
les tableaux semeiologiques, et incluent les biomarqueurs
afin de prouver une origine amylode et de mettre en
evidence une degenerescence neuronale. Resolument tournes vers des recherches physiopathologiques et therapeutiques, ces crite`res necessitent, de laveu meme de leurs
auteurs, un vaste effort de validation. Ils soulignent que ces
crite`res ont pour objectif de stimuler lutilisation des
biomarqueurs dans les travaux de recherche clinique. Ces
recommandations (plus que des crite`res figes) se veulent
donc flexibles, pretes a` etre reformulees en fonction de
levolution des donnees concernant les biomarqueurs. Elles
ne peuvent bien sur sabstraire de laccroissement concomitant des connaissances dans le champ des autres
demences neurodegeneratives et vasculaires.
En dix ans, la France a connu trois plans Alzheimer , le
plus ambitieux couvrant les annees 20082012. Par letude
de cohortes epidemiologiques, cliniques ou genetiques,
par le reseau des essais therapeutiques du CeNGEPS,

11

par le renforcement des liens entre cliniciens et chercheurs,


la France sinte`gre deja` a` ce vaste elan mondial de
recherche.

Declaration dinterets
Les auteurs declarent ne pas avoir de conflits dinterets en
relation avec cet article.

r e f e r e n c e s

Albert MS, Dekosky ST, Dickson D, Dubois B, Feldman HH, Fox


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