Complejo Mayor de

Histocompatibilidad
Receptores Linfocitos B
Receptores Linfocitos T

Texta Palomeque Itzel

Complejo Mayor de
Histocompatibilidad
Es un marcador celular personal, el grupo ms grande de
molculas de membrana
Funciones:
- Presentar antgenos activan clulas
- Marcador de la identidad de clulas propias del sujeto
- Rechazo de trasplantes
- Inhiben NK
- Regulan la homeostasis del hierro
- Presentacin de lpidos

Genes del MHC

Tipo I: muestran los pptidos a los linfocitos TCD8+
Tipo II: muestran los pptidos a los linfocitos TCD4+
Tipo III: codifica FACTOR DE NECROSIS TUMORAL y
complemento C2, C4 y B
Para un gen del MHC dado, cada sujeto expresa los alelos que
se heredan de cada uno de los progenitores. Para el sujeto,
esto maximiza el nmero de molculas del MHC disponibles
para unirse a pptidos que presentan a los linfocitos T.

Loci del MHC humano

En los seres humanos, el MHC se localiza en el brazo
corto del cromosoma 6 y ocupa un gran segmento de
ADN, que se extiende unas 3,500 kilobases.
El grupo de alelos del MHC presente en cada
cromosoma se llama Haplotipo de MHC

Expresin de molculas del MHC

Las molculas de la clase I se expresan de forma constitutiva en casi
todas las clulas nucleadas:
Proporciona un sistema de muestra de antgenos vricos y tumorales,
ya que la funcin efectora de los CTL CD8+ es matar clulas infectadas
por microbios intracelulares, as como tumores que expresan
antgenos tumorales
Las molculas de la clase II se expresan slo en las clulas
presentadoras de antgeno
Proporcionan un sistema de muestra de pptidos derivados de
microbios y protenas extracelulares, ya que los linfocitos T CD4+
deben reconocer antgenos capturados y presentados por clulas
dendrticas en los rganos linfticos

Propiedades generales de las

molculas del MHC
Cada molcula del MHC consta de una hendidura o surco
extracelular de unin al pptido, seguida de dominios de
tipo IG y dominios transmembranario y citoplsmico

Los aminocidos polimrficos de las molculas del MHC se

localizan en la hendidura de unin al pptido y al lado de
ella
Los dominios de tipo IG no polimrficos de las molculas
del MHC contienen zonas de unin para las molculas CD4
y CD8 del linfocito T

MHC tipo I
Presenta
cadenas de
8 10 aa

Consiste en dos cadenas de polipptidos unidas de forma

no covalente:
a) Una cadena codificada por el MHC (o cadena pesada)
b) Una subunidad no codificada por el MHC llamada
Microglobulina 2
E

A
Clsica
(presentadora)

No Clsica
(no siempre
en superficie
de clulas,
pero s de
vesculas)

- activa o inhibe NK

F
G
H

- inhibe NK trofoblasto, timo y ojo

- Absorcin de Fe++
Si no funciona =
acumulacin =
Hemocromatosis

MHC tipo I
Antgenos extraos en el
citosol (productos de
virus u otros microbios
intracelulares)

Calnexina y Calreticulina
ayudan a unir
microglobulina 2

Los pptidos que entran en el RE se

recortan hasta el tamao adecuado
para que se unan al MHC por medio
de:
Aminopeptidasa ERAP

Digestin proteoltica de
protenas citoslicas en:

Pptidos trasladados al
RE se unen a molculas
de la clase I del MHC

Una vez que las molculas MHCI se

cargan con el pptido, ya no tienen
afinidad por la tapasina, por lo que sale
del RE hacia el aparato de Golgi

(transportador asociado al procesamiento del

antgeno)

Tapasina tiene afinidad

por molculas de la clase I
del MHC recin
sintetizadas

Desde Golgi son

transportados a la
superficie celular mediante
vesculas exocticas

Transporte activo y
dependiente de ATP

En el lado luminal de la
membrana del RE, la TAP
se asocia a una protena
llamada:

Proteosoma

Pptidos generados en el citosol pasan al RE

por accin de un transportador especializado:
TAP

TAPASINA

Una vez expresados en la

superficie celular, pueden
ser reconocidos por
linfocitos TCD8+

MHC tipo II
Presenta
cadenas de
10 20 aa

Compuesta por dos cadenas polipeptdicas unidas de forma no

covalente:
a)
b)

Una cadena
Una cadena

Los genes que codifican las dos cadenas de molculas de la clase II son polimrficos y estn en el
locus del MHC

A
Clsica
(presentadora)

M - CLIP (restos de Lip)

No Clsica

D
O - Ayuda a M

MHC tipo II
Clulas dendrticas y
macrfagos reconocen
PAMPs

Las molculas MHC II se

sintetizan en el RE y se
transportan a los endosomas
con una protena asociada:
Cadena Invariante Li

Las APC usan los receptores

para unirse a microbios e
interiorizarlos

Tras su interiorizacin, los

antgenos se localizan en
vesculas intracelulares
rodeadas de membrana:
Endosomas

Los microbios particulados

se interiorizan en fagosomas

Las proteasas ms
abundantes son:
CATEPSINAS, que son tiol y
aspartilo proteasas

Las protenas interiorizadas

son degradadas por enzimas
de endosomas tardos yd e
lisosomas

Las vesculas endocticas

pueden fusionarse con
lisosomas

Las molculas MHCII se

encuentran con pptidos
antignicos que se han
generado por protelisis

Dentro de las vesculas

endosmicas, la Li se disocia
de las molculas MHCII por
accin de:

Se muestran los MHCII para

su reconocimiento por los
linfocitos T CD4+

HLA-DM

Al degradarse la Li, queda un

pptido de cadena invariante
de la clase II:

Los MHCII estables se llevan

a la superficie de la APC

CLIP

Los pptidos antignicos son

capaces de unirse a la
hendidura de unin al
pptido disponible de las
MHCII

Los pptidos unidos

estabilizan a las molculas
MHCII

Receptores

Receptores inmunitarios
Son una familia nica de complejos de receptor que
suelen estar compuestos de protenas integrales de
membrana de la superfamilia de las inmunoglobulinas
(Ig) que participan en el reconocimiento del ligando,
asociadas a otras protenas transmembranarias
transmisoras de seales que tienen estructuras
tirosnicas especiales en sus colas citoplsmicas

Protenas transmisoras de seales

Suelen ser distintas a las implicadas en el reconocimiento del
ligando, en algunos escasos miembros de la familia, el receptor
consiste en una sola cadena en la que el dominio extracelular
participa en el reconocimiento del ligando y la cola citoplsmica
contiene tirosinas que transmiten la seal.
Las protenas transmisoras estn situadas a menudo cerca de
tirosina cinasas de la familia Src diferentes al receptor.
Las estructuras tirosnicas citoplsmicas situadas en las protenas
transmisoras de seales de la familia de receptores inmunitarios
suelen ser de dos tipos:

ITAM
Estructuras tirosnicas de activacin del receptor inmunitario
Se encuentran en los receptores implicados en la activacin celular
y tienen la secuencia:
YxxL/I(x)6-8YxxL/I
Donde: Y = tirosina, x = cualquier aminocido, L = leucina, I = isoleucina

Se activan los
receptores

Forsforilacin de las
ITAMs

Por cinasas de Src

Las ITAMs
fosforiladas reclutan
una tirosina cinasa de
la familia Syk/ZAP-70

Se une una Syk (o

ZAP-70) a una fosfoITAM

Cambio
tridimensional de la
cinasa = activacin

Activacin de la
clula inmunitaria

ITIM
Estructuras tirosnicas inhibidora del receptor
Tiene la secuencia de consenso V/L/IxYxxL
Donde: V = valina
B

Se activan los receptores

CD22

FcRII Receptor tipo II

al unirse una Ig a RII =
Inhibe

Forsforilacin de las ITIMs

Por cinasas de Src

Las ITMs fosforiladas

reclutan tirosina
fosfatasas o inositol
fosfatasas

CTLA-4
PD-1 (Programmed Death)

Estas enzimas eliminan el

fosfato de las estructuras
fosfotirosnicas o de
ciertos fosfatos lipdicos

Se contrarrestan la
activacin de receptores
inmunitarios que
contienen ITAMs

ITSM
Inmunoreceptor Tyrosine Based Switch motif
Cambia de activacin inhibicin
Cambia de inhibicin activacin
CD2 adherencia de linfocitos ligando LFA-3
Familia CD2
SLAM (Signaling Lymphocytic Activation Molecule)

Receptor de B
Forma transmembranaria de una molcula de anticuerpo asociada a dos cadenas
transmisoras de seales
Los receptores para el antgeno de los linfocitos B vrgenes son: IgM e IgD
Tienen colas citoplsmicas cortas que consisten en slo tres aminocidos (lisina
valina lisina)
Estas colas son demasiado pequeas para transmitir seales generadas tras el
reconocimiento del antgeno
Las seales las transmiten otras dos molculas: Ig e Ig (CD79)
Unidas por enlaces disulfuro entre s, se expresan en los linfocitos B asociadas de forma
no covalente a la Ig de membrana
Contienen una estructura ITAM en sus colas citoplsmicas
El complejo receptor del linfocito B en los linfocitos que han cambiado de clase,
incluidos los linfocitos B memoria, contienen inmunoglobulinas membranarias que
pueden ser de las clases IgG, IgA o IgE

BCR
Ig de
membrana
IgM o IgD

Complejo
receptor
del linfocito
B (BCR)

Correceptor
de B:
CD19
CD21 (CR2)
CD81

Protenas
Ig e Ig
(CD79)

CR2/CD21 Reconoce Virus de Epstein Barr

CD81 Reconoce Virus del Herpes y VIH

CR2 = receptor
del complemento
del tipo 2

CD21 se une a C3d del complemento

en el antgeno, aumentando la
potencia para estimular al linfocito B

Unin al antgeno

Cambio tridimensional en la ITAM asociada al BCR

Transmisin de seales en sentido 3 del BCR

Ig e Ig conectadas a tirosina cinasas:
Lyn, Fyn y Blk

Lyn activa ITAMs y activa Syk

Syk activa ITAMs y manda seales al interior:
SLP y BTK

SLP manda seal a RAS

BTK manda seales a PLC

RAS manda seal a REK y JNK

PLC manda seal a PIP2

Factores de transcripcin

Ncleo
Citocinas

Deficiencia de BTK
(Tirosin Cinasa de
Bruton) el linfocito no
madura
completamente =
Agamaglobulinemia o
Hipogamaglobulinemia

Inmunoglobulinas

PIP2 manda
seal a IP3

PIP2 activa DAG

IP3 aumenta el
Calcio

DAG activa PKC

Receptor de T
Heterodmero que consta de dos cadenas polipeptdicas transmembranarias, designado TCR y ,
unidas entre s de forma covalente por un enlace disulfuro entre cistenas extracelulares
Estos linfocitos se llaman Linfocitos T
Un tipo menos frecuente de TCR (10%), que se encuentra en los linfocitos T est compuesto por
las cadenas y del TCR. Es el primero en aparecer en la vida fetal y no necesita que le presenten
antgenos
Cada cadena y del TCR consta de un dominio variable (V) N terminal similar a una IG, un dominio
constante (C) similar a la IG, una regin transmembranaria hidrfoba y una regin citoplsmica corta
Las regiones V de las cadenas y del TCR contienen secuencias cortas de aminocidos donde se
concentra la variabilidad entre diferentes TCR, y estas forman las regiones hipervariables o
determinantes de la complementariedad
- Tres CDR en la cadena y tres CDR en la cadena forman juntas la parte del TCR que reconoce los
complejos pptido MHC
- El dominio V de la cadena contiene una cuarta regin hipervariable es la zona de unin de
superantgenos

Receptor de T
Las regiones C de las cadenas y continan en regiones bisagras
cortas, que contienen Cistenas. A la bisagra le siguen porciones
transmembranarias hidrfobas que son de carga positiva
Estas cargas interactan con las cargas negativas de las porciones
transmembranarias del complejo CD3 y
Las protenas CD3 y se asocian de forma no covalente al
heterodmero del TCR, y cuando TCR reconoce al antgeno, estas
protenas asociadas transducen las seales que llevan a la activacin
del linfocito T
Las protenas CD3 y la cadena son idnticas en todos los linfocitos T
independientemente de su especificidad

CD3

TCR

CD247
(CD3 y
)

Complejo
receptor
del linfocito
T (TCR)

Correceptor
de T:
CD4
CD8

Clula presentadora

Ligando MHC-pptido

Fosforilacin de ITAMs por cinasas activas de la familia Src

Transduccin de seales y activacin de tirosina
cinasas en sentido 3

Correceptores CD4 y CD8 facilitan

activacin al llevar Lck a las ITAM del CD3
Se forma una interfaz estable entre el linfocito T y la
APC = SINAPSIS INMUNITARIA

Las ITAM con las tirosinas fosforiladas en la

cadena se convierten en lugares de
acoplamiento para la tirosina cinasa ZAP - 70

Activacin de PI3 cinasa

Fosforila un lpido inositol asociado a

la membrana (PIP2)

Fosforila otras molculas citoplsmicas

transmisoras de seales

Genera fosfatidilinositol (PIP3)

Lat

Calcio

Ncleo
Formacin de
citocinas CD4

Formacin de
citotoxinas CD8

DAG

PLC

Correceptores CD4 y CD8

Son correceptores del linfocito T que se unen a regiones no
polimrficas de las molculas del MHC y facilitan la produccin de
seales por el complejo TCR durante la activacin del linfocito T
Se llaman correceptores porque se unen a molculas del MHC,
reconocen una parte del mismo ligando (complejos pptidos
MHC) que interactan con el TCR
Los linfocitos maduros expresan CD4 o CD8 pero no ambos

Son glucoprotenas transmembranarias que pertenecen a la

superfamilia de inmunoglobulinas

Correceptores CD4 y CD8

CD4 se expresa como un monmero en la superficie de los
linfocitos T perifricos y de los timocitos, tambin puede
estar presente en los fagocitos mononucleares y en
algunas clulas dendrticas
Interacta con MHC tipo II
La mayora de CD8 existe en forma de heterodmeros de
dos cadenas relacionadas: CD8 y CD8 unidas por enlace
disulfuro
Interacta con MHC tipo I

Sinapsis inmunolgica
Forma un contacto estable entre un linfocito T especfico
frente a un antgeno y una APC que muestra ese antgeno y
se convierte en el lugar de ensamblaje de la maquinaria
transductora de seales de linfocito T, incluidos el
complejo TCR, los correceptores, los receptores para los
coestimuladores y los adaptadores
Puede asegurar el reparto especfico del contenido del
grnulo secretorio y de las citocinas desde un linfocito T a
una APC o a dianas que se pongan en contacto con el
linfocito T

Va de transmisin de seales de la
cinasa MAP en los linfocitos T
MAP = mitogen-activated protein
Pequeas protenas ligadoras de protenas G
activadas por el reconocimiento del antgeno
estimulan al menos tres protena cinasas diferentes
activadas por MAP, que, a su vez, activan distintos
factores de transcripcin
Protenas G: Ras y Rac

RAS
Ras en su forma
inactiva en la zona
ligadora tiene GDP

ZAP-70 fosforila a
LAT en la zona de
agrupamiento del
TCR

Sirve de lugar de
acoplamiento para el
dominio SH2 de Grb2

Grb-2 unido a LAT

recluta al factor de
intercambio de GTP/GDP
de RAS = SOS

Ras recluta o
activa enzimas
celulares

Ras sufre un
cambio
tridimensional

GDP unido es
sustituido por
GTP

SOS cataliza el
cambio de GDP
por GTP en Ras

Activa a la
cascada de la
cinasa MAP de
tres cinasas

La ltima cinasa
de la cascasa se
llama ERK

Erk activada pasa

al ncleo y
fosforila una
protena ELK

ELK fosforilada estimula la

transcripcin de c-Fos,
componente del factor de
transcripcin de la protena
de activacin 1 (AP-1)

Enzima fosfolipasa C PLC1

Unin del ligando
al TCR

IP3 produce un
incremento de calcio
libre citoslico

El calcio libre citoslico

acta como una
molcula transmisora de
seales al unirse a
calmodulina

LAT fosfotirosnica
recluta en la
membrana la PLC1

Ambos activan dos

vas de transmisin
de seales

El complejo calciocalmodulina activan

encimas como:
calcineurina

PLC1 es una enzima

citoslica especfica
de fosfolpidos con
inositol

ZAP-70 y otras
cinasas como Itk
fosforilan a la
enzima

Se generan:
- Trifosfato de azucar
soluble (IP3)

La PLC1 fosforilada
cataliza la hidrlisis de
un fosfolpido de la
membrana plasmtica:

- Diacilglicerol (DAG)

PIP2

DAG activa la enzima

protena cinasa C

La combinacin del
aumento del calcio
citoslico libre y el DAG
activa isoformas de PKC
asociadas a la membrana

Interaccin entre linfocitos

Linfocito T

Linfocito B

CD2

LFA

CD3

Antgeno CMH

CD4

CMHII

CD5

CD72

CD8

CMHI

CD28

B7

CD40L (CD278)

CD40 (CD154)

CD45 (T200) Antgeno comn leucocinario = tirosin fosfatasa (normalmente acta inhibiendo, pero aqu, activa)

CD22

CD44 en ambos linfocitos une a los

linfocitos con sustancias inter celulares
(colgeno, cido hialurnico, fibrina)

En linfocitos no estimulados: CD45RA

Linfocitos estimulados (de memoria): CD45RO

Regulacin de las seales del

linfocito

Familia CD28

Familia B7

ICOS (CD278)

ICOSL (CD275)
ACTIVACIN

CD28

B7-1 (CD80)

CTLA-4 (CD152)

B7-2 (CD86)
INHIBICIN

PD-1

PDL-1

CD1
Se parece a MHC tipo 1
Presenta lpidos (bacterianos, de grmenes,
procedentes del metabolismo celular), cido miclico
(micobacterias) a NKT y a T
5 tipos: A, B, C, D y E

Grupo MIC
Cadena relacionada con MHC tipo I
Sealador de dao celular (estrs celular es cualquier agresin o
tipo de dao) Por ejemplo: respuestas de fase aguda
Presenta a TCD8, NK o T inducen citotoxinas y matan a la clula
Considerado segundo linaje de MHC tipo 1
No necesita microglobulina
Predominan en las clulas epiteliales, queratinocitos, monoblastos y
fibroblastos
Interactan con NKG2D (receptor que expresa NK)
Hay 6 tipos:
a) A, B codifican para protenas (Funcionan como protenas)
b) C, D, E, F funcionan como pseudogenes