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Physiopathognie gnrale de la

polyarthrite rhumatode

Pr Ren-Marc FLIPO
Ple des Neurosciences et de lAppareil Locomoteur
Universit de Lille 2

La PR est-elle une maladie dapparition rcente ?


Premire description = Thse de A. Landr-Beauvais (1800
goutte asthnique primitive )

Palopathologie Peinture Biographies

Importance des facteurs environnementaux

Physiopathognie gnrale de la
polyarthrite rhumatode
Une maladie dorigine multifactorielle
La fleur du mal

Physiopathognie gnrale de la
polyarthrite rhumatode
Une maladie dorigine multifactorielle
La fleur du mal

Physiopathognie gnrale de la
polyarthrite rhumatode
Une maladie dorigine multifactorielle
La fleur du mal

Physiopathognie gnrale de la
polyarthrite rhumatode
Une maladie dorigine multifactorielle
La fleur du mal

Physiopathognie gnrale de la
polyarthrite rhumatode
Une maladie avec interactions gnes environnement
Importance du tabac Interaction avec lpitope partag et
la survenue dune PR avec ACPA

(L. Klareskog et al. Lancet 2009;373:659-72)

PR, Tabac, HLA


Rsultats de la cohorte EIRA
(H. Kllberg et al. ARD 2011;70:508-11)

Importance de linteraction Tabac - SE

Tabac + HLA double dose


EF = 55 % (39 67)
Tabac > 20 PA + HLA double
dose
EF = 80 % (67 94)

OR = 37,6 (1,83 77,4)

Physiopathognie gnrale de la
polyarthrite rhumatode
Une destruction secondaire au pannus rhumatode

Physiopathognie gnrale de la
polyarthrite rhumatode
La synovite rhumatode ET lidentification de cibles
thrapeutiques

Importance de la recherche fondamentale

Dcouverte du rle potentiel du TNF dans la polyarthrite


rhumatode

Dveloppement de thrapeutiques
cibles

Polyarthrite rhumatode :
le traitement mdical actuel

X
Pr Ren-Marc FLIPO
Ple des Neurosciences et de lAppareil Locomoteur
Universit de Lille 2

Polyarthrite rhumatode : le traitement mdical actuel


Un message cl
Un diagnostic prcoce pour linstauration prcoce du
premier traitement de fond
Un objectif cl

la rmission obtention rapide (3 6 premiers mois )


prolonge
Une stratgie

TIGHT CONTROL
Evaluation rapproche (toutes les 4 6 semaines )
Avec intensification thrapeutique

Polyarthrite rhumatode : le traitement mdical actuel

Une prise en charge globale

Importance des comorbidits


Importance des risques CV (mortalit)
Le risque CV de la PR tant
quivalent celui du diabte !

Polyarthrite rhumatode : le traitement mdical actuel

A lheure des recommandations !

La recommandations HAS 2007


Linitiative Treat to Target (T2T)
Les recommandations EULAR 2010
(J. Smolen et al. ARD 2010;69:964-75)

Les recommandations ACR 2012

Les critres ACR / EULAR 2010 de la PR


1 synovite clinique

Objectif : dpister les PR


qui vont voluer vers
une polyarthrite persistante
ou rosive, en prenant
comme critre dvaluation
linstauration dun traitement par
MTX 1 an

Mthodologie en 3 tapes
analyses statistiques pour isoler
les variables les plus
fortement associes une
PR dbutante
travail partir de cas cliniques et
davis dexperts

non

Autre diagnostic

non
Radiographie (rosion)

non
Application des critres

D. Aletaha et al. AR 2010;62:2569-81)

oui

oui
PR

oui

Polyarthrite rhumatode : le traitement mdical actuel


Les critres ACR / EULAR 2010 de la PR
Score
Critres dligibilit :
1) Avoir au moins 1 articulation avec synovite clinique (gonflement)
2) En labsence de tout autre diagnostic
Un score 6 est requis pour retenir le diagnostic de polyarthrite rhumatode dfinie

A. Atteinte articulaire
1 grosse articulation
2-10 grosses articulations
1-3 petites articulations (avec ou sans grosses articulations touches)
4-10 petites articulations (avec ou sans grosses articulations touches)
> 10 articulations (dont au moins 1 petite articulation)

0
1
2
3
5

B. Srologie (au moins 1 test ralis)


FR ngatif et ACPA ngatif
Faible positivit (FR ou ACPA)
Forte positivit (FR ou ACPA)

0
2
3

C. Syndrome inflammatoire (au moins 1 test ralis)


CRP normale et VS normale
CRP anormale ou VS anormale

0
1

D. Dure des symptmes


< 6 semaines
6 semaines

0
1

Valeur seuil : 6/10

Polyarthrite rhumatode : le traitement mdical actuel


Les traitements symptomatiques
ANTALGIQUES
AINS
Une place de plus en plus limite une moindre toxicit
digestive des coxibs rle dans laugmentation des risques CV ?

Corticodes
Encore prescrits chez 1 sujet sur 2

En traitement dinduction
Posologie 0,1 0,15 mg/kg ( seuil de scurit si < 5 mg/j)
10 mg dquivalent prednisone/jour

Augmentation significative des risques infectieux et CV !

Polyarthrite rhumatode : le traitement mdical actuel


Les DMARDs (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs)

Le mthotrexate
Pierre angulaire du traitement actuel

de (7,5) 10 mg/s 20 25 mg/semaine (voie s/c)


Association recommande avec les biothrapies
La salazopyrine le lflunomide (Arava)
Alternatives au MTX (si CI, intolrance )

Polyarthrite rhumatode : le traitement mdical actuel


Lavnement des biothrapies !
Thrapeutiques cibles
Anti-TNF

Anti-IL-1

- infliximab
(Remicade)
- etanercept
(Enbrel)
- adalimumab (Humira)
- certolizumab (Cimzia)
- golimumab (Simponi)
- anakinra

(Kineret)

- tocilizumab

(RoActemra)

Anti-B

- rituximab

(Mabthera)

Anti-T

- abatacept

(Orencia)

Anti-RcIL-6

Polyarthrite rhumatode : le traitement mdical actuel


Lavnement des biothrapies !
des dizaines de traitement ltude
Les anti-TNF
Plus de 10 ans dexprience

Les biothrapies de rfrence de 1re ligne


PR dbutantes potentiellement svres
(PR rosives )
PR en rponse insuffisante sous MTX
Prescription spcialise (PIH)
Thrapeutiques coteuses

Polyarthrite rhumatode : le traitement mdical actuel


Lavnement des biothrapies !
Les anti-TNF
Une efficacit rapide clinique et structurale : arrt de la
progression RX possible

Un traitement en rgle suspensif


Des recommandations dutilisation
SFR 2007 (B. Fautrel et al. JBS 2007;74:627-37)
CRI (HAS)
Quelle tolrance long terme ?

Polyarthrite rhumatode : le traitement mdical actuel


Lavnement des biothrapies !
Les anti-TNF

Risques infectieux

Risque de ractivation TB !

Frquence des infections svres de lordre de 3 5/100 PA


Importance de lge, des comorbidits
Cancers
Pas daugmentation de la frquence des cancers

Pas daugmentation du risque de lymphome malin


A lexception des cancers cutans (risque x 2) et des mlanomes
Maladies auto-immunes

Psoriasis induits

Chirurgie de la PR et Biothrapies
Les recommandations du CRI
(www.cri.fr)

Anti-TNF

Actualisation des recommandations 2010 (Rev Rhum, 77, HS n3, 129-137)


Risque septique per-op

Faible

Moyen

Elev

Trs lev

Demi-vie

2 demi-vies

3 demi-vies

4 demie-vies

5 demie-vies

Etanercept

(70 h)

10 j ~ 2 sem

15 j ~ 2 sem

20 j ~ 3 sem

25 j ~ 4 sem

Infliximab

(~10 j)

20 j ~ 3 sem

30 j ~ 4 sem

40 j ~ 6 sem

50 j ~ 8 sem

Adalimumab

(~ 15 j)

30 j ~ 4 sem

45 j ~ 6 sem

60 j ~ 8 sem

75 j ~ 10 sem

Certolizumab

(1015 j)

30 j ~ 4 sem

45 j ~ 6 sem

60 j ~ 8 sem

75 j ~ 10 sem

Golimumab

(1015 j)

30 j ~ 4 sem

45 j ~ 6 sem

60 j ~ 8 sem

75 j ~ 10 sem

Molcule

Chirurgie de la PR et Biothrapies

Les recommandations du CRI


Anti-TNF

Par ailleurs, les traitements par anti-TNF ne devraient tre


repris que deux semaines au moins aprs une chirurgie
risque lev dinfection, et seulement en cas de cicatrisation
complte et dabsence de sepsis larv

(CRI. Rev Rhum 2010;77:HS 3:129-137)

Polyarthrite rhumatode : le traitement mdical actuel


Les traitements locaux
Infiltrations
toujours recommandes
sous contrle RX ou chographique
synoviorthses lHexatrione

Synoviorthses
Disparition de lacide osmique
Faible niveau de preuve pour les synoviorthses isotopiques
(yttrium, erbium, rhenium)

Synovite(s) persistante(s) sous traitement


gnral efficace

Polyarthrite rhumatode : le traitement mdical actuel


CONCLUSIONS
Une moindre svrit de la maladie !
Rduction du recours la chirurgie de la PR

PR : pour un traitement de fond prcoce


Impact sur le recours la chirurgie articulaire
Rsultats de la cohorte dUtrecht
(S.M.M. Verstappen et al. ARD 2006;65:1506-11)

Etude rtrospective, patients inclus entre 1990 et 1998


- PR rcente (< 1 an)
- Etude comparative : Tt AINS seul (N = 52)
Tt de fond prcoce (MTX / OR / APS)
(N = 430)
482 patients avec un suivi 2 ans
65 % PR sropositives Dure dvolution moyenne = 7,2 ans (2-14)
Analyse du recours la chirurgie articulaire
mineure (arthroscopies, SCC, ablation de NR)
intermdiaire (arthrodses, synovectomies, plasties des petites
articulations)
majeure (arthroplastie des grosses articulations)

PR : pour un traitement de fond prcoce


Impact sur le recours la chirurgie articulaire
Rsultats de la cohorte dUtrecht
(S.M.M. Verstappen et al. ARD 2006;65:1506-11)

130 patients oprs (27 %) 240 interventions (de 1 5/pt)


17 % de chirurgie mineure ( aprs 3,6 ans en mdiane [0,7-7,2])
53 % de chirurgie intermdiaire
(.. aprs 4,7 ans [2,2-6,4])
30 % de chirurgie majeure (PTH : 51 %, PTG : 38 %...)
( aprs 6,0 ans [4,3-9,1])

Probabilit de recours une premire intervention aprs


une moyenne dvolution de la maladie de 10,4 ans

PR : pour un traitement de fond prcoce


Impact sur le recours la chirurgie articulaire
Rsultats de la cohorte dUtrecht
(S.M.M. Verstappen et al. ARD 2006;65:1506-11)

Analyse multivarie
( To, 1 an et 2 ans)

AINS Vs DMARD
T0 : HR = 1,748 (1,09-2,79 /
p = 0,02)
1 an : HR = 1,88 (1,18-2,99 /
p = 0,008)
2 ans : HR = 1,938 (1,2-3,13 /
p = 0,007)

En moyenne frquence du recours la chirurgie infrieure de


10 % si introduction prcoce du premier DMARD

PR : svrit
Lexprience de la cohorte IORRA
(S. Momohara et al. ARD 2010;69:312-3)

Cohorte observationnelle (Institute Of Rheumatology RA)

PR (critres ACR)
Octobre 2010
2 recueils dinformations par an
4 5 000 patients vus en consultation par mois
MTX sur le march depuis 1999

2003 pour lIFX et


2005 pour letanercept

Analyse du recours la chirurgie orthopdique

PR : svrit
Lexprience de la cohorte IORRA
(S. Momohara et al. ARD 2010;69:312-3)

Nombre dinterventions pour 1000 patients

Nombre total

Arthroplasties
totales

Annes
Patients

PR : Svrit
(Kollig C. et al. Ann Rheum Dis 2009;68:1372-3)

Chirurgie articulaires
Synovectomies

Chirurgie de la main

Arthroplasties des grosses articulations

PR
OA

Annes

PR : Svrit
(Kollig C. et al. Ann Rheum Dis 2009;68:1372-3)

APL, arthroplasty ; OA : Osteoarthritis ; RA, Rheumatoid arthritis

PR : Svrit
De moins en moins de synovectomies
(Momohara S. et al. ARD 2009;68:291-2)

Analyse de la cohorte IORRA


(Institute of Rheumatology, RA)
4 5 000 patients suivis depuis
2000

183 patients oprs pour


synovectomie entre
1/2000 et 12/2007

PR : Svrite
De moins en moins de synovectomies
(Momohara S. et al. ARD 2009;68:291-2)

AMM pour le MTX au Japon en 1999 (dose maximale de 8 mg/s)

(AMM infliximab en 2003, et etanercept en 2005)