1.

Biologa Molecular en Medicina

Carlos Lpez Otn
Dpto. de Bioqumica.
Facultad de Medicina/IUOPA.
Universidad de Oviedo.
Oviedo (Espaa)

Hace slo 50 aos, James Watson y Francis Crick mostraron al mundo su modelo de
estructura en doble hlice del ADN y abrieron el camino a una disciplina cientfica, la
Biologa Molecular, que en su corta existencia ha contribuido decisivamente a cambiar
nuestra manera de entender la vida en trminos moleculares. En pocos aos, los pioneros
de esta disciplina descifraron el cdigo gentico, aprendieron a cortar el ADN en
fragmentos concretos y de tamao manejable, y demostraron que se poda mezclar el
material gentico de distintos organismos y con ello producir protenas recombinantes de
la clase y constitucin deseadas. Despus, Kary Mullis invent la reaccin en cadena de
la polimerasa (PCR), que permiti la amplificacin de manera sencilla de cualquier tipo
de cido nucleico. Desde entonces, el progreso alcanzado por la Biologa Molecular ha
sido extraordinario, y es en el campo de la Medicina en el que dicho progreso puede tener
una repercusin ms directa y notable. En este sentido, cabe sealar que el desarrollo de
todo este conjunto de tcnicas innovadoras de anlisis biolgico ha permitido el abordaje
de nuevos objetivos, de los que sin duda, el ms importante se ha centrado en la
identificacin de todos los genes que componen el patrimonio gentico de la especie
humana, el denominado Proyecto Genoma Humano.
Antes de iniciarse este gran proyecto cientfico global, el estudio de los genes humanos
haba estado basado en aproximaciones puntuales. Un buen nmero de dichas
aproximaciones haban derivado de los intentos de clonar genes de protenas abundantes
en el entramado celular o de la bsqueda de genes asociados a enfermedades cuya base
bioqumica era ya bien conocida. Adems, se haba podido establecer la secuencia
completa de nucletidos del genoma mitocondrial, aspecto de enorme inters, pues no
hay que olvidar que nuestro genoma tiene esta doble representacin: genoma nuclear y
genoma mitocondrial. Hoy sabemos que el genoma nuclear humano est constituido por
3.000 millones de pares de bases que codifican un nmero de genes todava incierto,
aunque estimado entre 30.000 y 50.000. En cualquier caso, en trminos cuantitativos, los
genes slo representan una mnima parte del genoma humano, alrededor del 5%. El resto
de nuestro material gentico, hasta el 95%, posee funciones todava desconocidas, e
incluso cabe la posibilidad de que una buena parte del mismo no tenga ninguna utilidad
especfica.
Hasta el inicio oficial del Proyecto Genoma en 1991, se haban identificado un nmero
reducido de genes humanos. Las estrategias para la identificacin de genes haban estado
basadas en aproximaciones funcionales, derivadas del conocimiento de las protenas
codificadas por dichos genes. A partir de la secuencia de aminocidos de estas protenas y
mediante sondas de oligonucletidos e hibridacin de genotecas se aislaron y
caracterizaron los cADNs y genes codificantes de protenas de inters. Posteriormente, las
tcnicas de clonacin posicional, permitieron la identificacin de genes asociados a
enfermedades hereditarias. La generacin de datos derivados de la puesta en marcha del
Proyecto Genoma posibilit la introduccin de las tcnicas denominadas de candidato
posicional, que han permitido acelerar notablemente los procesos de identificacin de
genes responsables de enfermedades monognicas. En cualquier caso, la conclusin del
Proyecto Genoma Humano, ha abierto la va definitiva hacia la identificacin de la
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totalidad de genes que configuran nuestro genoma nuclear. Este hito cientfico en la
historia de la humanidad ha dado paso a una nueva etapa, ms importante y compleja si
cabe, a la que se ha denominado la era postgenoma. Esta nueva era cientfica pretende en
primer lugar abordar la caracterizacin funcional de los genes, especialmente a travs del
estudio bioqumico de las protenas codificadas por dichos genes. As, tras el Proyecto
Genoma, en los prximos aos asistiremos al desarrollo del Proyecto Proteoma, dirigido
al estudio de las estructuras tridimensionales, las funciones y las interacciones de las
protenas que ejecutan todas las instrucciones vitales especificadas en nuestros genes.
Estas nuevas aproximaciones tambin encuentran su mxima repercusin en la Medicina
y ms especficamente en el campo de la denominada Medicina Molecular, una disciplina
cuyo desarrollo se est basando, fundamentalmente, en el progreso alcanzado en los
ltimos aos por la Biologa Molecular. Entre los objetivos ms destacados de la
Medicina Molecular podemos citar los siguientes:
a) definir los mecanismos moleculares subyacentes al desarrollo de las enfermedades;
b) identificar marcadores genticos y bioqumicos que permitan predecir las causas
de las enfermedades y anticipar respuestas teraputicas, y
c) desarrollar nuevas aproximaciones teraputicas, incluyendo el empleo de protenas
recombinantes, la terapia gnica o la utilizacin de clulas madre.
La Medicina Molecular ha proporcionado tambin un marco muy adecuado para explorar
las diferencias moleculares entre individuos, un aspecto crucial para entender la
susceptibilidad individual a determinadas enfermedades. En este sentido debemos
recordar en primer lugar, que nuestro genoma no es una entidad esttica. Antes al
contrario, el ADN est sometido a multitud de alteraciones que pueden provocar
numerosas enfermedades. Estas alteraciones genticas pueden implicar grandes
reorganizaciones cromosmicas, incluyendo duplicaciones o deleciones de fragmentos y
hasta de cromosomas enteros. Asimismo, son muy frecuentes modificaciones ms sutiles
que implican cambios en uno o en unos pocos nucletidos. Estos cambios que sufre la
estructura del ADN se denominan mutaciones. Las mutaciones se originan por mltiples
causas incluyendo errores en los mecanismos de replicacin y reparacin del ADN, y
factores ambientales u ocupacionales. Adems, las reacciones qumicas espontneas de
despurinacin y desaminacin son una fuente extraordinariamente frecuente de
alteraciones genticas. Las consecuencias de la acumulacin de mutaciones en un
organismo pueden ser tambin diversas. As, las mutaciones pueden tener efectos
deletreos y causar enfermedades incluyendo el cncer. Sin embargo, en otras ocasiones,
las mutaciones pueden ser neutras o incluso beneficiosas. Este tipo de mutaciones nos
sirve para introducir el concepto de polimorfismo, que surge de la variacin allica entre
individuos de la misma especie. Hay varios tipos de polimorfismos (inserciones,
deleciones, cambios en el nmero de secuencias repetidas), pero los ms frecuentes son
los denominados SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms). El estudio de los SNPs,
fundamentalmente a travs del empleo de chips genticos, ha adquirido un notable auge
por su posible contribucin a la definicin de las bases moleculares de las enfermedades
complejas o multignicas, que incluyen las ms frecuentes como son el cncer, la artritis,
la diabetes, las enfermedades autoinmunes o las cardiovasculares.
El estudio de los polimorfismos tiene mltiples aplicaciones. En principio, su empleo
puede servir para trazar el origen de las poblaciones y realizar estudios que permitan
reconstruir nuestra historia evolutiva. Por otra parte, sus aplicaciones en Medicina Legal
y Forense, el objetivo central del presente curso, estn ya bien establecidas y se aplican
de manera prcticamente universal. Adems, el uso de los SNPs est comenzando a servir
como base para desarrollar nuevas aproximaciones al estudio de las enfermedades
multignicas. Recientemente, se han publicado los resultados de los primeros trabajos
dirigidos a la bsqueda de SNPs en genes candidatos a participar en el desarrollo de
enfermedades cardiovasculares, neurodegenerativas, inflamatorias u oncolgicas. Por otra
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parte, el estudio de los polimorfismos genticos ha sido el punto de partida para la

creacin de nuevas disciplinas como son la Farmacogentica, la Ecogentica, o la
Nutrigentica. La primera trata de definir la base gentica de las diferencias individuales
en la respuesta al tratamiento con distintos frmacos. Por su parte, la Ecogentica centra
sus esfuerzos en definir la base gentica de las diferencias individuales en la respuesta a
distintos factores ambientales. Finalmente, la Nutrigentica dirige su atencin al estudio
de las relaciones entre el genotipo y el riesgo de desarrollar enfermedades en las que la
dieta puede desempear un papel relevante, tales como el cncer, la diabetes tipo II y las
enfermedades cardiovasculares.
Pero ms all de estas aplicaciones podemos considerar la posibilidad de que el anlisis
de los polimorfismos genticos humanos pueda servir para abordar el estudio de las
capacidades individuales, desde las aptitudes para desarrollar deportes de alta
competicin, hasta la sensibilidad musical. Muy recientemente se han publicado diversos
artculos en los que por primera vez se describen polimorfismos que parecen asociarse a
alguna de estas cualidades humanas. Asimismo, se han definido algunos polimorfismos
genticos que podran contribuir a favorecer una mayor longevidad en sus portadores si se
dan las condiciones ambientales y de estilo de vida apropiadas. Finalmente, el estudio
comparativo de SNPs en humanos y otros primates, puede ayudar a intentar aclarar la
cuestin tantas veces formulada y para la que apenas existen respuestas al menos en el
terreno molecular: qu nos hace humanos?. Por todo ello, podemos concluir que nos
encontramos ante un momento de la mxima relevancia cientfica, en el que por primera
vez vamos a disponer de las herramientas precisas para abordar en detalle el estudio de
nuestros genes y de sus interacciones con el entorno.
El presente curso de Gentica Forense dirigido por la Dra. Begoa Martnez Jarreta de la
Universidad de Zaragoza, e impartido por los mejores especialistas en las diversas
materias objeto de estudio, representa un magnfico intento de acercar la situacin actual
de las aplicaciones de la Biologa Molecular a uno de los terrenos en los que esta
disciplina ha encontrado su mxima expresin: la Medicina Legal y Forense. A travs de
un amplio programa que aborda todos los puntos esenciales en esta disciplina, los
alumnos tienen la posibilidad de acceder a la mejor informacin posible y adquirir unos
conocimientos que les permitan responder de manera rigurosa y precisa a los numerosos
retos que la nueva Medicina Legal y Forense plantea en la actualidad.

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