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QUINES SOMOS

Q U P O D E M O S H AC E R

ADNDE NOS DIRIGIMOS

SALUD

Retos
de la medicina
regenerativa
Estimular la regeneracin de tejidos, ralentizar
el envejecimiento, reparar lesiones y traumatismos
o generar rganos en el laboratorio son algunas
de las promesas de esta estrategia biomdica
Mara Jos Barrero y Juan Carlos Izpisa Belmonte

Nperan grandes avances en el campo de la


biomedicina. La historia de la medicina
regenerativa se remonta a los primeros
trasplantes de rganos realizados durante los aos cincuenta del siglo . Sin
embargo, hoy en da los factores que limitan esta prctica siguen siendo los
mismos: la escasa disponibilidad de donantes de rganos compatibles con el paciente. Por fortuna, en los ltimos aos
se han realizado numerosos logros en imfehjWdj[iZ_iY_fb_dWiY_[djYWi"YecebW
computacin, los biomateriales y la bioingeniera, que nos permiten vislumbrar en
un futuro prximo la posibilidad de llevar a cabo estrategias para solventar la
falta de tejidos. Pero qu terapias hay
disponibles actualmente en el mbito de
la medicina regenerativa y cules llegarn en los aos venideros? Qu limitaciones se deben superar para aplicar a la
prctica clnica el conocimiento adquirido en el laboratorio?
La edad avanzada, las enfermedades y
los traumatismos son las causas ms habituales que llevan al fallo de rganos y te-

56 INVESTIGACIN Y CIENCIA, noviembre 2012

jidos. Dependiendo de la causa, el tipo de


tejido daado y la extensin de la lesin,
podran aplicarse diferentes estrategias
reparadoras. El envejecimiento conlleva
la prdida de funcionalidad de los tejidos
provocada por un deterioro de las funciones de las clulas madre que los abastecen
y regeneran. El uso de frmacos capaces
de estimular la actividad de estas clulas
podra frenar el proceso de envejecimiento. En otros casos, bastara reponer la poblacin de clulas daadas para restaurar
la funcin tisular, objetivo que persigue la
terapia celular. Una ltima opcin consistira en crear rganos complejos en el laboratorio, estrategia que comienza a ser
hoy en da una realidad.
En tiempo reciente, y de manera proporcional a las expectativas puestas en las
terapias regenerativas, ha proliferado la
oferta de tratamientos no aprobados basados en el uso de clulas madre. Estos
no solo generan falsas esperanzas en los
pacientes, sino que los someten a riesgos
no controlados. Sin duda, conocer el panorama actual en este campo nos puede
WokZWhWYecfh[dZ[hbeiX[d[Y_eioh_[i-

gos potenciales que la medicina regenerativa nos depara.

LUISMMOLINA/ISTOCKPHOTO

RENOVAR
LAS CLULAS MADRE ADULTAS

Los tejidos y los rganos poseen cierta capacidad natural de regeneracin, propiedad que se debe sobre todo a la presencia en ellos de clulas madre adultas. Estas presentan una extraordinaria aptitud
para multiplicarse (proliferar) y dar lugar
a tipos celulares ms especializados (diferenciarse). Los procesos de proliferacin
y diferenciacin aseguran a la vez el mantenimiento de la poblacin original de c-

lulas madre y la produccin de nuevas


clulas especializadas. De esta manera
contribuyen a renovar el contenido celular de los rganos y, en ciertos casos, como
en la piel, a reparar lesiones. Los tipos de
clulas madre adultas ms estudiadas son
las que forman parte de la piel, la sangre
y el msculo.
En algunos casos, las clulas madre
adultas no proliferan, sino que se hallan
en estado latente y solo son activadas por
seales relacionadas con el estrs o traumatismos. Se sospecha que numerosos rganos presentan clulas madre que contribuyen a mantener un equilibrio celu-

lar constante. Por desgracia, esas clulas


Wc[dkZeh[ikbjWdZ_\Y_b[iZ[_Z[dj_YWh"
ya que son escasas y, muchas veces, morfolgicamente indistinguibles de las clulas diferenciadas.
Aunque los mamferos poseemos clulas madre, no tenemos la capacidad de regenerar extremidades u rganos comple`ei$7b]kdeiWd_cWb[i"YecebeiWdX_ei
y el pez cebra, regeneran partes de su
cuerpo tales como extremidades, aletas o
el corazn. Durante muchos aos se plante el debate sobre si tal propiedad se deba a la existencia de clulas madre especiales en esos organismos. Sin embargo,

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QUINES SOMOS

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Maria Jos Barrero es investigadora


Ramn y Cajal en el Centro de Medicina
Regenerativa de Barcelona y realiz
estudios posdoctorales en la Universidad
Rockefeller de Nueva York.

Juan Carlos Izpisa Belmonte dirige

el Centro de Medicina Regenerativa


de Barcelona y ostenta la ctedra Nobel
Roger Guillemin en el Laboratorio de
Expresin Gnica del Instituto Salk
en California.

EN SNTESIS

La medicina regenerativa estudia


diversas estrategias para
reemplazar funciones biolgicas
daadas en el organismo. Una de
ellas propone la administracin
de frmacos para rejuvenecer las
poblaciones de clulas madre
adultas y frenar as el envejecimiento de los tejidos.
La terapia celular constituye otra
opcin. Se basa en sustituir las
clulas perdidas por otras que se
obtienen del propio paciente y
se reprograman o transdiferencian
en el laboratorio para su posterior
trasplante. Tambin se examina la
posibilidad de producir rganos
enteros en el laboratorio, a partir
de biosoportes tridimensionales
repoblados con distintos
tipos celulares.
En la actualidad, la mayora de
las terapias celulares se realizan
con clulas madre de la sangre.
El resto de los tratamientos
con clulas madre se hallan
en fase de ensayo clnico.

58 INVESTIGACIN Y CIENCIA, noviembre 2012

ADNDE NOS DIRIGIMOS

los datos recientes sugieren que esos animales utilizan una estrategia de regeneracin singular. El pez cebra puede renovar una tercera parte del corazn tras una
amputacin. Los cardiomiocitos, las clulas especializadas del rgano, reaccionan
ante la lesin perdiendo temporalmente
sus funciones contrctiles, mediante un
proceso denominado desdiferenciacin,
jhWibeYkWbWY[b[hWdbWZ_l_i_dYed[bd
Z[][d[hWhkddc[heikY_[dj[Z[YbkbWigk[h[fWh[d[bj[`_Ze$;dbWi\Wi[inales de la regeneracin, los cardiomiocitos vuelven a recuperar progresivamente
su funcin contrctil, al mismo tiempo
que su capacidad proliferativa disminuye. [Vase El pez cebra, versatilidad al
servicio de la medicina, por A. Rojas Muoz, A. Bernad y J. C. Izpisa; ?9, marzo de 2007.]
Aunque no se conocen en profundidad
las bases moleculares que gobiernan el
equilibrio entre los procesos de divisin
y diferenciacin, resulta evidente que las
clulas ms especializadas poseen un escaso potencial proliferativo. Quiz los organismos ms complejos, como los mac\[hei"^WoWdiWYh_YWZe[ijWceZWb_ZWZ
de regeneracin en favor de tipos celulares muy especializados que no pueden
convertirse de nuevo en tipos indiferenciados y proliferativos.
Si bien las estrategias para estimular
la regeneracin de rganos y extremidades enteras en humanos de momento no
parecen factibles, los esfuerzos enfocados
a promover el funcionamiento de clulas
madre adultas y evitar as el desgaste de
los tejidos comienzan a ser viables. Muchos aspectos de la degeneracin de los
tejidos causados por el envejecimiento
estn asociados a alteraciones en el funcionamiento de las clulas madre adultas. Con la edad aumenta el nmero de
clulas madre hematopoyticas (clulas
alojadas en la mdula sea que originan
todos los tipos celulares de la sangre),
pero estas pierden notablemente la capacidad de diferenciarse. Por el contrario,
en el msculo y en el cerebro se observa
un descenso en el nmero de clulas madre al avanzar la edad. Numerosos factores podran intervenir en el envejecimiento de las clulas madre adultas. Uno de
ellos corresponde al acortamiento de los
telmeros (las regiones repetidas de ADN
que se sitan en los extremos de los cromosomas), el cual reduce el nmero de
divisiones que una clula puede realizar.
Otro, a la actividad metablica habitual,
que expone las clulas a sustancias bioqumicas hiperreactivas que causan dao

en el material gentico con el paso del


tiempo. Por ltimo, los cambios en la expresin de genes pro y antiproliferativos
podran limitar la capacidad de divisin
Z[[ijWiYbkbWi$JWb[iceZ_YWY_ed[ide
suceden nicamente a nivel gentico en
forma de mutaciones, sino que a menudo
se producen tambin a nivel epigentico,
es decir, en las marcas qumicas presentes en el ADN o en protenas asociadas a
este. Pero esas marcas, que pueden heredarse como las mutaciones, a diferencia
de ellas resultan reversibles, lo que apunta a la posibilidad de dar marcha atrs al
envejecimiento de las clulas madre adultas. Un ejemplo de ello lo constituye la rapamicina en ratones, que corrige el envejecimiento de las clulas madre hematopoyticas. [Vase Un nuevo camino hacia
la longevidad, por David Stipp; ?9, marzo de 2012.]
TERAPIA CELULAR

Con frecuencia, la estrategia ms adecuada para reparar los daos en los tejidos
consiste en restituir directamente las clulas perdidas, un procedimiento conocido como terapia celular. Esta prctica se
llev a cabo con xito en 1956 con el primer trasplante de mdula sea y constituye la nica terapia con clulas madre
de uso habitual hoy en da. Otros tipos de
clulas madre adultas son objeto de intenso estudio y se estn utilizando en numerosos ensayos clnicos. Entre ellas destacan las clulas madre mesenquimales
(un tipo de clulas a partir de las cuales
pueden originarse los diferentes tipos de
tejidos conjuntivos), que se pueden obtener de tejidos de fcil acceso, como la grasa, y que pueden dar lugar a clulas de
hueso, cartlago y tendn.
KdWZ[bWiZ_YkbjWZ[iZ[bWj[hWf_W
celular consiste en disponer de una fuenj[okddc[heikY_[dj[Z[YbkbWifWhW
[bjhWifbWdj["WZ[c|iZ[be]hWhkdW[ciencia aceptable en la supervivencia del
implante. Para resolver ese problema, las
clulas madre adultas se aslan y cultivan
en el laboratorio para multiplicar su nmero antes de ser trasplantadas. Sin embargo, en muchas ocasiones, el cultivo in
vitro de las clulas afecta su capacidad de
divisin y de diferenciacin a largo plazo. Esas alteraciones se deben en parte a
las limitaciones que existen para reproducir en el laboratorio el nicho natural
del organismo, donde se cuenta con factores de crecimiento, una matriz extracelular, el contacto con otros tipos celulares y una estructura tridimensional en la
que ubicarse dentro del rgano. Por otra

I D E A S B S I CA S

Tipos de clulas madre


Una clula madre es una clula indiferenciada con capacidad de
dividirse y producir linajes celulares especializados. Una caracterstica fundamental de las clulas madre es que pueden mantenerse
xx`xxDD`Dlx`lxDlxlDj
que constituyen una fuente inagotable de vida.
Dependiendo de su origen y su grado de especializacin se
distinguen dos tipos principales de clulas madre: las embrionarias
DDlD"DxDxxjxlx`jxxDD

capacidad de generar todos los tejidos del organismo; las segundas


xxj`xlxlxxllxx`Dlxxlx
dar lugar a unos pocos tipos de clulas especializadas.
Es posible aislar clulas pluripotentes a partir de la masa celular
xDlxxUxxDDlxUD`jEDlxjDD
de las gnadas en desarrollo (clulas germinales) (izquierda). Tras
el nacimiento se pueden aislar clulas multipotentes del cordn
umbilical o de ciertos tejidos del organismo adulto (derecha).

Adulto
Embrin de entre 5 y 7 das
(blastocisto)

Recin nacido
Embrin de entre 6 y 8 semanas

Masa
celular
Cavidad interna
central

Mdula
sea

CENTRO DE MEDICINA REGENERATIVA DE BARCELONA (CMRB) (blastocisto); WIKIMEDIA COMMONS/LUNAR CAUSTIC/CC BY-SA 2.0 (embrin);
MARCOS PATERNOSTER/ISTOCKPHOTO (recin nacido); ALEXANDRA HARWOOD/ISTOCKPHOTO (cuerpo humano)

CLULAS MADRE EMBRIONARIAS (PLURIPOTENTES)

UN PASO ADELANTE

Durante los aos ochenta del siglo se


llev a cabo un logro importante que ofre-

Grasa

Gnadas

Cordn
umbilical

parte, la adaptacin al cultivo genera un


estrs que aumenta el riesgo de mutaciones y otras aberraciones genticas. La ingeniera de tejidos y otras disciplinas relacionadas trabajan para superar estas diYkbjWZ[ioeXj[d[hYkbj_lei_dl_jhe ms
[Y_[dj[ioi[]khei$
La terapia celular presenta los mismos
riesgos de rechazo que los trasplantes habituales, por lo que resulta necesario el
uso de inmunodepresores y cierta compatibilidad entre donante y receptor. Algunos tipos de clulas, como las clulas
madre hematopoyticas del cordn umbilical, inducen una menor respuesta inmunitaria que otros tipos celulares o poi[[dbWYWfWY_ZWZZ[ceZ_YWhbW"Yece
las clulas madre mesenquimales. Por
otra parte, numerosos ensayos clnicos
proponen el empleo de terapias autlogas, en las que las clulas se obtienen de
un tejido y se inyectan en otro tejido del
mismo paciente.

Pulpa dental

Lquido
sinovial

CLULAS MADRE ADULTAS (MULTIPOTENTES)

ce una posible solucin a la limitada fuente de clulas para terapia: la derivacin y


cultivo de clulas madre embrionarias
de ratn. Realizar este procedimiento en
humanos llev casi dos dcadas ms, en
parte debido a la escasa disponibilidad
de embriones y a las condiciones de cultivo ms complejas respecto a las clulas
del ratn.
Las clulas madre embrionarias humanas se obtienen de embriones sobrantes donados por parejas que se han sometido a programas de fecundacin in vitro.
Se aslan de la masa celular interna del
embrin en estado de blastocisto, entre
cinco y siete das tras la fecundacin. Las
clulas madre embrionarias humanas
presentan dos propiedades excepcionales. Una es su gran capacidad de proliferacin en cultivo. Mientras que las clulas
madre adultas solo se dividen un nmero determinado de veces, las embrionarias lo hacen de forma ilimitada, es decir,
son virtualmente inmortales. Adems, son
pluripotentes, pueden originar cualquier
clula del organismo adulto. En contraste, la clulas madre adultas generan un

nmero limitado de tipos celulares; son


multipotentes.
Sin embargo, la pluripotencia, que
hace tan valiosas las clulas madre embrionarias, las hace difciles de controlar
en el laboratorio. La forma en que deben
cultivarse para obtener tipos de clulas
tiles en medicina regenerativa, como
neuronas o cardiomiocitos, es objeto de
intenso estudio. Por otro lado, se desconoce el grado de diferenciacin apropiado para el trasplante que facilitara la integracin y supervivencia en el tejido receptor. Las clulas menos diferenciadas
podran poseer una mayor plasticidad, lo
que les permitira integrarse ms fcilmente en el organismo. Pero al conservar
las propiedades proliferativas tpicas de
las clulas indiferenciadas, podran causar tumores.
Averiguar la manera de introducir las
clulas en los tejidos mediante un procedimiento que resulte exitoso y mnimamente invasivo constituye otro reto a resolver. Diferentes tipos de tejido tal vez
requieran estrategias distintas. La sangre
constituye uno de los tejidos ms prome-

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tedores, ya que las clulas podran inyectarse en la mdula sea o directamente


en la sangre del receptor, de manera similar al trasplante de mdula sea. Por
desgracia, hasta el momento ningn laboratorio ha conseguido generar precursores hematopoyticos, a partir de clulas madre embrionarias humanas, que
puedan repoblar la mdula sea y restaurar las funciones hematopoyticas.
REPROGRAMACIN
Y TRANSDIFERENCIACIN

El uso de clulas madre embrionarias solventa el problema de la escasa disponibilidad de clulas para terapia, pero no el
del rechazo. En 2006, Shinya Yamanaka,
de la Universidad de Kioto, recin galarZedWZeYed[bfh[c_eDeX[bZ[i_ebe]W
o medicina, consolid ms de veinte aos
de investigacin con clulas madre embrionarias al descubrir una estrategia revolucionaria, la reprogramacin. Su singular hallazgo consisti en demostrar que
podan generarse clulas madre embrionarias a partir de clulas de la piel de un
ratn. Aunque durante los aos ochenta
y noventa se haban descrito las primeras
manipulaciones que permitan el cambio
de identidad de clulas de la piel a clulas musculares o adiposas, el descubrimiento fue recibido con escepticismo hasta que el procedimiento se reprodujo en
otros laboratorios, incluso con el empleo

ADNDE NOS DIRIGIMOS

de clulas humanas [vase El poder teraputico de nuestras clulas, por Konrad Hochedlinger; ?9, julio de 2010].
La reprogramacin se inicia al introducir cuatro factores de transcripcin
(protenas que intervienen en la transcripcin del ADN en ARN), Oct4, Sox2,
Klf4 y c-Myc, en una clula de la piel cultivada en el laboratorio. Estos factores,
presentes en clulas embrionarias de forma natural, acaban transformando las
clulas de la piel en clulas madre embrionarias en pocas semanas. Las clulas
resultantes son casi idnticas a las aisladas a partir de embriones y se denominan clulas madre pluripotentes inducidas (CMPI). La tcnica no solo prescinde
del uso de embriones humanos, sino que
adems permite generar clulas pluripotentes totalmente compatibles con el paciente, lo que reduce el riesgo de rechazo.
Una ventaja adicional del procedimiento
radica en la posibilidad de curar las enfermedades genticas: mediante terapia
gnica se reparan in vitro las mutaciones
o se suministran copias corregidas del gen
mutado, con lo que se generan clulas sanas para el trasplante.
No todo son ventajas, sin embargo.
Las primeras mejoras en el mtodo de reprogramacin consistieron en suprimir el
uso de virus para introducir los factores
de transcripcin en las clulas, ya que es-

jeii[_dj[]hWd[d[b][decWoceZ_YWd
el material gentico. A pesar de este avance para garantizar la seguridad teraputica, las CMPI presentan otros problemas
que ralentizan su aplicacin en la prctica clnica. Se ha descrito que podran
tener cierta memoria epigentica de la
clula a partir de la cual se obtuvieron y
i[hc[dei[YWY[i[dbWfheZkYY_dZ[
clulas diferenciadas distintas a la de origen. Adems, la reprogramacin crea estrs celular que puede llevar a la acumulacin de mutaciones en el genoma aunque las clulas madre obtenidas a partir
de embriones tambin tienden a acumular mutaciones como resultado de su cultivo in vitro.
Hoy en da se desconoce en gran medida la naturaleza molecular de los cambios que se producen durante la reprogramacin, el cultivo prolongado y la diferenciacin. Es, por tanto, difcil predecir las
consecuencias de esas manipulaciones en
la seguridad de las terapias y tambin se
ignora si las CMPI resultan menos seguras que las embrionarias. Ese conocimiento ser esencial para valorar los riesgos de
la terapia con clulas pluripotentes.
Una alternativa a la generacin de clulas diferenciadas de utilidad clnica sin
pasar por la pluripotencia consiste en la
transdiferenciacin, es decir, convertir directamente un tipo celular especializado
en otro. De manera similar a la reprogramacin, la transdiferenciacin se consigue mediante la introduccin de combidWY_ed[i[if[YYWiZ[\WYjeh[iZ[jhWdicripcin en las clulas. Con esta tcnica
es posible generar, a partir de clulas de
la piel, neuronas maduras, clulas madre
adultas neuronales o cardiomiocitos.
Otro de los retos de la medicina regenerativa corresponde, pues, a la transdiferenciacin de tipos celulares abundantes en los rganos hacia otros tipos celulares especializados, ms escasos, que se
han perdido debido a una lesin. La idea
consiste en realizar todo el proceso en el
cuerpo del paciente, con lo que se evita
la fase de cultivo celular in vitro. La estrategia se ha llevado a cabo con xito varias veces en ratones. En un primer estudio, realizado por Douglas A. Melton, de
la Universidad Harvard, y sus colaboradores, se introdujeron tres factores de transcripcin mediante la inyeccin de virus
en el pncreas, lo que provoc la transdiferenciacin de las clulas exocrinas en

Neuronas obtenidas a partir de clulas


madre embrionarias humanas.

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CENTRO DE MEDICINA REGENERATIVA DE BARCELONA

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QUINES SOMOS

TERAPIA CELULAR

Restituir las clulas perdidas


En muchos casos la mejor estrategia para reparar los daos en
los tejidos es reponer directamente las clulas perdidas. Una
de las opciones consiste en trasplantar clulas madre adultas
obtenidas a partir de ciertos tejidos que dan lugar a un nmero
limitado de tipos celulares (a"DxDDEDUDxlD
es la que se realiza con clulas de la mdula sea. Otra estrategia
contempla la obtencin de clulas madre embrionarias a partir
del cultivo de la masa celular interna del embrin en fase de
blastocisto (b). De este se obtienen clulas pluripotentes que
se pueden diferenciar a casi todos los tipos de tejidos. El cambio

a Con clulas madre adultas


O

de identidad celular constituye otra solucin que solventa los


UxDlxlUlDllx`yDx`Dx`xD
las dos estrategias anteriores (c). Se consigue con la reprograma`lxD`yDE`DD`DD`yDDlxxx
l`lDjlDlDlxDx`DlxD`yDDlxxUDD'Uxj`DDlxx`D`lxD`yDE`Dj
xDlxxlx`DxxDlxlDllxD`yDE`D
sin pasar por el estado de clula madre. Ello se realiza mediante la
introduccin de ciertos factores de transcripcin y condiciones de
`xx``

b Con clulas madre embrionarias


O

c Mediante cambio de identidad celular


O
Clula somtica
(por ejemplo, clula de la piel)
(po

Pulpa dental

Cigoto

Mdula
sea

REPROGRAMACIN

Grasa

TRANSDIFERENCIACIN

c-Myc
Lquido
sinovial

Obtencin de clulas
madre de ciertos tejidos
(sobre todo, de la mdula sea)

Desarrollo in vitro
del embrin
hasta la fase
de blastocisto

Klf4

Sox2
Oct4

Introduccin
de factores
de transcripcin

Oct4

Aislamiento
de la masa celular
interna
Cultivo y obtencin
de clulas madre
pluripotentes
inducidas

Cultivo de clulas
madre pluripotentes

Cultivo y obtencin
de distintos tipos
de clulas adultas

DIFERENCIACIN
Obtencin de distintos
tipos de clulas

ALEXANDRA HARWOOD/ISTOCKPHOTO (cuerpo humano)

TRASPLANTE CELULAR

clulas beta capaces de segregar insulina y regular los niveles de glucemia. En


tiempo ms reciente, un estudio liderado por Deepak Srivastava, de la Universidad de California, ha demostrado que se
fk[Z[djhWdiZ_\[h[dY_WhXheXbWijeiYlulas del tejido conjuntivo) presentes en
el corazn hasta clulas cardacas con capacidad contrctil (cardiomiocitos). Los
investigadores inyectaron los virus con
los factores necesarios para la transdiferenciacin en las zonas perifricas a la le-

sin producida por un infarto y constataron posteriormente una mejora en las


funciones cardacas.
RGANOS ARTIFICIALES

Una solucin alternativa a la terapia celular consiste en producir rganos enteros en el laboratorio. Una de las principales dificultades para conseguirlo es
disponer de una matriz o soporte tridimensional que permita reconstruir el rgano. Puede obtenerse a partir de rga-

nos de donantes, los cuales se someten a


un proceso de descelularizacin, en el que
se eliminan las clulas del donante para
dejar solo la matriz extracelular. Sobre
esta se siembran las nuevas clulas que
repueblan el rgano. La matriz no solo
proporciona un soporte fsico, sino que
adems contiene protenas y seales biolgicas que favorecen la repoblacin cebkbWh$BW][d[hWY_dZ[h]WdeiWhj_Y_Wles mediante descelularizacin y posterior
recelularizacin se ha demostrado en r-

Noviembre 2012, InvestigacionyCiencia.es 61

ganos de animales, tales como el corazn,


el hgado y el pulmn.
Siguiendo esa estrategia, el Hospital
Clnico de Barcelona marc un hito en la
historia de la medicina en 2008 al realizar un trasplante de trquea. La trquea
de un donante fue descelularizada y recelularizada con clulas epiteliales y clulas
madre mesenquimales obtenidas de la
mdula sea del paciente receptor. Ello
evit los problemas de rechazo del trasplante, que pudo efectuarse sin necesidad
de administrar inmunodepresores.
A pesar de las ventajas de la tcnica,
esta requiere la existencia de donantes
para obtener la estructura de soporte del
nuevo rgano. Una solucin a ese obstculo consiste en generar las matrices
tridimensionales a partir de rganos de
animales o, mejor an, a partir de biomateriales que imiten la estructura qumica
y fsica del tejido natural. En este sentido,
cobran especial relevancia las disciplinas

ADNDE NOS DIRIGIMOS

Y_[djYWiYecebW_d][d_[hWZ[j[`_Zei"
la ciencia de los materiales y la nanotecnologa. Se est trabajando para producir
matrices y biomateriales inteligentes que
acten a modo de soporte extracelular,
pero que, adems, respondan a las seales celulares e imiten caractersticas de
las protenas presentes en el tejido original [vase Regeneracin sea, por
Maria Pau Ginebra Molins; ?
9, julio de 2011]. Algunos de estos
materiales ya se aplican en la prctica clnica de forma bastante exitosa. El Dermagraft, por ejemplo, es un tipo de imfbWdj[Z[f_[b][d[hWZejhWiYkbj_lWhbroblastos del paciente en biomateriales
sintticos en forma de red densa, que se
emplea en casos de quemaduras extensas. Tambin se hallan en fase de prueba
l|blkbWiYWhZWYWioWhj[h_WiWhj_Y_Wb[i$
Y hace poco, en el Hospital Universitario
Karolinska, en Estocolmo, se ha trasplantado con xito una trquea mediante un

procedimiento similar al llevado a cabo


en el Hospital Clnico de Barcelona, pero
utilizando un nanocompuesto a modo de
matriz.
A pesar de los resultados prometedores, generar un rgano in vitro no es sencillo. Los rganos revisten una enorme
complejidad en cuanto a los tipos de clulas y estructuras que los componen, sin
olvidar la vasculatura, el tejido de soporte o las poblaciones de clulas madre
adultas que contribuyen a mantenerlos.
Una alternativa a su fabricacin in vitro
consistira en producir rganos humanos
dentro de un organismo animal. La prueba de concepto ha sido demostrada hace
poco por Hiromitsu Nakauchi, de la Universidad de Tokio, en un estudio con ratones mutados que no podan desarrollar
su propio pncreas y en los que se logr
que formaran un pncreas funcional de
rata. Para ello se inyectaron clulas madre embrionarias o CMPI de rata en blas-

INGENIERA DE TEJIDOS

Creacin de rganos artificiales


Una alternativa a las terapias celulares es el trasplante de rganos
obtenidos en el laboratorio a partir de un soporte o matriz
tridimensional. Esta puede proceder de un donante (ajx`
caso se somete a una descelularizacin previa (bjUxDU`Dx
a partir de biomateriales (c). La recelularizacin de la matriz (d) se

realiza con clulas madre mesenquimales y clulas epiteliales


del propio paciente (e). Las primeras se aslan de la mdula sea
xD`xlxx`DD`D`l`x`xlx`DD
en el laboratorio (fDD`DxDDD
al paciente.

Matriz con clulas


de donante
Pulpa dental

b Descelularizacin:
O
Eliminacin del contenido celular
a rgano de un donante
O

y preservacin de la matriz extracelular

Mdula
sea

Grasa

Trasplante
Lquido
sinovial

c Biomateriales
O
con que se crean

Matriz sin clulas

estructuras complejas
sobre las que se
multiplicarn las clulas

d Recelularizacin:
O
Formacin de cartlago

y recubrimiento de las
paredes del rgano
por las clulas epiteliales

Paciente con
`y`DyDD
causada por daos en la trquea

e Aislamiento de clulas
O
madre del paciente para

Inyeccin

de las clulas
en la matriz

la recelularizacin (clulas
mesenquimales y epiteliales)

f Diferenciacin
O
en cultivo de clulas

mesenquimales a condrocitos

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ALEXANDRA HARWOOD/ISTOCKPHOTO (cuerpo humano y pulmones)

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QUINES SOMOS

tocistos de ratn, clulas que contribuyeron a desarrollar el pncreas necesario


para la supervivencia del mrido. Sin embargo, la tcnica todava no es totalmente limpia, ya que en el rgano producido
se detect una pequea cantidad de clubWiZ[hWjd"ojWcX_di[_Z[dj_YWhed
clulas de rata en los tejidos del receptor.
El trabajo alienta la posibilidad de crear
rganos humanos en animales como el
cerdo o la oveja, pero abre el debate tico respecto al grado de humanizacin que
podran adquirir estos animales y los posibles problemas de zoonosis (la transferencia de enfermedades entre especies)
que se generaran.
DEL LABORATORIO
A LA CLNICA

Introducir las palabras stem cell therapy


en Google devuelve ms de treinta y cinco millones de entradas. Muchas de las
pginas web corresponden a clnicas que
ofrecen tratamientos engaosos basados
en el uso de clulas madre. En los ltimos
aos est empezando a resultar alarmante la aparicin de tratamientos no aprobados con clulas madre en pases donde
el vaco legal lo propicia. Qu es verdad
y qu es mentira respecto a los tratamientos con clulas madre?
Pese al enorme potencial que albergan,
actualmente la nica terapia de uso rutinario es el trasplante de clulas madre de
la sangre (hematopoyticas) para el tratamiento de enfermedades sanguneas o
del sistema inmunitario, o para restaurar
componentes sanguneos despus del tratamiento de ciertos tipos de cncer. Cada
ao se tratan con esas clulas, en Europa,
ms de 26.000 pacientes. En adultos se
aslan de la mdula sea, ya que representa el nico tejido que proporciona el alto
nmero de clulas necesarias para que el
trasplante tenga xito. Los nios suelen
precisar un menor nmero de ellas, por
lo que pueden obtenerse de la sangre del
cordn umbilical. Las clulas de este tejido presentan la ventaja de ser menos inmungenas y, por tanto, los requerimientos de compatibilidad donante-receptor
resultan menos estrictos. La existencia de
bancos mundiales de sangre de cordn favorecen el encuentro de un donante compatible. Sin embargo, a pesar de que los
estudios iniciales sugeran que las clulas
hematopoyticas del cordn podran dar
lugar a numerosos tipos celulares y ser
usadas para reparar mltiples tejidos,
hasta la fecha solo han demostrado utilidad en la restauracin del sistema sanguneo infantil.

Si bien las clulas madre adultas no


se emplean de manera regular en la prctica clnica salvo en los casos mencionados arriba, existen ms de 600 ensayos
clnicos en marcha para el tratamiento
de numerosas enfermedades tales como
leucemias, infartos de miocardio y cerebral, esclerosis mltiple o artritis. La fuente ms habitual de clulas madre adultas
en estos ensayos son las clulas madre
mesenquimales, que se pueden aislar de
la grasa, la mdula sea o el tejido conjuntivo.
En cuanto a los tratamientos con clulas madre embrionarias, el riesgo de
aparicin de tumores derivados del carcter pluripotente y la capacidad de proliferacin ilimitada de las mismas, ha hecho que su aplicacin clnica avanzara con
cautela. En la actualidad solo existen tres
ensayos con estas clulas. Su principal ob`[j_leYedi_ij[[dl[h_YWhbWi[]kh_ZWZ"
es decir, que las clulas implantadas no
formen tumores o migren a otras zonas
del organismo. Los dos ltimos estudios
fueron iniciados en 2011 por la compaa
estadounidense Advanced Cell Technology. Se realizaron con pacientes que su\hWdZ_ijheWZ[IjWh]WhZjeZ[][d[hWY_d
macular, enfermedades que pueden causar ceguera. A partir de clulas madre embrionarias humanas se obtuvieron clulas pigmentadas de la retina, que fueron
inyectadas en la retina de los pacientes.
El tratamiento con inmunodepresores no
fue necesario debido a la nula o escasa
respuesta inmunitaria que presenta este
tejido. A principios del presente ao se
hicieron pblicos los primeros resultados.
En ambos casos, los pacientes mejoraron
la visin y no se detect la presencia de
tumores. Se aporta, as, la primera prueba de que las terapias con clulas madre
embrionarias humanas pueden llegar a
ser efectivas y seguras.
EL PORVENIR

Puede que las distintas aproximaciones


que planteamos hoy en la medicina regenerativa se apliquen de manera diferente en el futuro, segn la enfermedad. La
presencia o no de clulas madre adultas
en los rganos que se quieren restaurar,
la invasividad de las tcnicas utilizadas o
el tratamiento de afecciones agudas o crd_YWij[hc_dWdZ[Z[d_hbWiefY_ed[iZ_iponibles. Mientras que las CMPI podran
solucionar el problema del rechazo, el largo proceso de generacin y posterior diferenciacin solo las hace ptimas para
patologas crnicas. Cuando una lesin
precisa una intervencin inmediata, re-

sulta esencial disponer de tipos celulares


ya diferenciados y caracterizados listos
para trasplantar. Ciertos tipos pueden obj[d[hi[Yedc|i[Y_[dY_WWfWhj_hZ[Ylulas madre adultas; otros, solo a partir
de clulas madre embrionarias.
Catorce aos despus del aislamiento de la primera lnea de clulas madre
embrionarias humanas vemos los primeros resultados alentadores en ensayos
clnicos. Sin duda, el siglo ser el de
la revolucin biomdica. En estos das
converge el avance de mltiples disciplidWiY_[djYWi"YecebWX_ec[Z_Y_dW"bW
computacin, la ingeniera de tejidos y
el conocimiento del genoma humano.
Generar clulas madre o neuronas a partir de clulas de la piel era impensable
hace una dcada. Ahora ya es posible,
gracias a los conocimientos bsicos adquiridos durante los ltimos aos. A modo de retribucin, las clulas madre y los
procesos de reprogramacin nos ofrecen
hoy modelos experimentales de incalculable valor para la ciencia bsica y aplicada. Disponer en el laboratorio de tipos
celulares humanos de difcil acceso, vabehWhbW[Y_[dY_WZ[\|hcWYei[dceZ[los celulares generados a partir de CMPI
obtenidas de pacientes con una determinada enfermedad [vase Enfermedades en una placa de Petri, por Stephen
S. Hall; ?9, mayo de
2011] o estudiar las etapas tempranas
del desarrollo embrionario son algunas
de las posibilidades que nos ofrecen hoy
las clulas madre y que resultarn crticas para el avance de la biomedicina en
este siglo.

PA R A S A B E R M S

Turning straw into gold: directing


cell fate for regenerative medicine.
Dena E. Cohen y Douglas A. Melton
en Nature Reviews Genetics, vol. 12,
pgs. 243-252, 2011.
Aplication of whole-organ tissue
engineering in hepatology. Basak
E. Uygun, Martin L. Yarmush y Korkut
Uygun en Nature Reviews. Gastroenterology and Hepatology en lnea,
agosto de 2012: doi:10.1038/nrgastro.2012.140
Informacin actualizada y recursos educativos sobre las clulas
madre y su impacto en la sociedad,
DZDfD rDc
www.eurostemcell.org
Informacin bsica sobre clulas
madre proporcionada por el Instituto
Nacional de Salud de Estados Unidos: stemcells.nih.gov

Noviembre 2012, InvestigacionyCiencia.es 63