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HERENCIA Y GENTICA
DEL CNCER GINECOLGICO
M Gdor Manrique Fuentes
17 de Diciembre de 2009
INTRODUCCIN
Para que se desarrolle un cncer es preciso que se produzca una mutacin,
pero normalmente es la acumulacin de las mismas lo que conlleva un
crecimiento incontrolado de la clula, con la prdida de respuesta a los
controles celulares. La mayora de las mutaciones genticas asociadas al
cncer son espordicas, y solo una minora son hereditarias.
En los ltimos aos se han dedicado grandes esfuerzos para detectar a
mujeres con un riesgo elevado de cncer. Para ello se cuenta con Unidades de
Estudio Gentico que permiten determinar las mutaciones genticas heredadas
de generacin en generacin y responsables del desarrollo de cncer
hereditario. En el caso de cnceres ginecolgicos, la causa ms frecuente de
derivacin a esta unidad es la sospecha de sndrome de cncer de mama y
ovario hereditarios; tambin el sndrome de Lynch dispone de criterios
establecidos para la derivacin a una Unidad de estudio gentico.
La mayora de los cnceres ginecolgicos son de aparicin espontnea:
- Cncer de mama: El 70% son de aparicin espontnea y el 15-20%
corresponden a casos de agregacin familiar, que puede ser debida a factores
ambientales, a alteraciones genticas de baja penetrancia (familia de glutationS-transferasa, del citocromo P450,2) o incluso al azar. Solo el 5-10% se
consideran cnceres hereditarios propiamente dichos, debido a la mutacin en
un gen de alta penetrancia.
- Cncer de ovario: El 5-10% son hereditarios, sobre todo epiteliales serosos.
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SINDROME
MANIFESTACIN CLNICA
GEN
BRCA 1
/ ovario hereditarios
BRCA 2
Cncer colo-rectal
hereditario no polipsico
(Sdme. De Lynch)
mama
Enfermedad de Cowden
y MSH6
PMS 1, PMS 2
NMAC 1
Sndrome de Li-Fraumeni
Ataxia telangiectasia
Ataxia
cerebral
PT53
progresiva, ATM
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11
11
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Factores genticos:
-
Factores no genticos:
-
Factores no genticos:
-
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Debe tenerse en cuenta, que a pesar de que son muchos los factores de riesgo
que pueden influir en la aparicin del cncer de mama / ovario, en la mayora
de las ocasiones el cncer se diagnostica en mujeres que no los presentan.
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Los genes BRCA 1/2 presentan una estructura genmica de gran tamao y son
considerados genes supresores de tumores. Se les relaciona con mecanismos
de reparacin del ADN a travs de interacciones con otros genes y protenas
sobre las que se sigue investigando para descubrir el orden y la funcin de las
mismas en el control de la carcinognesis.
Para que se produzca la prdida completa de la funcin normal del gen se
requieren cambios en ambos alelos. As, individuos con una mutacin en una
copia del gen necesitan la prdida o aberracin de la copia normal para
desarrollar la enfermedad, hecho que precisa un ambiente desfavorable (ya
sea por la presencia de otras alteraciones genticas o por la influencia de los
factores de riesgo anteriormente mencionados).
Se han descrito ms de 600 mutaciones y variantes allicas en el gen BRCA 1
y unas 450 para el BRCA 2. La mayora de las mutaciones consisten en
pequeas delecciones o inserciones cuya distribucin se sita a lo largo de
toda la secuencia genmica, no pudindose sealar puntos caliente o reas de
mayor concentracin de las mismas, lo cual dificulta su deteccin 9.
-6-
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Factores genticos:
o Polimorfismos en los genes BRCA o en otros genes.
o Interaccin de los genes BRCA con otros genes.
o Tipo y localizacin de las mutaciones.
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Estos dos son los mtodos ms utilizados, aunque pierden cerca de un tercio
de las mutaciones que son detectadas por secuenciacin directa del ADN.
-
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cncer
de
mama
hereditario
posee
caractersticas
clnicas
21
) o en
En
cuanto
al cncer
de ovario
hereditario, en
general,
presenta
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-10-
-11-
4,18
Caractersticas personales :
o Cncer de mama diagnosticado a una edad temprana (<40 aos).
o Cncer de mama bilateral.
o Historia de cncer de mama y ovario.
o Pertenecer a una familia donde se ha detectado una mutacin
BRCA.
o Ser descendiente de los judos Ashkenazi.
Caractersticas familiares:
o Mltiples casos de cncer de mama en la familia (dos familiares
de primer grado, uno de ellos diagnosticado antes de los 50 aos;
tres
ms
familiares
de
primer
segundo
grado,
y de Gail
que se basan
Edad.
Edad de la menarquia.
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Frecuencia de la mutacin.
Edad de inicio.
Riesgo alto.
Riesgo moderado.
Riesgo bajo.
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Autoexploracin mamaria.
3. Interpretacin de resultados:
Es importante que la paciente entienda que un resultado negativo no excluye la
posibilidad de tener cncer, y que un resultado positivo no implica que se
desarrolle el cncer con toda seguridad.
Una vez realizada la prueba gentica nos podemos encontrar con los
siguientes resultados:
-
-14-
-15-
Hombres:
-
Vigilancia intensiva.
Es una estrategia de prevencin secundaria, cuyo objetivo es detectar la
enfermedad en una fase lo ms precoz posible y con un pronstico favorable.
Una revisin de la Cochrane, concluye que la autoexploracin no aporta
beneficios para el cribado del cncer de mama, y en cuanto a la exploracin
por un mdico no se demostr su efectividad
10
-16-
Ciruga profilctica.
Su objetivo es eliminar la mxima cantidad de tejido susceptible de desarrollar
lesiones malignas. Sin embargo hay que tener en cuenta que el riesgo de
desarrollar cncer en la zona extirpada no se elimina al 100%, y que adems
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deseos reproductivos o a los 35 aos, otros sin embargo concluyen que no hay
suficiente evidencia para recomendarlo.
Un estudio reciente ha demostrado una disminucin de la mortalidad por
cncer en mujeres sometidas a este tipo de intervencin 6.
Quimioprevencin.
Utilizacin de frmacos con el fin de evitar cncer de mama de nueva aparicin
o contralateral. Se han utilizado diferentes frmacos (Tamoxifeno, Raloxifeno,
Anastrozol, Letrozol, Exenmestano, Fenretide2) pero solo uno ha sido
aprobado como agente preventivo:
Tamoxifeno.
Modulador selectivo de los receptores estrognicos (SERM), tiene efectos
estrognicos y antiestrognicos simultneamente sobre varios tejidos. Se utiliza
como antineoplsico en el cncer de mama estrgeno-dependiente, ya que
antagoniza el efecto del estrgeno sobre el tejido mamario. Su uso ha sido
aprobado por la FDA, tras demostrarse una reduccin de 50% en la incidencia
del cncer de mama en mujeres tratadas con Tamoxifeno durante 5 aos frente
a mujeres sin tratamiento 7. Pero su uso tambin tiene limitaciones, debido a
que aumenta la incidencia del cncer de endometrio invasivo y de los
fenmenos tromboemblicos.
Tambin ha demostrado una disminucin en la incidencia de cncer
contralateral en portadoras de mutaciones BRCA
15
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Individuos
con
ms
cnceres
relacionados
con
CCHNP,
independientemente de la edad.
-
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Determinacin gentica
En primer lugar se lleva a cabo un estudio molecular para determinar la
inestabilidad de microsatlite que se detecta en el 90% de los CCR de los
portadores de mutaciones del CCHNP. Tras un estudio molecular positivo en el
tejido tumoral, se realiza el estudio gentico para el rastreo de las mutaciones,
y tras la deteccin de estas, se procede a su caracterizacin por secuenciacin
directa del ADN.
EXPLORACIN
EDAD DE INICIO
INTERVALOS
Colon
Colonoscopia
20-25 aos
2 aos
> 40 aos
1 ao
30-35 aos
1-2 aos
Endometrio
Exp. Ginecolgica
(ovario)*
Estmago*
Gastroscopia
30-35 aos
1-2 aos
Tracto urinario*
30-35 aos
1-2 aos
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CANCER MAMA
Ras
c-myc
nm-23
P53
Menor supervivencia
Her-2
Menor supervivencia
Mayor resistencia a tratamiento convencional
a los
CNCER CERVIX
Peor pronstico y
Cncer de endometrio.
El oncogen Ras se relaciona con una mayor agresividad tumoral.
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