Apoptosis y Necrosis

Mara Sacido Gosende

Miguel Vidal Gmez

ndice
1.Introduccin
2.Necrosis
2.1. Concepto
2.2. Cambios de la clula y desarrollo de la necrosis
2.3. Qu produce los cambios en la clula?
2.4. Evolucin de los tejidos necrosados
3.Apoptosis
3.1. Significado biolgico
3.2. Historia
3.3. Mecanismos moleculares de apoptosis
3.3.1.Va extrnseca de la apoptosis
3.3.2.Va intrnseca de la apoptosis
3.4. Modificaciones morfolgicas
4.Diferencias entre apoptosis y necrosis

El recambio celular en los tejidos de un organismo se fundamenta en el

mantenimiento de un equilibrio (homeostasis). Este balance se
consigue mediante la existencia de mecanismos que regulan la
proliferacin, la diferenciacin y la muerte celular, a fin de garantizar la
poblacin adecuada en cada momento.

Este equilibrio se debe establecer entre la

mitosis y la muerte celular. La muerte
celular puede dividirse primordialmente en:
Apoptosis: Muerte por mecanismos
regulados
Necrosis: Muerte por mecanismos no
regulados

Necrosis

Proceso derivado de una situacin no fisiolgico o condicin patolgica,

que ocasiona un dao celular grave que no puede ser reparado, como:
Isquemia
Hipoxia
Traumatismo
Exposicin a radiacin ionizante
Accin de una sustancia qumica o txica
Enfermedad autoinmune.
Etc
Es un proceso violento y pasivo que provoca:
La lisis de la clula
La liberacin del contenido celular
al medio extracelular
No se produce reaccin inflamatoria

Apoptosis
Proceso derivado de una situacin fisiolgico y en algunos casos, de una
condicin patolgica.
Inducidos por el propio organismos durante:
Desarrollo embrionario
Morfognesis
Mantenimiento fisiolgico de la etapa adulta (homeostasis tisular)
Eliminar clulas infectadas, mutadas o
daadas que resultan innecesarias o incluso
dainas para el propio organismo.
Conllevan la activacin de mecanismos especficos
internos de la clula que dictan que se produzca un
suicidio o muerte celular programada.
Es un proceso genticamente regulado, ms limpio
que la necrosis y activo (requiere energa).
En esta reaccin, la clula se fracciona en pequeas
vesculas que albergan el contenido intracelular (cuerpos
apoptticos) que sern fagocitados sin producir
inflamacin

Necrosis

Significado biolgico
La necrosis es un tipo de muerte celular que resulta de un proceso pasivo, no
fisiolgico y accidental, pues est relacionado con causas patolgicas.
Si un agente lesivo es demasiado fuerte y sobrepasa el lmite de adaptacin de la
clula puede causarle una lesin irreversible, que la conducir a la muerte celular.

Aporte insuficiente de sangre al tejido (isquemia)

Falta de oxgeno (hipoxia)

Traumatismo

Exposicin a radiacin ionizan

Accin de sustancias qumicas o txicos

Desarrollo de enfermedades autoinmunes

Cambios morfolgicos
La clula y sus orgnulos aumentan de tamao
La cromatina del ncleo pierde su estructura y comienza a formar pequeos agregados

!Los orgnulos y la membrana plasmtica se rompan

!

Liberacin del contenido intracelular al medio extracelular

Liberacin del contenido
intracelular al medio extracelular
Desencadenacin de un proceso
inflamatorio
Propagacin de la necrosis a
clulas vecinas
Los macrfagos sern los
encargados de fagocitar estos
residuos.

Mecanismo
Se ha observado que en las clulas que estn sufriendo un proceso de necrosis el ATP encuentra en muy
bajas concentraciones como consecuencia de un proceso patolgico, alterndose el metabolismo
celular.
Consecuentemente dejan de funcionar las bombas ATPasas situadas en la membrana debido al escaseo de
ATP. Esto lleva a un desequilibrio inico y por tanto a una alteracin de la permeabilidad de la membrana.
+

Al dejar de funcionar la bomba Na /K y la bomba

+2
+
de calcio, se permiten que los iones de Ca y Na
entren y se acumulan en el interior celular.
Todos estos desequilibrios culminan en un desequilibrio
osmtico que produce la entrada masiva de agua en
la clula que al final acabar por provocar la lisis y
salida del contenido celular al exterior.
La elevada concentracin de calcio entre otros factores,
activarn a los enzimas lisosomales que digieren la
propia clula.

Evolucin de los tejidos necrosados

Impregnacin de calcio: Al alterarse el metabolismo, la clula no es capaz de excre!

tar iones cidos al exterior, por lo que el medio se alcaliniza y

se deposite en el calcio procedente de la sangre, formndose
focos calcificados.

Acmulo de membranas muertas: Las membranas de las clulas tienen un alto conte-

nido en colesterol. Cuando se lisan las membranas,

este es liberado en forma de cristales de colesterol, los cuales son insolubles, provocando la
aparicin de clulas gigantes de cuerpos
extraos que se encargarn de fagocitarlos.

Organizacin: Al necrosarse un tejido, este producir una reaccin inflamatoria

cuya finalidad ser reabsorber ese tejido para que posteriormente sea
substituido.

Apoptosis

Concepto
La apoptosis es un tipo de muerte celular que resulta de un
proceso activo, fisiolgico y regulado.
Por lo tanto, podemos definir la apoptosis como:
!

el conjunto de reacciones bioqumicas que tienen

lugar en la clula y que determinan su muerte de
una forma regulada en respuesta a una serie de
acontecimientos fisiolgicos o patolgicos

Significado biolgico
Este tipo de muerte celular se produce durante el
desarrollo normal del organismo.
Su finalidad es eliminar los excedentes celulares
y las clulas funcionalmente anormales.
Por esta razn la importancia de la apoptosis se
puede apreciar en todas las etapas del
desarrollo humano y en algunos procesos
patolgicos.

Durante el desarrollo fetal

Durante el desarrollo fetal, la apoptosis es necesaria para:
La formacin de los
dedos de manos y pies
La eliminacin de
excedente de neuronas
formadas para el
establecimiento de
conexiones sinpticas

La destruccin de las
clulas de los
conductos de Mller
(sexo masculino)

En el individuo adulto
En momentos ms avanzados del desarrollo y en clulas somticas del individuo
adulto la apoptosis se compagina con la divisin celular para permitir el
mantenimiento de la homeostasis de todos los tejidos y responder a sus
necesidades.

!
As sucede en los tejidos sometidos a recambio celular continuos:

Epitelios

Sistema
hematopoytico

Durante el envejecimiento y procesos patolgicos

Con el objeto de eliminar clulas daadas o infectadas,
clulas como los linfocitos T citotxicos y las clulas
asesinas naturales (NK) pueden inducen apoptosis en sus
clulas diana

Fallos en la apoptosis
Una deficiente regulacin de la apoptosis puede llevar al
desarrollo de diversas alteraciones, como es el caso de:

Defecto

Exceso

Diversos tipos
de cncer

Sndrome de
inmunodeficiencia
adquirida (SIDA)

Enfermedades
autoinmunitarias

Alteraciones del
sistema nervioso
central (Alzheimer)

Historia
1951 Alfred Glcksmann es el primero en describirla. Las

funciones de muerte celular resultan un mecanismo crucial

en la integracin de las clulas en los tejidos y rganos.
!
!
!

1971

Kerr y sus colaboradores estudian la ultraestructura del

proceso y lo denominan apoptosis (del griego clsico cada,
desprendimiento y la cada de las hojas).
!

Muerte celular programada y apoptosis suelen usarse indistintamente.

No obstante, la expresin de muerte celular programada, resultar en cierto modo
equvoca, pues la clula no tiene fijada genticamente una fecha de muerte.
Especialmente despus de que estudios posteriores revelaran que la clula tiene en s
misma inscrito un programa de autodestruccin que slo se activar ante
ciertos estmulos, con lo que un trmino ms correcto es el de suicidio inducido.

Mecanismos celulares de apoptosis

En el mecanismo molecular que controla la apoptosis actan varios
agentes, de los cuales uno de los ms importantes y mejor estudiados
son las protenas caspasas.
Las caspasas desmantelan la clula en forma rpida, controlada y
silenciosa; permitiendo una degradacin proteica bien definida hasta
llegar a la formacin de cuerpos apoptticos.
stas se sintetizan como procaspasas que se encuentran inactivas y
al iniciarse la muerte celular programada se activan, pasando a
denominarse caspasas.
!

Activacin de las procaspasas

Asp

Activacin

Asp

+
Tetrmero activo

Heterodmero

Activacin de las procaspasas

Las procaspasas se activan al iniciarse la muerte celular
programada y estas nuevas caspasas activadas actan
activando, a su vez, otras procaspasas en una reaccin
secuencial en cadena.
Distinguimos caspasas iniciadoras y efectoras.

!!

La activacin de las procaspasas puede producirse por 2 vas:

Extrnsea
Intrnseca.
!

Va de muerte extrnseca
La unin de protenas de sealizacin extracelulares
a receptores de muerte de la superficie celular activa
la va extrnseca de la apoptosis.
Los receptores son protenas transmembrana con:
Un dominio extracelular de unin al ligando
Un dominio intracelular que activa el programa
apopttico de sealizacin intracelular.
!

Los receptores transmembrana pueden ser de 2 tipos:

El receptor de muerte Fas
El receptor del factor de necrosis tumoral (TNFR).

Ligando

Dominio extracelular

Dominio intracelular
o dominio de muerte

Receptor de muerte FAS

El receptor FAS de superficie celular se activa por la unin del ligando Fas
(portador del mensaje de inicio de la muerte celular).
Su porcin intracelular recluta protenas adaptadoras intracelulares que
constituyen un factor intermedio, el complejo FADD (factor associated death
domain).
El complejo FADD permite la unin de procaspasas iniciadoras
formando el complejo de sealizacin inductor de muerte o DISC.
Una vez formado el complejo DISC, las caspasas iniciadoras son activadas y
posteriormente, activan, a su vez, las siguientes procaspasas de la cascada
hasta que sean activadas las procaspasas ejecutoras, induciendo la apoptosis.
Si la parte interna del receptor FAS se asocia al complejo DaXX y no al
complejo FADD, se activan proten-kinasas que llevan al efecto contrario,
estimulan el ciclo celular y la mitosis.

Receptor de
muerte FAS

Ligando FAS
Receptor FAS

FADD
Procascasa 8

Complejo DISC

CASPASA 8 ACTIVA

APOPTOSIS

Inhibicin de apoptosis
por receptor FAS

Ligando FAS
Receptor FAS

DaXX

Complejo DISC

Proten-kinasas

Apoptosis

Ciclo celular

Receptor del factor de necrosis tumoral (TNFR)

El receptor del factor de necrosis tumoral (TNFR) de superficie
celular se activa por la unin del ligando factor de necrosis
tumoral (portador del mensaje de inicio de la muerte celular).
Su porcin intracelular recluta protenas adaptadoras
intracelulares que constituyen un factor intermedio como el
complejo TRADD o el complejo RAIDD que a su vez pueden
unirse a las FADD.
A partir de este punto, se activan las procaspasas iniciadoras de
la apoptosis.
De esta forma todo funciona igual que con el receptor anterior. La
diferencia entre ambos est en los primeros transmisores de
seal intracelulares y la seal extracelular.

Receptor del factor de

necrosis tumoral (TNFR)

Ligando TNF
Receptor TNFR

TRADD
o
RAIDD

Procascasa iniciadora

FADD

CASPASA ACTIVA

APOPTOSIS

Inhibicin de la va intrnseca por receptores

del factor de necrosis tumoral (TNFR)
1. Hay factores intracelulares que pueden unirse a los
complejos intermediarios TRADD provocan que este
complejo, en vez de activar los complejos FADD para iniciar
la cascada de apoptosis, active el denominado factor de
transcripcin nuclear NF-B, cuyo efecto es inhibir la
apoptosis.
2. Si el receptor del factor de necrosis tumoral no se asocia al
complejo TRADD o RAIDD, sino a un complejo TRAF, se
desencadena la activacin de proten-kinasas que estimulan
la proliferacin celular.

Inhibicin de apoptosis
por receptor del factor de
necrosis tumoral (TNFR)

Ligando TNF
Receptor TNFR

TRADD
o
RAID
Factores intracelulares

Factores NF-kB
Inhibir

APOPTOSIS

Inhibicin de apoptosis
por receptor del factor de
necrosis tumoral (TNFR)

Ligando TNF
Receptor TNFR

TRAF

Proten-kinasas

Apoptosis

Ciclo celular

Forma alternativa de activacin de la va extrnseca

Hay una manera alternativa de activar de la va extrnseca
sin contar con receptores de membrana especficos.
Los linfocitos T citotxicos y las clulas NK pueden
segregar:
Perforina, una protena que forma un poro en la
clula diana,
Proteasas como la granzima B, que penetran por el
poro y activan la cadena de caspasas.

Membrana linfocito T
Perforina

Membrana clula
diana

Activacin caspasas iniciadoras

Granzima B

Apoptosis

Va de muerte intrnseca
Las clulas tambin pueden inducir la
apoptosis desde dentro, liberando al citosol
protenas mitocondriales que activan una cascada
proteoltica de caspasas.
Las protenas de la familia de las Bcl-2 son las que
regulen esta va de apoptosis. Algunas de ellas inhiben
(Bcl-2, Bcl-XL, Mcl-1) y otras activan la apoptosis
(Bad, Bax, Bak).
!

Protenas Bcl-2 que activan la apoptosis

Las protenas Bcl-2 que activan la va intrnseca de
la apoptosis y cada una acta de una manera
diferente:
La protena Bad acta inactivando los
miembros de la familia Bcl-2 que son
inhibidores de la apoptosis.
Las protenas Bax y Bak se unen a la
membrana externa mitocondrial formando
poros, a travs de los que se liberan protenas del
espacio intermembranoso (p .ej. citocromo c).

Protenas Bax y Bak de la familia de las Bcl-2

La formacin de poros en la membrana externa mitocondrial
por accin de las protenas Bax y Bax permite la salida de,
entre otras protenas del medio intermembranoso, del
citocromo c
El citocromo c en el citosol se une a:
Apaf-1 (en presencia de ATP)
Protenas intermembrana solubles (SIMP)
Procaspasa-9
La unin de todos estos componentes forman un
complejo llamado apoptosoma, que determina la
activacin de la caspasa 9, la cual activa a las caspasas
efectoras provocando la apoptosis.

Conexin entre la va intrnseca y la extrnseca

La va mitocondrial puede conectarse tambin con la
va extrnseca, ya que la caspasa-8 (activada por los
receptores en la va
extrnseca) activa
a la protena Bid,
que provoca la
apertura del poro
mitocondrial.

Inhibicin de la va extrnseca
Los inhibidores de la familia de Bcl-2 (Bcl-2, Bcl-XL, Mcl-1):
impiden la salida de citocromo c e inactivan el factor Apaf-1,
impidiendo la activacin de las caspasas.
Las protenas IAP (inhibidores apoptticos intracelulares):
actan inhibiendo ya sea procaspasas o caspasas. Marcan estas
protenas con ubiquitina para que sean destruidas en los proteosomas, o
se une a las caspasas inhibiendo su actividad.

Inhibicin de la va extrnseca con protena Bcl-2

Bcl-2 antiapoptosis bloquea Bax, lo que impide la

liberacin del citocromo c y de las SIMP.
Por tanto, NO se induce la APOPTOSIS

Modificaciones morfolgicas
La activacin de la apoptosis lleva a la clula a atravesar diversos estadios morfolgicos:
1. La clula pierde su forma y el contacto con las clulas vecinas.
2. Se reduce el tamao celular (por prdida de agua) permaneciendo los orgnulos intactos.
3. Se condensa y fragmenta la cromatina pero se mantiene la envoltura nuclear.
4. Se forman los cuerpos apotticos que contienen el material intercelular.
5. Se presenta fosfatidilserina en la superficie de la membrana, reconocida por las clulas
fagocticas. stas inhiben la inflamacin liberando citoquinas.
6. El proceso se desarrolla de forma rpida y silenciosa, sin daar al resto del tejido.

Principales diferencias entre

necrosis y apoptosis

Caractersticas generales de muerte celular

APOPTOSIS
Es un proceso fisiolgico.

NECROSIS
Es un fenmeno accidental.

Afecta a clulas individuales, no tiene porque Afecta a grupos de clulas pues comparten el
afectar a todo el tejido.
dao al estar en el mismo tejido.
No produce inflamacin ya que el contenido
de la clula no se vierte al exterior sino que
se alberga en vesculas (cuerpos apoptticos)
que posteriormente son fagocitadas por clulas
vecinas o macrfagos.

Produce inflamacin ya que el contenido de

la clula se vierte al medio extracelular,
pudiendo propagar la necrosis hacia las clulas
vecinas.

Afecta a clulas individuales, no produce

alteracin de la estructura y la funcin tisular.

Afecta a un cmulo de clulas vecinas, por lo

que se altera la estructura y la funcin del tejido,
y a veces, hasta la funcin del rgano incluso

Caractersticas morfolgicas de muerte celular

APOPTOSIS

NECROSIS

Disminucin del volumen celular, tanto del Como consecuencia del aumento de la
citoplasma, como del ncleo.
permeabilidad y de la entrada de agua,
aumentar el volumen celular.
Los orgnulos permanecen ms o menos
bien conservados. El citoesqueleto se
colapsa.

Se altera toda la organizacin interna de la

clula, as como a los orgnulos.

Se produce una condensacin y

marginacin de la cromatina

La cromatina sufre un proceso de

condensacin, pero de forma irregular,
formando grumos mal definidos.

Fragmentacin del ncleo. Mientras, la

clula se divide en cuerpos apoptticos,
vesculas rodeadas de membrana que
contiene los restos celulares, para un mejor
aprovechamiento y reciclaje de los mismos,
evitando adems los daos tisulares.

Rotura de membrana plasmtica liberando

al exterior los componentes celulares de las
clulas muertas. Esto impide el reciclaje de
los componentes celulares y produce daos
titulares (inflamacin).

Los cuerpos apoptticos van a ser

fagocitados por macrfagos y por clulas
vecinas para el aprovechamiento de los
restos celulares.

Los componentes liberados al medio

extracelular sern fagocitados por clulas
especializadas (macrfagos, clulas
dendrticas, etc.).