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microangiopathies thrombotiques

MICROANGIOPATHIES THROMBOTIQUES :
LSIONS RNALES ET EXTRARNALES

par

D. DROZ*, D. NOCHY**, L.-H. NOL*,


D. HEUDES**, B. NABARRA*** et G. HILL**

Le terme de microangiopathie thrombotique (MAT) dsigne une lsion de


lendothlium des petites artrioles et des capillaires artriolaires entranant la formation dagrgats plaquettaires et de thromboses. La thrombopnie et lanmie
hmolytique rsultent de la consommation des plaquettes et de la fragmentation
des hmaties dans les vaisseaux lss.
Cette lsion est commune deux ensembles cliniques : le purpura thrombotique
thrombocytopnique (PTT) et le syndrome hmolytique et urmique (SHU) [1-4].
Le PTT, plus frquent chez ladulte, associe une fivre, un purpura et une atteinte
neurologique prdominante, alors que les signes rnaux sont inconstants. linverse,
le SHU frappe surtout le jeune enfant et latteinte rnale est constante alors que
les signes neurologiques sont plus rares. Sa survenue au dcours dune diarrhe
infectieuse caractrise le SHU typique, pidmique, par opposition au SHU nondiarrhique, atypique ou sporadique [5, 6]. En fait, les manifestations cliniques
respectives du SHU et du PTT sont lies la distribution particulire des lsions
de la microcirculation.
Une MAT peut se dvelopper au cours de nombreuses maladies. On distingue
ainsi : 1) les MAT associes aux infections bactriennes avec production de vrotoxine, aux infections virales (en particulier au virus de limmunodficience
humaine ou VIH), aux cancers et aux drogues anticancreuses, la transplantation dorgane et aux traitements immunosuppresseurs, aux radiations ionisantes,
au lupus rythmateux dissmin (LED) et au syndrome primaire des anticorps
* Service de nphrologie et unit 507 de lINSERM, hpital Necker, 149-161, rue de Svres, 75743
Paris Cedex 15.
** Service de nphrologie et unit 430 de lINSERM, hpital Broussais, 96, rue Didot, 75674 Paris
Cedex 14.
*** Unit 345 de lINSERM, hpital Necker, 149-161, rue de Svres, 75743 Paris Cedex 15.
FLAMMARION MDECINE-SCIENCES

(www.medecine-flammarion.com)

ACTUALITS NPHROLOGIQUES 2000

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TABLEAU I. PRINCIPALES

D. DROZ ET COLL.
FORMES TIOLOGIQUES DES

MAT

I. Formes associes
1. MAT et infection vrotoxines
2. MAT et infection virale (VIH)
3. MAT et affection maligne
cancer mtastatique
drogues anticancreuses
4. MAT et transplantation
transplantation rnale
immunosuppresseurs
5. MAT et irradiation
6. MAT associes au lupus rythmateux dissemin et au syndrome primaire des anticorps
antiphospholipides
7. MAT associes la grossesse et au post-partum
8. MAT et hypertension artrielle maligne et sclrodermie
9. MAT associes la maladie de Castleman et au syndrome POEMS
II. Formes idiopathiques
III. Formes hrditaires et familiales

antiphospholipides (APL), la grossesse et au post-partum, lhypertension artrielle maligne et la sclrodermie, la maladie de Castleman et au syndrome
POEMS, 2) les formes idiopathiques et 3) les formes familiales (tableau I).
Lactivation des cellules endothliales des petits vaisseaux est le prlude essentiel
la formation des agrgats plaquettaires et des thromboses caractristiques des
MAT [7]. Lendothlium a deux fonctions essentielles : il constitue la principale
barrire la migration des cellules sanguines vers le secteur tissulaire et il exerce
une action anti-coagulante. En effet, lendothlium normal produit la prostacycline,
le monoxyde dazote, la thrombomoduline, la protine S et lactivateur tissulaire
du plasminogne qui prviennent lactivation plaquettaire et la formation de fibrine.
De plus, la surface endothliale est recouverte dun glycocalyx trs riche en
hparane-sulfate qui lie lanti-thrombine III, elle-mme inhibitrice de la thrombine.
Lendothlium peut tre directement activ par des anticorps spcifiques, des
toxines bactriennes comme les vrotoxines, des toxiques chimiques, des facteurs
mcaniques. Son activation indirecte rsulte de laction des cytokines, en particulier
du TNF et de lIL-1, libres par les macrophages et les cellules avoisinantes
en rponse un agent infectieux, une endotoxine bactrienne ou des complexes
immuns [7]. Lactivation endothliale entrane la production de chmokines et stimule lexpression des molcules dadhrence leucocytaire et lactivit procoagulante. En effet, lendothlium activ scrte le facteur von Willebrand (vWF),
linhibiteur de lactivateur du plasminogne et le facteur tissulaire activant la voie
extrinsque de la coagulation [7]. Toutes ces molcules contrecarrent laction anticoagulante normale. Alors que le recrutement des leucocytes et lactivit procoagulante coexistent dans la plupart des activations endothliales dorigine inflammatoire, lactivit procoagulante est nettement prpondrante dans les MAT.

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Le vWF endothlial est un multimre, stock avec la P-slectine dans les grains
de Weibel-Palade. Il est aussi prsent dans la matrice sous-endothliale. Le vWF
favorise lagrgation plaquettaire. Le vWF libr dans le plasma par la cellule
endothliale active se fixe son rcepteur plaquettaire la glycoprotine GP1bIX-V, qui son tour active lintgrine plaquettaire II3 responsable de lagrgation plaquettaire. Les forces de cisaillement qui sexercent sur lendothlium, particulirement dans les vaisseaux altrs, modulent la scrtion endothliale du
vWF [8]. Lagrgation plaquettaire est aussi amplifie par la libration du vWF
plaquettaire et la thrombine. Dans certaines formes de PTT et de SHU le plasma
contient des multimres anormaux du vWF, ayant une trs grande capacit dagrgation plaquettaire, surtout aux points o les forces de cisaillement sont importantes [9]. Le dficit congnital ou acquis de la mtalloprotase clivant
normalement le vWF et prvenant ainsi la formation des multimres agglutinants,
a t mis en vidence dans le PTT et pourrait constituer, dans certains cas, un
facteur essentiel dans lapparition de la MAT (voir le chapitre de M. Furlan dans
ce volume).
Dans ce chapitre, nous dcrirons les lsions rnales des MAT, puis les formes
particulires associes aux diffrentes conditions pathologiques. Les formes hrditaires et familiales ainsi que celles associes la maladie de Castleman et au
syndrome POEMS sont traites ailleurs dans ce volume, et nous renvoyons le
lecteur aux chapitres correspondants.

LSIONS RNALES DES MAT


Description des lsions
Laltration endothliale stend de lartriole affrente au flocculus glomrulaire. Toutefois, lintensit et la diffusion des lsions sont trs variables au sein
dune mme biopsie. Latteinte des tubes et de linterstitium est constante, souvent
svre, avec ncrose pithliale tubulaire et dme interstiel. On distingue trois
aspects lsionnels [10].

ATTEINTE

GLOMRULAIRE ET ARTRIOLAIRE

Latteinte prdominante des glomrules et des petites artrioles caractrise les


formes glomrulaires de MAT.
Les lsions glomrulaires sont frappantes, mais peuvent tre limites quelques
glomrules. Les glomrules atteints sont volumineux, avec des flocculus denses et
des lumires capillaires peu visibles. Les parois capillaires sont paissies en raison
de llargissement de lespace sous-endothlial. Les cellules endothliales sont trs
turgescentes et bombent dans la lumire capillaire (voir Planche couleurs Fig. II A).
Les cellules msangiales sont aussi turgescentes, mais ne prolifrent pas. La matrice
extracellulaire msangiale est dmateuse, fibrillaire et son expansion dans lespace
sous-endothlial donne, sur les imprgnations argentiques, un aspect en double contour
la paroi capillaire priphrique (voir Planche couleurs Fig. II B). La lumire capillaire est ainsi trs rduite. Ldme msangial est parfois si important que la matrice

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extracellulaire est rarfie ralisant au maximum un aspect de msangiolyse (voir


Planche couleurs Fig. II C) ; ces lsions de msangiolyse sont rares dans les formes
habituelles.
Certaines lumires glomrulaires sont obstrues par des hmaties agglutines,
des polynuclaires, des thrombi plaquettaires ou fibrineux (voir Planche couleurs
Fig. II D). On peut observer des glomrules volumineux, aux lumires capillaires
dilates emplies dhmaties. Cet aspect de glomrule paralytique ou apoplectique est li lobstruction de lartriole effrente. Enfin, certains glomrules sont
ischmiques avec des parois capillaires plisses.
Les podocytes ont un cytoplasme abondant, charg de gouttelettes hyalines et
de vacuoles. De faon trs exceptionnelle on peut observer quelques croissants
pithliaux.
Latteinte de lartriole prglomrulaire est constante. Dans le SHU postinfectieux
de lenfant, elle se limite une turgescence de lendothlium, un largissement de
lespace sous-endothlial et un dme de lintima et de la mdia, rduisant la
lumire vasculaire. un degr de plus, il existe des thromboses fibrineuses ou faites
dhmaties agglutines, de matriel hyalin et de dbris cellulaires. Les thromboses
sont peu nombreuses et stendent parfois du hile glomrulaire jusquaux lumires
capillaires priphriques. La ncrose des myocytes est exceptionnelle.
Ltude ultrastructurale prcise les altrations cellulaires et matricielles. La
cellule endothliale est turgescente et contient de nombreux organelles, mais nest
pas ncrose. Alors que la lamina densa est normale, la cellule endothliale est dtache de la membrane basale (fig. 1A, 1B). Lespace sous-endothlial largi est combl par un matriel trs lche, floconneux, peu dense aux lectrons, contenant des
dbris cellulaires, des hmaties fragmentes, des plaquettes et quelques faisceaux
de fibrine (fig. 1C, 1D). Parfois, on observe une trs fine lame basale sous la cellule
endothliale dtache (voir fig. 1B). La cellule msangiale est gonfle avec un cytoplasme riche en lysosomes et gouttelettes lipidiques. La matrice msangiale est
oedmateuse et fibrillaire. Le glissement de la matrice msangiale dans lespace
sous-endothlial vers la priphrie de lanse capillaire participe au comblement de
cet espace et cre laspect en double contour visible en microscopie optique. Les
altrations de lendothlium artriolaire sont identiques celles de lendothlium
glomrulaire. En rsum, lanalyse morphologique montre que la lsion endothliale est constante et primordiale et que la thrombose nest que la consquence de
cette lsion ; elle objective galement les altrations msangiales.
Limmunofluorescence montre surtout la prsence de fibrine le long des parois
glomrulaires et, de faon plus intense, dans les thromboses glomrulaires et artriolaires. Des filaments endomembraneux dIgM, de C3 et de C1q sont souvent
prsents dans les glomrules ainsi que dans les lumires et les parois artriolaires.

ATTEINTE

ARTRIELLE

Latteinte prdominante des artres interlobulaires et des artrioles caractrise


les formes artrielles de MAT.
Les cellules endothliales sont trs turgescentes. Les lumires vasculaires sont
combles par un dme de lintima (endartrite mucode), des hmaties plus ou
moins fragmentes, des leucocytes. Les thromboses fibrineuses sont frquentes.
La mdia est dmateuse et tire et le diamtre vasculaire global est augment
(voir Planche couleurs Fig. III A C). Dans les cas svres, les myocytes sont

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FIG. 1. Microscopie lectronique. Coloration par luranyl-plomb. A) Anse capillaire glomrulaire avec un espace clair sous-endothlial contenant un matriel floconneux, peu
dense aux lectrons. Le podocyte est normal. La cellule endothliale est dtache de la
membrane basale, mais est viable . 30 000. B) Prsence dun fin liser membranode
entre le dpt clair et la cellule endothliale . 32 500. C) Dpt de fibrine dans lespace
sous-endothlial , ainsi que quelques dbris cytoplasmiques . 36 500. D) Amas de
plaquettes dans la lumire capillaire contre la cellule endothliale . 30 000.

ncross et les dpts de fibrine saccumulent dans la mdia, mais il ny a pas


dinflammation privasculaire. un stade plus volu, la prolifration des myofibroblastes dans lintima et llaboration de collagne donne un aspect en bulbe
doignon aux parois vasculaires (voir Planche couleurs Fig. III D). La phase dorganisation des thromboses vasculaires saccompagne parfois dune prolifration

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excessive des cellules endothliales, ralisant des formations glomrulodes au


ple vasculaire des glomrules. Dcrites dans le PTT, ces structures sont trs
exceptionnelles dans notre exprience.
Latteinte svre des artres interlobulaires entrane lischmie des glomrules
avec rtraction des flocculus et plissement des parois capillaires. Toutefois, llargissement de lespace sous-endothlial reste souvent bien visible. On peut observer
des lsions ischmiques svres des glomrules du cortex superficiel et des lsions
de MAT dans les glomrules juxtamdullaires.

NCROSE

CORTICALE

La ncrose ischmique du parenchyme rnal est dtendue variable, limite


un petit groupe de tubes et de glomrules dans les formes focales et intressant
lensemble du cortex superficiel dans les formes diffuses. Elle sobserve chez 10
30 p. 100 des enfants et moins de 10 p. 100 des adultes. Les lsions de MAT
glomrulaire et artrielle sont constantes dans le cortex profond non infarci ; les
lumires des artres interlobulaires ou celles des artres arques sont obstrues par
une endartrite fibroprolifrative et fibrineuse. La calcification des foyers infarcis
est habituelle au stade tardif.
Les trois aspects lsionnels dcrits peuvent sassocier sur une mme biopsie. Si
les formes glomrulaires caractrisent classiquement les MAT de lenfant et les
formes artrielles plus volontiers celles de ladulte, lassociation des lsions est
assez frquente, mme dans les SHU typiques postdiarrhiques du nourrisson [10].

tude morphomtrique
Dans le but de prciser latteinte artriolaire, nous avons mesur la surface et
le diamtre de la lumire, de la mdia et de toute la paroi vasculaire de 83 artrioles
affrentes dans les MAT, en les comparant aux artrioles de sujets normaux et de
sujets hypertendus. Les conclusions sont les suivantes : 1) il existe une hypertrophie nette des cellules musculaires lisses de lappareil juxtaglomrulaire dans
11 p. 100 des cas de MAT ; 2) les lumires vasculaires sont rduites. De plus, la
mdia est paissie en raison du gonflement cellulaire. La mdia est tire, mme
une phase prcoce. Ltirement est encore plus net dans les vaisseaux
thromboss ; 3) comme dans les reins normaux et dans ceux des patients hypertendus, il existe une corrlation positive entre la largeur de la lumire des capillaires glomrulaires et celle des artrioles affrentes, mais celle-ci est plus troite
dans les MAT.
Lhypertrophie musculaire lisse est bien connue dans lhypertension artrielle
maligne. Les MAT de notre tude sont dorigine varie et lhypertrophie de la
mdia vasculaire parait tre une altration commune toutes les formes de MAT.
Cette constance de latteinte de la cellule musculaire lisse, dj mise en vidence
par lanalyse morphologique simple, pose plusieures questions. Dans les MAT, la
cellule musculaire lisse est-elle une cible au mme titre que la cellule endothliale ? Quelles sont les consquences de latteinte musculaire sur la contractilit
du vaisseau ? Quels sont les mcanismes de ltirement de la mdia et quel est le
rle des substances vasodilatatrices comme le NO et la prostacycline, ainsi que
celui de la thrombose ?

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FORMES TIOLOGIQUES PARTICULIRES DES MAT


MAT et vrotoxines
Lassociation MAT et infection bactrienne avec production de vrotoxine est
dornavant bien tablie [11]. Elle concerne prs de 90 p. 100 des jeunes enfants
atteints de SHU en Amrique du Nord et en Europe de lOuest. Dans 70 p. 100
des cas il sagit dune infection E. coli 0157 : H7 producteur de vrotoxine, mais
dautres srotypes ont t incrimins. Les circonstances de survenue ainsi que les
signes cliniques et biologiques sont caractristiques et correspondent au SHU
typique [12-13]. Aprs une phase prodromique, marque par une diarrhe, sanglante dans 60 p. 100 des cas, les enfants dveloppent une insuffisance rnale
aigu, avec anurie dans la moiti des cas. Lanmie svre, la schizocytose et la
thrombopnie sont constantes. Une leucocytose polynuclaires neutrophiles peut
tre note, constituant pour certains un lment de mauvais pronostic. Les signes
extra-rnaux sont relativement frquents avec une atteinte digestive svre dans
7 p. 100 des cas, une atteinte neurologique avec coma ou convulsions dans
20 p. 100 [14]. Une atteinte pancratique avec lapparition dun diabte et une
atteinte cardiaque ont t signales dans quelques observations (revue in [14]).
Les lsions rnales comportent une atteinte glomrulaire et artriolaire prdominante dans 57 p. 100 des observations [14]. La ncrose corticale est prsente
dans 30 p. 100 des cas. Latteinte artrielle est exceptionnelle et ne concerne que
3 p. 100 des biopsies prcoces [14]. Les documents histologiques extrarnaux sont
peu nombreux [15, 16]. Les lsions de MAT intressent surtout les vaisseaux de
la muqueuse colique et du cerveau alors que latteinte du cur et du pancras
endocrine sont plus rares (30 p. 100).
Lvolution de latteinte rnale est favorable cours et moyen terme, avec
62 p. 100 de gurison et 12 p. 100 de squelles modres. Linsuffisance rnale
terminale demble concerne 3 p. 100 des cas, et 18 p. 100 gardent une insuffisance rnale chronique aprs lpisode agu [14]. plus long terme, le pronostic
rnal est troitement corrl lextension des lsions sur la biopsie initiale, ce
qui justifie la ralisation de celle-ci [17]. En effet, la rebiopsie systmatique faite
un an aprs lpisode aigu a montr que les glomrules atteints devennaient sclreux [10]. Le dveloppement ultrieur de lsions glomrulaires de hyalinose
segmentaire et focale a t rapport et est peut tre secondaire la rduction
nphronique [18].
Les vrotoxines paraissent directement impliques dans le dveloppement des
lsions de la microcirculation [11]. Les vrotoxines 1 (ou toxines Shiga-like) et 2
sont des exotoxines composes dune sous-unit A et de plusieures sous-units B.
Les units B se lient leur rcepteur cellulaire spcifique, le globotriaosylcramide
ou Gb3 ; lunit active A est alors internalise et inhibe la synthse protique cellulaire. Les tudes exprimentales ont montr un paralllisme entre la distribution
tissulaire du Gb3 et celle des lsions de MAT [19]. Chez lhomme, les vrotoxines
se fixent la muqueuse intestinale, gagnent les vaisseaux digestifs provoquant
la colite hmorragique, et se rpandent dans la circulation sanguine. Les cellules
tubulaires rnales expriment les rcepteurs Gb3 [19], ce qui peut expliquer les
lsions svres de ncrose pithliale tubulaire observes dans le SHU. La fixation
des vrotoxines lendothlium glomrulaire normal varie en fonction de lge et
parat plus importante chez le jeune enfant que chez ladulte [19]. Toutefois, le

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TNF et LIL-1, ainsi que le lipopolysaccharide bactrien induisent lexpression


endothliale du Gb3 et favorisent la liaison de la vrotoxine. Celle-ci pourrait aussi
se fixer directement la cellule msangiale [20].

Microangiopathies thrombotiques et infection par le VIH


En 1984, Boccia et coll. rapportent la premire observation de SHU apparu chez
un homme atteint de SIDA et trait par chimiothrapie pour une maladie de Kaposi
[21]. Depuis de nombreux cas ont t publis, dont 2 sries parisiennes [22, 23].
En 1995, les MAT reprsentaient le tiers des causes dinsuffisance rnale aigu
observe chez les malades infects par le VIH hospitaliss en nphrologie et la moiti des SHU-PTT observs taient associs au SIDA [23]. Depuis lintroduction de
la trithrapie, lincidence des MAT associes au SIDA a nettement diminu.
La MAT survient surtout chez ladulte caucasien ayant un dficit immunitaire
profond. Linsuffisance rnale est constante et ncessite demble le recours
lhmodialyse dans 20 p. 100 des cas [22]. Lanmie hmolytique et la thrombopnie sont constantes, mais les schizocytes sont rarement retrouvs [22, 23]. Il
existe une hypertension artrielle svre dans 50 p. 100 des cas. Des signes neurologiques rcents (convulsions, troubles crbelleux, coma) sont prsents dans la
majorit des cas [22, 23].
Les lsions histologiques rnales sont celles dune MAT artrielle. Ainsi, dans
les 10 biosies rnales que nous avons examines, latteinte vasculaire est constante,
frappant les artrioles et les artres interlobulaires et certains aspects histologiques
sont proches de ceux de la sclrodermie. Latteinte glomrulaire est prsente dans
8/10 cas, diffuse dans 5 et segmentaire dans les 3 autres. Dans 2 cas latteinte
vasculaire est isole, entranant une ischmie glomrulaire svre. La ncrose corticale est rare (10 p. 100 des cas) [22, 24]. Les lsions de ncrose pithliale tubulaire sont constantes et svres.
Trois particularits morphologiques des MAT associes au VIH sont souligner : 1) la frquence des inclusions nuclaires caractristiques du cytomgalovirus (CMV), observes dans prs de 40 p. 100 des biopsies [22], 2) la prsence de
structures tubulo-rticulaires visibles dans les cellules endothliales lexamen
ultra-structural et 3) lassociation possible aux autres lsions rnales du SIDA.
Les inclusions cytomgaliques sigent dans les cellules endothliales [22]. De
fait, parmi les tiologies des MAT associes au SIDA on a soulign la frquence
dune infection volutive CMV, alors quune infection entrobactrie scrtrice
de vrotoxine est plus rarement prouve [22, 23]. Le traitement chimiothrapique
pour une maladie de Kaposi a aussi t incrimin comme facteur causal possible
[21, 23]. Enfin, linfection de la cellule endothliale par le VIH pourrait constituer,
chez les sujets prdisposs, la cause directe de la MAT [25].
Les structures tubulo-rticulaires intra-endothliales observes en microscopie
lectronique correspondent des amas dinterfron ; elles ne sont pas spcifiques
des MAT car elles sont aussi prsentes dans les autre atteintes rnales du SIDA
[26]. Certaines observations rapportent lassociation des lsions de MAT celles
dune nphropathie associe au VIH (HIVAN) ou dune glomrulonphrite
dpts de complexes immuns [22]. Parmi nos observations, une comportait aussi
des lsions de HIVAN avec podocytose intense et une autre la prcipitation
massive de cristaux de Foscavir dans les glomrules.

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Lvolution des MAT associes au VIH est dfavorable avec 30 p. 100 de dcs
prcoces et 30 p. 100 dinsuffisance rnale dfinitive [22, 23]. Toutefois, la rgression de linsuffisance rnale est possible dans les formes avec atteinte glomrulaire
pure [22], mais les rechutes sont frquentes aprs larrt du traitement [23].
Latteinte histologique extra-rnale est documente dans de rares observations et
montrent la diffusion des thromboses fibrineuses ou plaquettaires aux petits vaisseaux de la rate, du pancras, du cur et de la moelle osseuse [23, 27, 28].

MAT et affections malignes


Lassociation MAT et affection maligne recouvre deux conditions cliniques distinctes [29]. La premire est la survenue dune anmie hmolytique microangiopathique compliquant un adnocarcinome mtastatique ; dans la seconde, plus
frquente, la MAT apparat au dcours dune chimiothrapie, alors que la maladie
tumorale est en rmission.
La majorit des adnocarcinomes mtastatiques compliqus de MAT sont dorigine gastrique (47 p. 100), suivis par les adnocarcinomes mammaires et pulmonaires [29]. Il sagit le plus souvent de tumeurs mucoscrtantes. Les signes
cliniques sont svres et lvolution rapidement pjorative, avec atteinte neurologique et pulmonaire alors que latteinte rnale est rare. Les donnes histologiques,
recueillies lautopsie, montrent la prsence de thrombi fibrineux dans les petits
vaisseaux pulmonaires (90 p. 100), crbraux, myocardiques et rnaux. Les emboles de cellules tumorales ont probablement un rle prpondrant dans la formation
des microthromboses. En effet, en adhrant lendothlium, tape ncessaire la
formation des mtastases, les cellules tumorales peuvent interagir avec les facteurs
de la coagulation, les plaquettes et les leucocytes.
Les MAT associes aux chimiothrapies sont plus frquentes et latteinte rnale
est souvent prdominante, ralisant un SHU. La mitomycine C est la drogue la plus
frquemment incrimine, administre seule ou en association avec le fluorouracile
et la doxorubicine, ou un agent hormonal [30, 31]. Lincidence du SHU compliquant un traitement par la mitomycine varie de 2 10 p. 100 et est lie la dose
cumule, survenant rarement chez les malades ayant reu moins de 30 mg/m2 et
moins de 2 cycles. Dautres associations mdicamenteuses contenant la blomycine, le carboplatine, la daunorubicine, la cytarabine, le cyclophosphamide et la
vincristine ont aussi t impliques [29, 32]. Plus rcemment, plusieures observations de SHU avec MAT ont t rapportes chez des malades traits par la gemcitabine pour un adnocarcinome pancratique ou bronchopulmonaire [33, 34].
Les caractristiques cliniques et histologiques des MAT associes la mitomycine (et la gemcitabine) sont bien documentes. Les premiers signes apparaissent
en moyenne 11,5 mois aprs le dbut de la chimiothrapie, alors que laffection
maligne est en rmission. Ils associent une insuffisance rnale, une thrombopnie,
une anmie hmolytique. Lhypertension artrielle est frquente de mme que
ldme pulmonaire. Laggravation de la symptomatologie pulmonaire par les
transfusions sanguines est caractristique.
Les lsions rnales des MAT lies la mitomycine sont particulires par
limportance de la msangiolyse, entranant la ballonisation et la dilatation anvrysmale de certains lobules glomrulaires. Latteinte artriolaire est constante et
svre avec ncrose des myocytes. Limportance des anomalies nuclaires msangiales a t souligne, mais elle est inconstante [31]. On observe frquemment la

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prsence de cellules spumeuses dans les lumires capillaires glomrulaires ou


artriolaires, indiquant la rsorption de thromboses anciennes. Ces aspects correspondent une volution chronique de la MAT. Les donnes autopsiques montrent
latteinte des petits vaisseaux pulmonaires et crbraux alors que celle des autres
organes est plus rare.
Les tudes exprimentales ont prcis le mcanisme des lsions. En effet, la
perfusion de mitomycine dans lartre rnale du rat entrane successivement la
lsion de lendothlium, laccumulation des plaquettes dans lespace sous-endothlial et le ddoublement des parois capillaires glomrulaires, ralisant laspect
typique de la MAT [35]. In vitro, la mitomycine diminue la synthse de prostacycline des cellules endothliales en culture, favorisant ainsi lagrgation plaquettaire
et la formation de thrombose [36].
En dehors des drogues anticancreuses, quelques observations de MAT glomrulaire et artriolaire avec insuffisance rnale svre ont t rapportes chez des
patients traits par linterfron 2b pour une leucmie mylode chronique [37]. Il
faut souligner que linterfron 2b administr en dehors de ce contexte nentrane
pas cette complication. On peut galement citer les MAT avec PTT associes la
prise de ticlopidine qui se dveloppent dans les deux premires semaines chez
0,02 p. 100 des malades ayant eu une angioplastie avec pose de stent [38].

MAT et transplantation dorgane


Plusieurs points doivent tre considrs. La MAT peut rcidiver sur le rein transplant. Certains mdicaments immunosuppresseurs, en particulier les inhibiteurs
de la calcineurine comme la ciclosporine (Csa) et le tacrolimus (FK506), peuvent
entraner une MAT rnale. Enfin, les lsions du rejet chronique dallogreffe rnale
comportent dans 5 p. 100 des cas une glomrulopathie, dont laspect morphologique est identique celui de la MAT.
Le risque de rcidive de la MAT sur le rein transplant est difficile valuer,
important pour certains auteurs [39] et faible pour dautres [40]. Une mta-analyse
rcente, portant sur 127 malades transplants pour MAT rnale, estime le taux de
rcidive 27,8 p. 100 [41]. Plusieurs facteurs sont associs la rcidive comme
lge plus lev, la rapidit d volution de la maladie initiale, la transplantation
prcoce, lorigine familiale du greffon et lutilisation des inhibiteurs de la calcineurine [41]. La rcidive se dveloppe dans le premier mois de la greffe et entrane
la perte du transplant dans la moiti des cas [41].
Certains transplants rnaux traits par la Csa, dveloppent un SHU avec lsions
de MAT de novo dans les premires semaines de la greffe [42, 43]. Cette ventualit rare sobserve dans 3 4 p. 100 des cas [44, 45]. Linsuffisance rnale rapparat quelques jours aprs lintroduction de la Csa, alors que la reprise de fonction
du greffon tait satisfaisante. Les anomalies hmatologiques sont inconstantes
(50 p. 100) [44, 45]. Les lsions histologiques rnales se caractrisent essentiellement par la prsence de thromboses fibrineuses glomrulaires et artriolaires plus
ou moins tendues. Les lumires capillaires glomrulaires contiennent quelques
polynuclaires neutrophiles et parfois des agrgats plaquettaires. Les cellules endothliales glomrulaires et artriolaires sont turgescentes, mais lpaississement des
parois glomrulaires et latteinte msangiale sont inconstantes. Les lsions de
ncrose pithliale tubulaire sont habituellement svres, avec parfois quelques
foyers de ncrose parenchymateuse. Une symptomatologie et des lsions rnales

MICROANGIOPATHIES THROMBOTIQUES

181

identiques sont observes chez environ 1 p. 100 des transplants rnaux recevant
du FK506 [46].
Ces lsions de MAT rnale de novo sont dinterprtation difficile car elles
ressemblent celles du rejet hyperaigu retard. Labsence de ncrose des parois
vasculaires, dinfiltration cellulaire nette de linterstitium, dartrite intimale et de
thrombose des capillaires pritubulaires plaident contre lhypothse du rejet. Un
taux srique lev de Csa ou de FK506 et la constatation des autres signes de
toxicit rnale, comme la vacuolisation des cellules tubulaires, sont des arguments
prcieux pour tayer le diagnostic de MAT associe la Csa ou au FK506. Lvolution peut tre favorable aprs arrt ou rduction du mdicament et les biopsies
ultrieures montrent la disparition des thromboses [44, 46].
Plusieurs facteurs sont impliqus dans le dveloppement des lsions. La Csa
et le FK506 rduisent la synthse endothliale de la prostacycline, entranant la
vasoconstriction et lagrgation plaquettaire [47]. Curieusement, la rintroduction de la Csa ou du FK506 nentrane pas la rapparition des symptmes [44,
46]. Ceci indique que les immunosuppresseurs ne sont pas seuls responsables et
que les lsions endothliales du dbut de la greffe, dorigine immune (anticorps
anti-endothliaux, traitement dinduction par les anticorps antilymphocytaires,
anticorps anticardiolipines) ou non immune (prexistantes chez le donneur),
favorisent lapparition des thromboses. Le rle ventuel dune infection CMV
est aussi discut [48].
La glomrulopathie dallogreffe comporte des lsions identiques celles de la
MAT [49]. Elle se dveloppe dans moins de 5 p. 100 des greffons rnaux, plusieurs
mois ou annes aprs la transplantation. Les signes danmie hmolytique
microangiopathique sont discrets et latteinte rnale se caractrise par une dgradation trs progressive de la fonction, accompagne dune protinurie abondante.
Contrairement ce quon observe dans le SHU de lenfant, les lsions de la
glomrulopathie dallogreffe persistent pendant plusieurs annes, sans voluer vers
la fibrose du glomrule.
Un SHU ou un PTT peut se dvelopper chez les porteurs dun greffon hpatique,
cardiaque et pulmonaire traits par la Csa ou le FK506. Les observations de MAT
chez les patients ayant reu une allogreffe de moelle osseuse sont plus nombreuses,
mais dans ces cas, lirradiation corporelle totale et la raction du greffon contre
lhte peuvent tre aussi impliqus (voir plus loin). Enfin, on peut remarquer que
le dveloppement dune MAT au cours dun traitement par la Csa est trs exceptionnel chez les malades non transplants [50].

MAT et irradiation
Plusieurs observations de MAT avec lsions glomrulaires svres de msangiolyse ont t rapportes chez les greffs de moelle osseuse nayant pas reu de
Csa [51-53]. La symptomatologie clinique survient plusieurs mois aprs la greffe
et comporte une insuffisance rnale majeure dans la moiti des cas [53]. Lhypertension artrielle est svre, lie lintensit de latteinte vasculaire [52, 53]. Bien
que lon puisse discuter le rle ventuel de la raction du greffon contre lhte ou
de la chimiothrapie, les lsions paraissent surtout lies lirradiation. En effet,
les descriptions histologiques anciennes avaient montr des altrations rnales
identiques chez les adultes ayant reu des doses de 20 30 Gy [54]. Nous avons
observ des lsions de msangiolyse diffuse avec microanvrismes glomrulaires

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D. DROZ ET COLL.

et lsions vasculaires majeures dans la portion non tumorale dune pice de


nphrectomie pour cancer cellules rnales ; un an plus tt, aprs deux cures de
chimiothrapie comportant de lAdriamycine, le rein avait t irradi (20 + 20 Gy)
pour un lymphome abdominal. Le champ de lirradiation pargnait le rein controlatral et, trois mois aprs la nphrectomie, la fonction rnale et les urines sont
normales.
Les radicaux libres gnrs par les radiations ionisantes suppriment la replication de lADN cellulaire et altrent le mtabolisme cellulaire. La lenteur du renouvellement de lendothlium (2 3 mois) peut expliquer lintervalle de temps
ncessaire au dveloppement des lsions.

MAT associes au LED et au syndrome primaire des APL


La survenue dune MAT au cours du LED est connue depuis longtemps. Elle
est rare et ne concerne que moins de 3 p. 100 des malades lupiques [55]. Les
lsions rnales sont caractrises par des thromboses fibrineuses artriolaires et
glomrulaires et un paissement des parois glomrulaires qui se surajoutent aux
lsions habituelles de la maladie. Il ny a pas de corrlation entre la gravit de
la nphropathie lupique et lapparition de la MAT, et celle-ci peut tre la seule
atteinte rnale du LED [56, 57]. Les signes cliniques et biologiques de la MAT
sont inconstants mais une atteinte neurologique, une thrombopnie, une anmie
hmolytique et une hypertension artrielle peuvent tre observes [56-58]. Les
mcanismes de la MAT sont peu clairs ; la prsence danticorps antiphospholipides (anticardiolipines ou anticoagulant lupique) parat dterminante [56, 58,
59] mais dautres facteurs sont aussi impliqus car des titres levs de ces anticorps peuvent tre observs en dehors des signes cliniques et histologiques de
MAT [55].
Le syndrome primaire des APL se dfinit par la prsence de ces anticorps en
dehors de toute maladie autoimmune. La symptomatologie rsulte des accidents
thrombotiques artriels ou veineux, qui frappent surtout les gros vaisseaux.
Latteinte rnale se caractrise par une MAT dans 30 p. 100 des cas [60]. Les
5 malades avec MAT que nous avons tudis ont une insuffisance rnale, une
hypertension artrielle et une atteinte neurologique, mais un seul a une anmie
hmolytique microangiopathique [60]. Les lsions intrarnales associent des
thromboses fibrineuses des artrioles prglomrulaires et des petites artres interlobulaires et une hyperplasie myofibroblastique de lintima artrielle dans les
5 cas ; latteinte glomrulaire est constante avec thromboses capillaires (2 cas),
aspect en double contour des parois priphriques et msangiolyse (3 cas). Les
signes cliniques et histologiques du syndrome catastrophique des APL sont trs
proches de ceux du PTT. Lautopsie met en vidence la prsence de thromboses
diffuses des petits vaisseaux de nombreux organes dont le rein, le cerveau et le
coeur, alors que les vaisseaux de plus gros calibre sont gnralement pargns [61].
Les mcanismes par lesquels les APL entranent lactivation endothliale et les
thromboses ne sont pas encore totalement lucids. Leffet procoagulant des APL
pourrait tre d linhibition des proprits anticoagulantes naturelles de la 2GP1
qui a une grande affinit pour les phospholipides anioniques [62] et au dveloppement danticorps anti-endothlium [63].

MICROANGIOPATHIES THROMBOTIQUES

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MAT associes lhypertension artrielle maligne


et la sclrodermie
Les lsions de lhypertension artrielle maligne sont semblables celles des
autres formes de MAT, mais prdominent nettement sur les vaisseaux prglomrulaires, avec une hyperplasie mucode de lintima des artrioles et des artres
interlobulaires [64]. Les glomrules sont ischmiques. Lhyperplasie des cellules
musculaires lisses de lappareil juxtaglomrulaire est bien documente [65]. La
ncrose fibrinode des artrioles affrentes et des glomrules, qui caractrise
lhypertension artrielle maligne exprimentale, est parfois prsente en pathologie
humaine et distingue cette forme des autres varits de MAT. Les donnes exprimentales montrent que la svrit de laltration endothliale est proportionnelle
la pression intravasculaire, indiquant le rle des facteurs mcaniques dans
l apparition des lsions [66]. Laspect en bulbe doignon de la paroi vasculaire
est dpendant de laugmentation du taux de langiotensine II et du PDGF [67].
Les lsions rnales de la sclrodermie sont semblables celles de lhypertension
maligne, notamment celles des petites artrioles. Les vaisseaux de plus gros calibre
sont moins atteints. La crise sclrodermique associe une hypertension artrielle
svre et une insuffisance rnale aigu [68]. Toutefois de nombreux cas sans hypertension ont t dcrits, suggrant que lhypertension artrielle est la consquence
et non la cause des lsions vasculaires [67]. La cause de laltration endothliale
reste imprcise, mais plus de 40 p. 100 des malades atteints de sclrodermie ont un
facteur srique toxique pour lendothlium [69]. Le dsquilibre de la balance entre
facteurs vasoconstricteurs et facteurs vasodilatateurs joue aussi un rle [70].

MAT associes la grossesse et au post-partum


Les MAT associes la grossesse et au post-partum sont trs exceptionnelles,
avec une incidence de 1/25 000 naissances estime de 1972 1997 [71]. On
distingue les MAT se dveloppant au cours de la grossesse et celles survenant
aprs laccouchement [72].
Les formes associes la grossesse se caractrisent par lapparition au cours du
deuxime ou troisime trimestre dune atteinte rnale modre et de signes extrarnaux prdominants ralisant un PTT. Le pronostic maternel et ftal est dfavorable, mais est amlior par le traitement par plasmaphrse, permettant dans
quelques cas la poursuite de la grossesse [73]. La dlivrance entrane en rgle
lamlioration ou la disparition des symptmes. Les MAT associes la grossesse
doivent tre diffrencies de la prclampsie svre, du syndrome HELLP et de
la ncrose corticale lie un hmatome rtroplacentaire. Leur mcanisme nest
pas clair. La grossesse normale saccompagne dune augmentation des facteurs de
la coagulation et dune diminution de la fibrinolyse, ralisant un tat procoagulant.
Toutefois, dans certains cas, la MAT peut tre rapporte la prsence dun anticoagulant lupique au cours dun LED ou dun syndrome primaire des APL [74-75].
Dans la MAT du post-partum latteinte rnale est svre ralisant un SHU.
Celui-ci se dveloppe 48 heures 1 mois aprs une grossesse et un accouchement
normaux. La pression artrielle initialement normale slve progressivement et
les signes neurologiques sont frquents. La biopsie rnale montre des lsions de
MAT forme glomrulaire et artriolaire. Latteinte artrielle est corrle
lhypertension artrielle et aux squelles rnales. Des foyers de ncrose corticale

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D. DROZ ET COLL.

peuvent tre observs dans les cas avec anurie prolonge. Ltiologie des MAT
du post-partum est imprcise mais on a soulign le rle ventuel dune infection
bactrienne avec production de vrotoxine [76], de la prise de contraceptifs oraux
[77] ou dune prdisposition gntique en raison de lobservation de cas familiaux.

Remerciements
Nous remercions vivement Madame C. Atienza et Madame F. Baschirotto pour
leur aide technique, Madame D. Broneer et Madame G. Lavialle pour leur aide
dans la prparation du manuscrit ainsi que Madame M. Netter pour les tirages
photographiques.

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