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REPASEMOS

Principales

Mecanismos de accin

ANTIMICROBIANOS
MARTA ROCCHI
Especialista en Bacteriologa
UNC y Col Bioqumicos Cba - CE 180
Hospital Nacional de Clnicas - UNC
rocchimarta@gmail.com

Qu es un ANTIMICROBIANO?
Es una sustancia que inhibe o elimina en forma
activa el crecimiento de un microorganismo,
intentando erradicar al patgeno infectante en
una infeccin.
Algunas sustancias se obtienen y purifican de otros MO
(bacterias, hongos) y otras se sintetizan por medios
qumicos (sulfonamidas y quinolonas)

AGENTES ANTIMICROBIANOS
ANTIBIOTICO
ANTIMICOTICO
ANTIPARASITARIO
ANTIVIRAL
CONTROL Y MANEJO DE
LAS ENFERMEDADES
INFECCIOSAS

Relacin entre Sensibilidad, Resistencia,


xito y Fracaso teraputico

BACTERIAS

INHIBICIN
(BACTERIOSTASIS)

+
MUERTE
(BACTERICIDIA)

ATB

MULTIPLICACIN
BACTERIANA EN
PRESENCIA DEL ATB
RESISTENCIA

SENSIBILIDAD
ALTA PROBABILIDAD DE
XITO TERAPUTICO

ALTA PROBABILIDAD DE
FRACASO TERAPUTICO

Gentileza Dr Alex Saka

Cmo actan los antibiticos?...

Mecanismos de Accin

MECANISMO DE ACCION

Clasificacin de los ATB segn el

I: INHIBIDORES DE LA
SINTESIS
DE PARED CELULAR
Beta-lactmicos
-lactmicos
a
/inhibidor
de -asa
Glucopptidos
Fosfomicina
Bacitracina
Cicloserina

III: INHIBIDORES DE LA
SINTESIS
DE ACIDOS NUCLEICOS

Quinolonas
Trimetoprima
Sulfonamidas
Rifampicina
Mupirocina

II: INHIBIDORES DE LA
SINTESIS PROTEICA

Aminoglucsidos
Macrlidos/cetlidos
Lincosaminas
Estreptograminas
Cloranfenicol
Tetraciclinas
Rifampicina
Oxazolidonas (Linezolid)

IV: INHIBIDORES DE LA
FUNCION DE LA MEMBRANA
CELULAR
Polimixinas

Sntesis
del
PEPTIDOGLICAN

Sntesis
del
PEPTIDOGLICAN

PARED CELULAR
en
gram positivos

PARED CELULAR
en
gram negativos

I . Inhibidores de la
SINTESIS DE LA
PARED CELULAR

BETA LACTAMICOS

ANALOGA ESTRUCTURAL con el


sustrato natural de las PLPs (protenas
ligadoras de penicilina) o
transpeptidasas
(residuo D-alanil/D-alanina)
Inhiben la TRANSPEPTIDACIN (no se
forma el entrecruzamiento del PG)
Inducen la liberacin de AUTOLISINAS
(efecto ltico, bactericida)
especialmente en los gram +

Beta-lactmico
D-ala D-ala

Clasificacin
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemes
Monobactames

I . Inhibidores de la SINTESIS DE LA PARED CELULAR

BETA LACTAMICOS

PENICILINAS

Cadena lateral

Anillo BETA LACTAMICO


Anillo tiazolidina

Acido 6-aminopenicilnico (6-APA)

I . Inhibidores de la
SINTESIS DE LA
PARED CELULAR

GLUCOPEPTIDOS
VANCOMICINA
TEICOPLANINA

Se unen a los precursores de la sntesis de la pared


celular
Bloquean las TRANSGLICOSILACION
(elongacin de las cadenas de PG)
Alteran la permeabilidad de la membrana.
Bloquean la sntesis
de ARN inhibidores.

II . Inhibidores de la SINTESIS DE PROTEINAS

Aminoglucsidos:

AMINOGLUCOSIDOS
AMINOCICLITOL + azcar (con o sin NH2) = AMINOGLUCOSIDO

Interrumpen la formacin
inicial de la sntesis proteica
Impiden la lectura exacta del
cdigo del RNAm
Ruptura del complejo
ribosoma-RNAm
Sntesis de protenas
anmalas, desorganizacin de
la membrana

Gentamicina
Amicacina
Kanamicina
Estreptomicina
Netilmicina
Neomicina
Tobramicina
Espectinomicina (ac)

II . Inhibidores de la
SINTESIS DE
PROTEINAS (30 s)

TETRACICLINAS

Tetraciclina
Clortetraciclina
Doxiciclina
Minociclina

Tetraciclina

Impiden la elongacin de la cadena peptdica, los


complejos RNAt no pueden unirse al ribosoma

II. Inhibidores de la SINTESIS DE PROTEINAS


MACRLIDOS-AZALIDOS LINCOSAMINAS-ESTREPTOGRAMINAS
MACRLIDOS
Eritromicina
Claritromicina
Roxitromicina

Eritromicina

Interfieren en la translocacin del


aminoacil-ARNt por impedimento
estrico

AZALIDOS Azitromicina
LINCOSAMINAS Lincomicina, Clindamicina
ESTREPTOGRAMINAS Quinupristina, Dalfopritstina

II. Inhibidores de la
SINTESIS DE
PROTEINAS

CLORANFENICOL

Se une reversiblemente a la peptidiltransferasa,


bloqueando la transpeptidacin y la elongacin de la
cadena peptdica

III. Inhibidores de la
SINTESIS DE ACIDOS NUCLEICOS

III. Inhibidores de la
SINTESIS DE ACIDOS NUCLEICOS
1 GENERACION
(viejas quinolonas)
Acido nalidxico,
pipemdico,oxolnico
2 GENERACION
(Q fluoradas)
Norfloxacina
Ciprofloxacina
Ofloxacina
3 GENERACION
(Q fluoradas)
Sparfloxacina
Moxifloxacina
Gatifloxacina, etc.

QUINOLONAS

Norfloxacina

BACTERICIDAS
Inhiben la DNA girasa necesaria para
la replicacin del DNA

III. Inhibidores de la
SINTESIS DE ACIDOS NUCLEICOS

RIFAMPICINA
BACTERICIDA
Inhibe la RNA polimerasa DNA
dependiente que interviene en el
inicio de la transcripcin

III. Inhibidores de la SINTESIS DE METABOLITOS


ESENCIALES para la sntesis de cidos nucleicos

SULFONAMIDAS Y TRIMETROPRIMA
p-aminobenzoico (PABA)
sulfonamidas

Dihidropteroato
sintetasa
dihidropteroato

dihidrofolato
Dihidrofolato
reductasa

trimetoprima
tetrahidrofolato
timidina
Sntesis de cidos nucleicos

III. Inhibidores de la SINTESIS DE ACIDOS NUCLEICOS

SULFONAMIDAS Y TRIMETROPRIMA
TMP-SMX = trimetroprima + sulfametoxazol
BACTERICIDAS
Inhiben los precursores del DNA, RNA a travs de
la va del cido flico

NITROFURANOS
Mecanismo de accin poco conocido
Inhibe varias enzimas bacterianas y daara el ADN
Activo sobre gram positivos y gram negativos

IV. Inhibidores de la funcin de la


MEMBRANA CELULAR

POLIMIXINAS
POLIMXINA B
POLIMIXINA E (colistina)

BACTERICIDAS
Interacta con los fosfolpidos de la membrana
celular desorganizndola, aumentando la
permeabilidad MUERTE CELULAR
Actan como verdaderos detergentes o surfactantes

Una pausa
no es un recreo

Principales
Mecanismos Generales
de resistencia a los
Antimicrobianos
MARTA ROCCHI
Especialista en Bacteriologa
UNC y Col Bioqumicos Cba - CE 180
Hospital Nacional de Clnicas - UNC
rocchimarta@gmail.com

La resistencia puede ser:


Natural
Adquirida

Cromosmica
Extracromosmica

Constitutiva

Por qu mecanismos??
IMPERMEABILIDAD
INACTIVACION ENZIMATICA
ALTERACION DEL SITIO BLANCO
EFLUJO

Inducible

Cmo resisten las bacterias a los antibiticos?


ATB
ATB

ATB

N
INACTIVACIO
BI
A
E
M
ER
P
IM

D
A
LID

EF
LU
JO

ATB

ALTERACION
DEL SITIO
BLANCO
ATB

ATB

ATB

ATB
ATB
ATB

Gentileza Dr Alex Saka

IMPERMEABILIDAD
CANAL PORNICO ALTERADO
disminucin o prdida de la porina

Ejemplos:
Beta-lactmicos,
quinolonas,
aminoglucsidos
Gentileza Dr Alex Saka

IMPERMEABILIDAD
Cambio en los LPS
Ej: polimixinas, quinolonas

Lipoprotena

Cambios en la
energizacin de la
membrana

Ingreso deficiente
Ej:aminoglucsidos
tetraciclinas
quinolonas

INACTIVACION ENZIMATICA
Enzima inactivante

Sitio blanco

ATB forma inactiva


BACTERIA

Enzima inactivante

ATB forma activa


ATB forma inactiva
Gentileza Dr Alex Saka

RESISTENCIA

INACTIVACION ENZIMATICA
BETA LACTAMASAS

Se clasifican segn:

1) Bush/Jacoby/Medeiros (fenotipo)
2) Ambler (estructura molecular)

(1)

BETA LACTAMASAS

-lactamasas en bacterias gram negativas


Grupo 1 AmpC de KB No inhibibles por IBL. Cromosmicas Ej, en
enterobacterias, algunos bacilos gram negativos no fermentadores.
Plasmdicas, Ej, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Salmonella
spp.
BLEA ( lactamasas de espectro ampliado) grupo 2b de KB
Plasmdicas constitutivas,inhibibles por IBL. Ej, TEM-1 en E
coliampR
BLEE ( lactamasas de espectro extendido) grupo 2be de KB
Plasmdicas constitutivas,inhibibles por IBL. Ej, Enterobacterias R a C3G,
C4G y AZT. (CTX-M2, PER-2, SHV-5, etc.)

Carbapenemasas: grupo 2f (serinoenzimas) y grupo 3


(metaloenzimas) de KB
Cromosmicas y Plasmdicas. Ej, IMI-5 en Aeromonas, L1
en S.maltophilia, IMP-1 en P.aeruginosa, etc.

BETA LACTAMASAS

-lactamasas en bacterias gram positivas:


grupo 2a de Karen Bush
Penicilinasa estafilocccica: Plasmdica, inducible,
inhibible por IBL

INACTIVACION ENZIMATICA
Enzimas modificantes de AMINOGLUCOSIDOS
Acetil Co-A

ATP

ATP

Acetato

NH2

ACC
Acetilantes
Nucletido

(3,2,6)

HO
AG

(4,2)

ANT
Adenilantes
Fosfato
APH
Fosforilantes

AG

HO
AG

(3,2)

(2)

Modificacin enzimtica

Kanamicina

Son PLASMIDICAS en su gran mayora.


Pueden estar codificadas en plsmidos de R
mltiple junto a otros genes de R. Ej, BLEE.

ALTERACION DEL SITIO BLANCO


BACTERIA SENSIBLE

Sitio blanco normal

Gentileza Dr Alex Saka

ATB

ATB unido
al sitio blanco

BLOQUEO DE ALGUNA
FUNCIN BIOLGICA
QUE LLEVA A LA MUERTE
(BACTERICIDIA) O A LA
INHIBICIN (BACTERIOSTASIS)
DE LA MULTIPLICACIN BACTERIANA

ALTERACION DEL SITIO BLANCO


BACTERIA RESISTENTE

Sitio blanco alterado

Gentileza Dr Alex Saka

ATB

No hay unin al
sitio blanco

ATB NO
PUEDE
EJERCER SU
EFECTO

ALTERACION DEL SITIO BLANCO


R a BETA LACTAMICOS por cambios en las
protenas ligadoras de penicilina (PLPs)
por disminucin en la afinidad a las PLPs
Se debe a mutaciones puntuales que provocan cambios conformacionales en
la estructura de las PLPs.
Ej. S.pneumoniae pen R por formacin de protenas en mosaico
por la adquisicin de una PLP de baja afinidad
Ej. Staphylococcus spp meticilino resistentes adquieren el gen mec que
codifica para la PLP2 o PLP 2a
1

3
3

3
3

sobreproduccin de una PLP de baja afinidad


Ej. Enterococos PLP de baja afinidad

ALTERACION DEL SITIO BLANCO


R a GLUCOPEPTIDOS van A / van B
Vanco R
VanA / VanB
D-ala D-ala

D-ala D-lac
D-ala D ser

Resistencia en Gram (+) de


mayor importancia clnica:
Enterococcus faecalis, E.faecium.
En 2002 emergi la resistencia
mediada por vanA en S. aureus

ALTERACION DEL SITIO BLANCO


R a QUINOLONAS
Cambios en las subunidades de la DNAgirasa
disminuyen la capacidad de las quinolonas a unirse
a esta enzima

Resistencia en bacterias gram positivas y


gram negativas

ALTERACION DEL SITIO BLANCO


R a MACROLIDOS, AZALIDOS, LINCOSAMINAS y
ESTREPTOGRAMINAS por mecanismo MLSB
Modificacin del blanco molecular ARNr 23S
Presencia del gen erm (erythromycin resistance
methlase), plasmdico o cromosomal
Fenotipo MLSB gram
positivas, gram negativas,
aerobios y anaerobios
MLSB inducible: eri R cli S

R
M14 y M15

mutacin puntual
MLSB constitutivo: eri R cli R

ERI
CLI

R
M14, M15
M16, Lin,
Cli, StrepB

EFLUJO
Sistema de eflujo
ATB
LPS

Protena de Membrana
Externa
(Opr M, OprJ, Opr N)

Protena ligadora

porina

Fosfolpido

Membrana
externa

Espacio periplsmico

(Mex A, Mex C, Mex E)

Protena
transportadora

Membrana
citoplasmtica

(Mex B, Mex D, Mex F)


Citoplasma

Ej. en P aeruginosa:
Mex CD Opr J, Mex AB, Opr M

Ej, beta lactmicos,


quinolonas, tetraciclinas

Los mecanismos de resistencia a antibiticos siempre


fueron parte de la evolucin de las bacterias como un
medio de supervivencia

Qu hacer?....
evitar la presin selectiva producida por uso
excesivo y abuso de antimicrobianos
instaurar medidas de prevencin y control
comunicacin interactiva en el Equipo de Salud
promover la investigacin y desarrollo de
nuevos antimicrobianos
investigar mecanismos de resistencia

MUCHAS GRACIAS!!!...