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Pratique clinique

Pratique infirmire

Traitement
pharmacologique
de lHTA partie 3
David Mack / Science Photo Library

Par Sophie Longpr, inf., M.Sc., IPSPL, Anne-Marie Leclerc, inf., B.Sc. et Lyne Cloutier, inf., Ph.D.

Action des btabloquants


Mode daction des btabloquants (sphres jaunes) la hauteur dune synapse (rgion de contact entre
deux neurones). Les btabloquants servent entre autres traiter lhypertension artrielle en bloquant
lactivit dune hormone, ladrnaline (sphres bleues), en se liant aux rcepteurs de cette hormone
(dpressions) ancrs la surface des neurones.

Le Programme ducatif
canadien sur lhypertension
(PECH) prconise cinq classes
de mdicaments pour le
traitement en premire
intention de lhypertension
artrielle (HTA). Aprs les
diurtiques thiazidiques et
les bloqueurs des canaux
calciques (BCC) traits
dans le numro de janvier/
fvrier 2013, (vol. 10, no 1,
p. 36-41), les inhibiteurs de
lenzyme de conversion de
langiotensine (IECA) et les
antagonistes des rcepteurs
de langiotensine II (ARA)
traits dans celui de mars/avril
2013, (vol. 10, no 2, p. 37-43),
voici le troisime et dernier
article de cette srie. Il porte
sur le mcanisme daction et
la surveillance clinique des
btabloquants, ainsi que sur
ladhsion thrapeutique et
les interventions infirmires
pour valuer et optimiser le
traitement.

Objectif pdagogique
En raison de leur rle dans le traitement et le suivi de lhypertension artrielle, les infirmires doivent connatre les
classes de mdicaments utiliss pour traiter cette maladie. Elles doivent tre en mesure den valuer les effets
thrapeutiques et den reconnatre les effets secondaires et les complications. Elles doivent savoir soutenir les
personnes hypertendues de faon favoriser leur adhsion au traitement.
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Pratique clinique Traitement pharmacologique de lHTA

Interventions pour amliorer


ladhsion thrapeutique
selon les lignes directrices du PECH

1 Aidez le patient respecter le traitement en :


simplifiant la prise de mdicaments (une fois par jour si possible)


et en ladaptant ses habitudes de vie ;
prescrivant des associations mdicamenteuses doses fixes ;
privilgiant lutilisation de plaquettes alvoles.

2 Encouragez le patient jouer un rle plus actif dans le traitement en :


favorisant son autonomie ou sa responsabilisation dans la surveillance


de la PA domicile et la consignation des rsultats.

3 Amliorez la gestion de la prise en charge en clinique en :




renseignant le patient et ses proches sur lHTA et son traitement ;


valuant ladhsion aux aspects pharmacologiques et non
pharmacologiques chaque visite ;
informant le patient sur son risque global, par des images comme lge
vasculaire ou lge cardiovasculaire, afin damliorer lefficacit dans
la modification des facteurs de risque ;
encourageant ladhsion par des appels ou courriels, particulirement
durant les trois premiers mois du traitement ;
faisant appel des quipes interdisciplinaires, notamment aux services
dun pharmacien, pour favoriser le respect du traitement antihypertenseur.

Lhypertension artrielle demeure


une proccupation dactualit. En
dcembre 2012, une tude mene
lchelle de la plante a dtermin
que lhypertension artrielle est le
facteur de risque de mortalit le plus
important de nos jours ; responsable de
la mort de 9,4 millions de personnes et
de 7 % des cas dincapacit, lHTA est
suivie par le tabagisme, lalcoolisme,
linactivit physique et une mauvaise
alimentation (Lozano et al., 2012). Dans
le dossier de lhypertension, le Canada
fait bonne figure puisquune prise en
charge rigoureuse, soutenue par des
lignes directrices rvises annuellement,
se traduit par lun des meilleurs taux de
succs pour le traitement et le contrle
de lhypertension artrielle (Wilkins
et al., 2010). Au Qubec, le ministre de
la sant annonait en mars 2013 la mise
en uvre dans les GMF du Qubec des
ordonnances collectives concernant
les maladies chroniques dont celles en
hypertension artrielle.

Sources : Daskalopoulou et al., 2012

de la non-observance. Ainsi, un
oubli volontaire peut indiquer que
la personne ne comprend pas bien
limportance de persvrer ou
encore quelle croit quen labsence
de symptmes, elle peut arrter de
prendre ses mdicaments. Quelles
que soient ses raisons, il sagit dune
excellente occasion pour linfirmire de
revoir avec le patient et son entourage
leurs croyances et leurs connaissances.
Pour amliorer ladhsion au
traitement, le PECH recommande
trois grandes stratgies : soutenir le
patient, lassister vers une plus grande
autonomie dans le suivi de son
traitement, et amliorer la gestion de
lHTA en clinique.
La prsentation de la classe thrapeutique des btabloquants et de lvaluation de ladhsion thrapeutique
conclut cette srie de trois articles
portant sur les traitements pharmacologiques de lhypertension artrielle.
La prise en charge systmatise des
personnes atteintes dHTA ncessite
un bagage de comptences dont
une bonne connaissance des

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traitements mdicamenteux. Linfirmire qui travaille avec cette clientle


doit aussi tre en mesure de raliser
un examen clinique comprenant
des mesures de pression artrielle en
clinique et ambulatoire, dvaluer le
risque cardiovasculaire, ainsi que les
habitudes de vie des patients.
En accord avec son patient et les
autres professionnels de la sant,
elle sassurera de la mise en uvre
du meilleur plan de traitement et en
valuera rgulirement les retombes.
Sur son site, le Programme ducatif
canadien en hypertension (PECH)
propose aux professionnels de la sant
et aux patients des lignes directrices
et plusieurs autres ressources. De plus,
une formation en ligne destine entre
autres aux infirmires exerant en
premire ligne est disponible. labore
par des experts associs la Socit
qubcoise dhypertension artrielle,
cette formation de quinze heures
permet lacquisition et le maintien
des connaissances et habilets
ncessaires une prise en charge
globale de lhypertension artrielle
(www.hypertension.qc.ca).

Les auteures

Sophie Longpr
est professeure au
Dpartement des sciences
infirmires de lUQTR et
directrice du programme
de 2e cycle pour les IPSPL.
Anne-Marie Leclerc est
infirmire clinicienne au
CSSS de Trois-Rivires et
tudiante la matrise en
sciences infirmires
lUQTR.

Lyne Cloutier est


professeure titulaire au
Dpartement des sciences
infirmires de lUniversit
du Qubec Trois-Rivires
(UQTR) et chercheure boursire
FRQS-FRESIQ.

NdlR : Cet article est accompagn


dun post-test en ligne donnant droit
des heures admissibles dans la
catgorie formation accrdite. Il
sera disponible sur la plateforme de
tlapprentissage Mistral.

Ladhsion au traitement
Quelle que soit lapproche
thrapeutique utilise, celle avec
modifications des habitudes de
vie ou en combinaison avec
un traitement mdicamenteux,
ladhsion du patient son traitement
est primordiale. Linfirmire a un rle
important pour susciter et maintenir
cette adhsion chez le patient.
Certes, ladhsion un traitement
dHTA nest pas une fin en soi mais
plutt un moyen damliorer les
consquences de cette maladie
(Dennison, 2008). La non-observance
dun traitement mdicamenteux
est un obstacle la gestion de
lHTA (Chobanian et al., 2003). En
fait, lhypertension artrielle non
matrise reprsente un srieux dfi
de sant publique (WHO, 2009),
ses rpercussions sur la sant tant
nombreuses. On en dnonce le
cot (Gaziano et al., 2009), ainsi que
le nombre lev de visites chez le
mdecin quelle entrane (Paramore
et al., 2001). LHTA tant une maladie
chronique, respecter son traitement
mdicamenteux et adopter de saines
habitudes de vie sont dimportants
enjeux (Erdine, 2010).
valuation de ladhsion
Pour valuer ladhsion au traitement,
il existe des outils de mesures directes
et indirectes (Lamouroux et al., 2005).
En pratique infirmire, la collecte
dinformations auprs du patient, une
mesure indirecte, est la plus utilise.
Outre les moyens de comptage
comme le pilulier, les questions issues
de lchelle de Morisky savrent un
outil fort intressant (Morisky et al.,
2008). Il mesure non seulement
lobservance au traitement de lHTA
par le patient mais peut aussi servir
dceler un dfaut dadhsion
(Korb-Savoldelli et al., 2012).
Stratgies
Une fois que le non-respect du
traitement a t tabli, il est
intressant dvaluer avec le patient
et sa famille, au besoin, si cette
inobservance est intentionnelle ou
non (Gunette et al., 2011), car les
stratgies diffrent selon les causes

Linfirmire peut profiter des rencontres de suivi pour valuer avec le patient sa perception de lefficacit
du traitement, des effets secondaires mais galement des obstacles ventuels une prise rgulire de la
mdication. Lchelle de Morisky est un exemple de questionnaire utile cette valuation.

Questionnaire Morisky Medication


Adherence Scale (MMAS)

Vous prenez des mdicaments pour votre hypertension artrielle. En gnral, les
patients rencontrent des problmes concernant la prise de leurs mdicaments et
nous sommes intresss par votre exprience. Il ny a pas de bonne ou mauvaise
rponse. Merci de rpondre chaque question en fonction de votre exprience
personnelle avec vos mdicaments anti-hypertenseurs.

1 Vous arrive-t-il quelquefois doublier de prendre vos


mdicaments anti-hypertenseurs ?

o Oui

o Non

2 Il arrive que des personnes ne prennent pas leurs mdicaments pour des raisons autres que loubli. Pensez aux deux
dernires semaines : Vous est-il arriv au moins un jour de ne
pas prendre vos mdicaments anti-hypertenseurs ?

o Oui

o Non

3 Vous est-il dj arriv de diminuer ou darrter de prendre


votre traitement sans le dire votre mdecin, parce que
vous vous sentiez plus mal lorsque vous le preniez ?

o Oui

o Non

4 Lorsque vous voyagez ou quittez votre domicile, vous


arrive-t-il doublier demporter avec vous vos mdicaments
anti-hypertenseurs ?

o Oui

o Non

5 Avez-vous pris vos mdicaments anti-hypertenseurs hier ?

o Oui

o Non

6 Lorsque vous sentez que votre problme de sant est


matris, vous arrive-t-il darrter votre traitement
anti-hypertension ?

o Oui

o Non

7 Prendre son traitement tous les jours constitue une vraie


gne pour certains patients. Vous arrive-t-il, quelquefois,
de ne pas supporter de prendre votre traitement
anti-hypertenseur ?

o Oui

o Non

8 Combien de fois avez-vous eu des difficults vous rappeler


de prendre votre traitement ?
o Jamais ou rarement o De temps autre o Parfois
o Frquemment o Tout le temps
Version franaise du Questionnaire de Morisky (Morisky et al., 2008) valide (Korb-Savoldelli et al., 2012)
et reproduite avec la permission de la chercheure Virginie Savoldelli.

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Pratique clinique Traitement pharmacologique de lHTA

Les btabloquants ont un effet


dromotrope ngatif, cest--dire quils
diminuent la vitesse de conduction au
niveau du nud auriculoventriculaire
(Artigou et Monsuez, 2007) et peuvent
mme la supprimer.
Hypoglycmie. Lhypoglycmie
est observe surtout chez des
patients diabtiques ou chez des
enfants. En bloquant les rcepteurs
2-adrnergiques au niveau des
muscles squelettiques et du foie,
les btabloquants inhibent la
glycognolyse. Ils peuvent ainsi
entraver un mcanisme de correction
de lhypoglycmie important surtout
pour les personnes diabtiques traites
par insuline (Artigou et Monsuez, 2007).
De plus, en bloquant les rcepteurs
1-adrnergiques, les btabloquants
diminuent la tachycardie, dans ce cas
un phnomne compensatoire de
lhypoglycmie puisque lactivation
du systme sympathique entrane
une augmentation de la frquence
cardiaque. Il sagit dun indicateur
prcoce de baisse de la glycmie.
Ainsi, les btabloquants masquent
lhypoglycmie (Vaubourdolle, 2007).
Analyse de laboratoire. Le dosage
de la glycmie doit tre mesur
avant damorcer ladministration
dun btabloquant, puis de dix
quatorze jours aprs le dbut du
traitement, chaque fois que la
dose est augmente, et finalement
une fois par anne (Cloutier et
Poirier, 2011).
Refroidissement des extrmits et
syndrome de Raynaud. Le syndrome
de Raynaud touche les doigts. Il se
caractrise par un changement
de coloration de la peau et un
engourdissement. Habituellement, il est
caus par un trouble de la circulation
sanguine dclench par le froid ou par
le stress. lapparition du syndrome, la
coloration est blanche (doigt blanc).
Elle devient bleue (doigt bleu) en cas
de cyanose et rouge (doigt rouge
rchauff) en phase hyperthermique.
Cet effet peut saccompagner de
troubles trophiques et parfois de
gangrne. Une crise peut durer de
quelques minutes quelques heures
(Faure et al., 2007).

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Syndrome de Raynaud

Doigt blanc

Examen Il faut porter une attention


particulire aux mains des patients
prenant des btabloquants.
Dpression, insomnie et cauchemars.
Ces effets secondaires sont rares
et bnins (1%) (Faure et al., 2007;
Perlemuter et Perlemuter, 2010).
Ces manifestations psychiatriques
apparaissent particulirement avec
les btabloquants liposolubles,
par exemple, le propranolol ou
le mtoprolol. En traversant la
barrire hmatoencphalique, ils
modifient le sommeil paradoxal et
provoquent des cauchemars et des
dcharges sympathiques cardiaques
svres (Billiard et Dauvilliers, 2005),
do lintrt dopter pour des
btabloquants hydrosolubles pour
de nombreux patients (Pochmalicki
et Jan, 2005).
La dpression est un effet rare
(Debray et al., 2005), mais les
btabloquants peuvent entraner un
effet dpressif chez des personnes
risque (Dierick et al., 2003). Il
est difficile de dmontrer quun
mdicament cause des cauchemars
parce que nombreux sont ceux qui
en ont sans prendre de mdicaments.
Examen La qualit du sommeil du
patient doit tre value.
Troubles de lrection et impuissance.
Ces problmes surviennent surtout
chez les sujets gs (Beaulieu et
Lambert, 2010), mais ils demeurent
rares. En ralentissant la frquence
cardiaque et le flux sanguin aux
organes, y compris le pnis, les

Doigt bleu

btabloquants provoquent des


troubles rectiles non systmatiques.
Ils peuvent aussi dsynchroniser
ljaculation et les contractions
musculaires prinales pendant
lorgasme. Ces troubles disparaissent
larrt du traitement (Chorfa-Bakir
Khodja et Calop, 2006). La gravit de
latteinte dpend de la dose (Faure,
et al., 2007).
Examen On doit sinformer si le
patient a des troubles rectiles.
Contre-indications
Les btabloquants sont contreindiqus dans les situations
suivantes: asthme, BPOC,
bradycardie sinusale importante
(<45/min) avant le dbut
du traitement (Beaulieu et
Lambert, 2010), maladie du sinus
(Beaulieu et Lambert, 2010), bloc
auriculoventriculaire du deuxime
ou troisime degr (Beaulieu et
Lambert, 2010), syndrome de
Raynaud et troubles artriels
priphriques dans leurs formes
svres (Artigou et Monsuez,
2007), insuffisance cardiaque
dcompense, choc cardiognique
(Pochmalicki et Jan, 2005),
diabte (contre-indication relative)
(Pochmalicki et Jan, 2005) et
hypersensibilit au produit.
Une meilleure connaissance des
btabloquants devrait faciliter la
surveillance clinique de linfirmire
dans la gestion de lHTA.

Surveillance infirmire
Les effets secondaires
Bradycardie. Elle se dfinit par une
frquence cardiaque infrieure
50 battements par minute. Cet
effet est moins marqu avec les
btabloquants possdant une ASI
(Newby et Grubb, 2006). Le blocage
des rcepteurs 1 du cur peut
entraner une bradycardie par
un effet chronotrope ngatif. La
bradycardie peut tre totalement
asymptomatique et dcouverte
la suite dune mesure du pouls ou
dun ECG de routine. Dans dautres
cas, elle sera symptomatique et se
manifestera par des palpitations, des
vertiges ou des syncopes
(Roche, 2010).
En gnral, les bradycardies
asymptomatiques ne ncessitent
pas de traitement contrairement
aux bradycardies symptomatiques
(Roche, 2010). Gnralement, il faut
diminuer les doses de btabloquants
et arrter le traitement en prsence
de bradycardie symptomatique
svre (Lehne, 2007).
Examen La pression artrielle doit
tre value rgulirement et la
frquence cardiaque, mesure
avant chaque administration du
mdicament.

Proprits pharmacologiques des btabloquants


Btabloquants

cardioslectifs

non cardioslectifs

ASI atnolol
mtoprolol
bisoprolol

ASI nadolol
propranolol
timolol

ASI + acbutolol

Bloquants a
labtalol
carvdilol

ASI + pindolol

Source: Beaulieu et Lambert, 2010.

Dfaillance cardiaque. Ce risque


augmente doses leves (Artigou et
Monsuez, 2007). Il faut toutefois noter
que linsuffisance cardiaque induite par
les btabloquants est exceptionnelle
chez une personne en bonne sant
(Pochmalicki et Jan, 2005). En prsence
deffets indsirables, une surveillance
accrue simpose sil y a augmentation
de la dose et dans certains cas, il
est prudent de revenir la dose
prcdente (Artigou et Monsuez, 2007).

premier degr (BAV du 1er degr)


(Adnet et al., 2007) qui se manifeste
par un ralentissement de la
conduction et se traduit sur un ECG
par un allongement de lintervalle PR
au-del de 0,20 seconde.
Le BAV du deuxime degr
correspond une interruption
intermittente de la conduction
auriculoventriculaire et montre
lECG un certain nombre
dondes P non suivies de rponse
ventriculaire. Le BAV du troisime
degr ou BAV complet se dfinit
par une interruption complte de
la conduction auriculoventriculaire
et apparat lECG comme une
dissociation complte entre les
ondes P et les complexes QRS avec
un rythme auriculaire et ventriculaire
indpendant (Monin et al., 2005)

Examen Il est important durant


la priode dajustement des
mdicaments dexercer
une surveillance troite des
signes vitaux.
Bronchospasme. Les btabloquants,
mme les cardioslectifs, peuvent
provoquer un bronchospasme de
gravit variable, parfois mortel
(Huchon, 2001). Le bronchospasme
peut survenir ds la premire
administration. Les btabloquants
cardioslectifs auraient moins deffets
indsirables chez les personnes
atteintes dasthme, sauf sils sont
administrs de fortes doses.
Il est prfrable dviter tout
btabloquant pour traiter une
personne asthmatique ou souffrant
de BPOC. Sinon, il faudra utiliser
un btabloquant cardioslectif et
redoubler de prudence (Purcell et
Mach, 2007).
Troubles de la conduction
auriculoventriculaire. Les
btabloquants peuvent entraner
des troubles de la conduction
auriculoventriculaire, le plus souvent,
un bloc auriculoventriculaire du

ENCADR 2

La solubilit des btabloquants se


diffrencie par leur liposolubilit ou
leur hydrosolubilit, caractristique
qui intervient dans labsorption, la
distribution et llimination du produit
(Jan, 2004). Plus les btabloquants
sont liposolubles, plus ils sont
mtaboliss par le foie. Ils traversent
la barrire hmatoencphalique
et peuvent donc provoquer des
cauchemars, de linsomnie ou
de la dpression comme effets
secondaires.

figure 1

Ainsi, les btabloquants avec ASI


sont prfrs aux autres pour les
patients souffrant de bradycardie,
car ils limitent les risques de
bradycardie excessive (Lemaire et
Bzard, 2005). linverse, ces agents
ne doivent pas tre utiliss pour les
patients ayant eu un infarctus du
myocarde (Lehne, 2007).

Principaux effets
secondaires des
btabloquants
Bradycardie

Dfaillance cardiaque
Bronchospasme

Troubles de la conduction
auriculoventriculaire
Hypoglycmie
Refroidissement des extrmits et
syndrome de Raynaud
Dpression, insomnie,
cauchemars
Troubles de lrection et
impuissance

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Pratique clinique Traitement pharmacologique de lHTA

Les classes de mdicaments


Dfinition
Les btabloquants ou les -bloquants
sont des antagonistes spcifiques
et comptitifs des rcepteurs
bta-adrnergiques. Ils constituent
lune des premires classes de
mdicaments valides pour le
traitement de lhypertension artrielle
(Artigou et Monsuez, 2007). Ils sont
recommands par le Programme
ducatif canadien sur lhypertension
(PECH) 2012 (Daskalopoulou et al.,
2012) comme lun des traitements en
premire intention de lhypertension
artrielle systolo-diastolique pour
les patients de moins de 60 ans qui
nont ni complication ni comorbidit.
Ils ne sont pas recommands en
monothrapie aux hypertendus de
plus de 60 ans (voir Encadr 1).

encadr 1

Les btabloquants

Il existe plusieurs rcepteurs btaadrnergiques. Cet article traite de


deux dentre eux, soit les rcepteurs
1-adrnergiques et les rcepteurs
2-adrnergiques. Le Tableau 1
prsente ces rcepteurs et leurs
principaux effets.

Pourquoi ?

Messerli et ses collaborateurs (1998) ont publi une mta-analyse des tudes sur lhypertension qui valuent les btabloquants chez les patients de plus de 60 ans. Dans
une analyse regroupant dix tudes publies avant 1999 (n=16 164), ils ont dcouvert
quil ny avait pas de diffrence significative entre les btabloquants et le placebo
dans la rduction de la mortalit cardiovasculaire, toutes causes confondues.
Cest pourquoi les recommandations canadiennes sur le traitement de lhypertension prconisent de ne pas utiliser les btabloquants comme monothrapie initiale
pour lhypertension sans complication chez les personnes ges.

et Abeill, 2007). Cette slectivit est


optimale faibles doses, mais diminue
doses leves.
linverse, les -bloquants non cardioslectifs bloquent les rcepteurs
1 et 2-adrnergiques pulmonaires
et vasculaires et peuvent occasionner de la bronchoconstriction surtout
chez les personnes asthmatiques ou
atteintes de bronchopneumopathie
obstructive chronique (BPOC) (Artigou
et Monsuez, 2007).

Lactivit sympathomimtique
intrinsque peut tre compare
celle dun agoniste partiel. En effet, la
molcule se fixe sur le rcepteur
adrnergique et bloque ainsi son
activation complte, qui serait
normalement dclenche par les
catcholamines circulantes, tout en le
stimulant faiblement. Ce mcanisme
se traduit par une rduction moins
importante de la frquence et du
dbit cardiaque au repos.

Tableau 1 Sites daction et effets de deux rcepteurs bta-adrnergiques

Mcanismes daction
Ces mdicaments viennent contrer
laction des mdiateurs adrnergiques
en agissant sur les rcepteurs, notamment au niveau du cur, des vaisseaux
sanguins et des bronches. Ils diminuent
les effets de lpinphrine (adrnaline)
et dautres hormones du stress.

Type de
rcepteur
bta ()
Rcepteurs
1adrnergiques

Site daction
Cur
Rein

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mai / juin / 2013 / vol. 10 / n 3

Augmentation de la force des contractions


cardiaques (effet inotrope positif).
Augmentation de la frquence cardiaque
(effet chronotrope positif).
Augmentation de la vitesse de conduction
auriculoventriculaire (effet dromotrope positif).

Les antagonistes des rcepteurs


bta-adrnergiques ont de nombreuses
proprits pharmacologiques : celles
qui les distinguent principalement sont la
cardioslectivit, lactivit sympathomimtique intrinsque (ASI) et la solubilit.
La cardioslectivit est une proprit
dont le rle est essentiel au bnfice
thrapeutique (Artigou et Monsuez,
2007) (voir Figure 1). Les -bloquants
cardioslectifs ont la capacit de
bloquer de manire prfrentielle les
rcepteurs 1-adrnergiques de la
rgion du cur, ce qui permet de
maintenir les actions des rcepteurs
2 telles que la relaxation bronchique,
la vasodilatation priphrique et la
rgulation de la glycmie (Nicolas

Effets

Augmentation de lexcitabilit ventriculaire


(effet bathmotrope positif).
Augmentation de la scrtion de rnine.
Rcepteurs
2adrnergiques

Poumons et
vaisseaux
sanguins
desservant le
cur, le foie
et les muscles
squelettiques

Dilatation des vaisseaux sanguins et des


bronchioles, relchement des muscles du tube
digestif, de lutrus et de la vessie.
Dclenchement de la scrtion dinsuline par
le pancras : augmentation de la glycognolyse, de la noglucogense hpatique et de la
glycognolyse musculaire.
Diminution de la kalimie par stimulation de la
pompe NA+/K+ (entranant ainsi un tremblement des extrmits).

(Marieb et al., 2010)

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