Contenido

MADURACION DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL................................................2

APOPTOSIS FISIOLOGICO NEURONAL..................................................................2
APOPTOSIS CEREBRAL........................................................................................ 4
CARACTERISTICAS........................................................................................... 5
ACTIVACION: VAS INTRNSECA Y EXTRNSECA.................................................6
CASPASAS..................................................................................................... 7
FAMILIA BCL-2................................................................................................ 8
ANOIKIS......................................................................................................... 8
APOPTOSIS EN ENFERMEDADES DEGENERATIVAS..............................................9
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER...........................................................................9
COREA DE HUNTINGTON................................................................................. 10
ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRFICA.............................................................10
ENFERMEDAD DE PARKINSON........................................................................11
ISQUEMIA Y TRAUMA...................................................................................... 11
EPILEPSIA...................................................................................................... 12
BIBLIOGRAFIA.................................................................................................... 13

MADURACION DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

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En un perodo temprano de la organognesis tiene lugar la divisin y migracin celular

dentro del tejido nervioso. El desarrollo morfolgico e histolgico del cerebro ha sido
estudiado extensamente, incluyendose regiones especficas, tales como la corteza
cerebral y el cerebelo. En resumen, los cambios ms importantes pueden agruparse en
varias fases:

Fase I: Induccin de la placa neural. Proliferacin neuronal. Organognesis embrionaria

del sistema nervioso central (SNC) desde la concepcin. Multiplicacin y posterior
proliferacin de neuroblastos.
Fase II: Migracin neuronal. Migracin y diferenciacin de neuroblastos con crecimiento
de los axones y dendritas.
Fase III: Agregacin neuronal. Formacin de conexiones interneuronales con sinapsis y
sntesis de neurotransmisores.
Fase IV: Diferenciacin celular. Formacin de glioblastos seguida de diferenciacin de
astrogla y oligodendrogla. Recubrimiento de los axones por mielina.
Fase V: Sinaptognesis. Estado adulto, maduro.
Fase VI: Muerte neuronal. Eliminacin de algunas conexiones formadas inicialmente y el
mantenimiento de otras.

En cuanto a la evolucin temporal del cerebro humano se piensa que sucede la siguiente
manera: induccin neuronal (3-4 semanas de gestacin); proliferacin de neuroblastos (825 semanas de gestacin); migracin neuronal y agregacin selectiva neuronal (8-34
semanas de gestacin); diferenciacin neuronal, formacin de vas especficas de
conexin (5 semanas de gestacin-4 aos de vida); muerte neuronal en corteza y
eliminacin de sinapsis selectivas en corteza (2-16 aos) y mielinizacin (25 semanas de
gestacin-20 aos). Considerando que el cerebro humano contiene del orden de cien mil
millones de neuronas y que prcticamente no se aaden neuronas despus del
nacimiento, puede calcularse que las neuronas deben generarse en el cerebro a un ritmo
promedio de ms de 250.000/min.

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APOPTOSIS FISIOLOGICO NEURONAL

La muerte celular programada es un evento fisiolgico durante el desarrollo. En el
encfalo y la mdula espinal, este proceso determina el nmero y la localizacin de los
diferentes tipos celulares. En el sistema nervioso del adulto, la muerte celular programada
o apoptosis est ms restringida, pero puede jugar un papel determinante en
enfermedades crnicas o agudas.
Al contrario de otros tejidos en los cuales la apoptosis est documentada ampliamente
desde el punto de vista morfolgico, en el sistema nervioso central la evidencia en este
sentido es escasa. A pesar de esto, existe consenso acerca de la activacin de diferentes
sistemas de sealizacin apopttica. Considerando que las vas apoptticas son
mltiples, los tipos neuronales diversos y especializados y que la respuesta neuronal a la
lesin y la supervivencia dependen del contexto de la clula en el tejido (preservacin de
la conectividad, integridad glial y matriz extracelular, flujo sanguneo y disponibilidad de
factores trficos), lo que es relevante en el proceso apopttico en un sector del cerebro
puede no serlo en otro.
La muerte celular programada o apoptosis se presenta a lo largo de la vida del individuo y
en todos los rganos. Sin embargo, la mayor cantidad de informacin sobre los
mecanismos apoptticos se deriva de estudios en el desarrollo, perodo en el cual, la
apoptosis es un fenmeno natural, indispensable para la organognesis y maduracin de
los diferentes sistemas1. La resultante final de la apoptosis del desarrollo es lograr el
nmero ideal de clulas. Este equilibrio en el caso del sistema nervioso, es fundamental
por el acople e interaccin que debe darse entre los compartimentos vascular, glial y
neuronal. Adicionalmente, la diversidad de fenotipos neuronales debe mantenerse en
equilibrio de tal manera que el balance inhibicin-excitacin-modulacin garantice la
actividad normal del sistema. En el sistema nervioso del adulto, pueden inducir apoptosis
diversos factores externos como isquemia, trauma, infecciones, etc.
Al contrario de la necrosis, proceso donde hay deplecin sbita de energa con ruptura de
la membrana celular, la cual implica liberacin de enzimas proteolticas intracelulares a la
matriz y por ende compromiso del tejido circundante, la apoptosis se caracteriza por la
remocin ordenada y eficiente de clulas con preservacin de las membranas a lo largo
de todo el proceso, el cual finaliza con la formacin de cuerpos apoptticos que pueden
posteriormente ser fagocitados. Durante el proceso apopttico se debe mantener el
suministro energtico. Se acepta que una clula que inicie un proceso apopttico y cuya
reserva de energa se agote, puede desviarse hacia necrosis. En cualquier caso necrosis
y apoptosis se deben considerar como los extremos de un continuum, que enmarcan una
variedad de fenotipos de muerte2. En el sistema nervioso tanto la apoptosis como la

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necrosis pueden coexistir en un mismo sector, lo cual dificulta determinar el tipo de

muerte. Aunque existen algunos indicadores moleculares de apoptosis, el criterio
morfolgico prevalece, incluyendo caractersticas como condensacin citoplasmtica y de
cromatina, fragmentacin internucleosomal del ADN, vacuolizacin de la membrana
plasmtica, encogimiento celular y formacin de cuerpos apoptticos.
Son diversos los factores que promueven cascadas apoptticas; algunos predominan en
el desarrollo com la deprivacin de factores trficos, entre los cuales se conocen BDNF
(factor neurotrfico derivado del encfalo), NGF (factor de crecimiento neural), NT4
(neurotrofina 4), etc3. Sin embargo, la ausencia o deprivacin de estos factores se
considera que tambin pueden jugar un papel importante en enfermedades
neurodegenerativas como Alzheimer. Los procesos apoptticos en neuronas diferenciadas
se pueden activar por eventos como hipoxia-isquemia, trauma, intoxicacin o infecciones.
Los estmulos precedentes generan apoptosis en el endotelio vascular, en las clulas
gliales y en las neuronas y bajo una misma condicin puede predominar uno u otro factor
o agregarse nuevos, p.e., en el caso de trauma, la lesin axonal puede concurrir con
procesos excitotxicos, inflamatorios y dao de la matriz extracelular. Por la diversidad
estructural y de la conectividad en un mismo escenario tisular se presentan mltiples
alternativas espaciales y temporales de respuesta a la lesin.
En la actualidad existe abundante informacin relacionada con las cascadas
proapoptticas y antiapoptticas.
Aunque el panorama no se considera completo todava, es claro que las cascadas de
sealizacin apopttica son mltiples e interconectadas al igual que los estmulos que las
desencadenan, lo cual garantiza que el proceso sea eficiente pero al mismo tiempo
dificulta las posibilidades de intervencin teraputica

APOPTOSIS CEREBRAL

Desde el embrin hasta el organismo adulto fisiolgicamente sano, millones de clulas

mueren sin dejar cicatrices ni activar clulas inflamatorias. Este fenmeno no tiene lugar
de una forma aleatoria, sino que se trata de un proceso activo, bien definido
genticamente, en el que las clulas estn destinadas a morir en un tiempo fijado. As, los
episodios que rodean a la muerte celular programada entran a formar parte de los
procesos fisiolgicos que resultan necesarios para El funcionamiento normal de un
organismo.
Durante la historia, la muerte celular fisiolgica ha sido conocida por varios nombres.
Virchow, en 1858, fue el primer investigador en describir los procesos de muerte celular y,
basndose slo en parmetros macroscpicos, los defini como degeneracin,
mortificacin y necrosis. En 1879, utilizando observaciones microscpicas se introducen
los trminos Karyorhesis y Karyolysis, que hacen referencia a la desintegracin y
desaparicin del ncleo. Diez aos ms tarde, Arnheim, propone los trminos piknosis y
marginacin de la cromatina. Flemming, estudiando los folculos de los ovarios de los

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mamferos, observ y describi la desaparicin de clulas, denominando a este proceso

chromatolisis, trmino que fue reutilizado por Grper, en 1914, como antnimo de los
procesos de mitosis. Pero no fue hasta 1972 cuando Kerr, Wyllie y Currie implantan el
trmino apoptosis, ampliamente utilizado en nuestros das, que evoca a la cada de las
hojas desde los rboles en otoo o la de los ptalos de las flores. En la ltima dcada,
hemos sido testigos de un crecimiento exponencial de los trabajos de investigacin
realizados sobre los procesos que rodean a la muerte celular y parece que se ha llegado
al consenso de englobarlos en dos grandes grupos: necrosis y apoptosis

APOPTOSIS

Apoptosis o muerte celular programada. En este proceso las clulas se autodestruyen sin
desencadenar reacciones de inflamacin ni dejar cicatrices en los tejidos. La apoptosis es
por tanto considerada como una muerte natural fisiolgica, resultando en un mecanismo
de eliminacin de clulas no deseadas, daadas o desconocidas y que desempea un
papel protector frente a posibles enfermedades.
Las rutas apoptticas, por tanto, intervienen en algunos procesos fisiolgicos, a saber:
Las etapas de desarrollo donde se producen clulas en exceso. En el refinamiento
de la inervacin al retirar aquellas neuronas menos capacitadas, a modo de seleccin
celular darwiniana en el sistema nervioso, en la apertura de los orificios.
La seleccin de linfocitos. Al mediar en la eliminacin de aquellos que conocen
antgenos propios y en la eliminacin de clulas infectadas o tumorales por histlisis y
tambin, en los mecanismos de defensa frente a tumores en que intervienen clulas que
incluyen los linfocitos T citolticos, las natural killer y los macrfagos. No obstante,
dependiendo de la etiologa, los procesos apoptticos pueden resultar perjudiciales,
siendo responsables de diversas afecciones y su desregulacin conduce a situaciones
patolgicas. En pacientes con enfermedades neurodegenerativas se ha observado una
disminucin en el nmero de clulas en determinadas poblaciones neuronales, por
ejemplo, en la enfermedad de Alzheimer (EA) aparece una deplecin en neuronas
colinrgicas del hipocampo, amgdala y corteza. En la enfermedad de Parkinson (EP) son
las neuronas dopaminrgicas de la sustancia nigra y ganglios basales las afectadas,
mientras que en enfermedades como la de Huntington son las neuronas de los ganglios
basales y del tlamo y, por ltimo, en la esclerosis lateral amiotrfica (ELA) se han
descrito disminuciones en la poblacin de motoneuronas. Esta prdida neuronal se refleja
en la aparicin de disfunciones como alteraciones en los procesos de memoria y lenguaje
en la EA, modificacin en el control y la coordinacin del movimiento en la EP,
disminucin en las capacidades intelectuales y aparicin de movimientos irregulares e
involuntarios de las extremidades o de los msculos de la cara en la enfermedad de
Huntington y la progresiva paralizacin de los msculos que intervienen en la movilidad, el
habla, la deglucin y la respiracin en la ELA.

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CARACTERISTICAS
Los procesos apoptticos se caracterizan por cambios morfolgicos como:

Aumento brusco de la densidad intracelular. El retculo endoplasmtico se dilata,

formando vesculas y fusionndose con la membrana plasmtica, eliminando as
su contenido al medio extracelular. Esta rpida, pero selectiva, salida de fluidos de
iones intracelulares se encuentra mediada por transportadores inicos
(cotransportador cloro-potasio-sodio, que inhibe la prdida de agua y sodio de las
clulas afectadas).
Incremento moderado, pero sostenido, de la concentracin de calcio libre
citoplasmtica ([Ca+2]i), diferencia clara frente a los procesos de necrosis, donde su
aumento es drstico.
Cambios en la composicin de la membrana celular. Translocacin de grupos
glicanos a la superficie celular que van a actuar como seal de reconocimiento,
permitiendo la unin de fagocitos y, de esta manera, evitando la liberacin del
contenido celular y la posible reaccin de inflamacin.
Alteracin en la conformacin de elementos del citoesqueleto.
Como consecuencia aparece una deformacin, resultado de la actividad de las
proteasas, modificndose el transporte intracelular retrgrado de factores de
crecimiento y de protenas.
Aumento y activacin de la sntesis de determinadas protenas necesarias en las
rutas metablicas de los procesos de muerte celular.
Condensacin y fragmentacin de la cromatina, por accin de endonucleasas
endgenas, en fragmentos denominados oligonucleosomas.

ACTIVACION: VAS INTRNSECA Y EXTRNSECA

Clsicamente se han determinado dos vas apoptticas, ambas demostradas en clulas
nerviosas: la va intrnseca o mitocondrial que como su nombre lo indica tiene como eje la
disfuncin mitocondrial y la va extrnseca o desencadenada por la activacin de
receptores de muerte localizados en la membrana celular. La prdida de la homeostasis
intracelular manifestada en cambios en el pH, alteracin del citoesqueleto, incremento en
las concentraciones de calcio, estrs oxidativo, entre otros, pueden alterar las
propiedades de la membrana mitocondrial con incremento de su permeabilidad y la

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consecuente liberacin de tres elementos que pueden desencadenar cascadas

apoptticas: citocromo C, Smac/DIABLO (activador secundario mitocondrial de caspasas/
protena de unin a IAP -protenas inhibidoras de apoptosis- con bajo punto isoelctrico) y
AIF (factor inductor de apoptosis).
La citocromo C es una protena que normalmente participa en los procesos de
fosforilacin oxidativa y produccin de ATP, a travs del transporte de electrones en la
membrana mitocondrial interna. La alteracin de la permeabilidad de la membrana
mitocondrial por las condiciones sealadas antes permite la liberacin de la citocromo C al
citoplasma, donde su funcin cambia radicalmente, interactuando con el dominio WD40
presente en la protena Apaf-1 y con la procaspasa 9, conformando con estas dos
protenas un complejo denominado apoptosoma, proceso que requiere la presencia de
ATP y marca el inicio de una cascada apopttica, a travs de la activacin de la caspasa
9.
La caspasa 9 que funciona como una caspasa iniciadora, activa a su vez a las caspasas
3, 6 7, que son caspasas efectoras, para que stas acten sobre sus blancos.
El papel de Smac/DIABLO en la mitocondria es poco conocido. Se sabe que una vez
liberado, Smac/DIABLO inhibe a las IAP que a su vez, en condiciones naturales estn
inhibiendo formas precursoras de caspasas iniciadoras como la 9 y ejecutoras como la 3.
La resultante de esta desinhibicin es la generacin de un ambiente proapopttico que
puede actuar en paralelo con la ruta desencadenada por la citocromo C.
AIF es una protena que se ha propuesto como barredora de radicales libres y participa en
reacciones de xido reduccin a nivel mitocondrial. Bajo condiciones de estrs, es
liberada desde la mitocondria y se transfiere al ncleo celular, donde ocasiona
fragmentacin internucleosomal del ADN. Debe sealarse que esta ruta no requiere de la
participacin de las caspasas tanto iniciadoras como ejecutoras. Est por determinarse si
las rutas iniciadas por Smac/DIABLO, AIF o citocromo C coexisten en una misma clula o
si se desencadenan por un mismo estmulo. Esto es fundamental porque las estrategias
teraputicas pueden variar considerablemente.
La va extrnseca de la apoptosis requiere de la estimulacin de receptores de muerte
localizados en la membrana celular. Estos receptores pertenecen a la superfamilia del
receptor del factor de necrosis tumoral, cuyos principales miembros son TNFR1 (receptor
del factor de necrosis tumoral 1), Fas (conocido como Apo-1 o CD95), DR3 (receptor de
muerte 3 o Apo-3), DR4 (receptor de muerte 4), DR5 (tambin conocido como Apo-2) y
DR6, todos hasta el presente demostrados en clulas nerviosas. Las cascadas de la va
extrnseca se caracterizan por la activacin de los receptores y la accin de dominios de
muerte intracelulares de los mismos, los cuales se asocian con protenas que tambin
cuentan con dominios de muerte denominadas protenas adaptadoras encargadas de
reclutar y activar caspasas iniciadoras, que en este caso corresponden a las caspasas 2,
8 y 10. A su vez, estas caspasas iniciadoras actan sobre caspasas efectoras (3, 6 7) y
stas sobre sus respectivos blancos, principalmente citoesqueleto y ADN.
CASPASAS
Las caspasas son proteasas (proteasas aspartato-cistena dependientes) que se
sintetizan como proenzimas o formas precursoras llamadas procaspasas, las cuales se
activan al partirlas en los residuos crticos de aspartato. Las procaspasas contienen un

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dominio proteasa y un prodominio NH2 terminal. Hasta el momento se han identificado 14

miembros de la familia de las caspasas, reconocindose tres categoras funcionales:
caspasas iniciadoras, efectoras e inflamatorias.
Las iniciadoras, como su nombre lo indica, participan en los pasos iniciales de las
cascadas apoptticas. En esta categora se incluyen las caspasas 2, 8 y 10 en la va
extrnseca y la caspasa 9 en la va intrnseca. Las glas y las neuronas pueden producir
citoquinas proinflamatorias bajo el efecto de las caspasas inflamatorias como la 1, 4, 5,
11, 12, 13 y la 14. Hay que tener en la cuenta que la activacin de caspasas inflamatorias
de manera indirecta puede promover la activacin de rutas de muerte apopttica.
En el contexto del trauma o la isquemia, elementos de la lnea inmune que invaden el
tejido nervioso tambin producen citoquinas proinflamatorias, amplificando el dao.
Las caspasas efectoras 3, 6 y 7 son comunes a las diferentes rutas apoptticas, estas
actan directamente
ocasionando dao sobre sus blancos: citoesqueleto tanto
citoplasmtico como nuclear, ADN y protenas asociadas, protenas del ciclo celular,
protenas de reparacin y mantenimiento celular y finalmente actuando sobre la
membrana plasmtica y el sistema de endomembranas generando vacuolizacin. La
participacin de las caspasas efectoras en la mayora de las cascadas de muerte da
cuenta de las caractersticas morfolgicas comunes a los diferentes procesos apoptticos
independientemente del estmulo inicial.
FAMILIA BCL-2
La familia de protenas Bcl-2 incluye tanto miembros inductores como inhibidores de
apoptosis. Los miembros de esta familia se caracterizan por poseer dominios homlogos
a Bcl-2 (nombre del primer miembro descubierto, de linfoma de clulas B) conocidos
como dominios BH (Bcl-2 homlogos), los cuales se enumeran del 1 al 4. Segn la
presencia de estos dominios, estas protenas se dividen en tres subfamilias: una con
miembrosde funcin antiapopttica denominada subfamilia Bcl-2 que incluye a los
miembros Bcl-2, Bcl-xl, Bcl-w, Mcl-1 y A1, todos con los cuatros dominios BH, y dos
subfamilias de miembros proapoptticos: la subfamilia Bax que incluyen a Bax, Bok y Bak
con tres dominios BH y la subfamilia BH3 que incluye a Bim, Bid, Bmf, Bad, Hrk, PUMA
(modulador de apoptosis sobre regulado por p53) y NOXA que como su nombre lo indica
slo poseen un dominio BH3.
El mecanismo de accin de estas protenas no est claro, aunque se propone que regulan
vas de muerte y supervivencia al antagonizar sus acciones, formando heterodmeros.
Estas protenas estn sujetas a diferentes mecanismos de control, como en el caso de
Bax y PUMA, cuya expresin puede ser inducida por la accin del factor de transcripcin
p53. Algunas protenas de la familia Bcl-2 como Bmf o Bim se liberan ante la injuria desde
elementos del citoesqueleto donde normalmente estn secuestradas. Se ha propuesto
que una vez se liberan estas protenas de la familia solo BH3, interfieren en los
heterodmeros formados en el citoplasma por miembros pro y anti apoptticos de la
familia Bcl2 (p.e., heterodmeros de Bax y Bcl-2), dejando libres los miembros
proapoptticos. Hay evidencia de que algunas protenas de la familia Bcl-2 como Bax
tienen capacidad de formacin de poros en las membranas si se encuentran varias
molculas libres. Dado este hallazgo, se ha propuesto que la liberacin de las protenas
proapoptticas de la familia Bcl-2 permitira la formacin de un poro de permeabilidad
formado por subunidades de Bax en la membrana mitocondrial con la consecuente
liberacin de protenas como citocromo C y Smac/DIABLO.

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ANOIKIS
Se denomina anoikis a la muerte celular programada que se produce por prdida de
contacto o por contacto inadecuado de la clula con los elementos de la matriz
extracelular. Este tipo de muerte supone la interrupcin de cascadas de sealizacin de
supervivencia, normalmente activas en la clula. Estas cascadas son mediadas por
protenas trasmembrana como las integrinas, que permiten la unin de elementos propios
de la matriz con otros intracelulares como quinasas y protenas del citoesqueleto. Algunas
quinasas intracelulares que median supervivencia en este panorama son FAK (quinasa de
adhesin focal), ILK (quinasa ligada a integrinas) y Shc, que permiten la activacin de la
va de la PI3K/AKT y de la va de las MAP quinasas. Las anteriores quinasas tambin se
relacionan con elementos del citoesqueleto como la actina, lo cual se considera
fundamental para preservar la arquitectura celular. En el caso de las neuronas, el vnculo
entre la matriz, las integrinas y el citoesqueleto es primordial para garantizar la disposicin
de los procesos dendrticos y espinas, que a su vez es fundamental para garantizar la
conectividad. Asimismo, receptores de factores de crecimiento como receptores para NGF
(factor de crecimiento nervioso), BDNF (factor neurotrfico derivado del encfalo) y NT4
(neurotrofina 4), EGFR (receptor del factor de crecimiento endotelial), PDGFR (receptor
del factor de crecimiento derivado de plaquetas) y el receptor del factor de crecimiento
similar a la insulina (IGF-1), se relacionan con estas vas a travs de la modulacin de la
funcin de las integrinas, sirviendo como una seal adicional de supervivencia.
Al estar directa o indirectamente conectados con la matriz extracelular, los elementos del
citoesqueleto funcionan como sensores del dao celular o de prdida de contacto con
elementos de la matriz extracelular o con otras clulas. Cualquier injuria que ocasione
desarreglos de las estructuras de matriz extracelular o integrinas y que lleve a alteracin
de la estructura del citoesqueleto por la prdida de la sealizacin previamente
mencionada, permite la liberacin de protenas proapoptticas que normalmente estn
secuestradas en el citoesqueleto. Ejemplo de estas protenas son Bim y Bmf, las cuales
son liberadas ante insultos desde la cadena ligera de dinena y el complejo motor miosina
V actina, respectivamente8. Estas protenas iniciaran una cascada que lleva a la
activacin de la va apopttica mitocondrial o intrnseca, a travs de los mecanismos
descritos previamente para los miembros de la familia proteica solo BH3.
Cabe anotar que la matriz extracelular en el sistema nervioso no es tan abundante como
en otros tejidos; sin embargo, su presencia es notable en las hendiduras sinpticas,
principalmente constituida por hialuronato, colgeno tipo 4, laminina, metaloproteinasas,
fibronectina, etc. Sera importante establecer si alteraciones de la matriz de las
hendiduras sinpticas que pueden estar asociadas con deaferentacin pueden
desencadenar anoikis en las clulas postsinpticas. Este fenmeno podra presentarse en
eventos agudos como isquemia, trauma y en enfermedades neurodegenerativas donde la
disfuncin sinptica puede anteceder la prdida neuronal.

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APOPTOSIS EN ENFERMEDADES DEGENERATIVAS

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER.
Muchos estudios han sugerido que la muerte neuronal en la enfermedad de Alzheimer
incluye fenmenos apoptticos. Sin embargo, en Alzheimer no se han observado las
caractersticas morfolgicas finales de los procesos apoptticos como condensacin de
cromatina, fragmentacin del ADN y formacin de cuerpos apoptticos. la enfermedad de
Alzheimer ocurre una prdida de la eficacia de propagacin del estmulo apopttico o
apoptosis abortada. Los autores encontraron en cerebros post mortem con enfermedad
de Alzheimer confirmada, un aumento en la marcacin inmunohistoqumica de las
caspasas iniciadoras, pero no encontraron diferencias en la marcacin de las caspasas
efectoras con respecto al control. Segn este planteamiento, la clula lograra evitar la
muerte celular y continuara viable con cierto grado de disfuncin, lo que dara cuenta de
la cronicidad del proceso y de los hallazgos clnicos. Como de todas maneras hay prdida
neuronal sera importante establecer si rutas independientes de caspasas como AIF
podran jugar algn papel. Hasta el presente, se han relacionado tres protenas con la
forma de aparicin temprana de la enfermedad de Alzheimer: protena precursora de
amieloide (APP), presenilina y presenilina. La APP es una protena transmembrana tipo I
que se caracteriza por un dominio amino terminal extracelular largo, una parte
transmembrana y un dominio carboxilo terminal citoplasmtico corto. Esta protena es
procesada por las enzimas alfa, beta y gamma secretasas, con la consecuente
produccin de segmentos extracelulares y un dominio intracelular derivado conocido
como AICD. Se ha planteado que el dominio intracelular derivado de la protena
precursora de amiloide puede participar en fenmenos apoptticos a travs de su
interaccin con protenas adaptadoras como Fe65 y Tip60, las cuales le permiten el paso
al ncleo, donde la AICD actuara sobre p53, promoviendo sus acciones transcripcionales
y proapoptticas, lo ltimo es importante en el caso de las neuronas porque estas clulas
son postmitticas y la reentrada en el ciclo celular no las conducira a mitosis sino que
activara mecanismos de muerte. La alteracin de la homeostasis del calcio ha sido
ampliamente estudiada en procesos agudos como isquemia y trauma, pero su papel
dentro de eventos neurodegenerativos tambin se considera importante.

COREA DE HUNTINGTON.
Es una enfermedad neurodegenerativa, hereditaria autosmica dominante, caracterizada
por sntomas motores, cognocitivos y psiquitricos Los sntomas aparecen normalmente
entre la tercera y cuarta dcadas de la vida. Desde el punto de vista patolgico, se
identifica por la prdida neuronal y gliosis particularmente en el cuerpo estriado y en la
corteza cerebral. La prevalencia est estimada entre 5 y 10 personas afectadas por cada

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100,000 habitantes, entre poblaciones de Europa Occidental y descendientes10. Afecta a

ambos sexos por igual y se encuentra en todos los grupos tnicos.
Las clulas ms afectadas por degeneracin en la enfermedad de Huntington son las
neuronas gabargicas espinosas medianas del estriado las cuales se pierden casi en un
su totalidad en los estados finales de la enfermedad. Se sabe que la enfermedad es
ocasionada por la elongacin de una cola de poliglutamina en el exn 1 del gen que
codifica la Huntingtina; sin embargo, no se sabe cmo esta mutacin lleva a muerte
celular extensa y selectiva de las neuronas del ncleo caudado. Hay suficiente evidencia
que vincula algunas vas apoptticas con la protena mutada; en estos estudios se ha
mostrado que tanto la forma normal como la mutada de la Huntingtina son partidas por
caspasa 3 y calpana generando productos o fragmentos resultantes que podran ser
responsables de la citotoxicidad al acumularse en el ncleo celular.

ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRFICA

Es una enfermedad paralizante progresiva y fatal que afecta el sistema motor voluntario.
Patolgicamente, se caracteriza por una prdida de neuronas motoras superiores e
inferiores.
Hay una forma familiar de la enfermedad, la ms infrecuente, para la cual se han
identificado algunos genes. De estos, el gen ms estudiado es el SOD-1 (superxido
dismutasa 1). Por la funcin de SOD-1 como un barredor de radicales libres, algunos
estudios han propuesto que la neurodegeneracin inducida en estos casos se debera a la
incapacidad de las clulas para inactivar radicales libres13. No hay consenso sobre si la
disfuncin de la SOD-1 lleva a muerte apopttica,
porque es poco el porcentaje de clulas que se han identificado en diferentes estudios
con caractersticas morfolgicas propias de procesos apoptticos. Sin embargo, la falta de
evidencia de figuras apoptticas tpicas podra obedecer a que la tasa de muerte es lenta,
aunque progresiva, lo cual disminuye la posibilidad de encontrar estados apoptticos
maduros14. La participacin de
caspasas en la esclerosis lateral amiotrfica se refuerza por estudios en modelos
transgnicos de ratn que carecen de la SOD-1, donde la utilizacin de inhibidores
irreversibles de caspasas disminuye la muerte celular.

ENFERMEDAD DE PARKINSON
En la enfermedad de Parkinson hay prdida selectiva de neuronas dopaminrgicas en la
sustancia negra pars compacta. Sin embargo, la etiologa exacta de esta prdida no es
clara.
En aos recientes ha aumentado la evidencia sobre el papel de la apoptosis en la muerte
de clulas dopaminrgicas.
El estrs oxidativo generado por los metabolitos txicos de la dopamina puede ser uno de
los factores que determinan la vulnerabilidad selectiva de las neuronas dopaminrgicas en
la enfermedad de Parkinson, de hecho se ha demostrado que la dopamina puede inducir
apoptosis en modelos in vitro.
En algunos estudios se ha observado muerte de neuronas dopaminrgicas
nigroestriatales debida a estrs oxidativo, y a la activacin tras la aplicacin de 6hidroxidopamina,1-metil-4-fenil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina (MPTP) o de su metabolito el

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MPP+, de la cascada de la JNK (jun quinasa) y de vas dependientes de Bax y de Fas23.

Asimismo se ha demostrado sobreregulacin del ARN mensajero y de la protena Bax, en
la sustancia negra pars compacta de ratones tratados con MPTP.
Lo anterior se refuerza al observar en ratones mutantes que carecen de Bax una
resistencia a la apoptosis generada por MPTP.
ISQUEMIA Y TRAUMA
En animales y en humanos se ha observado que la mayora de los procesos apoptticos
activos en el caso de isquemia pertenecen a las vas clsicas, principalmente la va
intrnseca o mitocondrial, con una participacin de la caspasa 3 como elemento efector,
en los modelos de isquemia moderada o transitoria (con reperfusin) hacen ms evidente
la participacin de estos procesos apoptticos que los de isquemia permanente, donde el
tipo de muerte celular predominante sera la necrosis. En la lesin isqumica el sitio
localizado alrededor del vaso ocluido se conoce como foco necrtico, mientras que la
zona peri-infarto conocida como zona de penumbra, tendra un mayor aporte de muerte
celular programada y sera la zona que interesara desde el punto de vista clnico con el
fin de evitar procesos secundarios degenerativos responsables de las secuelas
neurolgicas.
El aumento en neuronas de la expresin de ciertos genes relacionados con la
proliferacin y la presencia de sus productos proteicos, as como el posterior
desencadenamiento de apoptosis en estos mismos tipos celulares despus de isquemia
ha permitido proponer lo que se conoce como la reentrada aberrante en el ciclo celular de
las neuronas. La prdida de inhibidores endgenos de quinasas dependientes de ciclinas
(ICDKs) normalmente activas en neuronas y el aumento en la expresin de quinasas
dependientes de ciclinas (CDKs) permite la entrada de la clula en un ciclo celular que
despus es abortado a travs de apoptosis.
En los anlisis de tejido contuso se ha informado que la apoptosis posterior a injuria
puede ser detectada horas a das despus de la lesin y que esta puede contribuir a la
disfuncin neurolgica del paciente. La heterogeneidad intrnseca que supone la lesin
traumtica, implica un espectro de condiciones celulares, que incluye clulas
aparentemente intactas, clulas apoptticas y/o necrticas. Se han mostrado que la
mayor parte de las clulas apoptticas en modelos de trauma craneoenceflico y
raquimedular corresponden a neuronas. En condiciones como contusin cerebral, las
zonas que sufren impacto directo seran anlogas al foco necrtico observado en
isquemia cerebral, por tanto, habra compromiso energtico, liberacin de aminocidos
excitatorios y muerte necrtica. La zona de penumbra isqumica sera anloga a la zona
perilesional en trauma craneoenceflico, con algn grado de circulacin sostenida y
actividad metablica disminuida pero suficiente para mantener la supervivencia neuronal.
Las zonas exofocales a los puntos de mayor lesin o de penumbra, podran
comprometerse por mecanismos de muerte no necesariamente relacionados con falla
energtica; factores como axotoma y/o de aferentacin pueden promover muerte celular
programada.
Las alteraciones del citoesqueleto observadas en estudios de trauma craneoenceflico,
daran cuenta de la posible participacin de tipos de muerte como anoikis en su
fisiopatologa, debido a la liberacin de elementos proapoptticos como Bim desde estas
estructuras y a la prdida de contacto adecuado con la matriz extracelular que puede
jugar un papel importante en la lesin traumtica. Elementos a la va extrnseca o va de
los receptores de muerte han sido descritos en trauma craneoenceflico. Algunos ligandos
de muerte como TNF-alfa y FasL se han encontrado aumentados en el lquido

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cefalorraqudeo despus de trauma craneoenceflico en roedores y humanos. Cambios

en la expresin gnica a travs de microarreglos de ADN tambin han sido analizados en
el contexto del trauma craneoenceflico, con un aporte porcentual pequeo a los perfiles
generales de expresin de genes relacionados con procesos apoptticos, lo cual se
podra explicar por la participacin aislada de elementos de muerte celular programada
durante la evolucin temporal de la lesin y por la baja probabilidad de encontrar un
panorama apopttico en un momento dado.

EPILEPSIA
La mayora de los estudios evidencian que la necrosis es el principal fenotipo morfolgico
de las clulas que mueren despus de la crisis convulsivas. Sin embargo, existen algunos
hallazgos que respaldan la participacin de cascadas de sealizacin apopttica en
fenmenos epilpticos, entre estos se destaca la sobre-regulacin de la caspasa 3 en
poblaciones celulares neuronales y gliales en regiones lmbicas como la corteza
entorrinal, amgdala e hipocampo despus de crisis epilpticas y la activacin de la
protena p53. Esta protena fue quiz el primer elemento relacionado con apoptosis
descrito posterior a crisis convulsivas y seguramente ha sido tambin el ms consistente.
Se ha demostrado que se promueve su accin sobre sus genes blanco despus de crisis
epilptica, principalmente sobre la expresin de Bax, propiciando as la formacin del poro
de transicin de permeabilidad en la mitocondria y la subsecuente liberacin de citocromo
C y Smac/DIABLO. Se ha descrito que el uso de inhibidores de p53 protege contra la
excitotoxicidad por cido kanico, motivo por el cual se considera que puede ser el
responsable de la iniciacin de procesos apoptticos despus de crisis epilptica.
Se debe considerar que la muerte programada de las neuronas no slo depende del tipo
de injuria sino de otros elementos como el estado metablico de las neuronas en el
momento de la injuria, de si las aferentes a esas neuronas se comprometen, o de si existe
axotoma concomitante. Se ha demostrado que existe sensibilidad diferencial de las
neuronas a estrs oxidativo luego de comparar tajadas de cerebelo, de las regiones
hipocampales CA1-CA3 y de la corteza cerebral, siendo las clulas ms vulnerable las de
CA1 y las granulares del cerebelo, y las ms tolerantes las de CA3 y las clulas corticales.
La vulnerabilidad selectiva se correlacion con la expresin gnica. Al analizar la
expresin gnica se encontr que las clulas ms vulnerables tenan ms expresin
gnica asociada con la respuesta al estrs y a la inflamacin y menos asociada con la
reserva energtica y sealizacin41. En todos los sectores del sistema nervioso la
diversidad neuronal, sus patrones de ramificacin y conexiones son amplios, por tanto es
esperable encontrar diferentes grados de respuesta a la lesin como ya se mencion.
Debido al creciente conocimiento en cuanto a las cascadas de sealizacin apopttica y a
la comprensin de la confluencia y redundancia observada en las mismas, se han
identificado una gran cantidad de candidatos como agentes teraputicos para atenuar la
muerte celular programada en diferentes modelos. Sin embargo, la heterogeneidad y
complejidad intrnseca de estas rutas supone cierta dificultad en la selectividad de accin
de los frmacos y en las consecuencias fisiolgicas de los mismos. Como el fallo de los
mecanismos apoptticos es un fenmeno que se da en los crecimientos tumorales, se
podra suponer la aparicin de estos con el uso de sustancias antiapoptticas, lo cual ha
sido otro punto de discusin para la intervencin teraputica.

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Adicionalmente, se ha observado en estudios con cultivos de lneas celulares que el

bloqueo de la va apopttica por inhibicin de la caspasas que fueron activadas por el
receptor de Fas, deriva en muerte necrtica por acumulacin de radicales libres.

BIBLIOGRAFIA
1. Apoptosis neuronal: la diversidad de seales y de tipos celulares. LINA VANESSA
BECERRA, MD, HERNN JOS PIMIENTA, MSC. Colombia Mdica Vol. 40 N 1,
2009 (Enero-Marzo)
2. http://fundacionannavazquez.wordpress.com/2007/07/18/desarrollo-del-sistemanervioso/

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