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Cancer/Radiothrapie 18 (2014) 3546

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Article original

Valeur pronostique des sous-types molculaires et du Ki67 pour les


cancers du sein indemnes denvahissement ganglionnaire aprs
mastectomie : exprience de linstitut Curiehpital Ren-Huguenin
et revue de la littrature,
Are molecular subtypes and Ki67 expression predictors of locoregional relapse in
breast cancer patients with negative lymph nodes after mastectomy: The Institut
CurieHpital Ren-Huguenin experience and literature review
J. Selz a, , D. Stevens b , L. Jouanneau b , A. Labib a , R. Le Scodan c
a

Dpartement doncologie radiothrapie, institut Curie, hpital Ren-Huguenin, 35, rue Dailly, 92210 Saint-Cloud, France
Dpartement de statistiques mdicales, institut Curie, hpital Ren-Huguenin, 35, rue Dailly, 92210 Saint-Cloud, France
c
Dpartement doncologie radiothrapie, centre hospitalier priv Saint-Grgoire, 6, boulevard de la Boutire, 35760 Saint-Grgoire, France
b

i n f o

a r t i c l e

Historique de larticle :
Recu le 21 mai 2012
Recu sous la forme rvise

2013
le 28 fevrier
Accept le 9 octobre 2013
Mots cls :
Cancer du sein
Traitement locorgional
Irradiation post-mastectomie
Sous-types molculaires
Ki67

r s u m
Objectifs. valuer la valeur pronostique en termes de contrle locorgional des sous-types molculaires
et du Ki67 dans les cancers du sein indemnes denvahissement ganglionnaire (pN0) aprs mastectomie
et leur valeur prdictive concernant lirradiation adjuvante.
Patientes et mthodes. tude rtrospective des dossiers de 699 patientes prises en charge entre 2001 et
2008 pour un cancer du sein de stade pN0 aprs mastectomielymphadnectomie axillaire. Ltude
immuno-histochimique des rcepteurs aux strognes, la progestrone et de HER2 a permis de dnir
quatre sous-types molculaires : luminaux A et B, HER2+ et triple ngatif. Une analyse multifactorielle
selon le modle de Cox a t utilise pour dterminer le risque de rechute locorgionale associ au Ki67 et
aux diffrents sous-types aprs ajustement sur les facteurs clinicopathologiques classiques.
Rsultats. Avec un suivi mdian de 56 mois, 17 patientes ont t atteintes dune rechute locorgionale.
cinq ans, les probabilits de survies sans rechute locorgionale et globale dans la population gnrale
taient respectivement de 97 % et 94,7 %, sans diffrence signicative entre les sous-groupes avec (n = 191)
et sans irradiation (n = 508). Aucun sous-type molculaire ntait associ un risque accru de rechute
locorgionale. Un Ki67 de plus de 20 % tait le seul facteur pronostique pjoratif indpendant de survie
sans rechute locorgionale (hazard ratio : 418 ; intervalle de conance 95 % : 1,1115,77 ; p < 0,0215).
Aucun sous-groupe de patientes ne semblait bncier dune irradiation adjuvante.
Conclusion. Contrairement aux diffrents sous-types molculaires, un Ki67 de plus de 20 % a permis
didentier un sous-groupe haut risque de rechute locorgionale parmi les patientes atteintes dun
cancer du sein de stade pN0 aprs mastectomie. Le bnce dune irradiation adjuvante dans ces tumeurs
prolifrantes pourrait faire lobjet dune tude prospective.
2013 Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). Publi par Elsevier Masson SAS. Tous
droits rservs.

a b s t r a c t
Keywords:
Breast cancer
Locoregional treatment

Purpose. To evaluate the prognostic value of Ki67 expression, breast cancer molecular subtypes and the
impact of postmastectomy radiotherapy in breast cancer patients with pathologic negative lymph nodes
(pN0) after modied radical mastectomy.

Ce travail a fait lobjet dun poster au 22e congrs annuel de la Socit francaise de radiothrapie oncologique (SFRO) tenu Paris en octobre 2011 et dune prsentation
orale la 53e runion annuelle de lAmerican Society of Therapeutic Radiation Oncology (ASTRO), tenue Miami en octobre 2011.
La version originale de cet article a t publie en anglais sous la rfrence Selz J, Stevens D, Jouanneau L, Labib A, Le Scodan R. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2012;84:112332; doi : http://dx.doi.org/10.1016/j.ijrobp.2012.02.047.
Auteur correspondant.
Adresse e-mail : chaumontjessica@yahoo.fr (J. Selz).
1278-3218/$ see front matter 2013 Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). Publi par Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.
http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2013.10.009

36
Postmastectomy radiotherapy
Molecular subtypes
Ki67

J. Selz et al. / Cancer/Radiothrapie 18 (2014) 3546

Patients and methods. Six hundred and ninety-nine breast cancer patients with pN0 status after modied
radical mastectomy, treated between 2001 and 2008, were identied from a prospective database in a
single institution. Tumours were classied by intrinsic molecular subtype as luminal A or B, HER2+, and
triple-negative using estrogen, progesterone, and HER2 receptors. Multivariate Cox analysis was used
to determine the risk of locoregional recurrence associated with intrinsic subtypes and Ki67 expression,
adjusting for known prognostic factors.
Results. At a median follow-up of 56 months, 17 patients developed locoregional recurrence. Fiveyear locoregional recurrence-free survival and overall survival in the entire population were 97%, and
94.7%, respectively, with no difference between the postmastectomy radiotherapy (n = 191) and nopostmastectomy radiotherapy (n = 508) subgroups. No constructed subtype was associated with an
increased risk of locoregional recurrence. A Ki67 above 20% was the only independent prognostic factor
associated with increased locoregional recurrence (hazard ratio, 4.18; 95% CI, 1.11 to 15.77; P < 0.0215).
However, postmastectomy radiotherapy was not associated with better locoregional control in patients
with proliferative tumours.
Conclusion. Ki67 expression but not molecular subtypes are predictors of locoregional recurrence in
breast cancer patients with negative lymph nodes after modied radical mastectomy. The benet of
adjuvant radiotherapy in patients with proliferative tumours should be further investigated in prospective
studies.
2013 Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). Published by Elsevier Masson SAS. All
rights reserved.

1. Introduction
Les recommandations internationales en vigueur ne prconisent pas dirradiation aprs une mastectomie dans les cancers du
sein indemnes denvahissement ganglionnaire pathologique (pN0)
en dehors des tumeurs de plus de 5 cm (T3) ou tendues aux
tissus environnants (T4) [13]. Ces recommandations sont essentiellement fondes sur les rsultats des mta-analyses de lEarly
Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) rapportant
un risque de rcidive locorgionale cinq ans de seulement 6 %
chez les patientes atteintes de cancer de stade pN0 aprs mastectomie et curage axillaire [4]. Si la radiothrapie rduit ce risque
2 %, le bnce absolu nest que de 4 % et aucun gain en survie na pu tre observ 15 ans. Les mta-analyses de lEBCTCG
ont aussi dmontr une rduction proportionnelle du risque de
rechute locorgionale avec la radiothrapie, indpendamment de
lenvahissement axillaire, et ont soulign la relation existante entre
rechute locorgionale et survie (pour quatre rechutes locorgionales prvenues, un dcs est vit) [4]. Ainsi, certaines patientes
atteintes dun cancer de stade pN0 dont le risque de rechute
locorgionale serait sufsamment important pourraient bncier
dune radiothrapie aprs la mastectomie en termes de rechute
locorgionale, voire de survie. Actuellement, seuls des facteurs
clinicopathologiques classiques, issus pour la plupart dtudes
rtrospectives, sont utiliss pour identier ces dernires et discuter au cas par cas de lindication dune radiothrapie aprs la
mastectomie (taille tumorale, grade tumoral, emboles vasculaires,
marges de rsection, statut pr-mnopausique, ge de moins de
50 ans, multifocalit macroscopique) [5].
Il semble de plus en plus clair que le cancer du sein reprsente un
groupe htrogne de maladies. Les prols dexpression gntique
ont permis de distinguer au moins quatre sous-types molculaires de pronostic diffrent [6,7]. Ltude immuno-histochimique
de lexpression tumorale des rcepteurs hormonaux et de
HER2 permet de facilement reproduire ces signatures [810].
Cependant, compare limpact pronostique et thrapeutique des
sous-types molculaires en termes de traitement systmique, leur
implication sur le plan locorgional est nettement moins bien dnie. Plusieurs tudes rtrospectives rcentes ont valu la valeur
pronostique locorgionale des sous-types molculaires dans le
cancer du sein (Tableau 4) [1125]. Si certaines ont retrouv un
risque accru de dune radiothrapie aprs la mastectomie pour les
sous-types HER2+ et triple ngatif, les rsultats sont parfois contradictoires et peu dauteurs ont tudi et intgr la valeur pronostique
du Ki67. Le Ki67 est un marqueur de prolifration cellulaire

principalement retrouv dans le nuclole en interphase ou en priphrie des chromosomes pendant la mitose. Cette protine est
exprime dans toutes les phases du cycle cellulaire sauf en phase
G0. Aucune tude ne sest spciquement intresse limplication
potentielle des sous-types molculaires et du Ki67 dans les cancers
du sein de stade pN0 aprs mastectomie et curage axillaire.
Les principaux objectifs de ce travail taient dvaluer la valeur
pronostique en termes de contrle locorgional des sous-types
molculaires dnis selon des critres immuno-histochimiques et
du Ki67 dans les cancers du sein stade pN0 aprs mastectomie et
curage axillaire, leur pertinence compare aux facteurs clinicopathologiques classiques, ainsi que leur valeur prdictive concernant
lirradiation adjuvante. Nous effectuerons galement une revue de
la littrature existante.
2. Patientes et mthodes
2.1. Population tudie
Entre 2001 et 2008, 699 patientes atteintes un cancer du sein
et indemnes denvahissement ganglionnaire aprs mastectomie et
curage axillaire ont t traites dans notre institution. Lexistence
de mtastases synchrones au moment du diagnostic, un antcdent
de cancer et une chimiothrapie no-adjuvante taient des critres
dexclusion. Les caractristiques des patientes et des tumeurs, leurs
traitements et le devenir des malades ont t enregistr de manire
prospective dans la base de donnes Mdicod de lhpital.
2.2. Traitement
Toutes les patientes ont t traites par mastectomie et lymphadnectomie axillaire limite au(x) ganglion(s) sentinelle(s)
(n = 116) ou emportant les deux premiers relais de Berg (n = 583).
Les indications dhormonothrapie et autres thrapies systmiques
adjuvantes ont t poses selon les rfrentiels locaux en vigueur.
Dans la plupart des cas, la chimiothrapie contenait des anthracyclines et/ou des taxanes. Ds lors que le trastuzumab a recu
son autorisation de mise sur le march dans le cancer du sein
en situation adjuvante, les patientes dont les tumeurs surexprimaient HER2 ont pu bncier dun traitement par trastuzumab,
essentiellement en cas de tumeurs de plus de 1 cm. Pour chaque
patiente, les bnces et risques potentiels rcidive locorgionale
aprs la mastectomie ont t discuts en runion de concertation pluridisciplinaire, la dcision nale revenant au mdecin

J. Selz et al. / Cancer/Radiothrapie 18 (2014) 3546

rfrent et la patiente. Le plus souvent, les facteurs pris en


compte pour dnir le risque de rechute locorgionale taient
les facteurs de risque clinicopathologiques classiques tels que :
ge de moins de 40 ans, tumeur de stade T3T4, grade tumoral
score de Scarff-Bloom-Richardson (SBR) IIIII, emboles vasculaires,
multicentricit macroscopique. En cas de radiothrapie aprs par
mastectomie, le protocole local consistait dlivrer 45 50 Gy
en fractions quotidiennes de 1,8 2 Gy dans la paroi thoracique,
les aires ganglionnaires sus- et sous-claviculaires et mammaire
interne. Classiquement, un faisceau direct de photons tait utilis
pour les aires ganglionnaires sus- et sous-claviculaires, un faisceau
mixte de photons et dlectrons pour la chane mammaire interne et
un faisceau direct dlectrons pour la paroi thoracique. Les patientes
ont t revues pour la premire fois trois quatre mois aprs la
n de la radiothrapie pour un examen clinique complet avec une
mammographie du sein controlatral. Par la suite, la surveillance
consistait en deux examens cliniques par an et une mammographie
annuelle du sein controlatral pendant les cinq premires annes
puis un examen physique et des mammographies ont t raliss
annuellement vie.
Le recueil des donnes, leur analyse et leur publication ont t
approuvs par le comit dthique local.
2.3. Dnition des sous-types molculaires
Les diffrents sous-types molculaires ont t dnis en
fonction de lexpression tumorale des rcepteurs hormonaux et
de HER2 en immuno-histochimie. Une tumeur tait considre
comme exprimant les rcepteurs hormonaux si le marquage
nuclaire en immuno-histochimie tait de 10 % ou plus. Le caractre
HER2+ tait dni par la surexpression 3+ de HER2 en immunohistochimie et/ou par une amplication gnique en hybridation
uorescente in situ (uorescent in situ hibridization, FISH). Quatre
principaux sous-types ont pu tre distingus :
luminal A (rcepteurs aux strognes exprims et/ou rcepteurs
la progestrone exprims et HER2 non exprim) ;
luminal B (rcepteurs aux strognes exprims et/ou rcepteurs
la progestrone exprims et HER2 exprim) ;
HER2+ (rcepteurs hormonaux non exprims et HER2 exprim) ;
triple ngatif (rcepteurs hormonaux et HER2 non exprims).
La dtermination de lindice Ki67 tait faite par une technique
immuno-histochimique en comptant le pourcentage de cellules
tumorales dont le noyau tait marqu par un anticorps dirig contre
la protine nuclolaire reconnue par lanticorps monoclonal Ki67.
Le seuil de positivit tait x 20 % [26].

37

moment du diagnostic (moins de 50 ans et 50 ou plus), le stade pT


(moins de 20 mm contre 20 mm ou plus et moins de 50 mm contre
50 mm ou plus), le grade SBR (III contre III), lindice Ki67 (20 % ou
moins contre plus de 20 %), la prsence ou non demboles vasculaires, le plurifocalit ou non et sous-types molculaires dnis en
immuno-histochimie. Aprs slection en analyse unifactorielle, les
variables ont t testes dans un modle multifactoriel. Les diffrences avec une valeur de p infrieure 0,05 ont t considres
comme statistiquement signicatives. Les analyses statistiques
ont t ralises avec la version 2.10.1 du logiciel R [28].
3. Rsultats
3.1. Caractristiques des patientes et du traitement
Parmi les 699 patientes indemnes denvahissement ganglionnaire aprs mastectomie et curage axillaire, 191 (27 %) ont recu
une irradiation adjuvante et 508 (73 %) nen ont pas eue. Les caractristiques des patientes, des tumeurs et des traitements dans les
groupes avec et sans radiothrapie aprs la mastectomie sont prsentes et compares dans les Tableaux 1 et 2. Lge moyen au
moment du diagnostic tait de 61 ans, et 151 (21,6 %) patientes
avaient moins de 50 ans au moment du diagnostic. Dans 96,5 %
des cas, les tumeurs taient classes pT1T2 (taille tumorale sur la
pice opratoire). Toutes les tumeurs taient considres en rsection complte ; nanmoins la mesure des marges de rsection aprs
mastectomie na pas t enregistre prospectivement dans notre
base de donnes.
Treize pour cent des patientes avaient taient atteintes de
tumeur surexprimant HER2 et 79,1 % exprimant les rcepteurs hormonaux. Les sous-types molculaires taient rpartis comme suit :
luminal A 72,6 %, luminal B 6,5 %, HER2+ 6,6 % et triple ngatif 14,3 %,
sans diffrence signicative entre les groupes avec et sans radiothrapie aprs la mastectomie. Lindice Ki67 tait de plus de 20 % chez
42 % des patientes. Les patientes ayant t irradies aprs la mastectomie avaient un indice Ki67 plus lev que celle qui nont pas
t irradies (p = 0,0062) (Tableau 2).
Les patientes qui ont t irradies aprs la mastectomie ont recu
plus souvent une chimiothrapie (p < 0,0001), une hormonothrapie (p = 0,0104) ou un traitement par trastuzumab (p = 0,0155) que
celles qui nont pas t irradies. Cent soixante-huit patientes ont
t irradies la fois dans la paroi thoracique et les aires ganglionnaires, 22 patientes ont recu une irradiation de paroi seule
et une patiente na t irradie que dans les aires ganglionnaires
(Tableau 2).

2.4. Analyse statistique

3.2. Survie sans rechute locorgionale, survie sans maladie, survie


globale

Les caractristiques des groupes avec ou sans radiothrapie


aprs la mastectomie ont t compares en utilisant les tests du
Chi2 ou de Fisher pour les variables qualitatives et les tests-t ou
de Wilcoxon pour les variables quantitatives. Lobjectif principal
de ltude tait la survie sans rechute locorgionale. Une rechute
locorgionale tait dnie comme toute rechute intressant la
paroi thoracique et/ou les aires ganglionnaires rgionales. Les
survies sans rechute locorgionale, sans maladie et globale ont
t dnies comme le temps coul entre le diagnostic de cancer
du sein et la date de dernire visite ou respectivement la date de
rechute locorgionale, la date de rechute ou de mtastase, ou la
date de dcs. Les courbes de survie ont t construites en utilisant
la mthode de Kaplan Meier [27] et compares avec le test du
log-rank. Les variables suivantes ont t tudies en analyse multifactorielle selon le modle de Cox pour leur impact sur les survies
sans rechute locorgionale, sans maladie et globale : lge au

Le suivi mdian tait de 56 mois (cart, 7114). la date de


point (dcembre 2010), 17 patientes (2,4 %) ont t atteintes dune
rechute locorgionales (quatre patientes [2,1 %] irradies aprs
la mastectomie et 13 [2,6 %] non irradies, p = 1), 37 patientes
(5,3 %) d une volution mtastatique (respectivement 11 [5,8 %] et
26 patientes [5,1 %], p = 0,8825) et 34 patientes (4,9 %) sont dcdes
(respectivement neuf [4,7 %] et 25 patientes [4,9 %], p = 0,9341).
cinq ans, les taux de survies sans rechute locorgionale, sans
maladie et globale taient respectivement de 97 % (intervalle de
conance 95 % [IC 95 %] : 95,698,5 %), 92,2 % (89,994,5 %) et
94,7 % (92,796,7 %). Dans les groupes respectivement irradis et
non irradis, les taux de survie sans rechute locorgionale cinq
ans taient de 97,7 % (95,2100 %) et 96,8 % (9598,5 %) (p = 0,663),
ceux de survie sans maladie cinq ans de 92,5 % (88,297 %) et 92 %
(89,394,8 %) (p = 0,8894) et ceux de survie globale cinq ans de
93,4 % (89,297,8 %) et 95,2 % (9397,4 %) (p = 0,829).

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J. Selz et al. / Cancer/Radiothrapie 18 (2014) 3546

Tableau 1
Caractristiques des patientes.
Patients characteristics.
Avec irradiation
aprs la
mastectomie
(n = 191)

Sans irradiation
aprs la
mastectomie
(n = 508)

Nombre de patientes (%)

Nombre de patientes (%)

ge moyen (annes)

56

63

ge
Plus de 50 ans
50 ans ou moins

66 (34,6)
125 (65,4)

85 (16,7)
423 (83,3)

Taille tumorale mdiane clinique en mm (intervalle)

30 (0120)

15 (0100)

T clinique
02
34
Indtermin

153 (85,5)
26 (14,5)
12

471 (96,7)
16 (3,2)
21

Multifocalit clinique

62 (32,5)

119 (23,4)

Type histologique
Canalaire
Lobulaire
Autre

124 (64,9)
48 (25,1)
19 (10)

359 (70,7)
82 (16,1)
67 (13,2)

Multifocalit histologique
Oui
Non

134 (70,2)
57 (29,8)

279 (54,9)
229 (45,1)

Carcinome canalaire in situ associ


Oui
Non

139 (72,8)
52 (27,2)

413 (81,3)
95 (18,7)

T pathologique
12
3
Indtermin

168 (89,4)
20 (10,6)
3

497 (99,2)
4 (0,8)
7

Taille tumorale mdiane histologique en mm (intervalle)

26 (1100)

15 (175)

Total (n = 699)

Nombre de patientes (%)


< 0,0001

61

< 0,0001
151 (21,6)
548 (78,4)
< 0,0001

20 (0120)

NC
624 (93,7)
42 (6,3)
33
0,0003

181 (25,9)

0,02318
483 (69,1)
130 (18,6)
86 (12,3)
0,0004
413 (59,1)
286 (40,9)
0,0165
552 (79)
147 (21)
< 0,0001

Grade histologique
SBR I
SBR II
SBR III
Indtermin

30 (16)
99 (52,7)
59 (31,3)
3

150 (30,7)
233 (47,8)
105 (21,5)
20

Emboles vasculaires
Non
Oui
Indtermin

140 (73,3)
50 (26,2)
1 (0,5)

411 (81,4)
89 (17,6)
8 (1)

Type de lymphadnectomie axillaire


Dissection des niveaux III de Berg
Ganglion sentinelle

182 (95,3)
9 (4,7)

401 (78,9)
107 (21,1)

Nombre mdian de ganglions dans le curage, (intervalle)

11 (132)

9 (133)

665 (96,5)
24 (3,5)
10
< 0,0001

20 (1100)

< 0,0001
180 (26,6)
332 (49,1)
164 (24,3)
23
0,03199
551 (79,2)
139 (20)
9 (0,8)
< 0,0001
583 (83,4)
116 (16,6)
< 0,0001

10 (133)

NC : non compar ; SBR : score de Scarff-Bloom-Richardson.

3.3. Facteurs pronostiques de rcidive locorgionale et de survie


Lanalyse des facteurs pronostiques a t ralise dans le groupe
qui na pas t irradi aprs la mastectomie. En ce qui concerne la
survie sans rechute locorgionale, une analyse unifactorielle a montr que lge, la taille tumorale clinique et pathologique et un indice
Ki67 lev avaient un impact pronostique ngatif tandis quune
hormonothrapie ou le sous-type molculaire luminal A taient
associs un pronostic plus favorable (Tableau 3). Nanmoins,
en analyse multifactorielle, seul un indice Ki67 de plus de 20 %
restait prdictif de rechute locorgionale (hazard ratio : 418 ; IC
95 % : 1,1115,77 ; p < 0,0215). Aucun sous-type molculaire ntait
prdictif du risque de rechute locorgionale en analyse multifactorielle (Fig. 1). Lanalyse multifactorielle a permis de distinguer deux
groupes de patientes, celui haut risque de rechute locorgionale
(indice Ki67 de plus de 20 %) et celui faible risque (indice Ki67 de
20 % ou moins). La radiothrapie ntait pas associe aprs la

mastectomie une diminution du risque de rechute locorgionale


dans la population globale ni dans les diffrents sous-groupes
dnis en fonction du sous-type molculaire (Tableau 4, Fig. 2).
Dans le groupe haut risque, il y a eu une rechute locorgionale
chez les patientes irradies aprs la mastectomie et huit chez celles
qui ne lont pas t (p = 0,4423). Parmi les patientes atteintes de cancer faible risque de rechute locorgionale, il y a eu trois rechutes
locorgionales dans le groupe non irradi et deux dans celui irradi (p = 0,1212). Quel que soit le sous-groupe, la survie sans rechute
locorgionale ntait pas allonge par lirradiation (Tableau 4).
Lanalyse unifactorielle de la survie globale est dtaille dans le
Tableau 3. Seuls un indice Ki67 de plus de 20 %, le sous-type luminal
B et un ge de 65 ans ou plus restaient des facteurs pronostiques
indpendants de survie globale en analyse multifactorielle, avec
un impact pronostique pjoratif de lindice Ki67 de plus de 20 %
(hazard ratio : 318 ; IC 95 % : 1,109,15 ; p = 0,0320). Les patientes
haut risque de dcs taient dnies comme celles atteintes dune

J. Selz et al. / Cancer/Radiothrapie 18 (2014) 3546

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Tableau 2
Caractristiques des patientes et du traitement.
Patients and treatment characteristics.
Avec irradiation aprs
la mastectomie
(n = 191)

Sans irradiation aprs


la mastectomie
(n = 508)

Total (n = 699)

Nombre de patientes (%)

Nombre de patientes (%)

Ki67 mdian en % (extrmes)

18 (190)

15 (1100)

0,0062

Nombre de patientes (%)


15 (1100)

Ki67
20 %
> 20 %
Inconnu

93 (51,4)
88 (48,6)
10

272 (60,3)
179 (39,7)
57

0,0494

365 (57,7)
267 (42,3)
67

Statut HER2
Ngatif
Positif
Indtermin

143 (83,6)
28 (16,4)
20

393 (88,1)
53 (11,9)
62

Statut des rcepteurs hormonaux


Positif
Ngatif
Indtermin

142 (74,4)
49 (25,6)
0

410 (80,9)
97 (19,1)
1

Sous-types molculaires (immuno-histochimie)


Luminal A : RH+ et HER2
Luminal B : RH+ et HER2+
HER2+ : RH et HER2+
Triple ngatif HER2 et RH
Indtermin

114 (66,7)
14 (8,2)
14 (8,2)
29 (16,9)
20

334 (74,9)
26 (5,8)
27 (6,1)
59 (13,2)
62

Chimiothrapie
Oui
Non

130 (68,1)
61 (31,9)

104 (20,5)
404 (79,5)

Hormonothrapie
Oui
Non

140 (73,3)
51 (26,7)

318 (62,6)
190 (37,4)

Trastuzumab
Oui
Non

13 (6,8)
178 (93,2)

13 (2,6)
495 (97,4)

0,1785
536 (86,9)
81 (13,1)
82
0,0743
552 (79,1)
146 (20,9)
1
0,2344
448 (72,6)
40 (6,5)
41 (6,6)
88 (14,3)
82
< 0,0001
234 (33,5)
465 (66,5)
0,0104
458 (65,5)
241 (34,5)
0,0155
26 (3,7)
673 (96,3)

NC : non compar ; RH : rcepteurs hormonaux ; SBR : score de Scarff-Bloom-Richardson ; HER2 : human epidermal growth factor receptor 2.

Tableau 3
Analyse unifactorielle selon le modle de Cox de la survie sans rcidive locorgionale et la survie globale.
Univariate analysis of locoregional recurrence-free or overall survival.

ge (moins de 50 ans contre 50 et plus)


T clinique
Multifocalit histologique (oui contre non)
Carcinome canalaire in situ associ (oui contre non)
T pathologique
< 20 mm contre 20 mm
< 50 mm contre 50 mm
SBR (III contre I/II)
Emboles vasculaires (oui contre non ou indtermin)
Ganglion sentinelle contre dissection des niveaux III de Berg
Ki67
> 20 % contre 20 %
Statut HER2 (positif contre ngatif)
Statut des rcepteurs hormonaux (positif contre ngatif)
Sous-types molculaires (immuno-histochimie)
Luminal A : RH+ et HER2
Luminal B : RH+ et HER2+
HER2+ : RH et HER2+
Triple ngatif = RH et HER2
Traitement systmique (oui contre non)
Chimiothrapie
Hormonothrapie
Trastuzumab

Analyse unifactorielle pour la survie


sans rcidive locorgionale

Analyse unifactorielle
pour la survie globale

Hazard ratio (IC 95 %)

Hazard ratio (IC 95 %)

2,97 (19,08)
1,03 (1,011,06)
0,33 (0,11,07)
0,39 (0,131,19)
1,06 (1,021,09)
3,38 (1,0410,99)
16,37 (4,4959,65)
2,66 (0,848,38)
1,4 (0,395,09)
1,91 (0,596,21)

0,05
0,0072
0,0515
0,0859
0,001
0,0312
< 0,0001
0,0823
0,6076
0,2746

0,39 (0,091,66)
1,03 (1,011,05)
0,57 (0,261,26)
0,51 (0,221,17)
1,04 (1,021,07)
2,14 (0,964,76)
4,23 (117,99)
2,09 (0,884,92)
1,22 (0,463,25)
1,06 (0,363,1)

0,1865
0,0008
0,1572
0,1054
0,0022
0,0566
0,0332
0,0863
0,6927
0,9217

4,18 (1,1115,77)
2,53 (0,699,36)
0,36 (0,121,09)

0,0215
0,1484
0,0579

3,01 (1,217,46)
2,25 (0,836,12)
0,72 (0,291,81)

0,0123
0,1017
0,4846

0,32 (0,10,99)
1,41 (0,1810,9)
3,4 (0,7415,52)
2,3 (0,628,51)

0,0376
0,7423
0,0931
0,1978

0,4 (0,170,93)
3,5 (1,210,4)
0,8 (0,115,96)
1,89 (0,75,13)

0,0271
0,0155
0,8275
0,2038

2,45 (0,87,48)
0,24 (0,080,8)
NC

0,1049
0,0112
NC

0,98 (0,372,62)
0,69 (0,321,53)
NC

0,9724
0,3645
NC

IC 95 % : intervalle de conance 95 % ; SBR : score de Scarff-Bloom-Richardson ; HER2 : human epidermal growth factor receptor 2 ; RH : rcepteurs hormonaux ; NC : non
compar.

40

J. Selz et al. / Cancer/Radiothrapie 18 (2014) 3546

Tableau 4
Impact de la radiothrapie aprs la mastectomie sur le risque de rcidive locorgionale.
Impact of postmastectomy radiotherapy on the risk of locoregional recurrence.

Population globale
Luminal A (RH+ et HER2)
Luminal B (RH+ et HER2+)
HER2+ (RH et HER2+)
Triple ngatif
Groupe haut risque de rcidive locorgionale (Ki67 > 20 %)
Groupe bas risque de rcidive locorgionale (Ki67 20 %)

Pourcentage de survie sans


rcidive locorgionale 5 ans
avec irradiation (IC 95 %)

Pourcentage de survie sans


rcidive locorgionale 5 ans
sans irradiation (IC 95 %)

97,7 (95,2100)
92,9 (8799,3)
80 (58,7100)
90 (73,2100)
89,4 (78,7100)
90,7 (84,397,6)
94,6 (88,7100)

96,8 (9598,5)
93,3 (90,196,6)
84,8 (69,6100)
78,2 (60,1100)
86,7 (77,297,4)
84,9 (7991,2)
97,4 (95,199,7)

0,663
0,8352
0,7256
0,3025
0,935
0,3512
0,1836

IC 95 % : intervalle de conance 95 % ; HER2+ : human epidermal growth factor receptor 2 ; RH : rcepteurs hormonaux.

tumeur luminal B ou avec un indice Ki67 de plus de 20 %, et ges


de moins de 65 ans. Quel que soit le groupe risque, la survie globale ne diffrait pas selon que les patientes aient recu ou non une
irradiation adjuvante.
4. Discussion et revue de la littrature

4.1. Valeur pronostique locorgionale et valeur prdictive des


sous-types molculaires dans le cancer du sein
Des tudes rtrospectives rcentes se sont intress aux valeurs
pronostique locorgionale et prdictive des sous-types molculaires dans le cancer du sein [1125] (Tableau 5). Malgr des
rsultats contradictoires, un certain nombre suggrent un risque
accru de rechute locorgionale pour les sous-types HER2+, triple
ngatif (et plus particulirement basal-like, cest--dire exprimant
les marqueurs basaux tels que les cytokratines 5 et 6 [CK5/6] et
lepidermal growth factor receptor [EGFR]) et luminal B. La quasitotalit des tudes saccordent sur le pronostic trs favorable des
cancers luminaux A. Ces diffrentes sries ont t reprises dans une
rcente revue de la littrature qui conrme ces tendances [29].
4.1.1. Aprs traitement conservateur
Dans une analyse rtrospective portant sur 793 patientes,
Nguyen et al. ont tudi limpact pronostique des sous-types molculaires dnis selon lexpression des rcepteurs hormonaux et de
HER2 [21]. En analyse multifactorielle, ils ont rapport un risque
accru de rechute locale pour les sous-types HER2+ et basal-like comparativement aux tumeurs luminales A. Voduc et al. ont examin

Survie sans rcidive locorgionale

notre connaissance, il sagit de la premire tude avoir valu


spciquement limpact pronostique en termes de rcidive locorgionale et la valeur prdictive des sous-types molculaires et de
lindice Ki67 dans les cancers du sein de stade pN0 aprs mastectomie. Notre tude conrme le pronostic favorable des cancers du
sein indemnes denvahissement ganglionnaire pathologique aprs
mastectomie et lymphadnectomie axillaire, avec des probabilits
de survie sans rechute locorgionale et de survie globale cinq
ans respectivement de 97 % et 94,7 % [4]. Aucun sous-type molculaire ntait associ un risque accru de rechute locorgionale.
En revanche, un indice Ki67 de plus de 20 % tait associ un pronostic pjoratif, non seulement en termes de rechute locorgionale
mais aussi de survie globale. La radiothrapie ne permettait pas
aprs une mastectomie damliorer le pronostic locorgional dans
la population globale ni dans les diffrents sous-groupes dnis par

les diffrents sous-types molculaires ou en fonction du risque de


rechute locorgionale.

1,0
0,8
0,6
0,4
Risque avec PMRT
Risque sans PMRT
Risque + avec PMRT
Risque + sans PMRT

0,2
0,0
0

Fig. 1. Survie sans rcidive locorgionale en fonction des sous-types molculaires


dans le groupe sans irradiation aprs la mastectomie (p = 0,1535). HER2 : human
epidermal growth factor receptor 2 ; RH : rcepteurs hormonaux ; TN : triple ngatif
RH et HER2 ; sous-type luminal A : RH+ et HER2 ; sous-type luminal B : RH+ et
HER2+ ; sous-type HER2+ : RH et HER2+.
Locoregional recurrence-free survival according to molecular subtypes in the nopostmastectomy radiotherapy group. HER2: human epidermal growth factor receptor 2;
HR: hormonal receptors; TN: triple-negative HR and HER2; luminal A subtype: HR+
and HER2; luminal B subtype: HR+ and HER2+; HER2+ subtype: HR and HER2+.

4
6
Temps (annes)

Fig. 2. Survie sans rcidive locorgionale selon la radiothrapie et les groupes


risques (p = 0,08338). PMRT : radiothrapie aprs la mastectomie ; Risque+ : groupe
haut risque de rcidive locorgionale (Ki67 > 20 %) ; Risque : groupe bas risque
de rcidive locorgionale (Ki67 20 %).
Locoregional recurrence-free survival in risk+ and risk groups according to whether or
not they received postmastectomy radiotherapy. PMRT: postmastectomy radiotherapy;
Risk+: high locoregional recurrence risk group (Ki67 > 20%); Risk: low locoregional
recurrence risk group (Ki67 20%).

J. Selz et al. / Cancer/Radiothrapie 18 (2014) 3546

41

Tableau 5
Risque de rcidive locorgionale et sous-types molculaires : donnes de la littrature.
Risk of locoregional recurrence and molecular subtypes: literature analysis.
tude

Priode de traitement,
nombre de patientes,
population tudie et suivi
mdian

Taux de rcidive locale et/ou


rgionale

Facteurs pronostiques
indpendants du risque de rcidive
locale et/ou rgionale en analyse
multifactorielle

Haffty et al., 2006 [16]

19802003
482 patientes
Tumorectomie/75 % de
tumeurs N
Suivi mdian : 7,9 ans

Rcidive locale 10 ans : 22 %


Rcidive locale 5 ans : 17 %
chez les triple ngatifs comme
pour les autres sous-types

NC

Nguyen et al., 2008 [21]

19982001
793 patientes
Tumorectomie/62 % de
tumeurs N
Suivi mdian : 70 mois

Rcidive locale 5 ans


Population globale : 1,8 %
Luminal Aa : 0,8 %
Luminal Bb : 1,5 %
HER2+c : 8,4 %
Basal (triple ngatif) : 7,1 %

Sous-type HER2+c (p = 0,012)


Sous-type basal (triple ngatif)
(p = 0,009)

Millar et al., 2009 [20]

498 patientes
Tumorectomie/70 % de
tumeurs N
Suivi mdian : 84 mois

Rcidive locorgionale 5 ans


Population globale : 4,2 %
Luminal Aa : 2 %
Luminal Bb : 4,3 %
HER2+c : 15,3 %
Basald : 14,8 %
Inclassables : 12,6 %

Tumeurs de grade 3 (p = 0,001)


Tumeurs N+ (p = 0,047)
Carcinome canalaire in situ
extensif (p = 0,007)

Voduc et al., 2010 [24]

19861992
1461 patientes
Tumorectomie/68 % de
tumeurs N
Suivi mdian : 12 ans

Rcidive locale et rcidive


rgionale 10 ans
Luminal Ae : 8 %/3 %
Luminal Bg : 10 %/8 %
Luminal-HER2i : 9 %/5 %
HER2 enrichedc : 21 %/16 %
Basal-liked : 14 %/14
Triple ngatif non basal :
8 %/7 %

Facteurs pronostiques
indpendants du risque de rcidive
locale
ge (p = 0,050)
Sous-type HER2+ enrichedc
(p = 0,019)
Facteurs pronostiques
indpendants du risque de rcidive
rgionale
ge (p = 0,035)
4 N+ (p = 0,025)
Sous-type HER2+ enrichedc
(p < 0,001)
Sous-type basald (p = 0,009)

Sanpaolo et al., 2011 [22]

20002008
774 patientes
Tumorectomie/69 % de
tumeurs N
Suivi mdian : 59 mois

Rcidive locale 5 ans


Population globale 4,4 %
Luminal Aa : 3,6 %
Luminal Bb : 9,1 %
HER2+c : 2,2 %
Basal (triple ngatif) : 4,8 %

ge (p = 0,003)
Taille tumorale (p = 0,0001)
Marges limites ou positives
(p = 0,00001)
Tumeurs de grade 3 (p = 0,049)

Arvold et al., 2011 [12]

19972006
1434 patientes
Tumorectomie/67,2 % de
tumeurs N
Suivi mdian : 85 mois

Rcidive locale 5 ans


Population globale : 2,1 %
Luminal Af : 0,8 %
Luminal Bh : 2,3 %
Luminal-HER2i : 1,1 %
HER2+c : 10,8 %
Triple ngatif : 6,7 %

ge (p = 0,009)
Sous-type HER2+c (p = 0,003)
Sous-type triple ngatif (p = 0,001)

Freedman et al., 2009 [14]

19902006
753 patientes
Tumorectomie/70 % de
tumeurs N
Suivi mdian : 45 mois

Rcidive locorgionale 5 ans


Tumeurs RH+ : 2,1 %
HER2+c : 4,6 %
Triple ngatif : 3,2 %

NC

Solin et al., 2009 [23]

19902003
519 patientes
Tumorectomie/75 % de
tumeurs N
Suivi mdian : 3,9 ans

Rcidive locale 5 ans


Triple ngatif : 8 %
Autres : 2 %

NC

Albert et al., 2010 [11]

19972002
756 patientes
Tumeurs N
Suivi mdian : 6 ans

Rcidive locorgionale 8 ans


Population globale : 5,9
Luminal Aa : 3,5 %
Luminal Bb : 13,4 %
HER2+c : 29,2 %
Basal (triple ngatif) : 5,8 %

Tumeurs HER2+ (p = 0,016)


Marges limites ou positives
(p = 0,001)
Tumeurs RH (HR = 2,37)
(p = 0,046)
Formes lobulaires (p = 0,004)

Dent et al., 2007 [13]

19871997
1601 patientes
50 % de tumeurs N
Suivi mdian : 97 mois

Rcidive locale : 12 % chez les


triple ngatif et 13 % dans les
autres sous-types

NC

42

J. Selz et al. / Cancer/Radiothrapie 18 (2014) 3546

Tableau 5 (Suite )
tude

Priode de traitement,
nombre de patientes,
population tudie et suivi
mdian

Taux de rcidive locale et/ou


rgionale

Facteurs pronostiques
indpendants du risque de rcidive
locale et/ou rgionale en analyse
multifactorielle

Ihemelandu et al., 2008


[17]

19982005
372 patientes (noires)
60 % de tumeurs N
Suivi mdian (maximum) :
8 ans

Rcidive locorgionale 5 ans


(mastectomie/tumorectomie)
Luminal Aa : 3,2/4,5 %
Luminal Bb : 11,8/5,6 %
HER2+c : 0/7,8 %
Basal (TN) : 8,6/10,7 %

Taille tumorale (p = 0,03)


Tranches de section atteintes
(p = 0,03)

Gabos et al., 2010 [15]

19982003
618 patientes
50 % de tumeurs N
Suivi mdian : 4,8 ans

Rcidive locorgionale
Population globale : 7,5 %
Luminal Aa : 3,4 %
Luminal Bb : 8,5 %
HER2+c : 14,7
Triple ngatif : 11 %

Facteurs pronostiques
indpendants du risque de rcidive
locorgionale dans la population
globale
Taille tumorale (p = 0,0048)
Tumeurs N+ (p < 0,0034)
Sous-type triple ngatif (p = 0,023)
Facteurs pronostiques
indpendants du risque de rcidive
locorgionale dans le groupe
tumorectomie
Tumeurs N+ (p = 0,0048)
Sous-type HER2+c (p = 0,0007)
Facteurs pronostiques
indpendants du risque de rcidive
locorgionale dans le groupe
mastectomie
Tumeurs N+ (p = 0,0047)
Sous-type triple ngatif (p < 0,0069)

Voduc et al., 2010 [24]

19861992
2000 patientes
Mastectomie/50 % de
tumeurs N
Suivi mdian : 12 ans

Rcidives locale et rgionale


10 ans
Luminal Ae : 8 %/4 %
Luminal Bg : 16 %/12 %
Luminal-HER2i : 20 %/20 %
HER2 enrichedc : 17 %/12 %
Basal-liked : 19 %/20 %
Triple ngatif non basal :
13 %/7 %

Facteurs pronostiques
indpendants du risque de rcidive
locale
Taille tumorale (p = 0,0024)
Tumeurs de grade 3 (p = 0,027)
Tumeurs N+ (p < 0,001)
Sous-type luminal Bg (p = 0,0059)
Sous-type luminal-HER2i
(p = 0,014)
Sous-type HER2+ enrichedc
(p = 0,047)
Sous-type basal-liked (p = 0,018)
Facteurs pronostiques
indpendants du risque de rcidive
rgionale
ge (p < 0,001)
Tumeurs de grade 3 (p = 0,0051)
Emboles (p = 0,015)
Tumeurs N+ (p = 0,013)
Sous-type luminal Bg (p < 0,001)
Sous-type luminal-HER2i
(p = 0,004)
Sous-type HER2+ enrichedc
(p = 0,003)
Sous-type basal-liked (p < 0,001)

Kyndi et al., 2008 [18]

19821990
1000 patientes
Mastectomie/6 % de
tumeurs N
Suivi mdian : 17 ans

Rcidive locorgionale
Luminal Aa : 12 %
Luminal Bb : 14 %
HER2+c : 16 %
Triple ngatif : 18 %

Les sous-types triple ngatif et


HER2+c sont des facteurs
pronostiques indpendants de
rcidive locorgionale dans la
population globale
Le sous-type triple ngatif est
associ un risque accru de
rcidive locorgionale dans les bras
irradiation (p = 0,004) et sans
irradiation post-mastectomie
(p = 0,01)
Le sous-type HER2+c est associ
un risque accru de rcidive
locorgionale dans le bras avec
irradiation (p < 0,001) mais pas
dans le bras sans irradiation
post-mastectomie

Wang et al., 2010 [25]

20002004
835 patientes
Mastectomie/tumeurs N+
Suivi mdian : 47 mois

Rcidive locorgionale 5 ans


Luminal Aa : 6,4 %
Luminal Bb : 14,8 %
HER2+c : 13 %
Triple ngatif : 12,4 %

Sous-type luminal Aa (p = 0,000)

J. Selz et al. / Cancer/Radiothrapie 18 (2014) 3546

43

Tableau 5 (Suite )
tude

Priode de traitement,
nombre de patientes,
population tudie et suivi
mdian

Taux de rcidive locale et/ou


rgionale

Facteurs pronostiques
indpendants du risque de rcidive
locale et/ou rgionale en analyse
multifactorielle

Mersin et al., 2011 [19]

20042008
1195 patientes
Mastectomie/40 % de
tumeurs N
Suivi mdian : 44 mois

Rcidive locorgionale
Population globale : 1,6 %
Luminal Aa : 0,6 %
Luminal Bb : 1,6 %
HER2+c : 4,8 %
Basal (triple ngatif) : 3,7 %

Rupture capsulaire (p = 0,003)


Tumeurs RO (p = 0,0001)

Prsente tude

20012008
699 patientes
Mastectomie/tumeurs N
Suivi mdian : 56 mois

Rcidive locorgionale 5 ans


(groupe sans irradiation
post-mastectomie)
Luminal Aa : 6,7 %
Luminal Bb : 15,2 %
HER2+c : 21,8 %
Triple ngatif : 13,3 %

Ki67 > 20 % (p < 0,0215)

CK 5/6 : cytokratines 5 et 6 ; EGFR : epidermal growth factor receptor ; HER2 : human epidermal growth factor receptor 2 ; RH : rcepteurs hormonaux ; RO : rcepteurs aux
estrognes ; RP : rcepteurs la progestrone ; N+ : avec envahissement ganglionnaire ; N : sans envahissement ganglionnaire ; HR : hazard ratio ; NC : non compar ;
Sous-type triple ngatif : HER 2 et RH.
a
Sous-type luminal A : RH+ et HER2.
b
Sous-type luminal B : RH+ et HER2+.
c
Sous-type HER2+ : RH et HER2+.
d
Sous-type basal : RH et HER2 et CK 5/6+ et/ou EGFR+.
e
RH+ et HER2 et Ki67 < 14 %.
f
RH+ et HER2 et grade 1 ou 2.
g
RH+ et HER2 et Ki67 14 %.
h
RH+ et HER2 et grade 3.
i
HR+ et HER2+.

le risque de rechute locale et/ou rgionale en fonction des soustypes molculaires dnis partir de six biomarqueurs (rcepteurs
des estrognes, rcepteurs de la progestrone, HER2, EGFR, CK5/6,
Ki67) dans une srie de 1461 patientes [24]. Si les tumeurs luminales A (exprimant des rcepteurs hormonaux mais non HER2 et
avec un indice Ki67 de moins de 14 %) avaient un pronostic trs
favorable, les sous-types HER2+ taient associs un risque accru
de rechute locorgionale et les cancers basaux (exprimant ni les
rcepteurs hormonaux ni HER2 mais CK5/6 et/ou EGFR) rechutaient
plus rgionalement. Les sous-types luminal B (exprimant les rcepteurs hormonaux mais non HER2 et avec un indice KI67 de 14 %
ou plus), luminal-HER2 (exprimant les rcepteurs hormonaux et
HER2), ou triple ngatif non basal (exprimant ni les rcepteurs
hormonaux ni HER2 ni CK5/6 ni EGFR) ntaient quant eux pas
associs un risque accru de rechute locorgionale.
Dans leur tude portant sur 1434 patientes, Arvold et al. rapportaient un risque accru de rechute locorgionale pour les sous-types
HER2+ et triple ngatif comparativement aux tumeurs luminales
A (exprimant les rcepteurs hormonaux mais non HER et de grade
12) [12]. Pour les tumeurs luminales B (exprimant les rcepteurs
hormonaux mais non HER et de grade 3), il existait une tendance
un risque accru mais non signicatif de rechute locorgionale,
Parmi les 519 patientes tudies, Solin et al. ont mis en vidence un
risque de rechute locale plus lev dans les tumeurs triple ngatives
comparativement aux tumeurs exprimant les rcepteurs hormonaux et/ou HER2 [23].
Plusieurs tudes quant elles nont pas montr de corrlation
entre les phnotypes triple ngatif et HER2+, et le risque de rechute
locorgionale [14,16,20,22].
4.1.2. Aprs mastectomie
Ltude de Kyndi et al., est lune des rares avoir tudi non
seulement la valeur pronostique mais aussi la valeur prdictive
des sous-types molculaires chez 1000 patientes considres
comme atteintes dun cancer haut risque de rechute (atteignant
les ganglions et/ou de stade pT3T4) traites dans le cadre des
essais danois dirradiation aprs mastectomie 82b et 82c [18].
En analyse multifactorielle, les sous-types molculaires HER2+

et triple ngatif taient associs un risque accru de rechute


locorgionale. Les auteurs ont rapport galement un bnce
de la radiothrapie aprs la mastectomie proportionnellement
moins important pour ces tumeurs comparativement au sous-type
luminal A, suggrant une potentielle radiorsistance en particulier
pour les tumeurs HER2+. Dans ltude de Voduc et al., parmi les
2000 patientes traites par mastectomie avec ou sans irradiation,
tous les sous-types exceptes les tumeurs triple ngatives non
basales et les tumeurs luminales A, taient associs un risque
accru de rechute locorgionale [24]. Les tumeurs luminales A reprsentaient l encore le sous-groupe de pronostic le plus favorable.
Wang et al. ont rapport un risque accru de rechute locorgionale
aprs mastectomie dans les cancers du sein de type triple ngatif
ou surexprimant HER2, avec envahissement ganglionnaire [25].
En analyse multifactorielle, le sous-type luminal A tait associ
une meilleure probabilit de survie sans rechute locorgionale.
Dans ltude de Mersin et al., aucun des sous-types molculaires ntaient prdictif de risque de rechute locorgional en
analyse multifactionelle [19]. Dans cette srie rcente portant sur
1195 patientes atteintes majoritairement de tumeur T1c ou T2 avec
dans 60 % des cas un envahissement ganglionnaire, le taux de
rechute locorgionale ntait que de 1,6 %. On notera que 61 % des
patientes avaient t irradies et que le traitement systmique correspondait aux pratiques cliniques actuelles.
4.1.3. Aprs traitement conservateur ou mastectomie
Albert et al. se sont spciquement intress aux cancers du
sein de stade T1a, bN0 et ont rapport, mme pour ces petites
tumeurs, un risque accru de rechute locorgionale quand la tumeur
nexprimait pas les rcepteurs hormonaux ou exprimait HER2 [11].
Dans ltude de Gabos et al. portant sur une srie de 618 patientes,
seul le sous-type triple ngatif tait associ un risque accru de
rechute locorgionale en analyse multifactorielle [15]. De facon
intressante, les auteurs ont rapport les rsultats de lanalyse
multifactorielle en fonction du type de traitement local. Dans le
groupe de patientes traites de manire conservatrice, seuls le
sous-type HER2+ et la prsence dun envahissement ganglionnaire
taient associs un risque accru de rechute locorgionale. Dans le

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groupe de patientes traites par mastectomie, seules les tumeurs


triple ngatives et l encore lexistence dun envahissement ganglionnaire taient prdictifs du risque de rechute locorgionale. On
notera que parmi les 273 patientes atteintes dune tumeur surexprimant HER2, seules 30 ont recu un traitement par trastuzumab et
que parmi les 369 patientes traites par mastectomie, environ 60 %
ont bnci dune irradiation.
Dent et al. nont pas retrouv dassociation signicative entre
le sous-type triple ngatif et le risque de rcidive locale dans leur
srie de 1601 patientes [13]. Ltude dIhemelandu et al. tait elle
aussi ngative [17].
La nature rtrospective de ces sries, lhtrognit en termes
de population tudie, de dnition des diffrents sous-types
molculaires, de traitement systmique avec le plus souvent une
sous-utilisation des inhibiteurs de laromatase, du trastuzumab
et des taxanes rendent difcile linterprtation et lutilisation
de ces donnes ce jour, en particulier chez les patientes
indemnes denvahissement ganglionnaire aprs la mastectomie. Il
existe actuellement un certain nombre de donnes sur limpact
locorgional du trastuzumab et des tudes de laboratoire suggrent la possibilit de renverser la potentielle radiorsistance
des tumeurs surexprimant HER2 grce aux thrapies anti-HER2
[3032]. Aujourdhui, les thrapies anti-HER2 sont de plus en plus
utilises, surtout depuis que la publication de donnes suggrant
un impact pronostic de HER2, mme dans les tumeurs de moins de
1 cm et de stade pN0, et lintrt du trastuzumab adjuvant pour ces
tumeurs de petite taille [33]. Ainsi, limpact pronostic et la valeur
prdictive potentielle des sous-types molculaires prcdemment
suggrs pourraient tre moindres de nos jours et doivent tre
vris avec les thrapies actuelles. Par ailleurs, dans les tudes
valuant limpact des sous-types molculaires aprs mastectomie,
la proportion variable des patientes ayant bnci dune irradiation aprs la mastectomie peut gner linterprtation des rsultats.
Outre la nature rtrospective de notre tude et le fait que
seuls 26 des 81 patientes atteintes dune tumeur HER2+ aient
recu du trastuzumab, dautres biais potentiels peuvent grever
linterprtation de nos rsultats. En particulier, un nombre plus
important de patientes permettant dacqurir une puissance statistique suprieure pourrait permettre de mettre en vidence, si elle
existe, une diffrence signicative en termes de contrle locorgional en fonction du sous-type molculaire ou de la ralisation ou non
dune irradiation adjuvante. Par ailleurs, un suivi plus long semble
aussi ncessaire pour valuer au mieux le risque de rechute locorgionale et le taux de survie globale. En effet, certains auteurs ont
montr que pour les sous-types HER2+ et triple ngatif il existait un
risque de rechute locorgionale essentiellement pendant les trois
premires annes alors que pour les autres sous-types, le risque de
rechute locorgionale restait constant avec le temps [13,25].
La majorit des patientes de notre tude (96,5 %) taient
atteintes dune tumeur classe pT1 ou pT2 en labsence de chimiothrapie no-adjuvante. Malgr une petite taille histologique, ces
patientes ont toutes bnci dune mastectomie. En effet, dans
23,4 % 32,5 % des cas, il existait une multifocalit clinique justiant
un traitement radical, avec dans 54,9 % 70,2 % une multifocalit histologique confortant lindication de mastectomie chez ces
patientes. Les autres raisons ayant pu justier un traitement radical taient les suivantes : souhait de la patiente, difcult dobtenir
un rsultat esthtique satisfaisant compte tenu de la localisation
tumorale et/ou de la taille du sein, et plus rarement ncessit
dobtenir des marges ngatives.
4.2. Traitement locorgional et sous-types molculaires
Peu dtudes ont valu limpact des sous-types molculaires
sur la stratgie thrapeutique locorgionale. Malgr un risque accru
de rechute locorgionale et une potentielle radiorsistance, aucune

donne ne permet ce jour dexclure une attitude conservatrice


dans les tumeurs surexprimant HER2 ou triple ngatives. Il nexiste
pas non plus dargument formel pour poser lindication dune irradiation aprs la mastectomie sur la seule nature HER2+ ou triple
ngative de la maladie. Dans leur revue de la littrature, Lowery
et al. ont rapport le risque de rechute locorgionale en fonction du
type de traitement local [29]. Le traitement conservateur tait associ un moins bon contrle locorgional pour les sous-types HER2+.
Nanmoins, trs peu de patientes ont pu bncier dun traitement anti-HER2. Aucune diffrence signicative ntait retrouve
en termes de contrle locorgional en fonction du type de traitement local pour le sous-type triple ngatif, sachant que 44 % des
patientes ont t irradies aprs la mastectomie.
Dans leur tude, Abdulkarim et al. ont retrouv un risque accru
de rechute locorgionale dans les cancers du sein triple ngatifs
classs T1T2N0 traits par mastectomie sans radiothrapie comparativement ceux ayant bnci dun traitement conservateur, et
suggraient un bnce potentiel dune irradiation aprs la mastectomie dans les cancers du sein triple ngatifs [34]. Nanmoins,
ils nont pas tudi directement le risque de rechute locorgionale aprs mastectomie en fonction que les patientes avaient t
irradies ou non aprs la mastectomie. Wang et al. ont tudi prospectivement limpact de la radiothrapie aprs la mastectomie dans
les cancers du sein triple ngatifs de stade III chez des patients qui
ont aussi recu une chimiothrapie adjuvante [35]. Ladjonction de
la radiothrapie amliorait les probabilits de survie sans rechute
et de survie globale, les donnes concernant spciquement les
rechutes locorgionales nayant pas t rapportes.
4.3. Valeur pronostique locorgionale et valeur prdictive du
Ki67 dans le cancer du sein
Quelques tudes ont rapport un impact pronostique pjoratif
du grade histologique tumoral sur le risque de rechute locorgionale [36,37]. Peu dtudes ont explor la valeur pronostique
locorgionale des marqueurs de prolifration et la valeur pronostique des sous-types molculaires, dnis en immuno-histochimie,
a rarement t tudie en tenant compte de ces marqueurs.
Mamounas et al. ont rapport une association signicative entre le
Recurrence Score et le risque de rechute locorgionale, cinq gnes
de prolifration, dont le Ki67, prenant une part importante dans
la formule de calcul [38,39]. Voduc et al. ont galement rapport
un impact pronostique locorgional ngatif du sous-type luminal
B, dni comme exprimant les rcepteurs des estrognes et/ou de
la progestrone et avec in indice Ki67 de plus de 14 %, aprs mastectomie avec un risque de rcidive locale dix ans de 22 % dans
les cancers du sein luminaux B de grade III classs T1-2N0-1 en
labsence de radiothrapie aprs mastectomie [24]. Enn, plusieurs
tudes ont retrouv un risque accru de rechute locorgionale dans
les cancers du sein triple ngatif ou basal-like et pour les sous-types
HER2+ connus pour tre des maladies prolifrantes.
ce jour, un certains nombre de donnes dans la littrature
plaident en faveur non seulement de la valeur pronostique mais
aussi de la valeur prdictive du Ki67 en termes de sensibilit aux
traitements systmiques [40].
4.4. Existe-t-il une dnition immuno-histochimique
consensuelle des sous-types molculaires ?
Des donnes de plus en plus nombreuses dans la littrature
saccordent sur le fait que le cancer du sein est une maladie trs
htrogne, avec non pas un mais des cancers du sein dont lhistoire
naturelle, le pronostic en termes de survie globale et la sensibilit aux traitements systmique sont trs diffrents. Au moins
quatre sous-types molculaires distincts, ont pu tre individualiss
en fonction de leur prol dexpression gnique [6]. Pour pouvoir

J. Selz et al. / Cancer/Radiothrapie 18 (2014) 3546

exploiter ces donnes grande chelle et dans le cadre dtudes


rtrospectives, une approximation immuno-histochimique base
sur ltude de lexpression tumorale des rcepteur hormonaux et
de HER2 peut tre utilise. Nanmoins, mme si de nombreuses
tudes ont montr la abilit de cette approximation immunohistochimique, la gntique reste le gold standard [8]. Il nexiste
pas de consensus concernant la meilleure dnition immunohistochimique adopter pour dnir les sous-types molculaires et
lutilisation dune approximation immuno-histochimique constitue un biais incontournable. Carey et al. ont montr que seulement
30 50 % des tumeurs luminales B taient exprimaient HER2 [8]. Par
ailleurs, la corrlation entre tumeurs triples ngatives en immunohistochimie et cancers basal-like selon leur prol dexpression
gntique nest pas parfaite. Cheang et al. ont montr que le pronostic des cancers du sein basal-like dnis par cinq biomarqueurs
(rcepteurs des estrognes, rcepteurs de la progestrone, HER2,
CK5/6, EGFR) tait meilleur que celui des tumeurs triple ngatives
et que le pronostic pjoratif des tumeurs triples ngatives tait
essentiellement li celles exprimant les marqueurs basaux [10].
Bien que Cheang et al. et Voduc et al. aient montr la pertinence de lindice Ki67 pour distinguer les sous-types luminaux A
et B, nous avons choisi de ne pas intgrer lindice Ki67 dans notre
dnition des sous-types molculaires [9,24]. En effet, le seuil utiliser pour dnir une tumeur comme prolifrante ou non est sujet
controverses dans la littrature, si certains utilisent un seuil de
10 %, dautres le xent 20 % et dautres encore utilisent la valeur
mdiane ou la moyenne. Par ailleurs, la meilleure mthode pour
dvelopper un seuil permettant de distinguer un marqueur tumoral
positif de ngatif ou lev de faible est trs discute. Actuellement, il
nexiste pas de consensus sur le seuil utiliser en pratique courante
pour lindice Ki67 et la socit amricaine de cancrologie clinique
na pas rpertori lindice Ki67 dans les marqueurs tumoraux raliser en routine [41]. Dans notre tude, nous avons x le seuil de
positivit 20 %, comme cela a t rapport par Penault-LLorca et al.
[26].
5. Conclusion
Les diffrents sous-types molculaires de cancer du sein ne
semblent pas associs un risque accru de rechute locorgionale
dans les cancers du sein indemnes denvahissement ganglionnaire
aprs mastectomie. En revanche, un indice Ki67 de plus de 20 %
semble individualiser un sous-groupe de patientes haut risque
de rechute locorgionale et de dcs. Le bnce dune irradiation adjuvante pour ces patientes atteintes de cancer haut risque
devrait tre tudi prospectivement.
Dclaration dintrts
Les auteurs dclarent ne pas avoir de conits dintrts en relation avec cet article.
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