ARTIGO ORIGINAL / ORIGINAL ARTICLE

ARQGA / 990

RESULTADOS DO TRANSPLANTE
HEPTICO EM PORTADORES DE
HEPATOCARCINOMA
Mnica Beatriz PAROLIN1, Jlio Czar Uili COELHO2, Jorge E. Fouto MATIAS3,
Vanessa PUCCINELLI4, Rossano JARABIZA5 e Srgio O. IOSHII6

RESUMO Racional O hepatocarcinoma uma das doenas malignas mais comuns em todo o mundo. O transplante
heptico boa opo teraputica para os pacientes com hepatocarcinoma em fase inicial, alcanando ndices de sobrevida
semelhantes aos encontrados nos pacientes cirrticos transplantados sem malignidade heptica. Objetivo - Avaliar a
evoluo de pacientes cirrticos com hepatocarcinoma submetidos a transplante heptico no Servio de Transplante
Heptico do Hospital de Clnicas da Universidade Federal do Paran, Curitiba, PR. Mtodos - Estudo retrospectivo dos
pacientes cirrticos com hepatocarcinoma submetidos a transplante ortotpico de fgado no perodo de setembro de 1991
a setembro de 2000. O diagnstico do tumor foi estabelecido durante os exames pr-transplante em cinco doentes e foi
achado incidental no fgado nativo em trs. Nos pacientes com diagnstico pr-operatrio de hepatocarcinoma adotou-se
como critrio de elegibilidade para o transplante, a presena de tumor nico de dimetro 5 cm ou at trs leses com
dimetro 3 cm cada, ausncia de invaso tumoral da veia porta ou de metstases extra-heptica. Foram avaliados como
parmetros principais a sobrevida do paciente e a ocorrncia de recidiva tumoral aps o transplante. Resultados - A
principal causa de doena heptica pr-transplante foi a hepatite por vrus C (50%). No exame do fgado explantado, a
maioria dos pacientes (6/8, 75%) tinha leso nica; um paciente tinha dois ndulos e em outro detectou-se hepatocarcinoma
multifocal incidentalmente no fgado nativo. O tamanho do tumor variou de 0,2 a 5,0 cm. Nenhum dos casos apresentou
invaso vascular ou linfonodal. Todos os pacientes permaneceram vivos e livres de recurrncia tumoral durante o tempo
do estudo, sendo a mediana de seguimento de 18,5 meses (variando de 5-29 meses). Concluso - O transplante heptico
boa opo teraputica nos pacientes cirrticos com hepatocarcinoma em fase inicial. Com seleo adequada, o transplante
heptico oferece excelentes ndices de sobrevida livre de recurrncia tumoral.
DESCRITORES Transplante de fgado. Hepatocarcinoma. Doena heptica crnica.

Servio de Transplante Heptico e Servio de Anatomia Patolgica do Hospital de Clnicas da Universidade Federal do Paran (HC-UFPR), Curitiba, PR.
1
Mdica hepatologista do Servio de Transplante Heptico do HC-UFPR.
2
Chefe do Servio de Transplante Heptico do HC-UFPR.
3
Mdico cirurgio do Servio de Transplante Heptico HC-UFPR.
4
Mdica residente do Servio de Cirurgia do Aparelho Digestivo HC-UFPR.
5
Estudante do 6 ano do Curso de Graduao em Medicina da UFPR.
6
Professor Adjunto do Servio de Anatomia Patolgica do HC-UFPR.
Endereo para correspondncia: Dra. Mnica Beatriz Parolin - Rua Lamenha Lins 2280 - 80220-080 - Curitiba, PR. e-mail: mbparolin@hotmail.com

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Parolin MB, Coelho JCU, Matias JEF, Puccinelli V, Jarabiza R, Ioshii SO. Resultados do transplante heptico em portadores de hepatocarcinoma

INTRODUO

PACIENTES E MTODOS

O hepatocarcinoma (HCC) uma das doenas malignas mais

comuns em todo o mundo, com incidncia estimada de aproximadamente um milho de novos casos ao ano. A grande maioria dos HCC
se instala em portadores de cirrose heptica, os quais apresentam
risco da ordem de 20% de desenvolver o tumor em 5 anos(3).
A resseco cirrgica a terapia de eleio nas neoplasias primrias
do fgado e a nica a oferecer a possibilidade de cura. Infelizmente,
menos de 30% dos pacientes com HCC so candidatos ao tratamento
cirrgico no momento do diagnstico, devido ao tamanho do tumor, a
pobre reserva funcional secundria hepatopatia crnica ou
disseminao extra-heptica. A resseco cirrgica do HCC usualmente
se restringe aos pacientes com leses solitrias, com funo heptica
extremamente bem preservada e sem evidncia de hipertenso portal.
Nessas condies favorveis, a sobrevida em 5 anos aps a resseco,
pode chegar a 50%(5, 11). Lamentavelmente, a recurrncia tumoral aps
a resseco cirrgica invariavelmente elevada, podendo exceder 50%
em 5 anos(3, 12). A recidiva usualmente afeta o parnquima heptico
remanescente e pode resultar da disseminao a partir do tumor primrio
ou ser um carcinoma metacrnico em fgado cirrtico predisposto.
Ao contrrio da resseco cirrgica que trata apenas o tumor, o
transplante heptico (TH) oferece abordagem mais adequada do ponto
de vista oncolgico pois, alm de remover o tumor, substitui o parnquima heptico comprometido por fgado normal, restabelecendo sua
funo, diminuindo as recidivas em casos selecionados e retirando
todo o tecido cirrtico que pr-maligno. Os primeiros resultados do
TH em casos de HCC foram desapontadores, com ndices de recurrncia
de 48% a 75% em 3 anos e sobrevida de 25% a 31% em 3 anos, pois
incluam, principalmente, pacientes com doena avanada(8, 13, 14). A
observao de que pacientes cirrticos com tumores pequenos no
detectados nos exames pr-transplante (tumores incidentais),
apresentavam ndices de sobrevida livre de recurrncia do tumor
indistinguveis dos cirrticos sem malignidade, reascendeu o entusiasmo
sobre o potencial curativo do TH em relao ao HCC(12, 17). Estudos
subseqentes demonstraram que o estdio do HCC fator crucial
para a obteno de bons resultados aps o transplante e que quando
o TH realizado em pacientes com tumores solitrios com dimetro
5 cm ou at 3 leses de dimetro 3 cm cada e sem evidncia de
invaso vascular ou disseminao extra-heptica, a recurrncia
desprezvel e os ndices de sobrevida (75% em 4 anos) so muito
semelhantes aos encontrados nos pacientes sem HCC(2, 10, 11, 12, 15).
O objetivo do presente estudo foi avaliar a evoluo dos pacientes
cirrticos com HCC submetidos a transplante heptico no Servio de
Transplante Heptico do Hospital de Clnicas da Universidade Federal
do Paran, Curitiba, PR (STH-HC-UFPR), particularmente no que
tange s taxas de sobrevida e recurrncia do tumor no seguimento
ps-transplante.

Cento e oitenta e trs transplantes de fgado (172 transplantes

primrios e 11 retransplantes) foram realizados no STH-HC-UFPR
no perodo compreendido entre setembro de 1991 a setembro de
2000. Oito pacientes tinham o diagnstico patolgico de HCC no
fgado nativo removido durante o transplante. O diagnstico prtransplante do HCC foi estabelecido pela presena de massa intraheptica consistente com HCC, identificada atravs de exames de
imagem (tomografia computadorizada ou ressonncia magntica) e
nvel de alfa-fetoprotena superior a 40 ng/mL, por leso hipervascularizada arteriografia heptica com aspecto caracterstico de HCC,
ou por estudo histolgico em biopsia dirigida do tumor. Em todos os
casos em que o HCC foi detectado na fase pr-transplante, o diagnstico foi confirmado pelo exame histolgico do explante heptico.
Tumor incidental foi definido como HCC identificado apenas na
avaliao patolgica do fgado nativo com exames da fase prtransplante, mostrando nvel srico normal de alfa-fetoprotena
(< 20 ng/mL) e ausncia de leso tumoral nos estudos radiolgicos.
No STH-HC-UFPR, para rastreamento do HCC nos candidatos a
TH, so realizadas dosagem do nvel srico de alfa-fetoprotena e
ultra-sonografia heptica a cada 6 meses.
Nos pacientes com diagnstico pr-transplante de HCC, o estdio
pr-operatrio incluiu a realizao de tomografia computadorizada de
trax, abdome e crnio, cintilografia ssea e eco Doppler de veia
porta. Como critrio de elegibilidade para o TH, considerou-se a
presena de tumor nico de dimetro 5 cm ou at trs leses com
dimetro 3 cm cada, ausncia de invaso tumoral da veia porta ou de
metstase extra-heptica.
O protocolo adotado pelo STH-HC-UFPR para deteco da
recurrncia do tumor aps o TH consta da realizao, a cada 4 meses
no primeiro ano, a cada 6 meses no segundo ano e, ento anualmente,
de alfa-fetoprotena, tomografia computadorizada de trax, abdome e
crnio, e cintilografia ssea
Os pronturios mdicos foram revisados para coleta dos seguintes
dados: idade na poca do transplante, sexo, etiologia da doena heptica,
grau de disfuno heptica na fase pr-transplante de acordo com
classificao de Child-Pugh, poca de diagnstico do tumor (prtransplante ou tumor incidental), administrao de tratamento adjuvante
na fase pr-transplante (p. ex. quimioembolizao), esquema de
imunossupresso adotado, evidncia de recidiva do tumor e sobrevida
aps o TH. Foram tambm analisadas as caractersticas histopatolgicas
dos tumores identificados nos explantes, tais como nmero, localizao,
tamanho (na presena mais de uma leso considerou-se o dimetro da
maior leso), presena de invaso vascular macro ou microscpica e
presena de infiltrao neoplsica em linfonodos.
Os resultados foram expressos como mediana e variao ou percentagens.

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RESULTADOS
Entre os 172 pacientes submetidos a TH primrio foram identificados 8 pacientes com diagnstico patolgico de HCC no fgado
explantado. A amostra estudada compreendeu sete homens (87,5%) e
uma mulher (12,5%) com mediana de idade de 51 anos, variando de 5
a 60 anos. As principais caractersticas clnicas dos pacientes
portadores de HCC submetidos a TH esto expostas na Tabela 1. A
infeco pelo vrus da hepatite C foi a principal causa de doena
heptica crnica no grupo, estando presente em 50% dos pacientes
(n = 4). Trs dos oito pacientes apresentavam boa reserva funcional
heptica (Child A), sendo o tumor a principal indicao para o TH
(casos 4, 7 e 8, Tabela 1).
Em cinco dos oito casos (62,5%) o tumor foi diagnosticado na
avaliao pr-transplante. Nos pacientes com HCC detectado no
rastreamento pr-transplante, o tamanho da leso variou de 1,0 a
5,0 cm. Quatro dos cinco pacientes com diagnstico tumoral prtransplante realizaram quimioembolizao arterial do HCC enquanto
aguardavam o transplante, com intervalo entre 4 a 18 meses antes do
procedimento cirrgico.
Em trs dos oito pacientes com HCC (37,5%) o TH foi indicado
pela doena heptica avanada, sendo o tumor detectado apenas no
exame do explante heptico. Dois dos trs apresentavam leses nicas
com tamanho de 0,5 cm (caso 5) e 4,0 cm (caso 2), respectivamente.
Em uma paciente com cirrose biliar primria, identificou-se HCC
multifocal no exame do explante (caso 1, maior ndulo com 0,4 cm de
dimetro). Na reviso do pronturio mdico dos trs pacientes com
tumor incidental, os exames de ultra-sonografia heptica e alfafetoprotena realizados aproximadamente 6 meses antes da cirurgia,
no apresentavam alteraes que sugerissem neoplasia maligna
heptica.

A anlise patolgica dos explantes revelou, na maioria dos casos,

leso tumoral nica (6/8, 75% ), com tamanho variando de 0,2 a 5,0
cm, conforme exposto na Tabela 1. Em seis dos oito casos, classificouse o HCC como bem diferenciado e em dois como moderadamente
diferenciado. No foram observados linfonodos com metstases ou
invaso vascular micro e macroscpica em nenhum dos oito casos.
O esquema de imunossupresso primria adotado foi ciclosporina
em microemulso e prednisona em cinco pacientes e FK-506 e
prednisona em trs. A mediana de seguimento ps-transplante no
grupo estudado foi 18,5 meses, variando de 5 a 29 meses. At o
presente nenhum caso de recidiva foi evidenciado, os pacientes
apresentam boa funo do enxerto e a taxa de sobrevida de 100%.
DISCUSSO
Os resultados do presente estudo confirmam que pacientes
cirrticos com HCC em fase inicial podem se beneficiar do TH se
adequadamente selecionados. Na amostra estudada, composta de cinco
pacientes com tumores diagnosticados na fase pr-TH e trs com
tumores incidentais, todos sem evidncia de invaso vascular ou
disseminao extra-heptica, a sobrevida livre de recurrncia tumoral
foi de 100%, sendo a mediana de seguimento de 18,5 meses. No
presente estudo utilizaram-se como critrios para eligibilidade ao TH
em pacientes cirrticos com HCC, a presena de ndulo solitrio de
at 5 cm ou at trs ndulos de dimetro igual ou inferior a 3 cm cada,
baseados na experincia positiva de outros pesquisadores(11). Diversos
autores demonstraram que o TH em pacientes cirrticos com tumores
pequenos, sem evidncia de invaso vascular ou disseminao extraheptica, associa-se a ndices de sobrevida livre de recidiva em 4 anos
de at 75% e com recurrncia tumoral aceitvel, variando de 3% a 8%
em 3 anos(2, 10, 11, 12, 15). Acredita-se que a seleo rigorosa dos candidatos

TABELA 1 Caractersticas clnicas e tumorais em oito pacientes cirrticos portadores de hepatocarcinoma submetidos a transplante heptico
Caractersticas do HCC (explante) Sobrevida
Caso

Sexo

Idade

Doena

Child

heptica

Diagnstico

QE

tamanho

invaso

ps-TH (meses)

pr-TH HCC

pr-TH

leses

(cm)

vascular

sem recidiva

multifocal

0,4*

29
26

60

CBP

14

VHB

01

4,0

47

VHC

01

4,5

24

60

VHC

02

2,5

20

55

Criptognica

01

0,5

17

57

VHC+lcool

01

5,0

17

46

VHC

01

2,0

11

Criptognica

01

1,5

Abreviaturas: HCC = hepatocarcinoma; TH = transplante heptico; QE - quimioembolizao; CBP = cirrose biliar primria; VHB = vrus da hepatite B; VHC = vrus da hepatite C.
* dimetro do maior ndulo tumoral

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a TH e portadores de HCC seja responsvel pela excelente sobrevida

livre de recidiva observada no presente estudo, apesar desta pequena
casustica e do seguimento ps-transplante dessa coorte de pacientes
ser limitado, de aproximadamente 2 anos. Embora a recurrncia do
HCC ocorra na grande maioria das vezes nos primeiros 2 anos aps o
TH, tal complicao j foi documentada aps intervalos maiores(9).
Outro fato que contribuiu para os bons resultados obtidos foi a incluso
de trs pacientes com carcinoma incidental, grupo que sabidamente
apresenta bom prognstico(1, 17).
O TH o nico tratamento que assegura a completa remoo de
todos os focos hepticos de tumor, bem como o tecido sob risco de
recurrncia tumoral, resultando em ndices de sobrevida livre de tumor
significativamente superiores aos obtidos pela resseco tumoral e
indistingveis dos resultados do TH em cirrticos sem malignidade
heptica (3, 12, 15, 17). Entretanto, para que tais resultados sejam
alcanados, fundamental a seleo adequada de pacientes com HCC
em fase inicial, de maneira a reduzir a recidiva a nveis aceitveis,
evitando-se o desperdcio de rgos por transplantes fadados ao
insucesso. Analisando-se retrospectivamente as primeiras publicaes
sobre pacientes com HCC submetidos a transplante heptico,
constata-se que muitos dos pacientes eram portadores de doena
tumoral avanada, j com invaso vascular macroscpica ou
disseminao extra-heptica, o que justifica os maus resultados at
ento obtidos com o TH(8, 12, 13, 14, 15).
A escassez de rgos um srio problema a ser enfrentado quando
se indica o TH em portadores de HCC. A disparidade entre o nmero
crescente de pacientes em fila para TH e a escassez de doaes
tendem a elevar progressivamente o tempo de espera, j superior a
1 ano em muitos centros. Como o tempo necessrio para o HCC
dobrar de tamanho estaria em torno de 4 a 6 meses, enquanto esperam
em lista, os pacientes correm o risco de haver progresso do tumor
para um estdio no qual o TH seja invivel (invaso vascular ou
disseminao extra-heptica). Para superar esses obstculos, diferentes estratgias tm sido utilizadas tais como o emprego de fgados
retirados de portadores de doenas metablicas, tais como a polineuropatia amiloidtica familial (transplante domin), fgados
marginais e, mais recentemente, a possibilidade de realizao de
transplante inter vivo, utilizando-se o lobo direito do doador(17).
Como essas alternativas so acessveis a poucos candidatos a TH,
muitos programas de transplante preconizam tratamento antineoplsico adjuvante durante o perodo pr-TH atravs da quimioembolizao arterial do HCC(3, 7, 17). Na presente srie, quatro pacientes

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com diagnstico tumoral pr-transplante realizaram quimioembolizao arterial do HCC em intervalo varivel antes da cirurgia do
transplante (4 a 18 meses). A quimioembolizao estratgia atraente
devido ao seu efeito antitumoral (isquemia e ao local do quimioterpico), possibilidade de ser realizada periodicamente com boa
tolerncia e apresentar mnima toxicidade sistmica(5). O objetivo
dessa tcnica induzir a necrose tumoral, reduzindo ou retardando
o crescimento da leso e sua disseminao durante o perodo de
espera em lista.
Recentemente HARNOIS et al.(7) publicaram a experincia da
Clinica Mayo na realizao peridica de quimioembolizao arterial
do HCC em pacientes cirrticos aguardando o TH. Vinte e quatro
pacientes cirrticos com menos de trs leses tumorais com dimetro
inferior a 5 cm cada e sem evidncia de invaso vascular ou de
metstases extra-hepticas completaram o protocolo de quimioembolizaes a cada 2 meses com mitomicina, doxorrubicina e cisplatina.
O tempo mdio em lista de espera foi de 167 dias. O procedimento foi
bem tolerado e nenhum dos pacientes desenvolveu recurrncia do
tumor aps o TH (seguimento mdio de 29, 2 meses, variando de 9 a
55 meses). A sobrevida livre de recurrncia do tumor em 1 e 2 anos foi
de 91% e 84%, respectivamente. Baseados no protocolo empregado
na Clnica Mayo e em outros centros, os autores do presente estudo
excluram a azatioprina do esquema imunossupressor com o objetivo
de reduzir o risco de recidiva viral e tumoral, mediante emprego de
imunossupresso menos intensa(4, 16).
O transplante heptico hoje a modalidade teraputica de eleio
no STH-HC-UFPR para pacientes cirrticos com HCC inicial, restrito
ao fgado e sem evidncia de invaso vascular ou disseminao extraheptica. Devido a atual tendncia de aumento do tempo de espera em
lista para TH, hoje oscilando entre 10 a 12 meses, tem-se adotado a
prtica de realizar, a cada 2 meses, arteriografia heptica com
quimioembolizao do HCC, enquanto o paciente aguarda a cirurgia
do transplante, baseado nos bons resultados obtidos com essa prtica
no Programa de Transplante Heptico da Clnica Mayo(7). De acordo
com a experincia de HARNOIS et al.(7), tem-se restringido a realizao
de quimioembolizao em pacientes com reserva heptica funcional
razovel (Child A e B), pelo risco elevado de grave descompensao
de doena heptica em pacientes Child C.
Concluindo, os resultados do presente estudo indicam que o TH
constitui boa opo teraputica potencialmente curativa em pacientes
cirrticos com HCC em fase precoce, associando-se a excelentes ndices
de sobrevida livre de recurrncia tumoral.

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Parolin MB, Coelho JCU, Matias JEF, Puccinelli V, Jarabiza R, Ioshii SO. Results of orthotopic liver transplantation for hepatocellular
carcinoma. Arq Gastroenterol 2001;38(4):216-220.
ABSTRACT Background Hepatocellular carcinoma is one of the most common malignancies worldwide. Liver transplantation has
emerged as a good option for early-stage hepatocellular carcinoma yielding survival rates as good as for recipients without this type of
tumor. Objective - To assess the outcome of cirrhotic patients with hepatocellular carcinoma undergoing liver transplantation at the Liver
Transplantation Service of the "Hospital de Clnicas", Federal University of Paran, Curitiba, PR, Brazil. Methods - Retrospective study
of cirrhotic patients with hepatocellular carcinoma undergoing orthotopic liver transplantation at the mentioned Institution between
September 1991 and September 2000. The diagnosis of hepatocellular carcinoma was established during the pretransplant workup in five
patients and the tumor was an incidental finding in the native liver in three. The indication for liver transplantation was restricted to solitary
tumor equal to or less than 5 cm or up to 3 nodules, with each nodule measuring less than 3 cm, and no evidence of vascular invasion or
extrahepatic spread. Patient survival and evidence of tumoral recurrence posttransplant were evaluated. Results - The most common cause
for pretransplantation liver disease was hepatitis C virus (50%). On examination of the explanted liver, the majority of patients (6/8, 75%)
had a single lesion; one patient had two nodules and one had a multifocal hepatocellular carcinoma found incidentally in the native liver.
Tumor size ranged from 0,2 to 5,0 cm. All cases had neither vascular invasion nor linfonodal envolvement. All patients remained alive and
free of tumor recurrence at the time of the study with a mean follow-up of 18,5 months (range, 5-29 months). Conclusion - Liver
transplantation is a good therapeutic option for early stage hepatocellular carcinoma arising in cirrhotic patients. With proper selection,
liver transplantation can offer excelent survival rates free of tumor recurrence.
HEADINGS Liver transplantation. Hepatocellular carcinoma. Liver diseases.

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Arq Gastroenterol

Recebido em 6/10/2000.
Aprovado em 16/2/2001.

V. 38 - no. 4 - out./dez. 2001