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LINFOMA CEREBRAL PRIMARIO

(LCP)

DEFINICIN e INCIDENCIA
LNH extraganglionar que afecta a cerebro, mdula espinal,
ojos y/o leptomeninges sin afectacin sistmica.

2.8% de los tumores cerebrales primarios


4% de los linfomas extranodales.
1/100000 habitantes /ao en USA .
45-70 aos (pico 6 dcada).
Ms frecuente en varones (1.7:1).
Mayor incidencia en inmunodeprimidos:
-SIDA: riesgo 1000 veces superior. 2-6% lo desarrollan.
-Trasplantados: riesgo 300 veces superior. 1-5%.

Incidencia creciente en inmunocompetentes


Causa desconocida.
Mejora de las tcnicas diagnsticas e incremento de edad en la
poblacin.
Shah, DeAngelis. Haematol Oncol Clin North Am. 2005.
Lauren E. Abrey, Current Opinion in Neurology, 2009.

LOCALIZACIONES
Afectan a estructuras profundas del parnquima cerebral

87% supratentoriales (periventricular/cuerpo calloso).


Afectacin ocular en un 6-10% de los casos.
Otros: cerebelo, ganglios basales, TE y mdula espinal (1-2%).
25-50% multifocales (hasta en 80% de los asociados a SIDA)

HISTOLOGA
95% son de fenotipo B.
75-90% son LBDCG.
5%: L. Burkitt.
10-25%: linfomas de bajo grado.
Excepcional: L. Hodgkin.

BIOLOGA MOLECULAR
Origen en las clulas neoplsicas del centro germinal.
Apoyado por:
-Mutaciones en el gen bcl-6 (50% de casos).
-Presencia de reagrupamientos clonales del gen de las
inmunoglobulinas, con mutaciones somticas en los genes de
la regin V.
Expresin del c-myc -t (8;14)- y bcl-6: peor pronstico.
Tumores con p53 negativo tienen ms riesgo de recaer
> Ki67< mediana de supervivencia .
Am J Pathol 1999.
Arch Pathol Lab Med 2003.
Abrey et al , ASCO 2003.

PATOGENIA
Desconocida.
SNC: tradicional/ aislado del sistema inmune.
SIDA: > del 95% se aislan secuencias genmicas
del VEB ( no en inmunocompetentes).
Otros herpesvirus relacionados: HHV-6 y HHV-8.
Hiptesis del homing
Adquisicin por parte de las clulas linfomatosas de
receptores especficos para el endotelio cerebral.

CLNICA
Son tumores de crecimiento rpido
(tiempo de sntomas hasta el diagnstico: 2-4 meses)

15-60%: HTIC (cefalea, nauseas y vmitos)


24-73%: alteraciones del comportamiento
40-50%: hemiparesia
15-40%: S. cerebeloso
25%: afasia, acalculia
5-31%: alteraciones de pares craneales
8-10%: alteraciones visuales
Sntomas de lesin intramedular

Sntomas
ms
frecuentes

CLNICA
Crisis comiciales: 2-33%
Neuropatia craneal y rigidez de nuca
*Afectacin leptomenngea en el 42%
(asintomtica)
Sntomas oculares: 10%
*Afectacin ocular : 20-25%
Radiculopata

Sntomas
poco
frecuentes

CLNICA
No suelen existir sntomas B
Un 7-8% pueden tener diseminacin extracerebral en fases
finales.
Aumento de eventos tromboemblicos:
59.5%, sobre todo durante el inicio de la quimioterapia.
Necesidad de heparina de bajo peso molecular profilctica.

Goldsmidt et al. Cancer 2003.

DIAGNSTICO
H clnica.
Imagen: TAC con contraste y/o RMN
-TAC:
Sin contraste: lesiones iso e hipodensas.
Con contraste: realce homogneo.
En SIDA hasta un 50% captan en anillo.
Menor edema perilesional
-RMN:
Lesiones hipointensas en la secuencia T1
e hiperintensas en la secuencia T2.

1) Lesiones nicas o
mltiples
2) Afectacin de
estructuras profundas
3) Pocas veces necrosis
o hemorragia
4) Sin calcificaciones

DIAGNSTICO
Estudio del LCR (puncin lumbar)
No diagnstico por la frecuencia de falsos negativos.
La citologa es + en el 18-35% de los casos.
* En la recada LCR es + en el 80% y en necropsia en el 100%.
* Alteraciones del LCR: hiperproteinorraquia, aumento de
gammaglobulinas.
* Preferible realizar CITOMETRIA de FLUJO
(inmunofenotipaje) MS SENSIBLE.
Biopsia estereotxica de las LOES
(confirmacin diagnstica).

Lai R. et al. Neurology 2002.


Abrey et al, Current Opinion Neurology,
2009.

ESTADIFICACIN

Analtica completa (LDH y beta2microglobulina)


Serologa VIH
Exmen oftalmoscpico con lmpara de hendidura
Otros: TAC toraco-abdominal y biopsia de mdula
sea.
PET/TAC: no recomendado de rutina.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Procesos neoplsicos
Procesos no neoplsicos:
-SIDA: toxoplasmosis cerebral.
-Fenmeno del Ghost tumor: la desaparicin de la LOE
tras tratamiento con corticoides orienta a LCP (pero... la
esclerosis mltiple o la neurosarcoidosis pueden
responder as).
Ante la sospecha de LCP evitar la
administracin inicial de corticoides!
(salvo datos de herniacin)

PRONSTICO

MUY MALO
Peor pronstico que los LBDCG extracerebrales.
Con tratamiento sintomtico : supervivencia 2-3 m
Estudio retrospectivo con 684 casos de 40 estudios
SG a 5 aos: 0-19%
Mediana de Supervivencia: 18.6 meses

PRONSTICO
VARIABLES PRONSTICAS
Edad (>60)
PS (>1)

Son factores pronsticos independientes.


Edad <60 y buen PS Mejor SG.
Edad >60 Mayor riesgo de recada y mayor frecuencia de secuelas
neurolgicas.

LDH (> normal)


Proteinorraquia (> normal)
Infiltracin de regiones profundas del cerebro
(regiones periventriculares, ganglios basales, cerebelo).

PRONSTICO
IELSG (International Extranodal Lymphoma Study Group):

N variables
0-1
2-3
4-5

SG 2 aos SG a 2 aos
(HD-MTX)
80%
85%
48%
57%
15%
24%

Ferreri JM et al. J Clin Oncol 2003.

PRONSTICO
MSKCC 2006
CLASE 1 < 50 AOS
CLASE 2 >50 AOS KARNOFSKY >70
CLASE 3 >50 AOS KARNOFSKY <70

Abrey et al, JCO. 2006

PRONSTICO
Mejor pronstico
Peor pronstico

Mejor pronstico

Peor pronstico

TRATAMIENTO
La mejor modalidad teraputica est por definir
Existen muchos problemas metodolgicos:
- Escaso nmero de pacientes
- Estadificacin deficiente
- Tumores previos
- Infeccin por VIH
- No se ha incluido la edad
- Seguimientos cortos, y en muchas ocasiones no se
publican actualizaciones diferidas de resultados
preeliminares prometedores

TRATAMIENTO
TRATAMIENTO CON ESTEROIDES
-

Respuesta significativa (40%).


Marcador pronstico de supervivencia
(respondedores mejor pronstico)
Respuesta transitoria
DIFICULTA EL DIAGNSTICO AP

TRATAMIENTO
CIRUGA
-

Ofrece igual resultado que el tratamiento


sintomtico (mediana de superv de 2-3 meses).
Secuelas (aumenta el deficit funcional)
NO INDICADO (slo biopsia diagnstica)

TRATAMIENTO

RADIOTERAPIA
-

Tratamiento histrico
Holocraneal (36-40Gy)
Respuestas globales >90%
Mediana de supervivencia: 12-14 meses
Supervivencia a 5 aos: 5%

RADIOTERAPIA

No establecido el campo y la pauta de irradiacin ptima.


La RT holocraneal +/- sobreimpresin de zona afecta es
superior a la RT aislada sobre la lesin.
(Frec. enfermedad multifocal)
Recomendable incluir la parte posterior del globo ocular.
RT craneoespinal: slo si citologa de LCR es + y no
puede hacerse QT intratecal. (NO mejora supervivencia)
El hiperfraccionamiento no afecta a la SG ni disminuye la
neurotoxicidad.

Fisher. J Neurooncol. 2005.

RADIOTERAPIA

Dosis ptima NO establecida


(dosis de >40-50Gy no mejoran los resultados)
RT aislada (no + de 50 Gy)
Holocraneal: 45 Gy
Holo + boost: 25-40 + 15-10 Gy
QT y posteriormente RT:
Holocraneal: 35-40 Gy
Holo + boost: 20+30 Gy

RADIOTERAPIA

Neurotoxicidad asociada a la RT
(30% global y hasta > 70% en mayores de 60 aos)

Aguda:
Edema cerebral transitorio. Tto: corticoides
Precoz (sem o hasta 3m del fin):
Apatia, somnolencia, no focalidad.
A-P: placas desmielinizantes y hemorragias petequiales
en la SB.
Es generalmente transitoria.
Tardia (3m hasta 10 aos del fin):
5% de los pacientes sometidos a RT holocraneal.

RADIOTERAPIA
Existen 2 formas de neurotoxicidad tarda:
Radionecrosis:
o focalidad neurolgica progresiva.
Riesgo es proporcional a la dosis, fraccionamiento y edad.
Ms frecuente si se asocia a QT.
Puede responder a los corticoides o no.
Leucoencefalopata:
o disfuncin cognitiva progresiva.
Demencia, psicosis, alt. afectivas.
TC o RM: atrofia cerebral.
Hasta en el 50% de los largos supervivientes que recibieron
RT holocraneal.

RADIOTERAPIA

Desplazada por el tratamiento combinado


QT+RT (esta ltima como consolidacin tras la
QT) o la QT sla que obtiene mejor
supervivencia.
(A multicenter study of treatment of primary CNS lymphoma. Ferreri A.J.M. et al. Neurology 2002.)

No ensayos aleatorizados que comparen las 2


estrategias anteriores frente a la RT sla.
Estudios en LCP:
escaso n de pacientes
ensayos fase II
no estudios randomizados
metaanlisis

Estudios poco slidos dificil sacar conclusiones

TRATAMIENTO
TRATAMIENTO COMBINADO
- No son tiles los esquemas de los LNH sistmicos (tipo CHOP).
-1980, Ervin y Canellos, introducen el MTX con xito en el tratamiento
del LCP en recada.

El HD-MTX ( > 1g/m2) es el frmaco de eleccin.


Dosis ptima del MTX est por definir, pero parece que el HD-MTX (1.5-3.5 g/m2) es la
pauta estndar cuando se asocia a la radioterapia.
Requiere adecuada hidratacin, alcalinizacin y rescate con leucovorin.
Periodicidad y n de ciclos est por definir.
No hay diferencias en eficacia ni toxicidad con frecuencia bisemanal o cada 3 semanas.

DeAngelis et al. J Clin Oncol 2002.

TRATAMIENTO

676 pacientes valorables (50 publicaciones 19801995)


Edad media : 57 aos
Valora impacto en supervivencia:
* Edad
* Dosis de RT
*Tratamiento combinado vs QT vs RT
* Anlisis de mejor secuencia
* Altas dosis de MTX
Reni et al. 1997.

TRATAMIENTO
CONCLUSIONES
Anlisis multivariante MEJOR SUPERVIVENCIA si:

Edad < 60 aos


Dosis de RT > 40 Gy
QT en combinacin con MTX a dosis altas
Secuencia de QT seguida de RT

Reni et al. 1997.

TRATAMIENTO
EDAD

COMPARATIVA TRATAMIENTOS

TRATAMIENTO

Estudio retrospectivo
19 estudios prospectivos
288 pacientes
Tratamiento con QT con HD MTX con o sin RT
Objetivos
* MTX < 3g/m2 vs MTX > 3g/m2
* Impacto de otros frmacos asociados
* Impacto de QT intratecal
* RT inmediata vs diferida
Reni et al. 2001.

TRATAMIENTO
CONCLUSIONES

MTX > 3g/m2 mejora la supervivencia


Aadir CITARABINA mejora la supervivencia
Aadir Nitrosureas empeora la supervivencia
Aadir Thiotepa
?
RT diferida en paciente en remisin completa no empeora la
supervivencia

Reni et al. 2001.

TRATAMIENTO
TRATAMIENTO COMBINADO
Consenso universal actual QT+RT es superior a RT sla.

Mltiples estudios retrospectivos demuestran que las altas dosis de


Metotrexate y Radioterapia craneal, son claramente mejores que la
irradiacin sla.
A pesar de su eficacia, con esta estrategia solamente se consigue una
mediana de supervivencia de 45 meses, y entre un 20 y un 25% de
pacientes permanecen vivos a los 5 aos.

No definido dosis ptima, duracin y regimen teraputico.


DeAngelis et al. J Clin Oncol 2002.
Ferreri. Neurology 2002.

TRATAMIENTO
TRATAMIENTO COMBINADO

Neurotoxicidad
Suele aparecer despus del primer ao del tratamiento, y el diagnstico slo
puede establecerse en ausencia de tumor.
La asociacin de RT multiplica la neurotoxicidad con cifras globales de
hasta un 35% .
Edad ( > 60 aos) o mal PS mayor tasa neurotoxicidad (> 80%), con
mortalidad 30%.
Clnica: demencia rapidamente progresiva y ataxia progresivas con profunda
repercusin sobre la calidad de vida.
Hallazgos de imagen: alteracin difusa de la sustancia blanca y atrofia
cortico-subcortical.
Hallazgos de autopsia: dao de la sustancia blanca con gliosis,
engrosamiento de pared de pequeos vasos y desmielinizacin.
Factores predictivos: edad, estado mental al diagnstico, sexo mujer, y
radioterapia predijeron neurotoxicidad en el anlisis univariante, y slo la
radioterapia fue significativa en el anlisis multivariante.
Blay. J Clin Oncol 1998.
Abrey. J Clin Oncol 1998.
Plotkin. Curr Opin Neurol. 2005.
Omuro. Arch Neurol. 2005.

TRATAMIENTO
QUIMIOTERAPIA SOLA

En el subgrupo de pacientes > de 60 aos:


-La tasa de recada es mayor, pero no hay diferencia en la SG
(mediana: 32m).
-La QT sla reduce significativamente el riesgo de
neurotoxicidad.
-Riesgo de neurotoxicidad > 60 aos, se recomienda diferir
la RT hasta la recada.

Anlisis retrospectivo con 378 pacientes: La RT holo no


aumenta la superv. en caso de remisin completa tras el HDMTX.
(Ferreri AJ et al. Neurology 2002.)

QT sla ,con MTX a altas dosis, como tratamiento


exclusivo de inicio en pacientes > 60 aos .

QUIMIOTERAPIA INTRATECAL

40-50% LCP: infiltracin espacio subaracnoideo.


-FN en la citologa
-Recada menngea: en aquellos con citologa positiva de inicio.
Se asocia a recada cerebral en el 90% (la que marca el
pronstico)
Opciones de tratamiento: RT craneoespinal (muy mielotxica),
No es necesaria la QT intratecal, si la QT sistmica a altas dosis
(MTX= o > 3g/m2).
QT intratecal:
-MTX, AraC y corticoides (mejor a travs de reservorio de
Ommaya).
-Incrementa el riesgo de neurotoxicidad.
-Estudios retrospectivos y prospectivos: no mejora los
resultados de la QT sistmica con HD-MTX.

TRATAMIENTO
POLIQUIMIOTERAPIA
*
*

Distintos grupos de trabajo (1-2) cuestionan la eficacia del HDMTX en monoterapia, ya que las respuestas son muy bajas
(30% de RC, y PD 37%).
Adems la duracin de la respuesta es corta, con una media
de tiempo hasta la recada de 13 meses.
Estos malos resultados, han planteado de nuevo el uso de
poliquimioterapia.

No hay estudios que comparen HD-MTX vs poliquimioterapia.


(1) Herrlinger. Ann Neurol 2002.
(2) Batchelor. J Clin Oncol 2003.
Abrey et al. Current opinion in Neurology 2009.

TRATAMIENTO
TRATAMIENTO CON POLIQUIMIOTERAPIA
Grupo Holandes
(Poortmans et al. J Clin Oncol 2003.)
* 52 pacientes
* < 65 aos
* Esquema de tratamiento (2 ciclos):
MTX 3 g/m2 d 1 y 15
VP16 100 mg/m2 d 2 y 3
CCNU 100 mg/m2 d 4
Prednisona 60 mg/m2 d 1 a 5
Quimioterapia intratecal e irradiacin con 40 Gy
Toxicidad hematolgica grado III-IV 78%
Muerte txica 10%
RG: 81% (RC 30 pacientes y RP 6 pacientes)
Mediana de supervivencia: 46 meses
Conclusin:
Buenas respuestas pero con alta toxicidad. Slo recomendable en
centros muy especializados.

TRATAMIENTO
TRATAMIENTO CON POLIQUIMIOTERAPIA
MSKCC
(DeAngelis et al. J Clin Oncol 2002.)
- 102 pacientes
- Edad media: 58 aos
- Esquema teraputico: MTX, VCR, Procarbazina, y QT intratecal
(5 ciclos).
- Consolidacin con RT holocraneal (45 Gy)
- Tasa de respuesta: 94% (RC 58%, RP 36%)
- Media de supervivencia libre de enfermedad: 24 meses.
- SG: 36.9 meses
- Muerte txica: 8 pacientes (8%)
- 15% presentan severa neurotoxicidad a expensas de los mayores
de 65 aos.

TRATAMIENTO EN LA RECADA

20-30% de LCP son refractarios al tratamiento combinado.


La mayora de los pacientes que obtienen RC con el
tratamiento combinado recaen.
Pronstico ominoso, Superv. de 2 meses.
En mayores de 60 aos sin RT previa: RT.
QAD y TAMO?
-Pobres resultados
- Brevet et al, 2005
- Nmero de pacientes pequeo
- Abrey et al, 2003
- Cheng et al, 2003
- Alta toxicidad (mortalidad)
- Illerhaus et al, 2006

Reinduccin con HD-MTX?


Chon et al:

n=12 pacientes con MTX previo +/- RT, tratados con 8g/m2
cada 10-14 das hasta RC. 10 de ellos alcanzaron una 2
RC, con med de superv. de 21.6m.

TRATAMIENTO

Qu hacemos
Oncologa?

en

nuestro

Servicio

de

- HD-MTX
* 500 mg/m2 en 1 hora, seguido de 2500 mg/m2 en perfusin
de 23 horas, (se intentan alcanzar niveles ptimos del frmaco en dosis y tiempo)
+ ARA-C.
Se repite el ciclo cada 2-3 semanas.
Valoramos respuesta cada 2 ciclos con TAC y/o RNM.
Se administran un mximo de 6 ciclos.
- En < 60-62 aos se asocia RT holocraneal (40-45 Gy)
- No administramos QT intratecal.
- No se realiza RT ocular (salvo evidencia de infiltracin).
- La experiencia con la poliquimioterapia en nuestro medio ha
sido desalentadora.

TRATAMIENTO
PERSPECTIVAS FUTURAS

Es imprescindible formar grupos cooperativos, para


disponer de un adecuado nde pacientes.

Valorar nuevos frmacos activos:


-Temozolamida (alquilante activo en gliomas)
-Topotecan
-Antraciclinas liposomales
-Anticuerpos monoclonales (Rituximab. Intravenoso/intratecal)
-Radioinmunoconjugados

El TAMO se ha demostrado recientemente factible, hay que


definir su papel .
Stern. Expert Rev Neurother. 2005.
Abrey. Current opinion in Neurology 2009.
Brevet. Eur J Haematol. 2005.

PERSPECTIVAS FUTURAS
Temozolamida
Reni et al. Eur J Cancer. 2004.

N: 23 pacientes
Temozolamida: 150 mg/m2/da x5 das cada 28 das
LCP previamente tratados con HD-MTX
Mediana de edad: 60 aos
5 RC, 1 RP, 4 EE, 13 PD. R.Objetivas: 26%
No toxicidades mayores (vmitos grado 3).

PERSPECTIVAS FUTURAS
Topotecan
Fischer et al. Neurology. 2004.

N: 16 pacientes
LCP refractario o en recaida (15 pacientes tratados con
QT, 3 pacientes tratados con QT+RT, 1 paciente tratado
con RT)
4 RC, 2 RP.
SLP a 6 meses: 20%. SLP a 12 meses: 13%.

PERSPECTIVAS FUTURAS
Rituximab (i.v./i.t.)
Shah et al. J Clin Oncol. 2007.

HD-MTX + Rituximab
Incrementa mielotoxicidad G-CSF profilcticos
Excelente control local y supervivencia
Disminuye el riesgo de recada en SNC en los que
reciben Rituximab sistmico (efecto protector).

PERSPECTIVAS FUTURAS
QAD y TAMO
Abrey et al, Proc Am Soc Clin Oncol 2001.
N=28 con dx nuevo de LCP
5 ciclos de MTX 3.5g/m2 y 2 ciclos de citarabina 3g/m2/ das 1-2
Posterior consolidacin (si hay repuesta) con BEAM
14 completaron
el
tratamiento.
50% de enfermedad
quimiosensible
Toxicidad aceptable
5 en RC a los 6 meses del tratamiento. Alta proporcin de recada.

PERSPECTIVAS FUTURAS
QAD y TAMO
Illerhaus et al, Onkologie 2001.

N=24. MTX+Tiothepa+citarabina seguidos de altas dosis


de carmustina, tiothepa y RT hiperfraccionada.
19 pacientes alcanzaron RC.
No toxicidad aguda.

PERSPECTIVAS FUTURAS
QAD y TAMO
Colombat T. et al , 2006 (Grupo GOELAMS)
Fase II. N = 25 pacientes .
- 2 ciclos de MVBP (MTX, VP16, BCNU y metilprednisolona) y QT
intratecal profilctica.
- Si RC o RP : Ifosfamida (1.5g/m2 d 1-3) y citarabina (2g/m2/da d 1-2) y
posterior colecta.
- BEAM (se llev a cabo en 16 pacientes, hubo 1 muerte txica) y
trasplante.
- Posterior RT holocraneal con dosis de 30Gy (1.8Gy/fr)
Resultados
- Mediana de seguimiento de 34 meses .
- SLE: 46% (proyectada a 4 aos)
- SG a 4 aos: 64%.

PERSPECTIVAS FUTURAS
QAD y TAMO
Yoon DH, et al , 2011
Fase II . N = 11pacientes .
- 5 ciclos de HD-MTX y 2 ciclos de HD-ARA-C.
-Si respuesta: acondicionamiento con BUCYE
(Busulfan+Ciclofosfamida+Etopsido) y posterior ASCT.
- RC: 10 pacientes. Rcu: 1 paciente (recibio RT posterior RC ).
- Posterior RT holocraneal con dosis de 30Gy (1.8Gy/fr)
Resultados
- Mediana de seguimiento de 25meses: recayern 6 pacientes.
- SG a los 2 aos: 88.9%.
- Es un tratamiento factible con toxicidad manejable.

El MTX sigue siendo la clave


La QT con MTX a dosis altas es la base del tratamiento del LCP en
inmunocompetentes.
La superioridad de la poliQt sobre el MTX a dosis altas es desconocida.

Fase II, que compara HD-MTX vs HD-MTX+HD-AraC

N = 79
Esquema teraputico: MTX: 3.5 g/m2 vs MTX(igual)
+araC: 2 g/m2x2 (da 2-3) + RT secuencial
Resultados: RG(RC): 40% (18%) vs 69% (46%)
OS (3 aos): 32% vs 46%
Conclusiones: La adicin de HD-AraC mejoran de forma significativa

los

resultados , con toxicidad aceptable en pacientes inmunocompetentes con LCP.


Deben disearse ensayos clnicos randomizados que introduzcan en el brazo control
MTX-araC.
A. J. Ferreri, M. Reni, M. Martelli, et al. (ASCO 2009).

CONCLUSIONES
EL LCP es:

Tumor INFRECUENTE.

NO ES UNA ENFERMEDAD CURABLE.

Necesidad de GRUPOS COOPERATIVOS.

Mientras el cerebro sea un misterio,


el universo continuara siendo un
misterio.