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Cap.18
EsprobablequeseconozcanlosnucletidosporserlasunidadesconstructivasdelADNydelARN,sinembargo
tambin intervienen en casi todas las actividades de las clulas, solos o en combinacin con otras molculas.
Algunosfuncionancomocosustratos(comoelATP)yotroscomocompuestosreguladores(AMPcyGTP).
Unodeloscomponentesdetodoslosncleotidosesunabasedepurinaopirimidina.Losdemscomponentes
son:unazcarpentosa(ribosaodesoxirribosa)yunoomsgruposfosforilo.
TheMedicalBiochemestryPage:MetabolismodeNucletidos
Losrequerimientosmetablicosparalosnucletidosysusbasesrelacionadaspuedenlograrsepor:
1. Ingestadiettica:Entodoslosalimentosseobtienennucletidos.
2. Por la sntesis de novo a partir de precursores de bajo peso molecular: De hecho, la capacidad recuperar los
nucletidosdefuentesinternasdelcuerpodisminuyecualquierrequisitoalimenticioporlosnucletidos,aslas
basesdepurinaydepirimidinanosonrequeridasenladieta.Lasvasderecuperacinsonunafuenteimportante
denucletidosparalasntesisdeADN,ARNycofactoresenzimticos.
CatabolismoySalvamentodelosNucletidosdePurina
Purinas:AdeninayGuanina
El catabolismo de los nucletidos de purina conduce en ltima instancia a la produccin de cido rico que es
1
insolubleyesexcretadoenlaorinacomocristalesdeuratodesodio.
Fig.1:CatabolismodePurinas.
Mnemotcnica:Culeselproductodedegradacindelcatabolismodelaspurinas?cidorico.Recordarlastres
letrasqueconformanelnombredelabase:pURIna=cidoURIco.
Lasntesisdelosnucletidosdesdelasbasesdepurinaydelosnuclesidosdepurinaocurreenunaseriedepasos
conocidos como Mecanismo de Salvamento. Se le conoce as porque se reaprovecha de todo lo que pueda
reaprovechar,esdecirelazcar;loquessevaadegradarsonlasbasesnitrogenadashaciacidorico.Esteproceso
difcilmenteaportaenerga.
Haymolculasintermediariasdelabiosntesisdepurina,lasbasesnitrogenadas:
AMP:Adenina
IMP:Hipoxantina
XMP:Xantina
GMP:Guanina
Cadaunadeestasbaseslibres,sedescomponenytodasellasvanadaruncomponentequepormediodelaenzima
xantinaoxidasavanaformarcidorico,suproductodedegradacinqueseexcretarporlaorina.Estesecaracteriza
porcristalesdecidoricoquesedepositanenlasarticulaciones(Gota).
TrastornosClnicosdelMetabolismodePurina
Losproblemasclnicosasociadosalmetabolismodelnucletidoenhumanossonpredominantementeelresultadodel
catabolismo anormal de laspurinas. Las consecuenciasclnicasdel metabolismo anormalde purina seextiendende
desordenesmediosaseveroseinclusofatales.
Desorden
Defecto
Naturalezadeldefecto
Gota
Tresdefectos
enzimticosdiferentes
puedenllevarala
Gota:
PRPPsintetasa
Enzimadesalvamento
a
(HGPRT )
Glucosa6fosfatasa
actividadincrementada
deficiencia
deficiencia
Sndromede
LeschNyhan
Enzimadesalvamento
(HGPRT)
Ausenciadelaenzima
Enfermedad
de
inmunodeficie
nciasevera
combinada
(SCID)
ADA
Inmunodeficie
ncia
Litiasisrenal
Xantinuria
APRT
Xantinaoxidasa
Ausenciadelaenzima
PNP
Ausenciadelaenzima
Ausenciadelaenzima
Ausenciadelaenzima
Comentarios
Hiperuricemia
Lamayoradelasformasdegotasonel
resultadodelexcesoenlaproduccinde
purinaydelcatabolismoconsiguienteo,auna
deficienciaparcialendelaenzimade
salvamento,HGPRT.Lamayoradelasformas
degotapuedensertratadasadministrandoel
antimetabolito:alopurinol.Estecompuestoes
unanlogoestructuraldelahipoxantinaque
inhibefuertementelaxantinaoxidasa,loque
limitalaproduccindecidorico.
Eldesordenesheredadocomorasgoligadoal
sexo,enelcromosomaX.Lospacientescon
estedefectoexhibennoslosntomasseveros
degotasinotambinunsevero
malfuncionamientodelsistemanervioso.En
loscasosmsseveros,lospacientesrecurrena
laautomutilacin.Lamuertegeneralmente
ocurreantesquelospacientesalcancensu
vigsimoao.
Esausentelaenzimaresponsabledeconvertir
laadenosinaalainosinaenelcatabolismode
laspurinas.Estadeficienciaconduce
selectivamenteaunadestruccindelos
linfocitosByT,lasclulasquesientanlasbases
delasrespuestasinmunes.
Unainmunodeficienciamenosseveraquela
anteriorenfermedad,resultacuandohayuna
carenciadepurinanucletidofosforilasa(PNP),
otraenzimadegradantedepurina.
2,8dihidroxiadenina,litiasisrenal
hypouricemiaxantinaylitiasisrenal(Nohay
Enfermedad
devonGierke
Glucosa6fosfatasa
deficienciadelaenzima
(Sepuedeasociarlocon
elhgado:elque+hace
gluconeognesis)
sntesisdecidorico)
Unadelasmuchasenfermedadesde
almacenamientodeglicgenolaenfermedad
devonGierketambinconduceala
produccinexcesivadecidorico.
hipoxantinaguaninafosforibosiltransferasa
adenosinadeaminasa
c
purinanucletidofosforilasa
d
adenosinafosforibosiltransferasa
b
CatabolismoySalvamentodelosNucletidosdePirimidina
Pirimidinas:Uracilo,CitosinayTimina
Productosdedegradacin:Alanina,aminoisobutirato,NH3,CO2
Elcatabolismodelosnucletidosdepirimidinaconduceenltimainstanciaalaalanina(cuandoCMPyUMPson
degradados)oalaminoisobutirato(cuandodTMPesdegradado)yNH3yCO2.Laalaninayelaminoisobutirato
sirven como donantes de NH2 en la transaminacin del cetoglutarato a glutamato. Una siguiente reaccin
convierte los productos a malonilCoA (que puede ser desviado a la sntesis de cidos grasos) o a metilmalonilCoA
(queesconvertidoasuccinilCoAypuedeserdesviadoalciclodelaurea).
ImportanciaClnicadelMetabolismodePirimidinas
Porquelosproductosdelcatabolismodepirimidinasonsolubles,pocosdesrdenesresultandelexcesoen
los niveles de sntesis o catabolismo. Dos desrdenes heredados que afectan la biosntesis de pirimidina son el
resultadodedeficienciasenlaenzimabifuncionalquecatalizalosdosltimospasosdelasntesisdeUMP,orotato
fosforibosiltransferasayOMPdecarboxilasa.Estasdeficienciasresultanenaciduriaorticaquecausaretardoen
elcrecimiento,yanemiaseveracausadaporeritrocitoshipocrmicosylamdulamegaloblstica.Laleucopeniaes
tambincomnenaciduriasorticas.Losdesrdenespuedensertratadosconuridinay/ocitidina(puramentelas
bases nitrogenadas), que conducen al incremento en la produccin de UMP por medio de la accin de las
nuclesidocinasas.ElUMPentoncesinhibelaCPSII,atenuandoaslaproduccindecidoortico.
DesrdenesdelMetabolismodePirimidina
Desorden
AciduriaOrtica,
tipoI
AciduriaOrtica,
tipoII
Orticoaciduria
debidoala
deficienciadeOTC
(moderada,sin
componente
hematolgico)
Aciduria
aminoisobutirica
aciduriaortica
inducidapor
drogas
Enzimadefectuosa
Orotatofosforibosiltransferasay
OMPdecarboxilasa
Comentarios
OMPdecarboxilasa
veaarriba
laenzimadelciclodelaurea,
ornitinatranscarbamoilasa,es
deficiente
veaarriba
Elincrementodelacarbamoilfosfatomitocondrialsaley
aumentalabiosntesisdepirimidina;encefalopata
heptica
transaminasa,afectalafuncin
delciclodelaureadurantela
benigno,frecuenteenOrientales
deaminacindeaminocidosa
cetocidos
eltratamientoconallopurinoly6azauridinacausan
OMPdecarboxilasa
aciduriaorticasincomponentehematolgico;sus
subproductoscatablicosinhibenlaOMPdecarboxilasa
PrecursordeloscidosNuclicos
PRECURSOR:MolculadePRPP
Enzimareguladoradesusntesis:PRPPSintetasa
MetabolismodelHierro
Funciones:
Grupohemo:oxgeno
Complejosferroasufrados:comoenlacadenatransportadoradeelectrones.
EnzimasdelcomplejoP450(Hgado)
GrupoHemo:ElhierroestasociadoconprotenasatravsdesuincorporacinalaprotoporfirinaIXatravsdesu
uninconotrosligandos.CuandolaformaferrosadelhierroylaprotoporfirinaIXformanuncomplejosedenominaa
estaestructuracomohemo.
Protenas que contienen hemo: Hay un gran nmero de protenas que contienen hem que estn
involucradaseneltransportedeloxgeno(hemoglobina),almacenamientodeoxgeno(mioglobina)ycatlisis
enzimticatalescomolasintasadelxidontrico(NOS)ylasintasadeprostaglandinas(ciclooxigenasa).
Protenasquetienenhierro,peronohemo:porejemplolasprotenasdehierrosulfurodelafosforilacin
oxidativaylasprotenasdeltransporte(Transferrina)yalmacenamientodelhierro(Ferritina).
Elhierroqueseconsumeen
ladietaseencuentracomo
hierrolibreohierrohem.
Elhierrolibreesreducidode
hierrofrrico(Fe3+)aferroso
(Fe2+)enlasupercie
luminaldelosenterocitos
intesmnales
Luegoestransportado
dentrodelasclulasa
travsdelaaccindeun
transportadormetlico
divalente,DMT1.
Cuandoelhierrohemes
absorbido,elhierroes
liberadodentrodelos
enterocitos.
Elhierroestransportadoatravsdela
membranabasolateraldelos
enterocitosintesmnales,atravsdela
accindelaprotenaFerropor=na.
Laoxidacindelasiguiente
formaferrosaalaformade
hierrocatalizadapor
hefaes^na.
Unavezenlacirculacin,el
hierroseunaala
transferrinayatraviesaa
travsdelacirculacin
portalalhgado.
Elhgadoeselprincipalsimode
almacenamientoenformadeferri=na.
Siestaresevasellena,elhierrose
almacenacomoHemosiderina.
Tambinsealmacenaenel
msculoesquelmcoyclula
remculoendotelial.
Gonzalosololosmencion,dijoquenoseibaameterams.
Elhierrodelaespinacanosepuedeabsorberporquevienequelado,esdecir,enasociacinaunaprotenaqueno
permitesuingresoalcuerpo.
Fig.2:Absorcin,TransferenciayAlmacenajedelhierro.
LaHemosiderinasecomponedeferritina,ferritinadesnaturalizados,yotrosmaterialesysuestructuramolecular
estmaldefinida.Elhierropresenteenhemosiderinanoestfcilmentedisponibleenlaclulay,portanto,no
puedesuministrarhierroalaclulacuandoesnecesario.Hemosiderinisfoundmostfrequentlyinmacrophages
andismostabundantfollowinghemorrhagicevents.
70%delhierro:Hemoglobina.
30%delhierro:Almacenado.I
Debido al almacenamiento y reciclaje del hierro, una cantidad sumamente baja (12 mg) se necesita diariamente a
travsdeladieta.Cualquierexcesodehierrodietticonoesabsorbidooalmacenadoenlosenterocitosintestinales.
Nuestro conocimiento acerca de la regulacin de la absorcin, reciclaje y liberacin del hierro de los almacenes
intracelulares se ha expandido recientemente con el descubrimiento de las acciones de la protena reguladora del
hierrohepticahepcidina.
AspectosClnicos
ExcesodeHierro:Puederesultarenlaformacinydepsitodehemosiderinaquepuedeconllevaradisfuncinydao
celular.
Desordenenelmetabolismodelhierroquesecaracterizaporunaabsorcinexcesivadehierro,
saturacindelasprotenasligadorasdehierroyeldepsitodehemosiderinaenlostejidos.Los
tejidosprincipalmenteafectadossonelhgado,pncreasypiel.Eldepsitodehierroenelhgado
Hemocromatosis conlleva a la cirrosis y a diabetes en el pncreas. El depsito en exceso de hierro causa
pigmentacinbronceenlosrganosyenlapiel.Dehecho,lapielconpigmentacinbroncequese
observa en la hemocromatosis, junto con la diabetes resultante, lleva a la designacin de esta
condicincomodiabetesdebronce.
Sndrome
(GRACILE = growth retardation, aminoacidurina, cholestasis, iron overload, lactic acidosis, early
GRACIL
death).Desordengenetico.
DeficienciadeHierro
La anemia a causa de la deficiencia de hierro se caracteriza por glbulos rojos microcticos
Anemia
(pequeos) e hipocrmicos (pigmentos escasos). El consumo reducido o la prdida excesiva de
hierroresultaenunadisminucindelaprotenaglobinaenlosglbulosrojosdebidoaqueelhem
controlalasntesisdelaglobina.
SntesisdelGrupoHemo
Fig.3:SntesisdelGrupoHemo.
Mitocondria
1.Gliciina+SuccinilCoA=cidoaminolevulnico(ALA)
Enzima:ALAsintasa
5.CoproporfiringenoProtoporfiringenoIX
6.ProtoporfiringenoIXProtoporfirinaIX
7.ProtoporfirinaIXHEMO
Citoplasma
2.2xALA=Pofobilingeno
3.4xPorfobilingeno=Uroporfiringeno
4.UroporfiringenoCoproporfiringeno
Enzima:Ferroquelatasa
ENZIMAREGULADORAdelasntesisdegrupoHEMO:ALASintasa
EsunaenzimaalostricaqueseinhibeenlapresenciademuchoALA(cidoaminolevulnico)
RegulacindelaSntesisdelGrupoHemo
Aunqueelhemesesintetizaprcticamenteentodoslostejidos,susntesisocurreprincipalmenteenlosglbulosrojos
(85%)yenloshepatocitos(endondesecompletacasitodoelrestodelasntesisdelheme).Lasdiferenciasentre
estos dos tejidos y su necesidad por el heme resultan en que existan diferentes mecanismos de regulacin para la
biosntesisdelheme.
Hepatocitos
GlbulosRojos
E heme es requerido para su incorporacin en los Todo el heme es sintetizado para ser incorporado en la
citocromos,enparticularlaclaseP450decitocromosque hemoglobinalocualsloocurreduranteladiferenciacin
son importantes para la detoxificacin adems de varios cuandosedalasntesisdehemoglobina.
citocromos de la va de la fosforilacin oxidativa que Cuando los glbulos rojos maduran, la sntesis tanto del
contienenheme.
heme como la hemoglobina cesa. El heme (y la
MetabolismodelHemo
Elrecambiomsgrandedelhemeenelcuerpohumanoseencuentraenlosglbulosrojos,loscualestieneunciclode
vida de alrededor de 120 das. Por ende, existe una destruccin y produccin de 6g/da de hemoglobina lo cual
presenta2problemas:
1. Elanillodeporfirinaeshidrofbicoyporendedebeprimerohacersesolubleyluegoexcretado.
2. Elhierrodebeserconservadoparalanuevasntesisdelheme.
Proceso:
1. Normalmente los glbulos rojos viejos y el heme de otras fuentes son tomados por clulas del sistema
retculoendotelial. La globina es reciclada o convertida a aminocidos, los cuales son reciclados o
catabolizadoscomoserequiera.
2. El heme es oxidado y el anillo del heme es abierto por una enzima en el retculo endoplasmtico, la hemo
oxigenasa.
3+
3. Laoxidacinocurreenuncarbnespecficoproduciendoeltetrapirrolnormalbiliverdina,hierrofrrico(Fe )y
monxidodecarbono(CO).EstaeslanicareaccindelcuerpoqueseconocequeproduceCO.Lamayoradel
COesexcretadoatravsdelospulmonesyporendelacantidaddeCOliberadaesunamedidadirectadela
actividaddelahemeoxigenasaenunindividuo.
4. Sereducelabiliverdinayformabilirrubina.Causauncambioenelcolordelamolculadeazulverde(biliverdina)
a amarillorojo (bilirrubina). Los cambios catablicos en la estructura de los tetrapirroles son responsables del
cambio progresivo en el colorde un hematoma,omagulladura,enelcual eltejidodaado cambiade un color
azul oscuro inicial a un color rojoamarillo y finalmente a un color amarillo antes de que todo el pigmento sea
transportadofueradeltejidoafectado.
5.
6.
Enlaperiferialabilirrubinaaumentayestransportadaalhgadoenasociacinconlaalbminayesaqudondeel
restodelasreaccionescatablicastomanlugar.
Enelhgadoseagregauncarbohidrato(glucosa)yformadiglucornidodebilirrubina,ahorayaessolubleyse
puedeexcretar.
Fig.4:MetabolismodelHemo
AspectosClnicosdelMetabolismodelHemo
Losproblemasclnicosasociadosconelmetabolismodelhemesondedostipos.
1. Losdesrdenesqueaparecendedefectosenlasenzimasdelabiosntesisdelheme,sedenominanlasporfirias
(verlaTablaabajo)
2. Lacausaenelevacionessricasyenlaorinadeintermediariosdelasntesisdelheme.Losdesrdenesheredados
relacionadosconelmetabolismodelabilirrubinaconllevanalahiperbilirrubinemia(ojosamarillentos:ictericia).
Porfiria
DefectoEnzimtico
SntomaPrimario
ClaseEritroide
Anemiasideroblstica
cidoaminolevulnicosintasa2,
acumulacinprogresivadehierro,fatalsinose
ligadaalX,XLSA
ALAS2
trata
Porfiriaeritropoytica
uroporfiringenoIIIcosintasa
fotosensibilidad
congnita,CEP
Protoporfiria
ferroquetalasa
fotosensibilidad
eritropoytica,EPP
ClaseHeptica
PorfiriadeficienteALA
ALAdehidratasa:tambinconocida
neurovisceral
dehidratasa,ADP
comoporfobilingenosintasa
PBGdeaminasa:tambinconocida
Porfiriaaguda
comohidroximetilbilanosintasao
neurovisceral
intermitente,AIP
raramenteuroporfiringenoIsintasa
Coproporfiria
coproporfiringenooxidasa
neurovisceral,algunafotosensibilidad
hereditaria,HCP
Porfiriavariante,VP
protoporfiringenooxidasa
neurovisceral,algunafotosensibilidad
Porfiriacutneatarda
uroporfiringenodecarboxilasa
fotosensibilidad
tipoI,PCTtipoI,
heptica
tambinllamadatipo
PCTespordica
Porfiriacutneatarda
tipoII,PCTtipoII,
tambinllamadatipo
familiarPCT,tambin
puedeserdenominada
porfiria
hepatoeritropoytica,
HEP
uroporfiringenodecarboxilasaen
tejidosnohepticos
fotosensibilidad,algunaneurovisceral
SntomasdelasPorfirias:
Todaslasporfiriasconllevanalaexcrecindeproductosderivadosbiosintticosdelhemequetornanalaorinadeun
color rojo y cuando son depositados en los dientes los vuelve de color marrn rojizo. La acumulacin de estos
productosderivadosenlapiel,lavuelveextremadamentesensiblealaluzsolarloquecausaulceracinycicatrices
desfigurantes. Un incremento en el crecimiento del cabello (hipertricosis) es tambin sntoma de las porfirias que
conducenalaaparienciadepelosdelgadossobretodalacarayenlasextremidades.Esteltimosntomasepresta
para la descripcin del sndrome del hombre lobo ("werewolf sindrome") que hace presencia en muchos de los
pacientesconporfiria.