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piel (barc). 2014;xx(xx):xxxxxx

PIEL
FORMACION CONTINUADA EN DERMATOLOGIA
www.elsevier.es/piel

Original

Terapia combinada de criociruga e interferon

alfa-2b humano recombinante frente a criociruga
en el condiloma acuminado
Israel Alfonso Trujillo a,*, Pedro Antonio Lopez Saura b, Hugo Nodarse Cun b,
Mara del Carmen Toledo Garca a e Yamelys Hernandez Pavon a
a
b

Hospital Clnico Quirurgico Hermanos Ameijeiras (HHA), La Habana, Cuba

Centro de Ingeniera Genetica y Biotecnologa (CIGB), La Habana, Cuba

informacio n del ar t cu lo

resumen

Historia del artculo:

Introduccion: Hasta la fecha se considera que ninguna de las alternativas terapeuticas logra

Recibido el 6 de febrero de 2014

una cura total o la eliminacion de las recurrencias en el condiloma acuminado.

Aceptado el 27 de febrero de 2014

Pacientes y metodo: Se realizo un ensayo clnico monocentrico abierto, aleatorizado y con-

On-line el xxx

trolado en el Hospital Clnico Quirurgico Hermanos Ameijeiras. Se incluyeron 170 pacientes

con el diagnostico de condiloma acuminado con el objetivo de comparar la eficacia tera-

Palabras clave:

peutica entre el interferon alfa-2b humano (IFN) recombinante asociado a la criociruga y la

Interferon alfa-2b

criociruga por s sola. Se formaron 2 grupos de tratamientos de 85 sujetos cada uno. El grupo

Criociruga

Condiloma acuminado

solamente criociruga quincenal en las lesiones. La duracion del tratamiento fue la misma

recibio IFN 3  106 IU subcutaneo asociado a criociruga quincenal. El grupo

II

recibio

en ambos grupos (6 semanas). La efectividad terapeutica fue evaluada 2 semanas despues de

terminar el tratamiento comparando el estado inicial y final de las lesiones. Los pacientes
que mostraron respuesta completa fueron seguidos trimestralmente hasta un ano para
detectar posibles recidivas. La variable recidivas fue el objetivo principal del ensayo. Durante
todo el ensayo se monitorizaron los eventos adversos.
Resultados: Los porcentajes de recidivas fueron significativamente inferiores en el grupo I. El
analisis comparativo inicio-final de las lesiones mostro de forma significativa una mejor
respuesta en el grupo I. Los eventos adversos secundarios al IFN fueron fiebre, cefalea,
mialgias, escalofros. El evento adverso mas frecuente a la criociruga fue el ardor local.
Todos los eventos fueron de intensidad leve o moderada.
Conclusiones: La asociacion de la criociruga al IFN es mas efectiva que la criociruga sola. La
terapia combinada disminuyo los porcentajes de recidivas desde el 83,1 al 2,6%. La mayora
de los eventos ocurrieron con intensidad leve o moderada y sin provocar ninguna consecuencia sobre el individuo.
# 2014 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

* Autor para correspondencia.

Correo electronico: isralfonso@infomed.sld.cu (I. Alfonso Trujillo).
http://dx.doi.org/10.1016/j.piel.2014.02.012
0213-9251/# 2014 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

Como citar este artculo: Alfonso Trujillo I, et al. Terapia combinada de criociruga e interferon alfa-2b humano recombinante frente a criociruga
en el condiloma acuminado. Piel (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.piel.2014.02.012

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Cryosurgery plus interferon alfa-2b versus cryosurgery alone in the

treatment of condyloma acuminata
abstract
Keywords:

Introduction: Although many options are available to eliminate condyloma acuminate

Interferon alfa-2b

lesions, none of them prevents relapses.

Cryosurgery

Patients and method: A prospective, open, controlled study was carried out to compare the

Condyloma acuminata

therapeutic effectiveness of cryosurgery plus interferon alfa-2b (IFN) versus cryosurgery

alone in the treatment of condyloma acuminata. We included 170 adult patients with this
diagnosis. There were 2 groups of 85 patients each. Patients from group I received IFN 3  106
IU 3 three times a week plus fortnightly application of cryosurgery. Patients in group II received
fortnightly application of cryosurgery alone. Treatment duration was the same (6 weeks) in
each group. Therapeutic effectiveness was assessed 2 weeks after treatment completion by
comparing the initial and final state of the lesions. Patients showing complete treatment
response were followed up quarterly for 1 year to detect possible relapses. Relapse was the
main outcome variable of this study. Adverse events were monitored throughout the study.
Results: Relapse rates were significantly lower in group I. The start-end comparative analysis
showed a significantly better response to the treatment in group I. The most common
adverse effects were fever, headache, chills and myalgias due to IFN and burning due to
cryosurgery. None of these events was serious.
Conclusions: Cryosurgery plus IFN is more effective than cryosurgery alone. The combined
treatments decreased the relapse rate from 83.1% to 2.6%. Adverse effects were mild or
moderate and not serious.
# 2014 Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.

Introduccion

Objetivos

La persistencia de las lesiones genitales por el virus del

papiloma humano (VPH) es el resultado de una infeccion
sostenida por un extenso perodo sin la induccion de la
respuesta inmunitaria efectiva y un indicio de la habilidad
desarrollada por el virus para evadir la accion del sistema
inmunitario. El principal mecanismo para este proposito es
una escasa exposicion de los genes virales al sistema
inmunitario del huesped1.
Hasta la fecha se considera que ninguna de las alternativas
terapeuticas utilizadas logra una cura total o consigue la
eliminacion de las recurrencias, y la principal virtud de los
diferentes productos empleados es extender lo mas posible el
intervalo libre de lesiones en el individuo.
La criociruga sirve para tratar el condiloma acuminado
porque las lesiones inducidas por el virus son destruidas por la
necrosis que produce en la celula infectada, los fenomenos de
inflamacion inducidos, as como la vasoconstriccion y
trombosis210.
El interferon alfa-2b humano (IFN a-2b) recombinante ha
mostrado, mediante sus acciones antivirales, antiproliferativas e inmunomoduladoras, que puede conducir a corto plazo
a la eliminacion completa de las lesiones en los pacientes, y a
largo plazo al aclaramiento de las partculas virales, lo que
reduce de manera persistente la posibilidad de su reaparicion1122.
Pensamos que la combinacion del IFN y la criociruga
disminuiran la carga viral, favorecera la destruccion de las
lesiones y disminuira las tasas de recidivas.

General
Evaluar la eficacia terapeutica y la seguridad del IFN a-2b
recombinante por va subcutanea combinado con la criociruga en el tratamiento de los condilomas acuminados (CA)
frente al empleo exclusivo de criociruga.

Especficos
1. Evaluar la aparicion de recidivas al ano de seguimiento en
los grupos de tratamiento, as como los pacientes libres de
enfermedad a los diferentes tiempos de evaluacion.
2. Comparar la eficacia de la terapia combinada frente a la
criociruga de forma aislada en cuanto a la desaparicion de
las lesiones al finalizar las 6 semanas de tratamiento.
3. Comparar la seguridad de las 2 modalidades terapeuticas en
cuanto al tipo y severidad de los eventos adversos.

Pacientes y metodo
Diseno del ensayo
Se realizo un ensayo clnico, monocentrico abierto, aleatorizado y controlado en el Hospital Clnico Quirurgico Hermanos
Ameijeiras, en el perodo comprendido entre 1 de marzo de
2009 y el 31 de agosto de 2011. Se previo la inclusion
consecutiva de 170 pacientes para asignarlos a 2 grupos segun
una lista aleatoria. Cada grupo se planifico para ser integrado

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por 85 pacientes, ser tratados durante 6 semanas segun

correspondiera y seguidos durante 48 semanas postratamiento. Se aplicaron 2 intervenciones terapeuticas diferentes,
el IFN a y la criociruga, reconocidas ambas como alternativas
convencionales para la indicacion estudiada. La aleatorizacion
establecio 2 grupos, uno con la combinacion de ambos
tratamientos y el otro con solo criociruga.
En este estudio se evaluo el efecto terapeutico y la
seguridad biologica de los siguientes grupos de tratamiento:

 Edad entre 18 y 60 anos, ambos inclusive.

 No haber recibido tratamiento topico o sistemico con IFN u
otro medicamento antiviral un mes antes de la inclusion.
 No haber recibido tratamiento con levamisol u otro
medicamento inmunomodulador un mes antes de la
inclusion.
 Voluntariedad del individuo mediante firma del consentimiento escrito.

Criterios de exclusion
 Grupo I: administracion subcutanea 3 veces a la semana de
3  106 UI de IFN a-2b recombinante en su formulacion
lquida sin albumina, asociado a la aplicacion de criociruga
de las lesiones cada 15 das.
 Grupo II: Aplicacion de criociruga de las lesiones cada
15 das durante 6 semanas.
Dos semanas despues de concluido el tratamiento fue
evaluada la respuesta al mismo, mediante la comparacion entre
los estados inicial y final de las lesiones. En caso de alcanzar la
respuesta completa se mantuvo al paciente en evaluaciones de
seguimiento postratamiento durante 12 meses. La intencion fue
detectar la ocurrencia de recidivas de la enfermedad y emitir el
criterio de eficacia terapeutica al finalizar el seguimiento. Los
casos sin respuesta completa concluyeron el estudio al terminar
sus 8 semanas iniciales y pasaron a usar otro esquema
terapeutico convencional de que dispusiera el servicio.

Etica
El protocolo del ensayo clnico fue sometido a la consideracion
y aprobacion del Comite de Revision Etica para la Investigacion
y el Consejo Cientfico del Hospital Hermanos Ameijeiras
(HHA), cuyos avales acompanaron la notificacion enviada a la
autoridad nacional reguladora (CECMED).

Seleccion de los pacientes

Universo del estudio
El universo quedo constituido por los pacientes residentes en
Cuba, adultos, de cualquier sexo y color de piel, que acudieron
a las consultas del Servicio de Dermatologa del HHA. Se
considero la poblacion adecuada para los propositos del
ensayo, ya que en esta institucion se conto con el equipamiento, instrumental e intervenciones necesarias para confirmar los siguientes criterios diagnosticos:
 Clnico: cualquier numero de lesiones en forma de verrugas
aisladas o en placas, con superficie elevada y aspera con
aspecto de coliflor, que ocupen un area igual o mayor de 4 cm2.
 Biopsia: poca hiperqueratosis con paraqueratosis; acantosis;
vacuolizacion en los elementos de la capa de celulas espinosas;
infiltracion linfoctica ligera a moderada en la dermis.

 Pacientes con historia de hipersensibilidad al IFN a o a

cualquiera de los componentes de la formulacion.
 Pacientes con antecedentes patologicos personales de
crioglobulinemias.
 Infeccion en las lesiones que necesite tratamiento antibiotico sistemico.
 Otras enfermedades de transmision sexual (sfilis, uretritis
infecciosas, sida).
 Haber recibido tratamiento con inmunosupresores (corticosteroides, citostaticos) 3 meses antes de la inclusion.
 Radioterapia o quimioterapia recibida durante el mes previo
a la inclusion en el estudio.
 Pacientes con diagnostico confirmado de neoplasias malignas.
 Afeccion aguda o cronica hepatica descompensada:
pacientes con bilirrubina total > 17 mmol/l, con transaminasas hepaticas superiores a 1,5 veces el valor normal,
concomitantemente con fosfatasa alcalina 2,5 veces por
encima del lmite superior normal (44-147 UI/l).
 Afeccion aguda o cronica renal descompensada: pacientes
con creatinina 1,5 veces superior al valor normal con otros
criterios clnicos y de laboratorio.
 Enfermedad cardiovascular descompensada comprobada
por el examen clnico, electro y ecocardiografico.
 Diabetes mellitus descompensada: glucemia > 8 mmol/l.
 Mujeres en edad fertil sin contracepcion segura, embarazo,
lactancia o con lesiones en los genitales internos, evaluadas
por un ginecologo de su hospital de base.
 Trastorno psiquiatrico severo u otra limitacion que impida
al paciente dar su consentimiento o dificulte su evaluacion.

Variables de evaluacion
Los pacientes fueron evaluados clnicamente, tal como se
recomienda y procede habitualmente con esta enfermedad. La
respuesta al tratamiento se definio por la comparacion inicialfinal de las lesiones. Los criterios de eficacia empleados se
definieron de acuerdo con el numero y tamano de las lesiones.
Para la aplicacion de estos criterios evaluativos de eficacia
no fue necesario ajuste estadstico de los datos. Tanto la
variable principal, como las secundarias, tuvieron racionalidad, pues constituyen las variables habituales en el manejo
diagnostico y evolutivo de esta enfermedad.

Criterios de inclusion
Variable primaria o principal de eficacia
 Pacientes de cualquier sexo y color de piel que cumplan
con los criterios diagnosticos de condiloma acuminado,
localizados en genitales externos, region perianal y cara
interna de los muslos.

Se considero como variable principal la ocurrencia de recidiva

de las lesiones, consistente en la aparicion de lesiones nuevas
en el area tratada en los casos en que se haba obtenido
respuesta total.

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en el condiloma acuminado. Piel (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.piel.2014.02.012

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Variables secundarias de eficacia

Respuesta a las 2 semanas de concluir el tratamiento. Se
evaluo teniendo en cuenta el examen clnico del paciente,
considerando las siguientes categoras:
 Respuesta total: desaparicion total de las lesiones.
 Respuesta parcial: disminucion del numero de lesiones en
mas del 50%.
 No-respuesta: disminucion del numero de lesiones en
menos del 50% sin que aparezcan nuevas lesiones.
 Progresion: aumento del numero o tamano de las lesiones.

Metodos estadsticos utilizados y taman

o de la
muestra
Variable principal
Con la variable principal se realizaron analisis exploratorios
con el objetivo de conocer su comportamiento global y valorar
el cumplimiento de las hipotesis necesarias para la aplicacion
de los test estadsticos en la etapa de evaluacion.
Se construyo la tabla de clasificacion cruzada correspondiente con la prueba de independencia asociada (prueba Chicuadrado o prueba exacta de Fisher, dependiendo del cumplimiento del supuesto sobre las frecuencias esperadas de la tabla).
Se estimaron los intervalos de confianza al 95% para la
proporcion de individuos con recidiva en ambos grupos de
tratamiento y se estimaron la razon odds como medida
de asociacion entre los grupos, con el intervalo de confianza
al 95% asociado.

Variables secundarias
Se construyo la tabla de clasificacion cruzada correspondiente
con la prueba de independencia asociada (prueba Chicuadrado o prueba exacta de Fisher, dependiendo
del cumplimiento del supuesto sobre las frecuencias esperadas de la tabla) para las variables cualitativas.
Se estimaron las medidas de tendencia central y dispersion. Se realizaron las comparaciones correspondientes entre
los grupos para las variables cuantitativas y se estimaron las
curvas de Kaplan-Meier, y se compararon las mismas usando
la prueba log-rank para las variables de tiempo.

de lesiones, etc.) y estimacion de las proporciones correspondientes para las variables cualitativas (i.e. color de la piel,
sexo, etc.). No se verifico la homogeneidad entre los grupos
de tratamiento mediante pruebas estadsticas pues se
considero que, al ser el estudio aleatorizado, cualquier
diferencia que apareciese era debida al azar, siguiendo las
recomendaciones internacionales expresadas en las guas
CONSORT 201023.
Con todas las variables de control se ajusto un modelo de
regresion logstica tomando como variable dependiente la
respuesta al tratamiento, dado por los criterios correspondientes a las variables principales de evaluacion, para estudiar
la influencia de las mismas en la respuesta al tratamiento.
Se aplicaron los siguientes programas estadsticos:
SPSS (version 15.0 for Windows): estimacion de las
distribuciones de frecuencias, porcentajes, medidas de tendencia central y dispersion, analisis de regresion logstica,
analisis del supuesto de normalidad (Shapiro Wilk y Kolmogorov-Smrnov), analisis pareados (prueba t de Student
pareada o prueba de Wilcoxon), obtencion de graficos
mediante la estimacion de curvas de regresion lineal.
EPIDAT 3.1: calculo de la probabilidad a posteriori, intervalos
de confianza al 95% para la comparacion de medias o
medianas, factores de Bayes y analisis de riesgo-beneficio.

Determinacion del tamano de la muestra. Numero de sujetos

planeado
El calculo se realizo por el software 2N desarrollado en la
Universidad de Arkansas para ciencias medicas utilizando
la variable recidivas, con una proporcion de 0,4 para el
tratamiento tradicional con criociruga solamente y una
reduccion del 20% en el grupo con IFN. Con un error alfa de
0,05, una potencia del 80% y cubrir una perdida del 5% de los
pacientes es necesario contar con 170 sujetos en total, 85 para
cada grupo de tratamiento.

Resultados
Conjunto de datos analizados
Los 170 pacientes incluidos fueron considerados para el
analisis de los resultados demograficos, de eficacia y de
seguridad.

Variables de seguridad
Caractersticas demograficas y de base
Se estimaron las distribuciones de frecuencias y el intervalo de
confianza al 95% para la proporcion de pacientes con cada uno
de los eventos adversos que se presenten, as como para la
variable de inmunogenicidad. Con cada evento adverso se
estimaron las distribuciones de frecuencia de los parametros
que lo caracterizan (intensidad, relacion de causalidad, desenlace).

Variables de control
Se caracterizaron las poblaciones de ambos grupos de
tratamiento mediante estimaciones de tendencia central y
dispersion para las variables cuantitativas (i.e. edad, numero

El comportamiento de las variables demograficas y de base de

los pacientes se puede observar en la tabla 1.
El genero masculino resulto en mayor proporcion (85,9%)
en el estudio, con distribucion homogenea entre ambos grupos
(84,5 y 87,2%). Hubo 97 pacientes de piel blanca, que fue
mayora de manera global (57,1%) y en el grupo de criociruga
(62,8%). La edad de los pacientes mostro una mediana global
de 23,5 anos con valores entre 16 y 60 anos, donde hubo 121
(71,2%) menores de 30 anos.
En los habitos toxicos destaca que el 67,6% de los pacientes
se declaro con algun nivel de ingesta ocasional de alcohol,
mientras que el 42,4% reporto ser fumador activo (tabla 1).

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Tabla 1 Caractersticas demograficas y habitos toxicos

Variables

IFN + criociruga

Criociruga

84 (49,4)

86 (50,6)

170 (100)

Genero
Masculino
Femenino

71 (84,5)
13 (15,5)

75 (87,2)
11 (12,8)

146 (85,9)
24 (14,1)

Color de la piel
Blanca
Negra
Mestiza

43 (51,2)
13 (15,5)
28 (33,3)

54 (62,8)
19 (22,1)
13 (15,1)

97 (57,1)
32 (18,8)
41 (24,1)

Edad
Media  DS
Mediana  RQ
(Mn; max)

26,1  8,9
23  12
(16; 52)

28,0  10,9
24  15
(16; 60)

27,1  9,9
23,5  12
(16; 60)

Peso (Kg)
N
Media  DS
Mediana  RQ
(Mn; max)

83
68,1  11,6
65,0  14
(37; 100)

86
70,9  15,3
70,0  19
(45; 128)

169
69,5  13,6
68,0  17
(37; 128)

Talla (m)
Media  DS
Mediana  RQ
(Mn; max)
Media  DS
Mediana  RQ
(Mn; max)

1,72  0,08
1,72  0,11
(1,50; 1,92)
22,9  3,5
22,2  3,9
(12,1; 32,4)

1,72  0,10
1,72  0,11
(1,47; 1,99)
24,0  5,0
23,7  5,8
(16,1; 48,9)

1,72  0,09
1,72  0,12
(1,47; 1,99)
23,4  4,3
22,8  4,7
(12,1; 48,9)

Ingestion de alcohol
S
54 (64,3)
30 (35,7)
No

61 (70,9)
25 (29,1)

115 (67,6)
55 (32,4)

Habito de Fumar
No fumador
Fumador
Ex fumador

45 (52,3)
36 (41,9)
5 (5,8)

90 (52,9)
72 (42,4)
8 (4,7)

51 (59,3)
35 (40,7)
23
(1; 20)

96 (56,5)
74 (43,5)
23
(0; 40)

45 (53,6)
36 (42,9)
3 (3,6)

Parejas sexuales (ultimos 12 meses)

Cuantas
45 (53,6)
2
39 (46,4)
>2
Mediana  RQ
23
(0; 40)
(Mn; max)

Total

El cuestionario sobre la vida sexual de los pacientes mostro

uno solo sin vnculo sexual en los ultimos 12 meses. El resto
reporto una mediana de 2 parejas. El mayor numero de parejas
sexuales correspondio a los menores de 21 anos (reportaron
una mediana mayor de 6 parejas en el ultimo ano) y se
mantuvo todava elevado cuando el analisis se extendio hasta
los 30 anos.
Los antecedentes de lesiones condilomatosas estuvieron
presentes en el 7,1% de los pacientes, otras enfermedades por
virus papiloma como verrugas vulgares en el 34,7% y otras
enfermedades de transmision sexual como sfilis y blenorragia
en el 17,1% de estos. Para la eliminacion de las verrugas
anteriores, la criociruga fue el procedimiento mas empleado,
aunque el 40,7% declaro no haber empleado ningun tratamiento.
Las caractersticas iniciales de las lesiones fueron las
siguientes: localizacion principalmente en los genitales
externos (78,8%). La mediana global fue 10 lesiones por
individuo. En cambio, el numero de lesiones > 5 mm de
tamano tuvo una mediana global identica en ambos grupos.

La mediana del area total inicial de las lesiones oscilo

alrededor de los 20 cm2, con variacion de 1 hasta 224 cm2.
La mediana del tiempo de evolucion de las lesiones fue
ligeramente menor en el grupo IFN + criociruga (21,4 semanas), pero con un rango mayor (1; 782).

Cumplimiento del tratamiento

Excepto un paciente que abandono voluntariamente el ensayo
sin iniciar el tratamiento con IFN a + criociruga, los 84
restantes cumplieron las 6 semanas de aplicacion de las
alternativas terapeuticas previstas en el protocolo. El paciente
que no inicio el tratamiento con IFN + criociruga llevo
tratamiento con criociruga solamente.

Resultados de eficacia
Respuesta al tratamiento
La evaluacion final de eficacia se realizo en la semana 8. Estos
resultados, correspondientes a 2 semanas posteriores a la
conclusion del tratamiento, se muestran en la tabla 2. Para el
IFN a asociado a la criociruga se obtuvo 92,9% de respuesta
completa por desaparicion de todas las lesiones, mientras que
en el grupo de solo criociruga la cifra fue del 68,6%.
El analisis univariado entre la variable de respuesta
completa y las caractersticas demograficas de los pacientes
se muestra en la tabla 3. No se encontraron relaciones de
dependencia. Sin embargo, al analizar la variable de respuesta
completa con las caractersticas iniciales de las lesiones se
encontro una fuerte relacion de dependencia en las variables:
numero de lesiones ( 10 lesiones) (p [x2] = 0,000), numero de
lesiones > 5 mm ( 1 lesiones) (p [x2] = 0,007) y area total ( 20
cm2) (p [x2] = 0,040). El analisis multivariado con las 3 variables
en un modelo de regresion logstica mostro que la unica
fuertemente relacionada con la respuesta completa es tener
 10 lesiones iniciales. A los efectos clnicos es 4 veces mas
probable que se obtenga respuesta completa en pacientes que
cumplan esta condicion.
En la tabla 2 se muestran los resultados de las evaluaciones
realizadas en el seguimiento del tratamiento, a la postre el
objetivo principal del ensayo. Se puede apreciar que solo 2
(2,6%) de los 78 pacientes respondedores completos al
tratamiento con IFN + criociruga sufrieron recidivas de las
lesiones condilomatosas. En el grupo de tratados solo con
criociruga recidivaron 49/59 (83,1%) pacientes. La diferencia
entre los grupos es notable para el porcentaje de recidivas
desde los primeros 3 meses postratamiento, momento en el
cual se detectaron lesiones en el 57,6% de los pacientes que las
haban eliminado completamente con la criociruga. Desde el
punto de vista de eficacia clnica se puede afirmar que el 97,4%
(76/84) de los pacientes que se trataron con la combinacion de
IFN a + criociruga consiguieron un control a largo plazo de la
enfermedad de manera clnicamente relevante, comparado
con el empleo solo de criociruga.
En terminos de tiempo el intervalo libre de enfermedad a
los diferentes tiempos analizados concluye grandes diferencias entre los 2 grupos de tratamiento en terminos de
magnitud, dada por la cantidad de pacientes que logran
permanecer por mayor espacio de tiempo sin lesiones; se
evidencia la superioridad de la combinacion de IFN a +

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Tabla 2 Evaluacion de eficacia

Tipo de respuesta p (X2) = 0,000
No respuesta
Respuesta parcial
Respuesta total
Recidiva p (x2) = 0,000

1 (1,2%)
5 (6,0%)
78 (92,8%)
3 meses
6 meses
12 meses

84

86

170

IFN alfa + criociruga

Criociruga

Total

0
27 (31,4%)
59 (68,6%)
1 (1,3%)
0
1 (1,3%)

1 (0,6%)
32 (18,8%)
137 (80,6%)
2 (2,6%)

34 (57,6%)
9 (15,2%)
6 (10,2%)

49 (83,1%)

35 (25,5%)
9 (5,3%)
7 (5,1%)

criociruga en funcion del control a largo plazo de las recidivas

de las lesiones caractersticas de la enfermedad.

de la semana 4, mientras que se requirio 6 semanas para

lograrlo exclusivamente con la criociruga.

Variables secundarias de respuesta

Evaluacion de la seguridad

El numero de lesiones en la semana 2 de tratamiento tuvo una

mediana de 3 lesiones en ambos grupos, con variabilidad (0;
60) para el IFN + criociruga y (0; 30) para la criociruga. La
mediana para el primer grupo se redujo a 0 en la semana 4,
mientras que la del segundo necesito 6 semanas para lograrlo.
El numero de lesiones mayores de 5 mm en las semanas 2, 4
y 6 de tratamiento tuvo una mediana de 0, y a pesar de que en
la semana 2 el valor maximo de lesiones en el grupo
IFN + criociruga era de 55 lesiones, ya en la semana 4 fue
de 2 lesiones y en la semana 6 no hubo lesiones con esta
caracterstica.
La mediana del area total en la semana 2 de tratamiento fue
de 6 cm2 en el grupo IFN + criociruga (variabilidad 0; 90) y en el
grupo de criociruga la mediana fue de 8 cm2, con un maximo
de area de 100 cm2. En la semana 6 la mediana del area en
ambos grupos fue de 0 y el valor maximo mayor fue para el
grupo criociruga con 70 cm2. Los diametros horizontales y
verticales en el grupo IFN + criociruga se redujeron a 0 a partir

Tabla 3 Analisis univariado entre la variable respuesta

total y las variables iniciales de las lesiones
Variables

Respuesta total

p (x2)

S (%)

No (%)

137 (80,6)

33 (19,4)

86 (90,5)
51 (68,0)

9 (9,5)
24 (32,0)

0,000

Numero de lesiones > 5 mm

 10
93 (86,9)
44 (69,8)
> 10

14 (13,1)
19 (30,2)

0,007

N
Numero de lesiones
 10
> 10

rea total (cm2)

A
 20
> 20

77 (86,5)
60 (74,1)

12 (13,5)
21 (25,9)

0,040

Diametro horizontal (cm)

97 (84,3)
 0,6
> 0,6
40 (72,7)

18 (15,7)
15 (27,3)

0,073

Diametro vertical (cm)

101 (82,1)
 0,4
> 0,4
36 (76,6)

22 (17,9)
11 (23,4)

0,416

Tiempo de evolucion (semanas)

85 (83,3)
 26
> 26
52 (76,5)

17 (16,7)
16 (23,5)

0,268

Extension de la exposicion
Para la evaluacion y caracterizacion del perfil de seguridad del
ensayo fueron considerados los 170 pacientes con evidencias
de haber recibido, como mnimo, una administracion de
cualquiera de las 2 intervenciones terapeuticas empleadas en
el ensayo.
Cada paciente tratado con IFN a estuvo expuesto durante
6 semanas consecutivas con 3 administraciones de 3 millones
de UI cada una, para un total de 18 administraciones y de
54 millones de UI. La exposicion a la criociruga fue cada
15 das. Todos los pacientes tuvieron 48 semanas de
observacion postratamiento.

Eventos adversos
Se considero como evento adverso cualquier acontecimiento
medico desfavorable que se presento en el sujeto bajo
investigacion clnica al que se le administro el producto
farmaceutico, el cual no tuvo que tener necesariamente una
relacion de causalidad con ese tratamiento. Pudo ser cualquier
signo desfavorable involuntario (incluyendo un hallazgo de
laboratorio anormal), sntoma o enfermedad temporalmente
asociado con el uso de los medicamentos ensayados,
pudiendo estar relacionado o no con los mismos.
Todos los pacientes incluidos en el estudio presentaron al
menos un evento adverso durante el perodo de tratamiento.

Tabla 4 Frecuencia de individuos con eventos adversos

(EA)

Pacientes con
al menos un EA
Ardor local
Fiebre
Cefalea
Mialgias
Escalofros
Astenia
Malestar general
Artralgia
Vomitos
Mareos
Diarreas
Anemia

IFN + criociruga
(%)

Criociruga
(%)

84 (100)

86 (100)

170 (100)

82
60
29
22
11
7
5
4
2
2
1
1

86 (100)

1 (1,2)

168
60
30
22
11
7
5
4
2
2
1
1

(97,6)
(71,4)
(34,5)
(26,2)
(13,1)
(8,3)
(6,0)
(4,8)
(2,4)
(2,4)
(1,2)
(1,2)

Total
(%)

(98,8)
(35,3)
(17,6)
(12,9)
(6,5)
(4,1)
(2,9)
(2,3)
(1,2)
(1,2)
(0,6)
(0,6)

Como citar este artculo: Alfonso Trujillo I, et al. Terapia combinada de criociruga e interferon alfa-2b humano recombinante frente a criociruga
en el condiloma acuminado. Piel (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.piel.2014.02.012

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piel (barc). 2014;xx(xx):xxxxxx

Trece tipos de eventos adversos se asociaron al uso combinado

de IFN a+ criociruga, mientras que solo 2 se reportaron
despues del uso exclusivo de criociruga (tabla 4).
De manera global hubo 4 eventos que afectaron a mas del
10% de los pacientes, que fueron ardor local por criociruga
(98,8%) y fiebre (35,3%), cefalea (17,6%), escalofros (13,1%) y
mialgias (12,9%) directamente asociados al uso del IFN
(sndrome pseudogripal). Es de senalar que en el grupo de
criociruga todos los pacientes reportaron ardor asociado a
esta intervencion, y un solo paciente otro tipo de evento que
fue cefalea.
Se presentaron 763 eventos, 485 (63,6%) en el grupo
IFN + criociruga y 278 (36,4%) en el grupo criociruga. Con
intensidad leve hubo 520 (68,1%) eventos y con intensidad
moderada 243 (31,9%) eventos. El aporte a la intensidad de los
eventos se correspondio con la naturaleza de la intervencion
recibida, de forma que predomino el ardor leve secundario a la
criociruga, y practicamente la mitad de los asociados al IFN a
ocurrieron con intensidad moderada. No hubo eventos
adversos severos.
El tiempo de duracion de los eventos vario desde 30 min
hasta 1 h aproximadamente, excepto en el ardor por la
criociruga, que en su mayora desaparecio a los 10 min de
realizado el procedimiento, y el sndrome pseudogripal que
desaparecio despues de 3 a 4 h del uso de antipireticos
(paracetamol o dipirona). Todos los eventos reportados fueron
de causalidad muy probable, tuvieron una actitud respecto al
farmaco sin cambios y fueron completamente resueltos.

Discusion
La enfermedad predomino en el sexo masculino (85,9%), lo
cual coincide con lo reportado en la literatura revisada2427,
aunque a nuestro juicio las mujeres pudieran compartir el
protagonismo en la frecuencia de esta enfermedad con los
hombres, y que el subregistro a su favor pudiera ser por la
presencia de lesiones en los genitales internos, no visibles, con
la consecuente no visita al medico.
Predominaron los adolescentes y adultos jovenes, lo cual
coincide con lo reportado por otros autores2,3,2832. Este
resultado era esperado, pues la adolescencia comprende la
etapa de la vida en la cual se inician las relaciones sexuales,
la mayora de las veces de forma desprotegida, sin el adecuado
conocimiento sobre las enfermedades de transmision sexual,
aspecto que se torna alarmante si se tiene en cuenta que hubo
pacientes con mas de 20 parejas sexuales en el ultimo ano y
una enfermedad con lesiones de hasta un ano de evolucion.
Estos datos permiten afirmar que los jovenes aun tienen
tendencia a practicar relaciones sexuales sin proteccion y
desconocen la enfermedad, a pesar de la intensa labor de
educacion sexual llevada a cabo por el Ministerio de Salud
Publica de Cuba y los medios de difusion masiva.
Hubo estrecha relacion entre los individuos que ingieren
bebidas alcoholicas y el numero de lesiones de CA. Esto
concuerda con lo afirmado por los autores2,3,2833, que
aseguran que estas 2 variables se relacionan con el mayor
riesgo de contraer el papiloma virus. La etapa de la
adolescencia es un perodo difcil, en la que los jovenes creen
saberlo todo, adoptan conductas erradas para llamar la

atencion y sin calcular los riesgos. Muchos de estos pacientes

relacionaron el olvido del uso de condon con la ingestion de
bebidas alcoholicas.
Ambos grupos antes de iniciar el tratamiento fueron
homogeneos respecto a las caractersticas de los pacientes
(sexo, edad, color de la piel, habitos toxicos), el numero y el
diametro mayor y menor de las lesiones, por lo que las
diferencias en los resultados se debieron solamente a los
tratamientos empleados.
Se demostro la hipotesis del trabajo, en la cual se propuso
obtener menor porcentaje de recidiva en el grupo tratado con
la combinacion de interferon y criociruga. El porcentaje de
recidivas obtenido en el grupo donde se asocio la criociruga al
IFN fue de 2,6%, inferior a lo esperado y en el grupo tratado
solamente con criociruga fue de 83,1%. La diferencia entre
ambos grupos fue de 80,5%, a favor de la terapia combinada,
resultado este que tambien supero expectativas.
El IFN a ha demostrado en varios ensayos clnicos la
eliminacion a corto plazo de las lesiones genitales, as como de
las partculas virales sistemicas, lo cual de alguna manera
previene la aparicion de recidivas24,25. Varias formulaciones
con IFN a estan registradas para el tratamiento de esta
enfermedad27,33. Otros autores han utilizado: el IFN a por
va intralesional, 3 estudios con resultados variables (respuesta terapeutica: 62, 100 y 75%, respectivamente)3436, el
IFN a 2a por va subcutanea asociado a la isotretinona por va
oral a distintas dosis (entre 0,5-1 mg/kg/da), 3 estudios con
resultados variables (respuesta terapeutica: 100, 95 y 71%,
respectivamente)24,25,37, el IFN a 2a por va subcutanea asociado a laser de CO2, 4 estudios con resultados variables
(respuesta terapeutica: 100, 82, 81 y 52%, respectivamente)27,33,38, el IFN a 2a por va subcutanea asociado a
escision quirurgica32, un estudio con 100% de respuesta, el
IFN a 2a por va subcutanea asociado a 5-fluouracilo (crema)
topico, 2 estudios con resultados variables (respuesta terapeutica: 96 y 82%, respectivamente)24,27, IFN a (crema
2  106 UI  g) topico, 5 estudios con resultados variables
(respuesta terapeutica: 90, 90, 73, 80, 43 y 52%, respectivamente)3843. Las respuestas terapeuticas encontradas en el
presente estudio 92,9% fueron similares a las de mejor
respuesta; sin embargo los escasos estudios que realizaron un
adecuado seguimiento para determinar los porcentajes de
recidivas reportan altas cifras que oscilan entre el 39 y 63%44,45,
indicadores estos muy distantes de los alcanzados por el
presente estudio, en el cual se obtuvo solo 2,6% de recidivas en
el grupo que utilizo la terapia combinada de IFN a 2b
recombinante asociado a la criociruga. Los autores este
ensayo reportaron un caso con lesiones de condiloma
acuminado alrededor de la ileostoma, donde las lesiones
fueron totalmente eliminadas con 3 sesiones quincenales de
criociruga con nitrogeno lquido asociada a la administracion
subcutanea 3 veces por semana de un bulbo de IFN arecombinante (bulbos: 3  106 UI) durante 6 semanas, sin recidivas
posteriores durante un ano de seguimiento46.
Diferentes autores han reportado desiguales porcentajes
de recidivas con las dismiles modalidades terapeuticas
empleadas: podofilox (gel o solucion al 0,5%) entre 38 y
65%47,48, resina de podofilina (solucion 20 al 25%) entre 23
al 65%5,6 imiquimod (crema al 0,5%) entre 13 y 19%49,50, acido
bicloroacetico y acido tricloroacetico (solucion del 80 al 90%)

Como citar este artculo: Alfonso Trujillo I, et al. Terapia combinada de criociruga e interferon alfa-2b humano recombinante frente a criociruga
en el condiloma acuminado. Piel (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.piel.2014.02.012

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entre 42 y 70%4,51, 5-fluorouracilo (crema al 2%) entre 25 al

65%7. En el presente estudio quedo demostrado que con
la terapia combinada de IFN a 2b recombinante asociado a la
criociruga se obtienen menores porcentajes de recidivas
(solo 2,6% de recidivas) que con otras modalidades terapeuticas.
Tambien el IFN a se ha usado con exito en pacientes con
papilomatosis larngea y en neoplasias causadas por el VPH,
tanto para eliminar las lesiones como para lograr el aclaramiento de partculas virales, incluso en casos con infeccion
latente38,41. Se conoce que su eficacia esta influida por varios
factores, como grados de expresion de VPH oncogenicos, la
regulacion por protenas virales de los mecanismos de
senalizacion del IFN, las complejas interacciones entre las
oncoprotenas virales y factores celulares que pueden inhibir
la expresion genetica y la funcion del virus y del huesped, as
como la aparicion de mutaciones en las celulas infectadas que
afectan a la sobrevida celular y a los mecanismos que regulan
la infeccion por el virus35,52.
Los elevados porcentajes de recidivas del grupo tratado
solamente con criociruga se deben a que el nitrogeno lquido
no estimula el sistema inmunologico ni destruye el VPH. Su
accion se ejerce sobre la celula huesped infectada, induciendo
los fenomenos de inflamacion, vasoconstriccion y trombosis,
responsables de la destruccion de la masa tumoral y por
consiguiente mueren los VPH que en ella se encuentran, sin
ocasionar algun efecto sobre los VPH que habitan en
sitios adyacentes y que son los responsables de las recidivas.
Otros estudios410 han comunicado tasas de recidivas a los
3 meses postratamiento similares (33-55%) a las registradas en
la presente serie tras el tratamiento de las verrugas genitales
con criociruga (57,6%).
Los eventos adversos detectados en los pacientes a los que
se aplico la criociruga (ardor, dolor, inflamacion, vesiculacion
y ampollas) son reacciones secundarias y obligatorias de una
buena tecnica de criociruga, reportadas por todos los autores
que la utilizan10,53 y las reacciones adversas provocadas por el
IFN (fiebre, cefalea, escalofros, mialgias, malestar general) son
las descritas por los autores consultados en la bibliografa40,54.
Como principales conclusiones en relacion con la eficacia
nuestros resultados estos muestran que el tratamiento con
IFN a -2b adyuvante a la criociruga redujo la proporcion de
pacientes con recidivas de un 83,1 a 2,6%, lo cual es altamente
significativo, tanto desde el punto de vista estadstico como
clnico. Esta reduccion absoluta de 80,5% y relativa del 95%
representa un alto impacto desde el punto de vista de la
medicina basada en la evidencia. Ademas, se obtuvo una
respuesta al tratamiento con interferon alfa asociado a
criociruga en porcentajes superiores clnicamente relevantes
en comparacion con el uso exclusivo de criociruga, y
finalmente el esquema combinado logro la erradicacion de
las lesiones en un menor tiempo.
En cuanto a la seguridad en este estudio no se produjo
ningun evento adverso grave, no hubo necesidad de modificaciones de dosis o frecuencia de administracion de los
medicamentos, y tampoco fue necesario interrumpir temporal
ni definitivamente el tratamiento. Ningun paciente requirio
atencion medica adicional ni estuvo en peligro o riesgo de
algun tipo. La mayora de los eventos ocurrieron con

intensidad leve o moderada y sin provocar ninguna consecuencia sobre el individuo.

Los principales eventos adversos reportados fueron los
comprendidos dentro del denominado sndrome pseudogripal,
coincidiendo con lo descrito en cualquier estudio con IFN a.
Por todo lo expuesto se considera que el tratamiento fue
bien tolerado y que se obtuvo un perfil de seguridad adecuado
para el producto en estudio.
En conclusion, el tratamiento con IFN a-2b adyuvante a la
criociruga reduce el porcentaje de recidivas del condiloma
acuminado de manera significativamente superior a la
criociruga por s sola, siendo tambien superior su efectividad
terapeutica. Todos los eventos adversos fueron de intensidad
leve o moderada y sin provocar ninguna consecuencia sobre el
individuo.

Responsabilidades eticas
Proteccion de personas y animales. Los autores declaran que
para esta investigacion no se han realizado experimentos en
seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que han
seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la
publicacion de datos de pacientes y que todos los pacientes
incluidos en el estudio han recibido informacion suficiente y
han dado su consentimiento informado por escrito para
participar en dicho estudio.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los
autores declaran que en este artculo no aparecen datos de
pacientes.

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningun conflicto de intereses.

b i b l i o g r a f i a

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Como citar este artculo: Alfonso Trujillo I, et al. Terapia combinada de criociruga e interferon alfa-2b humano recombinante frente a criociruga
en el condiloma acuminado. Piel (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.piel.2014.02.012