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Captulo 13

La prolactina ms all de la lactancia


y la galactopoyesis: efectos sobre
la inmunidad, la regulacin
hidroelectroltica, el metabolismo
y la conducta alimentaria
Irene Halperin Rabinovich

INTRODUCCIN
La prolactina (PRL) es una hormona extensamente estudiada en fisiologa y patologa
humana; es un polipptido producido principalmente por las clulas lactotropas de la adenohipfisis, con un ritmo circadiano que presenta mxima secrecin durante el sueo. Se
produce tambin en otros tejidos, donde podra tener acciones paracrinas (cuadro13-1).
La forma molecular ms abundante en humanos es la de 199 aminocidos y 23 kDa; sin
embargo, existen otras formas moleculares.
Por una parte, existe un fragmento ms pequeo, de 16 kDa, originado por la accin
de una proteasa, con menos afinidad por
el receptor clsico de PRL, pero con otros
efectos sobre clulas endoteliales ejercidas
a travs de un receptor especfico; por otra
parte, la PRL puede glucosilarse, fosforilarse,
formar dmeros, polmeros y agregados con
otras molculas, como, por ejemplo, inmunoglobulinas. Todas estas formas de mayor
peso molecular, denominadas en conjunto
macroprolactina, poseen menor actividad
2015. Elsevier Espaa, S.L. Reservados todos los derechos

biolgica y posiblemente participan en mecanismos de almacenamiento y regulacin de


la biodisponibilidad de la PRL1,2.
La PRL pertenece, junto con la hormona
de crecimiento (GH), el lactgeno placentario y tambin la somatolactina (presente en
los peces), a una familia de hormonas polipeptdicas con estructura terciaria anloga3.
Se han identificado receptores de prolactina
(r-PRL) en mltiples tejidos, y se han descrito ms de 300 acciones diferenciadas de
la PRL, muchas de ellas vinculadas a la reproduccin, pero muchas otras relacionadas
con equilibrio hidroelectroltico, crecimiento
y diferenciacin, metabolismo e inmunidad.
Los r-PRL son especficos de la transmembrana y de la superfamilia de los receptores
de citocinas. Presentan un dominio extracelular especfico de ligando, uno transmembrana, y otro citoplasmtico, cuya secuencia
de aminocidos y tamao define diversas isoformas. Su activacin requiere su homodimerizacin, inducida por el ligando. La porcin
citoplasmtica determina la activacin de
la va principal de sealizacin intracelular,
215

216

Actualizacin en Neuroendocrinologa

Cuadro 13-1 Sitios de produccin


de prolactina segn los tipos
de acciones
Acciones endocrinas
Clulas lactotropas hipofisarias
Acciones autocrinas/paracrinas
Hipotlamo
Decidua
Mama
Prstata
Piel
Tejido adiposo
Timo
Linfocitos T

la cascada Jak2-Stat. Tras su fosforilacin,


las protenas Stat se translocan al ncleo y
se unen a elementos promotores especficos
de genes regulados por la PRL. La va Ras/
Raf/MAP cinasa tambin resulta activada por
la PRL, lo que puede mediar en sus efectos
proliferativos4,5.
Desde un punto de vista evolutivo, la
PRL est presente en etapas tempranas, mucho antes de la aparicin de los mamferos,
en esos vertebrados homeotermos dotados de
glndulas mamarias productoras de leche con
la que alimentan a las cras. Las funciones
desarrolladas a lo largo de la evolucin son
muy verstiles, desde la regulacin de la osmolalidad y la adaptacin del paso del agua
salada al agua dulce en peces, la regulacin
de la metamorfosis en anfibios, el crecimiento y desarrollo visceral en reptiles y pjaros,
o la induccin de conductas de incubacin de
huevos y alimentacin de cras en las aves,
hasta llegar a la galactopoyesis y lactancia
en los mamferos, en los que conserva, de
todos modos, muchas de sus funciones ms
arcaicas5,6.
En fisiologa humana, nuestros conocimientos se han centrado en los efectos de
la PRL sobre la mama (efecto trfico, estimulacin y mantenimiento de la secrecin
lctea), con inhibicin simultnea de la
funcin gonadal, evidentes durante la gestacin y la lactancia; tambin se le atribuyen
efectos sobre la conducta maternal y el vnculo maternofilial7. En la hiperprolactinemia

patolgica se describen los mismos efectos


(galactorrea, hipogonadismo), aunque desvinculados de la lactancia, y tanto en hombres como en mujeres8. Existen escasas evidencias de otras acciones de la PRL que estn
exacerbadas, por ejemplo, en pacientes con
prolactinoma. En cuanto al dficit de PRL, si
se produce en el posparto, provoca agalactia,
pero otras consecuencias potenciales estn
poco estudiadas, si bien podran afectar a la
funcin gonadal y la fertilidad.
El objetivo de esta revisin es presentar
de forma resumida las evidencias actuales
sobre acciones de la PRL ms all de la galactopoyesis. Nos centraremos en sus acciones sobre la inmunidad, la osmorregulacin,
el metabolismo y el control de la conducta
alimentaria, si bien el repertorio de acciones
de la PRL no se agota con estas funciones y
abarca tambin campos tan fundamentales
como la regulacin del ciclo celular y la tumorognesis, que no trataremos en la presente revisin.

PROLACTINA E INMUNIDAD
Fisiolgicamente existe una intensa interrelacin entre la PRL y el sistema inmunitario.
Numerosos mediadores inflamatorios de la
respuesta inmune participan en la regulacin
de la secrecin hipofisaria de PRL, que es
estimulada por las interleucinas 1, 2 y 6, e
inhibida por el interfern g y la endotelina 3
en diferentes modelos tanto in vivo como
in vitro 1. Por otra parte, los r-PRL estn
presentes en mltiples componentes del sistema inmune; pertenecen a la superfamilia de
los receptores de citocinas, y dentro de este
conjunto, al tipo 1, que incluye receptores de
diversas interleucinas, factores estimuladores
de granulocitos y macrfagos, eritropoyetina,
trombopoyetina y leptina4. Se expresan en
monocitos, macrfagos, linfocitos T y B,
clulas NK (natural killers), granulocitos y
en las clulas epiteliales del timo, donde se
ha objetivado, al igual que en los linfocitos T,
produccin local de PRL9.
Se ha demostrado en numerosos modelos experimentales el efecto modulador
de la PRL sobre la maduracin del sistema
inmune y sobre mecanismos de inmunidad

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humoral y celular, as como sobre la regulacin de la apoptosis y del ciclo celular. En


trminos generales, estimula los mecanismos
de inmunidad y promueve las reacciones de
autoinmunidad. En este sentido, interfiere
con la induccin de tolerancia en linfocitos B,
aumenta la respuesta proliferativa frente a
antgenos y mitgenos, e incrementa la produccin de inmunoglobulinas, citocinas y
autoanticuerpos9,10. Las acciones descritas
pueden ser diferentes, e incluso opuestas, para concentraciones normales o elevadas de la
hormona. Por este motivo, y dado el contexto
clnico de mayor prevalencia de fenmenos
autoinmunitarios en mujeres, y la compleja
interrelacin entre estos fenmenos con el
embarazo y el puerperio, se ha estudiado la
posible relacin entre hiperprolactinemia
y diversas enfermedades autoinmunitarias
humanas, tanto sistmicas como organoespecficas.
Es sabido que muchos procesos auto
inmunitarios mejoran, o incluso remiten,
durante el embarazo11,12. Si bien este hecho
podra atribuirse a la hiperprolactinemia fisiolgica, existen otros muchos cambios hormonales que podran estar involucrados. Por
otra parte, es contradictorio que los mismos
procesos suelan recidivar en el puerperio,
aun en presencia de PRL elevada, si bien con
concentraciones ms bajas que durante el embarazo. Por ltimo, tambin se ha investigado
el efecto del tratamiento establecido de la
hiperprolactinemia, los agonistas dopaminrgicos, sobre la actividad de enfermedades
autoinmunitarias11.
La enfermedad autoinmunitaria ms estudiada en relacin con la PRL es el lupus eritematoso sistmico (LES), que afecta de forma
predominante a mujeres en edad reproductiva
(relacin mujeres a varones de 9:1). En el
LES se ha demostrado hiperprolactinemia
moderada en el 15 al 23% de los individuos
afectados de ambos sexos. Esta elevacin se
produce a expensas de la molcula de 23 kDa.
En cambio, las concentraciones de macroprolactina muestran una relacin inversa con
la actividad de la enfermedad3. En el lquido
cefalorraqudeo de pacientes con afectacin
del sistema nervioso central por LES, se ha
observado elevacin tanto de la PRL como de

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la interleucina 6, y se ha postulado su utilidad


como marcador13-17. Adems, existen evidencias sobre el efecto teraputico positivo de la
bromocriptina, agonista de receptores D2 de
dopamina, sobre la actividad del LES y la
mejora de algunos de sus marcadores (como
anticuerpos anti-ADNds sricos) en modelos
animales y en estudios clnicos18, incluido un
grupo de pacientes gestantes19. Si bien hay
datos discordantes y controvertidos, es una
lnea de investigacin abierta y prometedora
del vnculo entre la PRL y la autoinmunidad.
La miocardiopata dilatada periparto es
otro proceso con hallazgos de gran inters.
Se trata de una cardiopata potencialmente
mortal, que se desarrolla en mujeres sin
afectacin cardaca previa, entre la etapa
final del embarazo y los primeros meses del
puerperio, cuando las concentraciones de
PRL son muy elevadas. Se ha sugerido que
en su patogenia tiene un papel preponderante
el aumento del estrs oxidativo presente en
la etapa peri/posparto, que desencadena la
fragmentacin proteoltica de la molcula
de PRL con produccin del fragmento de
16 kDa, con accin antiangiognica, proapopttica y proinflamatoria potentes20. Esta posible
patogenia se ve reforzada por la observacin
de que la inhibicin de la secrecin de PRL
por la bromocriptina no solo previene el
desarrollo de la enfermedad en un modelo
animal, sino que mejora la recuperacin de
las pacientes afectas en estudios clnicos
preliminares, pendientes de confirmacin
y profundizacin en ensayos clnicos ms
extensos21,22.
Se ha estudiado el papel potencial de la
PRL en muchas otras enfermedades autoinmunitarias. En algunas, como la esclerosis
sistmica23 o la celiaqua24, se ha encontrado
asociacin entre concentraciones de PRL y
diversos marcadores de actividad dela enfermedad. Respecto a la enfermedad tiroidea
autoinmunitaria, se ha observado asociacin
entre tiroiditis autoinmunitaria e hiperprolactinemia, pero nicamente en el contexto del
hipotiroidismo no tratado, por lo que podra
consistir en un fenmeno secundario a la
elevacin de la tirotropina. Por ltimo, en
enfermedades como la artritis reumatoide, la
uvetis o la esclerosis mltiple, los hallazgos

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han sido poco concluyentes o claramente


negativos9.
La dificultad para postular un modelo general de interaccin entre la PRL y la autoinmunidad podra deberse a la participacin
tanto de la hormona circulante como la de
produccin local, y de sus mltiples inter
acciones con clulas inmunocompetentes,
con diversas citocinas y otros factores. La
PRL podra estimular mecanismos inmunes
a concentraciones bajas, y por otra parte
inhibirlos a concentraciones elevadas (como
las que alcanza durante el embarazo). Por
ltimo, las controversias que surgen en la
interpretacin de resultados contradictorios
en diversos modelos podran reflejar un papel
facilitador de la PRL en la iniciacin de reacciones inmunes, pero no en la regulacin
o mantenimiento de situaciones clnicas
plenamente establecidas9,10.

REGULACIN
HIDROELECTROLTICA Y
DE LA PRESIN ARTERIAL,
Y SISTEMA CARDIOVASCULAR
En numerosos estudios en roedores se ha
documentado el papel de la PRL en la regulacin electroltica, a travs de la reduccin
de la excrecin renal de Na+ y K+ y la estimulacin de la actividad de la Na+-K+ ATPasa
renal. Tambin acta en la regulacin de la
absorcin intestinal de agua y electrlitos,
y aumenta la excrecin de Na+ y Cl en el
sudor25.
En humanos, la PRL presente en el lquido amnitico es producida localmente por la
placenta; las concentraciones bajas de PRL
amnitica, o bien defectos en los r-PRL, se
han asociado con el desarrollo de polihidramnios1,4. Este sndrome, debido al defecto en la
produccin o accin de la PRL, es, junto con
la agalactia, la nica consecuencia clnica
descrita del dficit de PRL.
Se han descrito acciones vasoconstrictoras de PRL26,27, que seran el sustrato de
su papel en la patogenia de la hipertensin
arterial esencial y en la desarrollada en el
curso del embarazo. Adems de mltiples
evidencias experimentales, tambin existen

Actualizacin en Neuroendocrinologa

datos procedentes de estudios clnicos. Los


pacientes hipertensos esenciales presentan
concentraciones de PRL superiores a las de
los controles28. Por otra parte, la bromocriptina reduce la presin arterial29. Existe contro
versia respecto a la asociacin entre concentraciones de PRL e hipertensin arterial del
embarazo30; sin embargo, se considera que
la elevacin de la PRL urinaria es un predictor fiable del desarrollo y la gravedad de
la preeclampsia31. En cuanto al desarrollo de
hipertensin arterial y de arteriosclerosis en
mujeres en etapa posmenopusica temprana,
se han publicado datos preliminares respecto
al posible papel de la PRL32.
En modelos experimentales, la PRL produce cambios significativos en la frecuencia
cardaca; sin embargo, no se ha documentado que en pacientes con hiperprolactinemia, incluso muy elevada, exista tendencia
al desarrollo de arritmias8. Respecto a la
insuficiencia cardaca, hay controversia respecto a su asociacin con concentraciones
elevadas de PRL, y al posible valor pronstico de la hiperprolactinemia33,34. Dado que a
nivel sistmico las elevaciones de PRL en el
curso de episodios agudos pueden ser, junto
con otros factores, un marcador de estrs, su
interpretacin debe ser cautelosa.
Teniendo en cuenta que, como comentaremos ms adelante, la hiperprolactinemia se
asocia a la resistencia a la insulina, se postula su papel en la disfuncin endotelial y
los estados proinflamatorios de bajo grado,
posibles determinantes en el proceso de
aterosclerosis. A travs de estos mecanismos, la hiperprolactinemia podra ser un
factor predisponente de aterosclerosis y, por
tanto, un factor de riesgo de morbilidad y
mortalidad cardiovasculares35. Por otra parte,
se han detectado r-PRL en placas aterosclerticas de arterias coronarias humanas. Su
presencia sugiere un posible papel de PRL
mediante acciones que podran ser autocrinas
o paracrinas. Sin embargo, no se ha podido
demostrar que la PRL tenga valor predictor
de desarrollo de enfermedad coronaria en
humanos36.
Por ltimo, ya se ha comentado el posible
papel patognico de PRL de 16 kDa en la
miocardiopata dilatada periparto.

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SENSIBILIDAD A LA INSULINA Y
REGULACIN DE LA INGESTA
Y DEL PESO CORPORAL
A pesar de que la hiperprolactinemia es una
alteracin muy prevalente, existe escasa
informacin sobre su repercusin en el metabolismo y la composicin corporal. Se ha
descrito la asociacin de hiperprolactinemia
con alteracin de la tolerancia a la glucosa
ycon hiperinsulinismo, y se ha postulado
una posible relacin causal entre hiperprolactinemia y dichas alteraciones metablicas37.
Estos hallazgos se ver reforzados por las
recientes evidencias de una accin teraputica beneficiosa del agonista dopaminrgico
bromocriptina en la diabetes mellitus tipo 2.
Existen datos que sealan una reduccin
significativa de HbA1c, triglicridos y cidos grasos libres en pacientes con diabetes
mellitus tipo 2 tratados con bromocriptina,
sin tendencia a la hipoglucemia, con neutralidad respecto al peso y buen perfil de
seguridad38. Se postula que la bromocriptina
ejerce su accin exclusivamente a nivel central, a travs de la normalizacin del tono
dopaminrgico hipotalmico, cuya relacin
con la resistencia a la insulina est bien establecida39. La concentracin srica de PRL
es un marcador perifrico del tono dopaminrgico, y puede ser til para identificar
sujetos que potencialmente se beneficien
de este enfoque teraputico. Sin embargo,
quedan muchos aspectos por aclarar, ya que
la asociacin entre PRL, sensibilidad a la
insulina y glucemia podra depender de la
edad. Datos recientemente publicados, sobre
un estudio muy numeroso (1.121 mujeres
y 562 hombres), observan que, tal como se
saba, las concentraciones de PRL declinan
con la edad, son ms bajas en varones y
presentan una correlacin negativa con el
ndice de masa corporal independientemente
de la edad y del sexo. Sin embargo, en contradiccin con hallazgos previos, observan
que concentraciones ms elevadas de PRL
se asocian con concentraciones ms bajas
de glucosa, HbA1c y mayor sensibilidad a la
insulina. Es interesante que estas asociaciones se invierten en la poblacin joven, en la
que s se observa una relacin inversa entre

219

PRL y sensibilidad a la insulina40. Estos resultados controvertidos indican la necesidad


de profundizar en la investigacin del papel
del hipotlamo en el control metablico y,
concretamente, en la resistencia a la insulina.
Respecto al papel de la PRL en el control del peso, el ndice de masa corporal y
la ingesta, un primer aspecto interesante es
la comprobacin, en un estudio reciente, de
que, en adultos sanos, la secrecin de PRL
est condicionada conjuntamente por el
sexo, la edad y el ndice de masa corporal,
que deben ser tenidos en cuenta al plantear
estudios de esta hormona41. El mismo grupo ha publicado tambin una investigacin
interesante referente a la relacin, previamente comprobada en modelos animales,
entre el ritmo circadiano de secrecin de PRL
y cortisol, y el control del almacenamiento
de depsitos adiposos42. En humanos se ha
observado que el ndice de masa corporal
muestra correlacin positiva con el tiempo
entre acrofases de PRL y cortisol. Estos hallazgos, an preliminares, sugieren que esta
relacin temporal puede ser un determinante
en el control del metabolismo lipdico y la
regulacin de los depsitos adiposos. Se ha
especulado que, de confirmarse, sera una
va teraputica que habra que explorar en la
conducta ante pacientes obesos.
En la regulacin de la ingesta existen
diferencias entre sexos con participacin, a
diversos niveles, de andrgenos, estrgenos y
PRL43. Estos mecanismos, estudiados fundamentalmente en roedores, podran participar
en la gnesis de alteraciones de la conducta
alimentaria en humanos conducentes a la
obesidad, la anorexia y la bulimia. Un ejemplo muy estudiado es la hiperfagia de la
lactancia44, que incluye tanto aumento del
volumen de cada ingesta como de su frecuencia. En modelos animales se ha comprobado
que estos mecanismos son independientes
de la funcin ovrica; tampoco se deben
a la reduccin de insulina y leptina que se
observan durante la lactancia, ya que se ha
comprobado que el patrn de ingesta persiste
cuando se recuperan las concentraciones de
leptina e insulina. Se ha postulado que esta
hiperfagia podra depender de un aumento
de concentraciones del neuropptido Y en el

220

hipotlamo dorsomedial, a consecuencia de


su estimulacin por la hiperprolactinemia.
El sndrome de ovario poliqustico a menudo se asocia a obesidad, hiperinsulinismo
y sndrome metablico, si bien estas alteraciones no forman parte de los criterios diagnsticos de esta entidad. Existen numerosas
investigaciones destinadas a caracterizar los
diferentes fenotipos de ovario poliqustico, ya
sea con o sin componentes de obesidad y sndrome metablico. Dado que, por otra parte,
se ha relacionado la hiperprolactinemia con la
resistencia a la insulina, y que en numerosos
estudios clnicos se describe la hiperprolactinemia en el sndrome de ovario poliqustico,
se ha postulado que la PRL podra jugar un
papel en la gnesis del hiperinsulinismo y la
resistencia a la insulina en este contexto. Sin
embargo, no existen evidencias claras al respecto. Un trabajo reciente45 describe un grupo
muy bien caracterizado de sndrome de ovario poliqustico, con o sin obesidad asociada,
y estudia mltiples variables hormonales y
metablicas en relacin con el ndice de masa
corporal; encuentra que el perfil hormonal
(incluida la PRL) fue similar en las pacientes
con ndice de masa corporal normal (42%) y
en las que presentaban peso elevado (sobrepeso y obesidad). Adems, en ambos grupos,
la PRL fue normal. En cambio, el grupo con
ndice de masa corporal elevado se diferenciaba por mayor prevalencia de historia
familiar de diabetes mellitus, sobrecarga de
glucosa patolgica, perfil lipdico alterado y
patrn de resistencia a la insulina. Con las
actuales evidencias, la hiperprolactinemia y
el ovario poliqustico deben considerarse dos
entidades diferentes, por lo que el hallazgo de
una PRL elevada en una paciente con sndrome de ovario poliqustico obliga a plantear el
estudio diagnstico de su etiologa46.

CONCLUSIONES
El estudio de las acciones de la PRL ms
all de la reproduccin y la lactancia abre un
campo de conocimiento de alcances todava
desconocidos. Adems de una mejor comprensin de la fisiologa y fisiopatologa de
muchos procesos, puede plantearse la utilidad
teraputica de modular las concentraciones

Actualizacin en Neuroendocrinologa

de PRL. Se ha comentado el papel de frmacos ya conocidos, como los agonistas


dopaminrgicos, que se han comenzado a
emplear en el campo de la diabetes mellitus
o en la patologa vascular. Existe otra lnea
de actuacin, an en desarrollo, representada por los antagonistas del r-PRL, tanto los
anlogos de PRL asociados a menor unin o
activacin del receptor47, como los anticuerpos anti r-PRL48, que pueden tener un papel
modulador de las diversas funciones en las
que est implicada la hormona en relacin,
por ejemplo, con la angiognesis y la progresin de tumores. Por otra parte, se est investigando la accin antiangiognica de la PRL
de 16 kDa y su posible papel teraputico49. Es
indudable que en los prximos aos, cuando
hablemos de PRL, dejaremos de pensar exclusivamente en lactancia, galactopoyesis y
prolactinomas.

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