UNIVERSIDAD NACIONAL SAN LUIS GONZAGA DE ICA

Facultad De Medicina Humana

Dr. Daniel Alcides Carrin

FARMACOLOGA
SEMINARIO:
ANTICONVULSIVANTES

DOCENTE:

Dr. Jorge Barrientos F.

ALUMNOS:

Acevedo Cruz Jorge

Deyvis
Aguirre Bonilla Jos
Enrique
Anchante Palomino
Christian
Arce Huamani Miguel
ngel
Avalos Moreira Lily
Barrientos Pozo Jayo
Waldir
Barrios Borjas Dayara
Alejandra
Bejar Ramos Valeria
Andrea
Bendezu Astocaza
David Giordano
Bendezu Tito Brayans
Nilton
Bohorquez Espino
Betty Carmen

Bravo Pino Karen

Eliana
Buendia Huayanca
Carolina
Buhezo Bravo Cesia
Buleje Lucana Mayra
Buleje Vargas Jos
Antonio
Cceres Huayapoma
Brayan Marlon
Calderon Olivero Marilia
Yalitsa
Calderon Rojas Renzo
Paul
Calla Carazas Cristian
Alfredo
Cmara Reyes Ramon
Rolando
Campos Luyo Marcos
Cesar

Universidad Nacional San Luis Gonzaga De Ica

Facultad De Medicina Humana Daniel Alcides Carrin
Canales Cordero Naida
Karin
Carbajal Buleje Kevin
Jordi
Carbajal Napa Wilmer
Favian
Carrasco Farfn Carlos
Andres
Casae Quispe Gisela

Castillo Medrano Julio

Cesar
Cauchos Mora Vania
Soledad
Cespedes Gonzales
Cesar Augusto
Chaparro Caubas
Sachenka Najelli

BARBITURICOS: Fenobarbital
El fenobarbital inhibe las crisis inducidas por electroshock mximo y por pentilentetrazol.
Eleva el umbral de estmulo y limita la propagacin de la actividad del foco epileptgeno.
Su mecanismo de accin anticonvulsivo se intenta explicar teniendo en cuenta que aparece
en dosis ms bajas que las sedantes y que no se desarrolla tolerancia para este efecto. El
fenobarbital facilita la inhibicin GABArgica actuando sobre el sitio aceptor para
barbitricos en el canal de Cl- del receptor de GABA-A. Los barbitricos aumentan las
probabilidades de apertura del canal de Cl y el tiempo de permanencia de abierto. Otros
efectos sobre canales de K y calcio (tipo N) podran ser importantes pero an no se aclar su
rol.
El fenobarbital tambin disminuye la excitacin producida por el glutamato, pero este efecto
se produce por unin a los receptores no NMDA y no explicara su efecto anticonvulsivo,
porque los frmacos bloqueantes de los receptores de NMDA son los que poseen efecto
anticonvulsivo (podra ser que algunos receptores de aminocidos excitatorios no NMDA y
AMPA, estn implicados en epilepsia). Tambin se deberan considerar
razones
farmacocinticas
como sera la posible importancia del pH ms cido que presenta el
cerebro epilptico, por lo que frmacos con el pKa ms bajo (como el fenobarbital) tendran
ms formas no ionizadas, que difundiran mejor al cerebro que otros barbitricos con el pKa
ms alto.
Desde la introduccin del fenobarbital, se han sintetizado miles de compuestos asociados.
Solo unos pocos son anticonvulsionantes tiles a dosis subanestsicas. El fenobarbital, es
un metabolito tanto del mefobarbital como de la primidona. Estos barbituricos son efectivos
para las convulsiones tonico-clnicas generalizadas y para estados epilpticos. Son menos
tiles para convulsiones parciales, mioclnicas, o akinticas. Sin embargo, a pesar de los
aos de uso existen relativamente pocos estudios rigurosos o comparativos de eficacia o
toxicidad.
Los rangos teraputicos se definen pobremente debido a muchos factores incluyendo la
presencia de metabolitos activos, ionizacin y distribucin dependientes de pH, y aparicin
de tolerancia farmacodinmica y metablica. Las caractersticas de ionizacin de estas
drogas, especialmente el fenobarbital, son tales que los cambios fisiolgicos en el pH
alteran tanto la distribucin de la droga como la eliminacin. Otras drogas, o estados de
enfermedad pueden alterar la cintica o los efectos de los barbituricos.
La absorcin es rpida y completa. No se han identificado problemas significativos en la
biodisponibilidad. La eliminacin renal tiene relativamente poca importancia, por lo menos

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para las droga madre sin cambios, ya que el clearance es principalmente por metabolismo
heptico. Sin embargo cuando el metabolismo es lento, el clearence se vuelve importante.
Puede producir autoinduccin o induccin enzimtica para otras drogas. An en nios
pequeos el fenobarbital se elimina tan lentamente que una sola dosis diaria es
normalmente adecuada, salvo en el caso raro del nio que presenta respuestas
farmacolgicas indeseables (sedacin o hiperactividad).
El fenobarbital es una droga muy til. Es segura, barata, y efectiva. Su uso en nios
est limitado por la aparicin relativamente comn de alteraciones en la conducta o funcin
cognocitiva, y excitacin "paradjica" del SNC.
Tambin puede producir depresin. Su larga vida media permite una sola toma diaria, y
usando dosis de ataque de (10 -20mg/kg) se adquiere rpidamente un estado estable
siguindose luego con dosis mucho menores (2 -6mg/kg/da) de mantenimiento. Sin dosis
de ataque en do s semanas se alcanza el estado estable.

Aunque estructuralmente son ligeramente diferentes, la primidona se puede considerar

un barbiturico. Por medio de un proceso saturable se metaboliza a fenobarbital. No est
claro cuanta actividad anticonvulsivante tiene la primidona en humanos por encima de sus
dos metabolitos activos (fenil-metil -malonamida, y fenobarbital). Las dosis iniciales deben
ser pequeas con incrementos graduales que dependen de la eficacia, toxicidad, y de la
apreciacin de que los metabolitos (especialmente el fenobarbital) continuarn
acumulndose durante semanas antes de que se adquiera el estado estable. Las
concentraciones de primidona son difciles de interpretar sin medicin de sus metabolitos
activos, especialmente el fenobarbital.
El efecto txico ms comn de los barbituricos es la excitacin y la conducta hiperactiva. El
efecto adverso del fenobarbital sobre la inteligencia luego de su uso por largo tiempo, aunque de pequea magnitud, es importante. La incidencia de excitacin e hiperactividad es
difcil de establecer, pero ocurren frecuentemente en nios pequeos. Las reacciones de
tolerancia e hipersensibilidad (especialmente rashes), y hemorragia tambin pueden
aparecer en infantes nacidos de madres tratadas con fenobarbital. Los efectos menos
comunes o menos documentados incluyen malestar gastrointestinal, ictericia y anemia
megaloblstica (que responde al tratamiento con cido flico).
Otro efecto colateral importante de los barbituricos es su capacidad inductora del
metabolismo de frmacos, incluyendo a los mismos barbituricos. Este efecto debe ser
considerado cuando se ajusta la dosis de una droga que se administra conjuntamente,
especialmente al comenzar o terminar con el tratamiento con barbituricos en un paciente ya
estabilizado.

ACIDO VALPROICO (valproato)

Fue descubierto como anticonvulsivante, en la Argentina en el ao 1972.
El cido valproico (cido actico 2-propilvalrico dipropilo) es un cido carboxlico aliftico
saturado simple cuyo mecanismo de accin se desconoce. Se han hecho muchas sales del
cido. La sal de sodio (valproato de sodio) se vende actualmente, pero tambin se usan el
cido libre as como las sales de calcio y magnesio. Las preparaciones difieren ligeramente
en su velocidad y cantidad de absorcin y en la incidencia de molestias gastrointestinales,
pero no est claro si difieren o no en forma significativa en sus efectos clnicos.
Numerosos estudios han documentado la eficacia del cido valproico en la mayora de
los tipos de convulsiones. Parece ser especialmente til en las crisis de ausencia, pero
tambin es til para las convulsiones tnico-clnicas generalizadas, simples parciales y
complejas parciales, mioclnicas menores y acinticas.
Existen algunas evidencias que indican que la produccin de metabolitos hepatotxicos
depende de la dosis o de la concentracin.

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La absorcin es rpida pero se retarda por la comida. La droga se distribuye en el agua
corporal, y el 85-95% se une a protenas plasmticas. Se conjuga con el glucuronido en el
hgado y luego se excreta en la orina. Se recupera muy poca droga sin cambios. Los
metabolitos que han sido descriptos incluyen al dicido (cido 2 - propiglutrico), y un
metabolito cetona que causa una reaccin de cetona falso positiva en orina.
Se sabe poco acerca de los efectos de los estados de enfermedad sobre la cintica o
efectos del cido valproico. Pueden ser de importancia la enfermedad heptica, as como
tambin las alteraciones en la glucuronidacin o en el metabolismo de los cidos grasos de
cadena corta determinadas genticamente o por enfermedades. La sobredosis se asocia a
vida media prolongada.

La vida media vara desde 6 a 15 horas, con vida media ms corta (y mayor toxicidad) en
pacientes que reciben mltiples drogas.
Se deben individualizar las dosis sobre la base de la respuesta. Puede tardarse semanas en
ver los efectos completos.
Puede ser necesario administrar mltiples dosis por da con la comida para disminuir los
efectos colaterales gastrointestinales (nuseas y vmitos).
Se han descripto efectos adversos como sedacin, hipersalivacin, prdida del cabello,
aumento de peso, edema perifrico, pancreatitis, alteraciones en la funcin plaquetaria,
edema perifrico, somnolencia, hiperamoniemia, aumento de transaminasas y hepatitis
fulminante. En animales hay efectos teratognicos relacionados a la dosis as como toxicidad
testicular. Ha sido documentada la teratogenicidad en humanos (defectos en el tbo
neural, espina bfida).
Han sido descriptas numerosas interacciones entre drogas con el cido valproico. Acortan la
vida media del cido valproico la fenitona, fenobarbital, primidona y carbamazepina. El cido
valproico tambin incrementa las concentraciones
totales
de
carbamazepina
y
fenobarbital. Cuando se la combina con clonazepan, el valproato puede inducir estados de
ausencia.
A. Valproico: (Depakene, Valcote, Logical) Presentacin: caps. de 250 y 500 mg, compr. 400
mg, jarabe 50 mg/ml, gotas 200 mg/ml. Dosis: Comenzar con 15 mg/kg/da, subir hasta
60 mg/kg/da (dosis de mantenimiento).

BENZODIAZEPINAS (clonazepan y diazepan)

Las
benzodiacepinas
suprimen
la
actividad convulsiva producida por un foco
epileptgeno pero no inhiben la descarga anormal del foco.
Su actividad anticonvulsiva se relaciona con su accin facilitadora de la transmisin
gabargica a travs de sus receptores que estn dentro del receptor GABA-A.
Un aspecto importante de la benzodiacepina anticonvulsiva ms empleada para el trat
amien- to crnico de la epilepsia el clonazepam, es que desarrolla tolerancia a partir de 16 meses de tratamiento.
El clobazam produce efecto anticonvulsivante semejante al diazepam, tiene menos efectos
sedativos y miorrelajantes, pero no se sabe cul es el mecanismo de accin
anticonvulsiva.
El diazepan endovenoso es la droga de eleccin para los estados epilpticos, pero el
lorazepan puede ser igualmente o ms efectivo.

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Ambos tiene una eficacia de corta duracin para las convulsiones mioclnicas, akinticas,
y de ausencia.
Todas las benzodiazepinas son compuestos heterocclicos qumicamente similares, muchos
de los cuales pueden ser interconvertidos metablicamente. Todos tienen propiedades
farmacocinticas similares al diazepan. Muchos metabolitos son activos. La configuracin
qumica de las benzodiazepinas es similar a la de la fenitona. Todas estas drogas intervienen
con la cintica de muchos neurotransmisores, especialmente cido gama-aminobutrico
(GABA). Existen receptores endgenos especficos para la benzodiazepina, especialmente en
el sistema lmbico, tlamo, e hipotlamo, en asociacin con receptores GABA y el canal de
cloro.

El diazepan es un compuesto liposoluble, que se absorbe rpida y completamente luego de la

administracin oral o rectal, aunque no intramuscular. Se distribuye rpidamente en los
tejidos grasos. Se metaboliza lentamente en el hgado
a
un
metabolito
activo
(N -desmetildiazepan) el cual es hidroxilado (t1/2=25 - 50 hs) a otro metabolito activo:
oxazepan. Este es glucuroconjugado y luego excretado por va renal. Algunos metabolitos
son sometidos a recirculacin heptica.
La vida media plasmtica se prolonga a edades extremas y por la presencia de enferm
edad heptica. La dosis oral diaria de diazepan (0,1 -1,0 mg/kg) usualmente se administra en
dosis divididas, aunque puede ser posible la adminis- tracin una vez por da.
Cuando se usa clonazepan en forma crnica, se sugiere una dosis inicial baja (0,02 mg/kg)
para minimizar el embotamiento, pero a veces se requieren dosis crnicas de hasta
0,2 mg/kg. Sin embargo, el regimen de dosis debe ser individualizado sobre la base de
efectos adversos de la droga ms que concentra ciones de la misma.
El diazepan es la droga de eleccin en los estados epilpticos, donde se deben administrar
0,2-0,5 mg/kg (no diludo) directamente en la vena ms grande posible. La administracin
rectal, aunque no la intramuscular, de la preparacin endovenosa tambin es efectiva y
podra ser considerada para uso no hospitalario.
El clonazepan parece ser tan efectivo como el diazepan para el tratamietno de estados
epilp- ticos a dosis e.v. muy bajas. (0,05-0,02 mg/kg).
En comparacin a las drogas anticonvulsivantes ya discutidas, las benzodiazepinas son
drogas muy seguras. Los efectos colaterales ms comunes
son la sedacin y la
hipersalivacin. Pueden aparecer otros sntomas neurolgicos y psiquitricos, muchos de
los cuales pueden ser difciles de reconocer en nios, especialmente en aquellos con
funciones neurolgicas anormales o con problemas emocionales. Puede haber excitacin
paradjica, irritabilidad, o agresin a cualquier edad pero son ms comunes a edades
extremas. Pueden producir trastornos respiratorios, y estn relacionados a depresin
respiratoria e hipersecrecin. En raras ocasiones puede aparecer hirsutismo, prdida
de cabello, rash cutneo, edema perifrico y sntomas no especficos gastrointestinales,
urinarios, musculo esquelticos, hemtopoyticos y hepticos.
Pueden producir dependencia y sndrome de abstinencia ante la retirada brusca, aunque la
tolerancia farmacolgica es quizs la propiedad ms limitante.
Su uso para prevenir o para tratar convulsiones febriles (especialmente por va rectal) sera
interesante en vista a la preocupacin reciente sobre la seguridad y eficacia del fenobarbital.
Como con las otras benzodiacepinas, puede desarrollarse tolerancia antiepilptica, dentro
de los 3 meses. A veces, se soluciona incrementando la dosis, puede prevenirse con la
administracin intermitente. Los efectos adversos ms comunes son sedacin y mareos,
tambin pue- de producir cambios de carcter con irritabilidad, depresin, agresin y
desinhibicin.

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SUCCINIMIDAS (etosuximidas, fensuximida, y

metsuximida)
Las suxinimidas son alternativas menos txicas que las oxazolidindionas para el trat
amiento de las crisis de ausencia. Los estudios controlados indican que la etosuximida es
la droga de eleccin (sobre la fensuximida) para las crisis de ausencia. La metsuximida
tambin puede til para las convulsiones complejas parciales refractarias a otras drogas.
El mecanismo de
accin anticonvulsivo de las succinimidas ha sido recientemente
aclarado (Coulter y col. 1989). La etosuximida se comporta como un antagonista selectivo
de los canales de calcio voltaje dependientes de tipo T (son canales de bajo umbral de
activacin y de inactivacin rpida con despolarizacin mantenida), en neuronas talmicas.
Al ser un frmaco til solamente para las crisis de ausencia, podria especularse que las
crisis de ausencia podran ser producidas por los mecanismos bloqueados por la
etosuximida. Sin embargo, el valproato, que no bloquea estos canales de calcio, tambin
es efectivo para las crisis de ausencia, lo que demuestra que hay adems otros mecanismos
en la gnesis de esta afeccin.
Debido que las crisis de ausencia raramente ocurren fuera de edad peditrica, se ha
descrito
el rango teraputico de la etosuximida en nios, la mayora de los pacientes
estn controlados con concentraciones de etilsuximida de 40-120 ug/ml.
El clearance de la etosuximida ocurre por metabolismo heptico, el cual parece ser ms
rpido en nios (t1/2 = 39 h) que en adultos (t1/2 = 60 h). Se conoce poco acerca de la
eficacia o toxicidad de la droga en estados de enfermedad. Las dosis iniciales deben ser
pequeas y el incremento
debe ser gradual y guiado por el monitoreo de las
concentraciones de la droga.
La frecuencia de las convulsiones puede disminuir
concentraciones.

dramticamente

con

bajas

Los efectos colaterales ms comunes son eo- sin ofilia (10%), nauseas, vmitos, ataxia, y
somnolencia. Pueden ocurrir alteraciones serias de la mdula sea, hepticas, renales,
disqui- nesias neurolgicas y alteraciones psiquitri- cas. Se recomiendan recuentos
sanguneos y tests de funcin renal y heptic a a repeticin. Los efectos colaterales menos
com unes inclu- yen alteraciones dermatol gicas, neuropsiqui- tricas y urinarias. Algunos
de los efectos en la conducta son difciles de disti nguir.

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