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Diazinas.

Los heterociclos aromticos de seis tomos con dos tomos de nitrgeno de tipo imina se
conocen con el nombre de diazinas, pirazina, pirimidina y piridazina.
Diazina 1,4

Diazina 1,3

4
N

5
6

Diazina 1,2
4

4
3

3
N

N 2

1
Piridazina

Pirazina

Pirimidina

Aunque tambin existen las benzodiazinas aromticas, diazinas fusionadas a benceno;


pteridinas, pirazinas fusionadas a un anillo de pirimidina; y purinas, pirimidina fusionada a un
anillo de imidazol.
6

N
N 2

1
Quinazolina
(Benzo[d]pirimidina)

1
Ftalazina
(Benzo[d]piridazina)

Cinnolina
(Benzo[c]piridazina)

N
1
Quinoxalina
(Benzopirazina)

10

3
6

1
Pteridina
(Pirazino[2,3-d]pirimidina)

Fenazina
(Dibenzopirazina)

4
N

N
1

5 N 7
H
6
Purina
(Imidazo[4,5-d]pirimidina)

199

Algunos derivados de inters.


CH2OH
HO

CH

HO

CH

HO

CH

CH3

OH

CH2
N

NH
CH3

N
N
H

O
Riboflavina
(Vitamina, cofactor enzimtico)

Coelenterazina
(Bioluminiscente de la medusa)

HO

N
CH3

OCH3

O
P

CH3

3-Alquil-2-metoxipirazina
R = CH3, i-Bu, etc.
(Componentes del aroma en alimentos)

Tionazin
(Nematocida, insecticida)

NH2

CH3
NH

NH

H
N

NH
N
H

N
H

N
H

O
Uracilo

Timina

Citosina

Bases de cidos nucleicos


(Se usan para investigacin en bioqumica)

cido barbitrico
(Manufactura de plsticos
y medicamentos)

200

N
O

HN
O

N
O

CH3

CH2
H2N

NH

HO
O

CH3

NH2

OH

Aminometradina
(Diurtico)

Sulfadiazina
(Antibacterial)

Edoxudina
[Antiviral (Herpes simple)]

O
O

NH

N
N
HO

N
N

NH

CH3

H
Cadralazina
(Antihipertensivo)

CH3

NH2

Luminol
(Detector de cobre, hierro,
perxidos y cianuro, hipntico)

CH3

La pirazina es un heterociclo aromtico, y en general forma un grupo de sustancias muy


importantes relacionadas con los aromas de los productos fritos, cocidos y horneados, tales
como papas, caf, nueces, cacao, galletas, probablemente formadas en una reaccin de
Maillard entre aminocidos y carbohidratos; aunque tambin se encuentran en diversos
vegetales y animales.
Pirazinas.
En las estructuras resonantes que presenta la pirazina se puede observar que la densidad
electrnica se encuentra principalmente sobre los tomos de nitrgeno.

201

Sntesis de pirazinas.
La sntesis de pirazinas se puede realizar de tres formas: a) a partir de la dimerizacin de
compuestos 2-aminocarbonlicos y una oxidacin posterior; b) a partir de compuestos
1,2-dicarbonlicos y 1,2-diaminoetenos; c) a partir de compuestos 1,2-dicarbonlicos y
1,2-diaminas y una oxidacin posterior.
R

NH2

H2N

H2N

+
H2N

H2N

+
R

H2N

Complete las siguientes ecuaciones qumicas y proponga un mecanismo que explique


la formacin del producto:
O
NH2
2

A
30% H2O2
50 % NaOH
100 0C, 15 min

H2N

+
O

H2N

Microondas
4 min

202

Me

NH2
+

Et

NH2

Et2O
0 0C

2CuO, Cr2O3
300 0C

CH3
N
CH3
2 A

CH3

AcOH, calor

N
CH3

CN

CH3

CN

CH3

CONH2

O
+

A
CH3

H2 N

NH2

NaOH, NaHSO3
80 0C

NH2
Br

NH2
A

+
NH2

O
A

+
NH2

Na2CO3

NH2

CH3

H2 O
70 0C, 15 min

CH3

203

Reactividad frente a electrfilos.


Las pirazinas no llevan a cabo reacciones de sustitucin electroflica con facilidad. Sin
embargo, se han desarrollado mtodos para la obtencin de pirazinas sustituidas a travs de
reacciones de sustitucin sobre derivados de las pirazinas.
Si se utiliza una pirazina con un sustituyente donador de densidad electrnica se puede
realizar una SEAr en las posiciones activadas por el sustituyente.
N

E+

+
N

Mayor proporcin

Si se activa la pirazina formando el N-xido de la pirazina con un percido, se puede realizar


sobre ste la SEAr y posteriormente remover el tomo de oxgeno activante con un haluro de
fsforo(III).
N

N
H2O2

AcOH
N

PCl3
E

Si se parte de una pirazinona la SEAr se lleva a cabo en la posicin C-5, la reaccin posterior
con un oxihaluro de fsforo produce 2-halopirazinas 5-sustituidas.
N

E
E

N
H

POCl3
N
H

Cl

Prediga el producto principal o la materia prima en las siguientes reacciones:


N
Br2
A
AcOH
N

NH2

N
H2O2

HNO3 / H2SO4

POCl3

AcOH
N
PBr3

204

OCH3

NBS
A
DMF
N

Bn
N

Cl

CH3

Cl2
A
CCl4, 40 0C

Cl

N
m-CPBA
A
CH2Cl2

CH3

T. Amb.

Ph

NO2

HNO3 / AcOH
A

Calor

H
NC

NH2

POCl3
A
80 0C
Cl

Reactividad frente a nuclefilos.


Las pirazinas llevan a cabo reacciones con reactivos de Grignard y con alquilos metlicos
produciendo dihidropirazinas, las cuales son oxidadas para la obtencin de pirazinas
sustituidas.
N

1) RM

2) H2O
[Ox]
N

N
H

M = Li, MgX

La sustitucin del halgeno en las 2-halopirazinas puede ocurrir en presencia de nuclefilos.


N

Nu: -

( Nu: )
N

Cl

Nu

La reactividad relativa de las halodiazinas se indica a continuacin.


205

X
X
N

>
N

>

>

>

Prediga el producto principal o la materia prima en las siguientes reacciones:


N
PhLi
A

B
Aire

N
Ph

Cl

KNH2

NH3
N

Ph

CH3

OCH3
BrZnCH2CH2Ph

POCl3
CH3

110 0C
30 min

B
THF
Microondas
100 0C, 10 min

Ciclobutil-NH2

NH

N
2 eq. NBS

KOH
B

DMSO / H2O

H2O, reflujo

Formacin de aniones.
El carbono unido al ciclo de la pirazina (C alfa a un carbono de tipo carbonlico) puede
desprotonarse y llevar a cabo una reaccin de alquilacin o acilacin.
N

NaNH2
(RLi, ZnCl2)

CH3

Na
N

206

Prediga el producto principal o la materia prima en las siguientes reacciones:


1) KNH2
O

N
2)
CH3
N

CH3

OCH3

CH3
1) n-BuLi

2) CH3
Cl

CH3

CH3

NaNH2

NH3

CH3

1) n-BuLi
2) CH3

CH3

CH3

CH3

Ph

N
OH

A
3) H+

O
N

Ejercicios.
1. Complete las siguientes ecuaciones qumicas y proponga un mecanismo por el cual se
explique la formacin del producto.
a)
O
O

NH2

CH3

HN
+
H2N

A
O

NH2

b)
N
CH3
2 A
AcOH, calor

CH3
N

207

c)
CH3

CH3

N
+

A
H2O

Reflujo
3h

CH3

CH3

d)
OH
CH3

H2N
A

O
+
CH3

1) NaOH, MeOH
2) Aire
H2N

e)
NH2

A
HO2C

Et3N, Aire,
20 0C, 3 das

2. Realice los siguientes problemas.


a) Qu producto se obtiene de la reaccin entre la etilendiamina y el biacetilo en medio
cido y su posterior oxidacin con CuOMnO2?
b) Durante el procesado de alimentos, ocurren una serie de reacciones conocidas en
conjunto como la reaccin de Maillard que dan lugar, entre otros productos, a compuestos
heterocclicos como las dihidropirazinas del tipo II, las cuales son responsables del sabor
de estos alimentos. Cul es la estructura del compuesto A para que mediante una
condensacin con la aminocetona I genere la dihidropirazina II?
OH

OH

H
N

HO
+

H2N
O

OH
II

N
H

208

c) Un ingenioso mtodo para obtener diazinas utiliza como materia prima 5,6-diaminouracilo
y una dicetona. Cul es la estructura del compuesto A?
O
H2 N

N
N

H2N

CH3

CH3

H2O

CH3

CH3

Calor

NaOH
A
175 C

N
H

d) La 2,5-dimetilpirazina es uno de los componentes responsables del olor de las frutas


secas. Proponga dos sntesis viables para la obtencin de este compuesto.
e) Cul es la estructura del compuesto C11H10N2O que se obtiene al hacer reaccionar
PHCOCHO con CH3CH(NH2)CONH2?
f) A continuacin se muestran dos posibles rutas plausibles para obtener algunas pirazinas
sustituidas. Escriba los mecanismos para cada una de ellas.
O
CH3

CH3

+
N

Base

CH3

CH3

R
O

NH2

+
CH3

O
R

[Ox]

H2N

CH3

CH3

g) La formacin de compuestos piraznicos responsables del sabor en los alimentos


obtenidos a travs de reacciones tipo Maillard no ha sido del todo esclarecida. Sin
embargo, se han logrado identificar treinta y seis pirazinas diferentes, en su mayora con
sustituyentes etilos y metilos. Los pasos para un plausible mecanismo de formacin de
alquilpirazinas a partir de compuestos -dicarbonlicos y -aminocidos se muestra a
continuacin. Escriba el mecanismo para la obtencin de los compuestos A y B.
NH2
R1

R2

R1

CO2H

R4

R2

R3

NH2
[Ox]

R2

R1

H
A
- H2O

NH2

R4

CO2H

R4

Si R4 = H
NH2

O
- H2O
R

R3

R3

209

h) Son las pirazinas ms o menos reactivas que las piridinas en reacciones de sustitucin
electroflica? Explique.
i) Cul es la estructura del compuesto C18H14N2 que se obtiene al hacer reaccionar la
5-fenil-2-metilpirazina con PhCH=O / Ac2O / calor?
j) Qu compuestos se producen en cada paso en las siguientes secuencias sintticas? 1)
Pirazinona con POCl3 ( C4H3ClN2) y este producto con MeONa ( C5H6N2O); 2)
cloropirazina (C4H3ClN2) con BuNH2 / 120 0C ( C8H13N3).
k) Se ha observado que el catin radical dialquilpirazonio activa la reaccin de polimerizacin
en el oscurecimiento no enzimtico de los alimentos. Se ha propuesto que la formacin
de este catin involucra una reaccin retroaldlica de la glicosilamina para dar el
enaminol respectivo, su posterior ciclacin forma una dialquildihidropirazina inestable, la
cual se oxida y conduce al catin radical dialquilpirazinio. Cul es la estructura de la
dialquildihidropirazina que se obtiene en el siguiente proceso?
NR

H
H

H2O

OH
+ RNH2

OH

OH R1CHO

NHR

OH

OH

NHR

R1

R1

Condensacin

Catin radical dialquilpirazonio

Dialquildihidropirazina

3. Complete las siguientes ecuaciones qumicas.


a)
H
N

O
POCl3
0

NaOCH3

170 C
O2 N

C6H5

b)
N
1) H2O2 / AcOH
2) Ph-CH=O / HNEt2
N

3) PCl3

c)
N
+
N

CH3

CH2O

+ (CH3)2NH

1) Calor
2) NaOH 10%

210

d)
OH
NC

Cl

+
NC

Et3N
THF

Cl
NO2

e)
CH3
2 A

CH3

CH3

Zn
THF

CH3

CH3

T. amb.

f)
Ph

CH3

m-CPBA
A
CH2Cl2
T. Amb.

g)
OK
N
A
DMF

0 0C

Cl

h)
N

N
1) NaNH2 / NH3

CH3

CH3

2) A
CH3

CH3

i)
H
N

Cl

POCl3

j)
Br

OCH3

CH3

NBS
A
DMF

Ph

211

k)
O
CH3

CH3

1) NaNH2 / NH3

2) NH4Cl

l)
OCH3
N
+
N

A
AlCl3

Cl

80 0C, 14 h

m)
N
H2O2
AcOH, 60 0C
N

CH3

n)
N
O
+
N

Cl
N(CH3)2

Ph

NaNH2
NH3

o)
CH3

CH3
Pr-MgBr

Cl

THF
15 min, 0 0C

p)
N
A
KMnO4 (ac)
N

90 0C

q)
CH3

N
H 2 O2
AcOH, 60 0C
N

(Ac)2O
A

Calor, 30 m in

CH3

212

r)
N

CH3

CH3
POCl3

NaBO3
CH3

AcOH,
6 h, reflujo

Et-MgBr

CH3

THF
15 min, 0 0C

3 h, reflujo
N
O

4. La coelenterazina encontrada en las medusas Aequorea victoria es el segundo cromforo


aislado, que contiene una estructura imidazopirazina, a partir de un organismo marino
luminiscente teniendo un potencial uso en medicina y biologa molecular. A continuacin
se presenta la ruta sinttica reportada por el grupo de Jones. Cules son las estructuras
de los compuestos A, B y C? Proponga algn cambio en la ruta sinttica con el cual
posiblemente pueda realizarse en menos pasos la obtencin de la coelenterazina.
N

Cl
1) LiTMP / THF
2) PhCHO

Cl

Cl

NH3
Ph

3) H2O

MnO2
THF

Ph
N

EtOH
120 0C

OH

NH2

4-CH3OC6H4B(OH)2
Ph

4-CH3OC6H4

Br2
B

K2CO3
AcOH, calor

Pd(dppb)Cl2, Na2CO3
Tolueno, Etanol
calor

O
EtSH, NaH
DMF, 100 0C
10 h

OH

NH2

O
C
Ph

4-HOC6H4

NH2-NH2 / KOH

HCl conc.
EtOH, 80 0C, 4 h
En ausencia de luz y aire

Etanodiol
240 0C, 3 h
O

OH

N
H

Coelenterazina

HO

213