e sTRessE

M E D I C I N A

Como ele abala as defesas do

O conceito de que
o estresse est relacionado
ao enfraquecimento
das defesas imunolgicas
bastante conhecido.
O ressurgimento do herpes
labial, por exemplo,
com freqncia associado
a essa condio.
E quem nunca ficou
gripado aps um perodo
de intenso estresse?
Pesquisas recentes
no ramo da
psiconeuroimunologia
esto fornecendo algumas
explicaes sobre as vias
pelas quais o estresse
afeta o sistema
imunolgico, modulando
as respostas de defesa
do organismo.

Moiss Evandro Bauer

Instituto de Pesquisas Biomdicas
e Faculdade de Biocincias,
Pontifcia Universidade Catlica
do Rio Grande do Sul
2200 CCIINNCCIIAA HHOOJJEE vvooll.. 3300 nn 117799

Graas aos avanos revolucionrios na medicina, em especial nas ltimas dcadas, e s estratgias de sade pblica, as
doenas que hoje afligem boa parte da humanidade so
bem diferentes das que eram comuns h um sculo: no
temos que nos preocupar com doenas infecciosas
(exceto Aids e tuberculose) ou com doenas relacionadas falta de higiene ou nutrio inadequada.
As doenas que atingem o ser humano agora so
aquelas caracterizadas pelo acmulo lento e progressivo de danos, como as doenas cardiovasculares, o
cncer e os derrames. Embora no seja agradvel morrer
de qualquer dessas doenas, elas certamente representam uma grande mudana em relao possibilidade de
falecer antes dos 30 anos devido a uma doena infecciosa, como aconteceu, por exemplo, com a peste negra,
que dizimou milhes de pessoas na Idade Mdia.
Acompanhando essa alterao no padro de doenas,
surgiram mudanas na maneira como as percebemos.
Entendemos, em especial, que o estresse quadro de
distrbios fsicos e emocionais provocado por diferentes tipos de fatores que alteram o equilbrio interno do
organismo pode nos tornar doentes. Uma mudana na
medicina foi o entendimento de que muitas das doenas
de acmulo de danos podem ser causadas ou agravadas
pelo estresse (ver O estresse e as doenas em CH no 99).
Um dos primeiros cientistas a demonstrar experimentalmente a ligao do estresse com o enfraquecimento do sistema imunolgico foi o microbilogo francs Louis Pasteur (1822-1895). Em estudo pioneiro, no
final do sculo 19, ele observou que galinhas expostas a
condies estressantes eram mais suscetveis a infeces
bacterianas (bacilos de antraz) que galinhas no estressadas. Desde ento, o estresse tido como um fator de
risco para inmeras patologias que afligem as sociedades humanas (figura 1).
De acordo com dados da Organizao Mundial da
Sade, o estresse afeta mais de 90% da populao mun- 4

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Doenas associadas
ao estresse crnico
Patologias
cardiovasculares
(arteriosclerose, derrames)

Metablicas

corpo?

(diabetes insulino-resistente ou tipo 2)

Gastrointestinais
(lceras, colite)

Distrbios
do crescimento
(nanismo psicognico,
aumento do risco de osteoporose)

Reprodutivas
(impotncia, amenorria,
aborto espontneo)

Infecciosas
(herpes labial, gripes e resfriados)
Figura 1.
Diversos
estudos j
revelam uma
associao
entre o
estresse
crnico
e muitas
doenas, entre
elas o cncer

Reumticas
(lpus, artrite reumatide)

Cncer
Depresso
janeiro/fevereiro de 2002 CINCIA HOJE 21

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Figura 2. O estresse ativa o eixo

hipotlamo-hipfise-adrenal:
a hipfise anterior libera
o hormnio ACTH, que induz
a liberao de cortisol principal
hormnio regulador do sistema
imunolgico pelo crtex
das glndulas adrenais

(Supr
a(Suprar enais)

doenas degenerativas (como o

mal de Alzheimer, que causa demncia) e outros.
Um terceiro tipo de estressor
pode ainda ser considerado: as
infeces. Vrus, bactrias, fungos ou parasitas que infectam o
ser humano induzem a liberao
de citocinas (protenas com ao
regulatria) pelos macrfagos, os
glbulos brancos (clulas san distribui leuccitos pelos tecidos
diminui proliferao linfocitria
gneas) especializados na des diminui fagocitose
truio, por fagocitose, de qual altera produo de citocinas
reduz produo de anticorpos
quer invasor do organismo. As
reduz atividade natural killer
citocinas, por sua vez, ativam um
importante mecanismo endcrino (hormonal) de controle do sistema imunolgico.
dial e considerado uma epidemia global que no
A reao do organismo aos agentes estressores
mostra sua verdadeira fisionomia. Na verdade, setem um propsito evolutivo. em essncia uma
quer uma doena em si: uma forma de adaptao
resposta ao perigo, que Selye dividiu em trs este proteo do corpo contra agentes externos ou
gios. No primeiro estgio (alarme), o corpo recointernos.
nhece o estressor e ativa o sistema neuroendcrino.
As glndulas adrenais, ou supra-renais, passam
A RESPOSTA FISIOLGICA AO EST R E S S E ento a produzir e liberar os hormnios do estresse
(adrenalina, noradrenalina e cortisol), que aceleram
o batimento cardaco, dilatam as pupilas, aumenO clebre endocrinologista canadense Hans Selye
tam a sudorese e os nveis de acar no sangue,
(1907-1982) foi o primeiro a formular o conceito de
reduzem a digesto (e ainda o crescimento e o inestresse. Ele observou que organismos diferentes
teresse pelo sexo), contraem o bao (que expulsa
apresentam um mesmo padro de resposta fisiolgimais hemcias, ou glbulos vermelhos, para a circuca para uma srie de experincias sensoriais ou psilao sangnea, o que amplia o fornecimento de
colgicas que tm efeitos nocivos em rgos, tecidos
oxignio aos tecidos) e causa imunossupresso (ou
ou processos metablicos (ou so percebidas pela
seja, reduo das defesas do organismo).
mente como perigosas ou nocivas). Tais experinA funo dessa resposta fisiolgica preparar o
cias so, portanto, descritas como estressoras.
organismo
para a ao, que pode ser de luta ou
Estressores sensoriais ou fsicos envolvem um
fuga
ao
estresse.
Uma gazela atacada por um leo
contato direto com o organismo. Estariam includos
na
savana
africana
precisa exatamente dessas altenesse caso subir escadas, correr uma maratona,
raes
orgnicas
para
tentar sobreviver nos minutos
sofrer mudanas de temperatura (calor ou frio em
seguintes.
excesso), fazer vo livre ou bungee jumping etc. J o
No segundo estgio (adaptao), o organismo
estresse psicolgico acontece quando o sistema nerrepara
os danos causados pela reao de alarme,
voso central ativado atravs de mecanismos pureduzindo
os nveis hormonais. No entanto, se o
ramente cognitivos (que envolvem a mente), sem
estresse
continua,
o terceiro estgio (exausto) coqualquer contato com o organismo. Exemplos de
mea
e
pode
provocar
o surgimento de uma doenestresse psicolgico so brigar com o cnjuge, falar
a
associada

condio
estressante. O estresse aguem pblico, vivenciar luto, mudar de residncia,
do
repetido
inmeras
vezes
pode, por essa razo,
fazer exames na escola, cuidar de parentes com

2 2 CINCIA HOJE vol. 30 n 179

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trazer conseqncias desagradveis, incluindo

disfuno das defesas imunolgicas. De modo geral,
pode-se afirmar que o organismo humano est muito bem adaptado para lidar com estresse agudo, se
ele no ocorre com muita freqncia. Mas quando
essa condio se torna repetitiva ou crnica, seus
efeitos se multiplicam em cascata, desgastando seriamente o organismo.

COMO O EST R E S S E
ALTERA O SISTEMA IMUNE?
O estresse est associado liberao de hormnios
que, alm de alterar vrios aspectos da fisiologia,
tm ainda um efeito modulador das defesas do
organismo. Em humanos, o principal hormnio
com essas funes o cortisol (glicocorticide).
Os nveis de cortisol no sangue aumentam drasticamente aps a ativao do eixo hipotlamohipfise-adrenal, que ocorre durante o estresse e a
depresso clnica (figura 2). Esse hormnio ento
liga-se a receptores presentes no interior dos leuccitos (glbulos brancos), ocasionando, na maioria
dos casos, uma imunossupresso.
Um dos efeitos bem conhecidos do cortisol, tanto
durante o estresse quanto no caso do uso teraputico dos glicocorticides sintticos, a regulao da
migrao dos leuccitos pelos tecidos do corpo (figura 3). Aps o estresse, por exemplo, ocorre um
aumento expressivo do nmero sangneo de
neutrfilos (leuccitos envolvidos na resposta inflamatria) e uma reduo importante na contagem
de linfcitos (leuccitos envolvidos na fase reguladora e disparadora da resposta imune). Entre os
linfcitos, porm, verifica-se um aumento importante na contagem de clulas natural killer, que vigiam contra o
surgimento de tumores e combatem infeces virais.
importante salientar que as
mudanas no nmero dessas clulas na circulao decorrem da
ao do cortisol e da noradrenalina, que promovem uma mi-

grao temporria de leuccitos do sangue para os

tecidos ou vice-versa. Essa migrao coordenada
atravs da ligao dessas substncias a molculas
de adeso celular, presentes na superfcie dos leuccitos e dos vasos sangneos.
A migrao, a distribuio e a localizao dos
leuccitos no organismo so de extrema importncia para o desenvolvimento das respostas imunolgicas. Estudos demonstraram que, durante a terapia com glicocorticides (ou no estresse crnico), os
linfcitos migram para a medula ssea, talvez como
uma proteo contra os efeitos nocivos dos nveis
elevados de glicocorticides circulantes.
Alm disso, estudos recentes liderados pelo
endocrinologista norte-americano Bruce McEwen,
da Universidade de Rockefeller, confirmaram que,
durante o estresse psicolgico em ratos, os linfcitos migram para a pele, onde se tornam ativos. Esse
mecanismo deve ter um propsito evolutivo, j que
a pele uma importante barreira s infeces. O
estresse, portanto, poderia aumentar as defesas, mobilizando mais soldados (linfcitos) para um campo de batalha importante no processo de luta ou
fuga ao estressor. Novamente, podemos citar o exemplo da gazela fugindo do leo faminto: o animal pode se ferir na fuga e, acumulando mais linfcitos
em sua pele, ampliaria as chances de combater as
infeces nesse tecido.
Os hormnios do estresse tambm alteram vrias
funes dos linfcitos. Quando uma infeco se
instala, essas clulas de defesa tm, por exemplo, a
capacidade de se multiplicar, o que aumenta as
chances de remover o agente infeccioso. Diversos
estudos tm demonstrado que o estresse crnico
diminui a proliferao linfocitria, o que tambm
4
acontece na depresso clnica.

P ar
ede do vvaso
aso sangneo
arede

Figura 3. Durante o estresse

ou o tratamento com glicocorticides,
h uma reduo temporria
do nmero de linfcitos e aumento
do de neutrfilos e clulas natural
killer no sangue os linfcitos
parecem migrar para
a medula ssea e a pele
(tecido em que permanecem ativados)
janeiro/fevereiro de 2002 CINCIA HOJE 23

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100 x

Um grupo-modelo para estudos sobre o estresse

crnico em humanos o dos caregivers pessoas que
cuidam de cnjuges com demncia (como no caso do
mal de Alzheimer). Essa uma tarefa rdua, que exige
ateno nas 24 horas do dia, e na qual o indivduo
percebe a lenta desintegrao do paciente.
Pesquisa com caregivers desenvolvida pelo autor
deste artigo na Universidade de Bristol (Inglaterra)
demonstrou o impacto do estresse crnico sobre o
sistema imunolgico de idosos sadios. Linfcitos de
caregivers de pacientes com Alzheimer apresentavam reduzida proliferao in vitro, quando estimulados com fito-hemaglutinina (lectina extrada do
feijo vermelho), em comparao com linfcitos de
outros idosos sadios e no estressados, usados como
grupo-controle (figura 4). Essa reduo na capacidade dos linfcitos de se multiplicar (atravs de mitose)
foi associada a uma reduo na produo de interleucina-2, uma citocina importante, liberada por
um tipo determinado de glbulo branco (as clulas
T) e capaz de ativar e induzir a proliferao celular.
O estresse tambm altera a resposta humoral
do sistema imunolgico. Essa resposta a produo
de anticorpos e protenas do complemento (grupo
de protenas da circulao que, ativadas por fatores imunolgicos ou certas substncias invasoras,
tornam-se enzimas e induzem reaes de defesa).
Estudo liderado pela neuroendocrinologista Nola
Shanks, tambm em Bristol, demonstrou que os
caregivers tm uma baixa resposta clnica na produo de anticorpos contra a vacinao para influenza (um dos vrios tipos de vrus da gripe). Esse resultado indica que em indivduos cronicamente estressados o risco de desenvolvimento de doenas infecciosas aumenta, em especial nos idosos
que j tm suas defesas debilitadas.
Alm disso, o estudo verificou que essas pessoas
24 CINCIA HOJE vol. 30 n 179

apresentam nveis elevados de cortisol, em comparao com indivduos no-estressados, confirmando

o papel dos glicocorticides na regulao das defesas do organismo. Tambm foi constatado que o
estresse crnico pode induzir, em indivduos submetidos a ele, um quadro endcrino caracterstico
de pacientes com depresso: pode causar resistncia adquirida aos glicocorticides, atravs da reduo da sensibilidade do crebro para detectar a
presena dessas substncias no sangue.
O estudo com caregivers mostrou ainda que linfcitos de pessoas cronicamente estressadas so
resistentes ao tratamento in vitro com glicocorticides, comparados com os de indivduos do grupocontrole. Tal achado relevante, j que glicocorticides sintticos so amplamente usados para controlar a resposta inflamatria em casos de asma e de
doenas auto-imunes (como lpus e artrite reumatide). O tratamento, portanto, ser prejudicado se
os linfcitos tornarem-se insensveis medicao.
Alm disso, os hormnios do estresse, quando este
crnico, atuam nas clulas adiposas dos tecidos,
tornando-as menos sensveis insulina podendo
promover resistncia insulina, que leva ao diabetes do tipo 2 (insulino-resistente). No se sabe ainda se o estresse est associado a outras formas de
resistncia a medicamentos.
Alm disso, o estresse psicolgico e a depresso
clnica reduzem a destruio de clulas tumorais
realizada por clulas natural killer. Pesquisas do
psiquiatra gacho Gabriel Gauer, da Pontifcia Universidade Catlica do Rio Grande do Sul, demonstraram que pacientes com maiores nveis de depresso apresentam dficit da atividade natural
killer. A reduo da resposta celular pode explicar
a maior incidncia de cncer e de doenas virais
nesses pacientes.

100 x

M E D I C I N A

Figura 4. Avaliao (em laboratrio)

da proliferao de linfcitos em idosos
que cuidam de cnjuges com Alzheimer
(situao de estresse crnico):
as imagens mostram linfcitos em cultura
sem estmulo (em A) e linfcitos
clulas T estimulados com a lectina
fito-hemaglutinina diferenciados em
blastos e formando grumos de
proliferao (em B), e o grfico revela a
reduo da proliferao de clulas T
nessas pessoas, em comparao
com idosos no-estressados (em C)

Fito-hemaglutinina (mg/ml)

O estresse e a depresso tambm levam a mudanas de comportamento que podem alterar o sistema
imunolgico. Por exemplo: os sintomas relacionados com a depresso, como anorexia, desnutrio e
insnia, podem afetar o funcionamento das nossas
defesas. Dessa maneira, a mudana de comportamento deve ser reconhecida como um importante
fator em nossa relao com o sistema imunolgico.

EST R E S S E CRNICO COMO FATOR DE RISCO

Vrias pesquisas tm relacionado o estresse crnico
com uma diminuio das defesas do organismo,
levando ao desenvolvimento de doenas (cncer e
outras) e de reaes alrgicas e ao aumento da
susceptibilidade a infeces como herpes, gripe e
resfriado. Pesquisas do psiclogo norte-americano
Sheldon Cohen, da Universidade Carnegie Mellon,
empregando voluntrios que receberam uma dose
padro do vrus do resfriado, comprovaram que
pessoas expostas ao estresse simultaneamente
infeco tinham mais partculas virais na circulao e secretavam mais muco que os indivduos noestressados.
Foi tambm investigado pelo imunologista Ronald Glaser, da Universidade de Ohio (Estados Unidos) que estudantes de medicina vacinados contra
o vrus da hepatite durante seus exames finais no
desenvolveram uma proteo completa contra essa
doena. Tais achados tm importantes implicaes
para as campanhas de imunizao, j que pessoas
vacinadas durante perodos de estresse podem no
desenvolver uma proteo de anticorpos completa.
Estudos com animais sugerem que os mecanismos neuroendcrinos tambm podem estar envolvidos em outras infeces, inclusive Aids (causada

pelo vrus HIV), e permitem explicar

por que o estresse crnico piora o
curso clnico dessa doena. O estresse
psicolgico tambm aumenta a susceptibilidade de camundongos (cobaias freqentes em pesquisas) infeco com bactrias causadoras da tuberculose.
Isso poderia explicar o aumento da incidncia da
tuberculose nas populaes humanas modernas,
cada vez mais estressadas.
O estresse vem sendo apontado como fator de
risco para o desenvolvimento do cncer e a progresso da doena. Estudos com animais de laboratrio
demonstraram que essa condio acelera o crescimento de vrios tumores. Tambm j foi verificado
que pacientes com cncer com acompanhamento
psicoterpico ou apoio social tm maior expectativa
de vida. A relao do estado psicolgico do paciente
com a reao ao tratamento, e com a resposta imune,
vem sendo investigada no Laboratrio de Imunorreumatologia do Instituto de Pesquisas Biomdicas
da PUC-RS.
O estresse psicolgico , de modo geral, um fator
de risco importante para o desenvolvimento de
inmeras doenas. Nesse aspecto, um mistrio a ser
explicado por que alguns indivduos convivem
melhor com o estresse do que outros. Talvez isso
esteja relacionado com fatores genticos ou sociais.
De qualquer forma, essas pessoas so uma dica viva
para aprendermos a conviver melhor com o estresse
e a sofrer menos as suas conseqncias.
Mais de um sculo aps os experimentos pioneiros de Pasteur, a rea de pesquisa interdisciplinar psiconeuroimunologia comea a vislumbrar
os mecanismos celulares e moleculares que tornam
o organismo mais vulnervel s doenas. Agora,
no ncio do novo milnio, a cincia comea a reconhecer que os sistemas nervoso, endcrino e
imunolgico esto mais interligados do que se pensava antes. No entanto, ainda estamos vendo apenas
a ponta do iceberg, e precisaremos ainda de muitas
pesquisas para compreender uma questo intrigante: por que adoecemos?
n

Sugestes
para leitura
ADER, R., FELTEN, D.
& COHEN, N. (ed.)
Psychoneuroimmunology,
San Diego,
Academic Press,
2001.
BAUER, M. et al.
Chronic stress
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dementia patients
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reduced lymphocyte
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glucocorticoids,
in Journal of
Neuroimmunology,
v. 103, p. 84,
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McEWEN, B. et al.,
The role
of adrenocorticoids
as modulators
of immune function
in health and disease:
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in Brain Research
Reviews,
v. 23, p. 79,
1997.
SAPOLSKY, R. Why
zebras dont get
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VEDHARA, K. et al.
Chronic stress
in elderly carers of
dementia patients
and antibody
response to
influenza
vaccination,
in Lancet,
v. 353, p. 627,
1999.

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