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Infecciones perinatales:

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citomegalovirus, rubeola,

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herpes simple

herpes

Introducción

simple

Las infecciones adquiridas in utero o en el período posnatal inmediato juegan un rol impor- tante en la mortalidad y morbilidad del recién nacido que se perpetúan, en muchas ocasiones, durante el resto de la vida. Se han producido, en los últimos años, cambios relevantes en la epidemiologia, métodos diagnósticos, prevención

y tratamiento de las enfermedades denominadas

previamente como complejo Torch (citomega- lovirus, rubeola, toxoplasma, sífilis y herpes)

y al cual se han añadido, como causantes de

infecciones en el feto y recién nacido, las hepa- titis, varicela, tuberculosis, VIH, enterovirus, parvovirus B19, Listeria monocytogenes, y, en determinadas áreas geográficas, Plasmodium, Trypanosoma cruzi y Borrelia burgdorferi (enfer- medad de Lyme), por lo cual el acrónimo Torch se ha quedado insuficiente y se prefiere el uso del término infecciones perinatales.

Patogénesis general

La embarazada está expuesta a infecciones prevalentes en la comunidad, la mayoría de las

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,

Paola Marcela Pérez Camacho, MD

Pediatra infectóloga Coordinadora Posgrado de Pediatría, universidades CES e Icesi Fundación Valle del Lili (Cali, Colombia)

cuales afectan el tracto respiratorio y gastroin- testinal, y se pueden resolver espontáneamente

o responder rápidamente a antimicrobianos.

Estas infecciones pueden quedarse localizadas

y no producir efectos en el desarrollo fetal,

pero, también, el microorganismo infectante puede invadir la circulación y, posteriormente, infectar la placenta y al feto, la que es la vía

más frecuente; es menos común que el feto se infecte por extensión de la infección de teji- dos y órganos adyacentes, como el peritoneo

y los genitales, durante el trabajo de parto o

secundario a procedimientos diagnósticos o terapéuticos. Antes de la ruptura de las mem- branas fetales, los organismos en el tracto genital pueden invadir el líquido amniótico a través de defectos microscópicos en las membranas; así

mismo, los microorganismos pueden acceder

al feto por vía descendente desde las trompas

de Falopio (salpingitis o peritonitis) o desde

el útero (abscesos miometriales), sin embargo,

estas rutas de transmisión son poco usuales.

La infección fetal en ausencia de ruptura de membranas generalmente ocurre por vía transplacentaria posterior a invasión sanguínea

CCAP Volumen 12 Número 3 17

Infecciones perinatales: citomegalovirus, rubeola, herpes simple materna; los microorganismos en la sangre pue- den ir

Infecciones perinatales: citomegalovirus, rubeola, herpes simple

materna; los microorganismos en la sangre pue- den ir en los glóbulos blancos, en los eritrocitos o independientes de las células.

Posterior a la invasión del torrente sanguíneo materno, se puede producir:

1. Infección placentaria sin infección fetal: placen- titis sin compromiso fetal se ha observado en TBC, sífilis, malaria, CMV y rubeola.

2. Infección fetal sin infección placentaria: los microorganismos atraviesan las vellosidades coriónicas directamente por pinocitosis, fugas placentarias y diapédesis de leucocitos y eritro- citos infectados.

3. Ausencia de infección fetal y placentaria: esta situación es común en el embarazo y está de- terminada por factores como la virulencia o tropismo del microorganismo, edad gestacio- nal, integridad de la placenta, severidad de la infección materna.

4. Infección de la placenta y el feto: en este caso, puede presentarse

a) Muerte y reabsorción del embrión.

b) Aborto y muerte fetal.

c) Prematurez.

d) Restricción del crecimiento intrauterino y bajo peso al nacer.

e) Desarrollo de anormalidades congénitas y teratogénesis.

f) Enfermedades congénitas.

g) Recién nacidos sanos.

Citomegalovirus

El citomegalovirus (CMV) causa la infección congénita más frecuente, afecta a alrededor del 0,6-0,7% de todos los nacimientos en los países desarrollados, es la principal causa viral de retardo mental y la primera causa no hereditaria de pérdida auditiva neurosensorial.

El CMV es el más grande y complejo de la familia de los Herpes virus que infecta a los humanos, es ubicuo y se disemina por con- tacto interpersonal a través de saliva, sangre, secreciones genitales, orina, lágrimas o leche materna. Su ácido nucléico es DNA y debe

18 Precop SCP

su nombre al efecto citopático que ocasiona, produce aumento del tamaño de las células con inclusiones intracitoplasmáticas e intra- nucleares, dándoles la apariencia clásica de ‘ojo de búho’. La replicación viral inicia desde que se adhiere a la célula, tiene tropismo por casi todas las células del organismo, incluyendo las epiteliales, endoteliales, de músculo liso, del epitelio retinal, fibroblastos dérmicos, de

la línea monocito-macrófago; las replicaciones

del virus en los diferentes tipos de células es variable, va desde muy baja (macrófagos) hasta

alta (fibroblastos).

La infección por CMV en los huéspedes inmunocompetentes es usualmente asintomática, pero en individuos con inmunosupresión y en el feto puede causar enfermedades de diversa severidad.

Epidemiología

La seroprevalencia de la infección varía entre

el 65 y 90% de la población, tiene una variación

por área geográfica y por razas, que tiende a ser mayor en Sudamérica, África y Asia; y menor en Europa occidental y los Estados Unidos; la sero- prevalencia es mayor en no blancos y en estratos socioeconómicos bajos. En Colombia, existen

algunos reportes de > 90% de seroprevalencia.

El principal factor de riesgo para la trans- misión en edad reproductiva es la exposición

a orina o saliva de un lactante infectado. Las

madres de niños que eliminan el virus tienen 10

veces más riesgo de seroconversión; igualmente,

son factores de riesgo el hacinamiento, la falta

de higiene y la vida sexual activa.

Los niños en guarderías o jardines infanti- les representan un reservorio particularmente importante para CMV.

Se ha postulado que la infección materna pro

CMV puede ser prevenida durante el embarazo

por educación y cambios de comportamiento, pero la gran mayoría de las muyeres nunca ha

escuchado nada del CMV y esto se convierte en una barrera relevante para el control. El gine- coobstetra o la persona encargada del control prenatal puede discutir con sus pacientes la

forma de prevención.

El CMV es fácilmente inactivado por una intervención simple, como el lavado de manos.

Infección congénita y perinatal

La infección por CMV se puede transmitir:

1) vía intrauterina, 2) intraparto y 3) posnatal (leche materna). La infección intrauterina se adquiere por infección primaria de una mujer susceptible o, menos frecuentemente, de una reinfección por una cepa diferente o por una reactivación de una infección latente.

La infección del recién nacido puede ocurrir secundariamente a exposición con secreciones cervicales infectadas durante el parto vaginal

o vía ingestión leche materna infectada, pero

estas infecciones rara vez resultan en síntomas significantes o secuelas en recién nacidos a término. En los recién nacidos pretérmino, el

CMV adquirido por lactancia materna o por

transfusiones puede presentar deterioro del estado respiratorio, neutropenia, apariencia séptica (apnea, bradicardia, palidez, distensión abdominal); no es claro si además puede producir secuelas a largo plazo, aunque se han sugerido

efectos menores en el desarrollo motor.

La infección congénita se adquiere por paso transplacentario del CMV. La tasa de infección varía dependiendo de la población; en los Estados Unidos, se reporta del 0,2 al 2,2%; en Gambia, del 5,4%; y en Sudamérica, estudios en Brasil describen un 2% de infección congénita. En Colombia, no tenemos datos.

El paso transplacentario de CMV puede resul- tar en infección sintomática o asintomática. La transmisión fetal y sintomática es más frecuente durante la infección primaria comparada con

la infección materna no primaria. La infección

Paola Marcela Pérez Camacho

no primaria. La infección Paola Marcela Pérez Camacho sintomática se presenta en el 11 al 12,7%

sintomática se presenta en el 11 al 12,7% de todos los neonatos con infección congénita.

Sintomatología

Los síntomas clínicos incluyen retardo del crecimiento intrauterino, hidrops, petequias generalizadas, púrpura, trombocitopenia, ictericia, hepatoesplenomegalia, neumonitis, microcefalia, calcificaciones periventriculares, convulsiones, coriorretinitis, pérdida auditiva neurosensorial, anormalidades óseas, denti- ción anormal y esmalte dental hipocalcificado (tabla 1).

Tabla 1. Anormalidades clínicas y de laboratorio en infección congénita por CMV

Hallazgo

Frecuencia (%)

Petequias

76

Neurológico, uno o más de los siguientes:

68

Microcefalia

53

Letargia/hipotonía

27

Pobre succión

19

Convulsiones

7

Ictericia

67

Hepatoesplenomegalia

60

Pequeño para edad gestacional (percentil peso < 10)

50

Prematurez (EG menor de 38 semanas)

34

ALT alta (> 80 und/l)

83

Trombocitopenia

 

< 100 x 103/mm3

77

< 50 x 103/mm3

53

Hiperbilirrubinemia

 

conjugada

Bilirrubina directa > 2 mg/dl

81

Bilirrubina directa > 4 mg/dl

69

Hemolisis

51

Aumento de proteínas en LCR (> 120 mg/dl)

46

Fuente: Boppana SB, Pass RF, Britt WJ, Stagno S, Alford CA. Symptomatic congenital cytomegalovirus infection: neonatal morbidity and mortality. Pediatr Infect Dis J 1992;11(2):93-9.

CCAP Volumen 12 Número 3 19

Infecciones perinatales: citomegalovirus, rubeola, herpes simple Diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial

Infecciones perinatales: citomegalovirus, rubeola, herpes simple

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial incluye otras infec- ciones virales congénitas, toxoplasmosis y sífilis. Las infecciones perinatales comparten varios síntomas (tabla 2); la gran mayoría de ellos no son específicos y, en algunos casos, hacen que sea difícil el diagnóstico clínico, por ejemplo:

Rubeola: petequias, defectos óseos y pérdida auditiva neurosensorial.

Enterovirus: lesión cerebral y secuelas a largo plazo.

Parvovirus B19: hepatomegalia y anemia.

HTLVI: microcefalia, coriorretinitis y calcifica- ciones intracraneales.

Secuelas

Las secuelas a largo plazo se producen en infección sintomática o asintomática; así mismo, se pueden generar durante la infección materna primaria y no primaria (reinfección o

reactivación). Se estima que entre el 40-70% de los recién nacidos sintomáticos al nacimiento desarrollan alguna secuela. Las principales son pérdida visual (coriorretinitis y atrofia óptica, 20%), retardo mental, pérdida auditiva neu- rosensorial, convulsiones, parálisis cerebral y retardo en el desarrollo. La pérdida auditiva se ha detectado hasta en el 50% de los pacientes, es bilateral en el 67% y progresiva en el 54%. Alrededor del 21% de todas las pérdidas audi- tivas al nacimiento y el 25% de las encontradas hasta los cuatro años de edad son atribuibles a infección congénita por CMV.

Un predictor consistente de alteraciones en el neurodesarrollo es la presencia de anorma- lidades en el TAC cerebral durante el primer mes de vida. Cerca del 90% de los niños con TAC anormal en la etapa neonatal desarrollan al menos una secuela comparado con el 29% que tuvo TAC cerebral normal.

La presencia de secuelas también se ha observado en infecciones no primarias; se ha documentado que, a pesar de que la inmunidad

Tabla 2. Manifestaciones clínicas comunes de las infecciones perinatales

 

Toxo

Rubeola

CMV

VHS

Sífilis

VVZ

Sepsis

Retardo del crecimiento intrauterino

X

X

X

   

X

X

Rash, petequias, púrpura

X

X

X

X

X

X

X

Ictericia

X

 

X

     

X

Hepatomegalia

X

X

X

X

X

X

X

Esplenomegalia

X

X

X

X

X

X

X

Linfadenopatía

X

     

X

   

Microcefalia

X

 

X

X

 

X

 

Hidrocefalia

X

X

X

       

Calcificaciones intracraneales

X

 

X

X

 

X

 

Coriorretinitis

X

X

X

X

 

X

 

Cataratas

X

X

 

X

     

Sordera

X

X

X

X

     

Anormalidades cardíacas

 

X

         

Neumonía

       

X

 

X

Anormalidades esqueléticas

       

X

   

Fuente: modificado de Shet A. Congenital and perinatal infections: throwing new light with an old TORCH. Indian J Pediatr 2011;78(1):88-95.

20 Precop SCP

materna contra CMV previa puede limitar la tasa de transmisión, muchos recién nacidos con infecciones congénitas nacen de madres con inmunidad serológica previa (tabla 3).

Tabla 3. Secuelas de la infección congénita por CMV en relación con la clasificación de la infección materna

Secuela

Infección primaria (n = 76)

Infección no primaria (n = 75)

Desconocida (n = 136)

Pérdida

     

auditiva

9 (12%)

10 (13%)

22 (16%)

 

4/37

   

CI < 70

(11%)

3 (33%)

13/76 (17%)

Déficit motor

2

3

5

Convulsiones

5

1

5

Coriorretinitis

2

1

1

Fuente: adaptado de Remington J, Klein J. Infectious diseases of the fetus and newborn infant. 7th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2011. p. 706-55.

Diagnóstico

Diagnóstico materno

La infección primaria en una embarazada inmunocompetente es usualmente asintomática, solo el 5% presenta algún síntoma. Las infec- ciones no primarias son asintomáticas.

Paola Marcela Pérez Camacho

primarias son asintomáticas. Paola Marcela Pérez Camacho IgG de avidez: los anticuerpos IgG tienen baja afinidad

IgG de avidez: los anticuerpos IgG tienen baja afinidad en el primer mes luego del inicio de la infección y, con el tiempo, la avidez va

aumentando. Una prueba de avidez efectuada antes de la semana 18 de gestación tiene un valor predictivo negativo del 100% en determinar riesgo de infección congénita; entre la semana

21 a 23, el valor disminuye al 91%.

Diagnóstico fetal

En sangre fetal obtenida por cordocentesis

y en muestra de líquido amniótico, se puede

detectar el virus por cultivo viral, por una

reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o antigenemia. La sensibilidad demostrada por

la antigenemia es del 58%; por la viremia, del

55%; por la DNAemia, del 82%; y la sensibilidad

de las tres pruebas es del 100%.

Se estima que llevar a cabo estas pruebas con un intervalo de siete semanas desde el inicio de la infección materna es razonable, porque, después de la infección materna, pueden pasar semanas o meses para que ocurra la transmisión transplacentaria.

La sensibilidad de estas pruebas es de solo

 

el

30% cuando se realizan antes de la semana

IgG positiva: indica infección previa (de

Se puede detectar seroconversión de IgG

21

de gestación y puede ser del 100% cuando

dos semanas a varios años), por lo que se debe

se ejecutan luego de la semana 21.

tener precaución en su interpretación en etapas avanzadas del embarazo.

negativa a positiva, que confirma infección reciente.

La realización de ecografía y RMN puede detectar anormalidades en SNC sugestivas de infección por CMV.

Diagnóstico neonatal

La IgM positiva tiene una sensibilidad del 90% y una especificidad del 98%, es especial- mente útil en las embarazadas con serologías previas negativas o con IgG negativa e IgM posi- tiva, pero la IgM positiva puede durar positiva hasta un año después de la fase aguda de la infección; si no se tenían datos serológicos de la madre previos y se detecta IgG e IgM positivas, se debe realizar un test de avidez.

Detección de respuesta inmune:

• Determinación de IgG: la IgG positiva indica transferencia de madre al feto, IgG negativa en cordón y sangre materna en casi todos los casos excluye el diagnóstico de CMV congénito. Los títulos de IgG maternos en un recién naci- do no infectados tienden a ser indetectables en la mayoría de los niños entre los 4 y 9 meses de vida; en los infectados, los niveles de IgG

CCAP Volumen 12 Número 3 21

Infecciones perinatales: citomegalovirus, rubeola, herpes simple persisten positivos y en niveles tan altos como los

Infecciones perinatales: citomegalovirus, rubeola, herpes simple

persisten positivos y en niveles tan altos como los de la madre. La IgG positiva no permite diferenciar infección congénita de infección perinatal.

• Determinación de IgM: los fetos infectados pro- ducen IgM específica, su detección en cordón o sangre neonatal representa infección fetal. La sensibilidad y especificidad de los métodos de detección son variables, por lo que un resultado de IgM negativa no excluye la infección.

Detección del virus:

• El método más confiable para el diagnóstico de infección congénita es el aislamiento del virus de cultivo de tejido, que se acompaña usualmente de demostración de DNA por PCR en orina o saliva, sangre o LRC, o detección de antígeno PP65 en las primeras tres semanas de vida (tabla 4).

Evaluaciones adicionales:

• Dependiendo del cuadro clínico y las alteraciones

demostradas o sospechadas, se podrán efec- tuar otros estudios y/o evaluaciones adicionales (tabla 5).

Tratamiento y prevención

Antivirales

Disponemos de ganciclovir y valganciclovir, que han demostrado en estudios en recién nacidos infectados tener algún beneficio en evitar la pérdida auditiva o mejorar el daño previo del paciente, y en disminuir el retardo del desarrollo en seguimientos a 6 y 12 meses, comparados con RN que no reciben ningún tratamiento.

Los dos medicamentos tienen un potencial tóxico importante, especialmente neutropenia, que se puede presentar hasta en el 60% de los RN, y son nefrotóxicos.

Tabla 4. Resumen de métodos diagnósticos disponibles para identificar recién nacidos con infección congénita por CMV

Método

Ventajas

Desventajas

Detección de virus o antígeno viral:

   

• Cultivo por método estándar.

Método estándar referencia.

Demora 2-4 semanas, no recomendado para tamizaje. Disponible en algunos centros.

• Cultivo por Shell vial.

Rápido, sensible y comercialmente disponible.

Costoso, no aconsejado para tamizaje.

• Ensayo de anticuerpos inmunofluorescentes en plato por microdiluciones.

Rápido, seguro, sensible, simple, barato.

Cultivo basado en células, no disponible comercialmente.

• Antigenemia PP65.

Rápido y simple.

Sensibilidad y utilidad para tamizaje en RN desconocida, costoso. Disponible.

Métodos de amplificación de ácido nucléico:

   

• Ensayo de hibridación de DNA.

Sensible y seguro.

Complicado, necesita un radiomarcador.

• Reacción en cadena de la polimerasa.

Simple y puede usarse en varios tipos de muestras.

Utilidad como prueba de tamizaje no ha sido demostrada. Disponible.

Métodos serológicos:

   

• IgM anti-CMV.

Sencillo, ampliamente distribuido.

Baja sensibilidad y no confiable para tamizaje.

Fuente: adaptado de Remington J, Klein J. Infectious diseases of the fetus and newborn infant. 7th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2011. p. 706-55.

22 Precop SCP

Hasta el momento, no hay indicación de admi- nistrar antivirales a RN asintomáticos, aunque la evaluación audiológica sea anormal.

Se puede considerar el uso de antivirales si hay evidencia de enfermedad en órgano blanco, como hepatitis, neumonía y trombocitopenia refractaria.

Los antivirales deben ser administrados en caso de infección sintomática con compromi- so del SNC (evaluación oftalmológica, estudio

imaginológico cerebral, evaluación audiológica

y cuando sea posible punción lumbar).

El ganciclovir se recomienda a dosis de 3 mg/ kg cada 12 horas por 42 días, se debe ajustar la dosis a la función renal.

Si el RN tiene adecuada tolerancia a vía oral, se puede usar valganciclovir a 8 mg/kg/dosis cada 12 horas por 42 días.

Con los dos medicamentos, se debe vigilar

cercanamente la función renal y el conteo de neutrófilos. Si se produce neutropenia durante el transcurso del tratamiento, se puede utilizar

factor estimulante de colonias, que usualmente

es efectivo y permite continuar con el antiviral.

El empleo de otros antivirales como foscarnet

y cidofovir tiene muy poca información para RN,

por lo que se debe limitar a cuando se encuentre resistencia a los antivirales y en RN inmunocom-

prometidos con daño grave de órgano blanco.

Cuando se tome la decisión de iniciar antivi-

rales, se debe explicar claramente a la familia el

Paola Marcela Pérez Camacho

claramente a la familia el Paola Marcela Pérez Camacho Tabla 5. Estudios diagnósticos potenciales y

Tabla 5. Estudios diagnósticos potenciales y subespecialistas interconsultantes en el manejo de la infección por CMV

Potenciales estudios diagnósticos:

• Diagnóstico virológico

PCR y/o cultivo de orina, sangre o saliva del RN, deben ser obtenidos antes del día 21 de vida para confirmar infección congénita (no perinatal).

• Neurodiagnóstico

Ecografía cerebral, es un buen tamizaje en el período neonatal.

RMN cerebral es más específica para RN asintomáticos/sintomáticos.

• Evaluación oftalmológica

• Evaluación audiológica

Tamizaje auditivo neonatal en la unidad de recién nacidos.

Potenciales auditivos evocados en el seguimiento.

• Hemograma completo con recuento de plaquetas, bilirrubinas y transaminasas para los RN sintomáticos.

• EEG: si hay convulsiones clínicamente evidentes o sospechadas.

Potenciales interconsultantes:

Audiología

ORL

Infectología pediátrica

Neurología

Medicina física y rehabilitación

Ortopedia

Oftalmología pediátrica

Odontología pediátrica

Fuente: adaptado de Swanson EC, Schleiss MR. Congenital cytomegalovirus infection: new prospects for prevention and therapy. Pediatr Clin North Am 2013;60(2):335-49.

potencial tóxico de los medicamentos y, además, que estos no pueden revertir el daño cerebral establecido.

administración reduce la transmisión y la inciden- cia de enfermedad en recién nacidos infectados,

lo

que se logra por disminución de la carga viral

Inmunización pasiva

y

de los efectos patogénicos virales, y, por lo

La utilización de anticuerpos específicos para

CMV se ha evaluado en la mujer embarazada

con riesgo de transmisión al feto, para disminuir

esta probabilidad, y se ha documentado que su

tanto, de la respuesta inmune fetal, y por efecto antiinflamatorio sobre la placenta; no obstante, hacen falta estudios aleatorizados adicionales que permitan definir una recomendación universal para esta intervención.

CCAP Volumen 12 Número 3 23

Infecciones perinatales: citomegalovirus, rubeola, herpes simple Inmunización activa: vacunación Se están llevando a

Infecciones perinatales: citomegalovirus, rubeola, herpes simple

Inmunización activa: vacunación

Se están llevando a cabo varias investiga- ciones en las que se evalúan probables vacunas contra CMV que permitan evitar la transmisión perinatal; se están ensayando vacunas de virus vivos atenuados, vacunas recombinantes y vacunas de subunidades, pero aún se requieren análisis definitivos que comprueben seguridad, eficacia y adecuada reactogenicidad.

básicamente por gotas. El período de incubación

es de 14-23 días, el 25-50% de las infecciones son asintomáticas y el lapso de transmisibilidad va

desde una semana antes a cuatro días después de

la aparición del rash. Se replica en nasofaringe y

ganglios linfáticos regionales, la viremia ocurre entre el quinto y séptimo día de la exposición.

La historia natural de la rubeola se presenta con un período de incubación (asintomático), prodrómico y exantemático, que aparece de 14

 

a

17 días posexposición.

Rubeola

 

El humano es el único huésped natural. En

Generalidades - epidemiología

la

mujer embarazada con infección por rubeola

La rubeola fue descrita inicialmente en el siglo XVIII; al comienzo, se consideró una forma

de sarampión o fiebre escarlatina, pero es hasta

1941 que el oftalmólogo australiano Norman

Gregg asoció la adquisición de la infección

intrauterina con anormalidades congénitas como cataratas y malformaciones cardíacas. Entre

1962 y 1964, ocurrió una pandemia de rubeola

que solo en los Estados Unidos ocasionó 12,5 millones de personas enfermas clínicamente, 11.000 muertes fetales y 20.000 recién nacidos con defectos congénitos relacionados con el síndrome de rubeola congénita (SRC); de estos, fallecieron 2.100.

A partir de 1969, se licenciaron tres vacunas de virus vivos atenuados y, en la década de los 70, se implementó rutinariamente la vacunación; en Colombia, se añadió al PAI la triple viral en 1995. Se estima que antes de esto en la región de las Américas se presentaban anualmente 16.000 casos de SRC; en nuestro país, el último brote de rubeola apareció en el año 2002, y en ese mismo año, hasta el mes de agosto, se habían reportado 121 casos, de los cuales el 17% se consideró sospechoso de rubeola congénita.

Fisiopatología

El virus de la rubeola pertenece a la familia Togaviridae, género Rubivirus, su ácido nuclei- co es RNA, se transmite por vía respiratoria,

24 Precop SCP

clínica o asintomática, el virus infecta la pla- centa en el período de viremia; posteriormente, se produce la infección fetal. La infección intrauterina por reinfección materna es rara,

esto se explica porque la inmunidad inducida por infección primaria (natural o por vacuna) hace que la viremia sea mínima o inexistente.

La infección materna puede resultar en: feto no infectado, reabsorción del embrión (infec- ción en etapas muy tempranas del embarazo), aborto espontáneo, mortinato, infección de la placenta sin infección fetal, infección de la placenta y el feto.

El determinante más importante de secuelas

en el feto es la edad gestacional al momento de

la infección. El riesgo de infección fetal depende

de la etapa del embarazo en la que se produzca

la infección: si la rubeola se adquiere en el pri-

mer trimestre, el riesgo de infección fetal es del 40-90%; la tasa de infección fetal disminuye al 12% entre las 12 y 28 semanas de gestación,

pero se vuelve a incrementar a un 58% si se adquiere la infección cerca del término.

El riesgo de malformaciones congénitas también varía de acuerdo con el momento en que se produce la infección: un 90% si la infección se genera antes de la semana 11 y el riesgo total, si la infección se da en el primer trimestre, es del 69 y 25% al final del segundo trimestre.

Manifestaciones clínicas

Hasta dos tercios de los recién nacidos con rubeola congénita, que son expuestos después de la semana 12 y son asintomáticos al naci- miento, requieren un seguimiento cercano a largo plazo, porque pueden desarrollar secuelas en los primeros cinco años de vida.

El síndrome de rubeola congénita descrito por Gregg en general es un recién nacido de bajo peso con grupo de manifestaciones que compromete diferentes sistemas y que pueden ser transitorias, como hepatoesplenomegalia, hepatitis, ictericia, trombocitopenia con petequias y púrpura, man- chas que simulan un pastel de arándano (eritro- poyesis dérmica), anemia hemolítica, adenopatías, meningoencefalitis, fontanela anterior amplia, diarrea, opacidad corneal, miositis, miocarditis, neumonía y radiolucencias óseas. Estos signos son autolimitados y mejoran espontáneamente en días o semanas, pero pueden también estar asociados a mortalidad.

Las manifestaciones permanentes se produ- cen por alteraciones en la organogénesis o por daño tisular, y son principalmente:

• Manifestaciones oculares: cataratas que general- mente se asocian a microftalmos y pueden ser bilaterales, retinopatía pigmentaria que es la más frecuente, glaucoma primario que es poco usual.

• Manifestaciones cardíacas: se presentan hasta en el 50% de los niños infectados en los dos primeros meses de gestación. Las alteraciones más habituales son ductus arterioso persistente, estenosis de la arteria pulmonar y estenosis val- vular pulmonar; con menos frecuencia, estenosis de la válvula aórtica y tetralogía de Fallot.

• Manifestaciones en SNC: microcefalia, menin- goencefalitis que genera retardo mental, retar- do motor, alteraciones del comportamiento y psiquiátricas, incluyendo autismo en el 6% de los pacientes, encefalitis crónica y panencefalitis progresiva de inicio tardío. La sordera puede ocurrir hasta en el 80% de los niños infectados, puede ser de leve a profunda, uni o bilateral.

Paola Marcela Pérez Camacho

a profunda, uni o bilateral. Paola Marcela Pérez Camacho • Manifestaciones genitourinarias: testículos no

• Manifestaciones genitourinarias: testículos no descendidos en menos del 20% de los niños y, menos frecuentemente, riñón poliquístico, riñón bilobulado, hipospadias, hidrouréter e hidronefrosis.

Además, pueden aparecer manifestaciones de inicio tardío, como endocrinopatías, y, dentro de estas, la más usual es la diabetes mellitus insulinodependiente, que se puede presentar hasta en el 20% de los pacientes; en el 5% de los niños, pueden generarse alteraciones tiroideas, ya sea hipertiroidismo, hipotiroidismo y tiroi- ditis, y hay también algunos casos reportados de déficit de hormona del crecimiento.

El retardo mental, autismo y otros trastornos del comportamiento y la panencefalitis esclero- sante subaguda, que es progresiva y fatal, pueden surgir a partir de la segunda década de la vida.

Diagnóstico

Diagnóstico materno

Se debería tener información de anticuerpos IgG contra rubeola antes o tan pronto sea posible en el embarazo; si la IgG es negativa, se debe solicitar IgM y, si esta es negativa también, se debe reevaluar en 14-21 días si tiene menos de 16 semanas de gestación y continuar controles serológicos men- suales hasta el quinto mes del embarazo.

La infección aguda se documenta por un aumento de cuatro veces los títulos de IgG en suero de fase aguda y fase convaleciente.

La presencia de IgM positiva, especialmente en los 7-14 días del inicio del rash, sugiere infección aguda; si la IgM es positiva con IgG negativa, se sospecha infección primaria y se deben confirmar con una segunda muestra, para evaluar serocon- versión de IgG que corrobore la infección.

En presencia de IgG e IgM positivas, se puede realizar una prueba de IgG de avidez, y, si esta muestra baja avidez, confirma infección

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Infecciones perinatales: citomegalovirus, rubeola, herpes simple primaria reciente; si es alta, indica infección pasada o

Infecciones perinatales: citomegalovirus, rubeola, herpes simple

primaria reciente; si es alta, indica infección pasada o reinfección.

Diagnóstico fetal

En caso de cuadro clínico sugestivo de rubeola y pruebas serológicas no concluyentes, se puede llevar a cabo PCR RNA del virus en líquido amniótico para confirmar paso trans- placentario del virus, y esta información se deberá correlacionar con el momento de inicio

de los síntomas en la madre, si se presentaron,

y los resultados IgG e IgM, para estimar la edad gestacional a la que pudo darse la infección

y así determinar el riesgo de malformaciones según lo ya señalado.

Diagnóstico en el recién nacido

Se debe sospechar el SRC en todo recién nacido cuya madre haya tenido síntomas sugestivos de rubeola durante el embarazo y/o que tenga sintomatología compatible al nacimiento.

Se determinan niveles de IgG, su positividad indica transferencia de anticuerpos maternos, pero, cuando las concentraciones séricas son estables o en aumento en el curso de los primeros meses de vida, se puede confirmar la infección.

La IgM es positiva en la mayoría de los casos de SRC; al momento del nacimiento o en el primer mes de vida, pueden presentarse falsos positivos de la IgM en presencia de factor reumatoideo positivo, IgM para parvovirus y anticuerpos heterófilos.

Cultivo viral de muestras de nariz y boca:

PCR de RNA viral de muestras de hisopado

nasofaríngeo, secreciones orales, orina, sangre

y LCR hasta un año de vida.

Estas pruebas son difíciles de interpretar en los niños mayores de un año, y es poco pro- bable que confirmen una infección congénita.

26 Precop SCP

Tratamiento y prevención

No existe tratamiento específico contra el virus de la rubeola, las medidas en la madre y en el recién nacido son de sostén.

Se ha documentado que la administración profiláctica de inmunoglobulina a dosis de 0,55 ml/kg IM a la madre susceptible en caso de exposición puede disminuir la viremia y la eliminación viral, y, con esto, reducir la proba- bilidad de infección fetal, pero no es absoluto. La aplicación de IgG dificulta la interpretación de los niveles de IgG maternos.

Vacuna

Idealmente todas las mujeres en edad fértil deberían tener por lo menos dos dosis de la vacuna contra la rubeola. En Colombia, se aplica la vacuna combinada con sarampión y paperas en la triple viral. La primera dosis se administra al año de edad y la segunda a los cinco años; si no se da la segunda dosis en el tiempo indicado, se debe aplicar tan pronto sea posible, preferiblemente no más allá de los 12 años.

Igualmente, se deben vacunar a las adolescentes sin evidencia de inmunidad y recomendar que no queden en embarazo en los primeros 28 días después de aplicada la vacuna. Si la embarazada tiene anticuerpos IgG contra rubeola negativos, hay que vacunarla en el posparto inmediato.

Todos los trabajadores de la salud deben estar vacunados o tener evidencia de inmunidad.

Aislamiento del recién nacido

Requieren aislamiento de contacto los niños con rubeola congénita sospechada o confirmada hasta el año de edad o que se confirmen dos cultivos nasofaríngeos y de orina consecutivos después de los tres meses de vida negativos.

Virus del herpes simple

Generalidades - epidemiología

La infección neonatal por virus del herpes simple (VHS) se reportó hace más de 70 años por Hass, quien describió las características histopatológicas de un caso fatal; posteriormente, en la década de los 60, se observaron los dos tipos antigénicos del VHS.

Los VHS 1 y 2 pertenecen a la familia de los herpes virus, son virus DNA que se replican en el núcleo de la célula y, como los demás miembros de esta familia, tienen la capacidad de establecer infecciones latentes y persistir en este estado por varios años y, además, pueden producir reacti- vaciones sintomáticas o asintomáticas y causar excreción viral en la mucosa u otros sitios.

El VHS 2, que en general ocasiona infeccio- nes en genitales y piel por debajo de la cintura, produce el 75% de las infecciones neonatales;

y el VHS 1, responsable de la mayoría de las

infecciones de la cara y la piel por encima de la cintura, también se asocia con infecciones geni- tales y, por lo tanto, con infecciones congénitas.

El modo de transmisión la gran mayoría de las veces ocurre por contacto íntimo persona- persona a través de las mucosas o piel erosionada en contacto con secreciones, sin embargo, puede producirse aerosolización y transmitirse por gotas.

Se documenta seroprevalencia de anticuerpos de VHS 1 del 75-90% y de VHS 2 del 20-30% en individuos mayores de 12 años.

Fisiopatología

En general, la infección y reactivación por VHS en la embarazada se localiza en los genitales; la enfermedad diseminada es muy poco común, pero se ha descrito posterior a infección primaria la presencia de hepatitis necrotizante acompañada

o no de leucopenia, trombocitopenia, encefalitis

Paola Marcela Pérez Camacho

trombocitopenia, encefalitis Paola Marcela Pérez Camacho y coagulación intravascular diseminada. En estos casos, la

y coagulación intravascular diseminada. En estos

casos, la mortalidad materna puede ser hasta del 50% y la muerte fetal en más del 50% de los casos relacionada o no a la muerte materna.

La infección materna primaria se asocia con mayor incidencia de herpes neonatal comparado con las reactivaciones (el 25-60% vs. menos del 2%), esto se debe a que la infección primaria se relaciona con grandes cantidades de virus replicándose en el tracto genital (más de 106 partículas virales por 0,2 ml de inóculo) y, ade- más, la excreción viral puede durar en promedio tres semanas. Así mismo, durante la infección primaria, puede no haber paso de anticuerpos maternos por vía transplacentaria.

La infección fetal en raros casos se presenta vía intrauterina, la forma más frecuente de transmisión al recién nacido es durante el parto a partir de secreciones genitales de la madre infectada o por vía ascendente por membranas rotas (85-95%).

Los factores que favorecen la infección fetal son la categoría de la infección materna (VHS 1

o 2, e infección primaria o recurrente), la ruptura

prematura de membranas (RPM) mayor a 6 horas (por esto, se recomienda efectuar cesárea en caso de RPM y lesiones genitales activas).

La realización de monitoría invasiva en el feto puede favorecer infección, más aún teniendo en cuenta que más del 75% de los recién nacidos que contraen la infección son hijos de madres asintomáticas.

La infección se puede producir posnatal- mente, donde la fuente puede ser la madre sintomática o por contacto no materno a partir de otros familiares o personal de salud; dado que se puede producir infección nosocomial por VHS, el personal de las salas de parto o unidades de recién nacidos no debe permanecer en estos sitios mientras tenga lesiones activas.

Posterior a la exposición al virus por las dife- rentes vías, se inicia la replicación viral en el sitio

CCAP Volumen 12 Número 3 27

Infecciones perinatales: citomegalovirus, rubeola, herpes simple de entrada (mucosas o piel) y durante esta etapa

Infecciones perinatales: citomegalovirus, rubeola, herpes simple

de entrada (mucosas o piel) y durante esta etapa evade la respuesta inmune; la diseminación de la infección se produce secundaria a la viremia

y extensa diseminación de célula a célula; luego

de la replicación, se produce la liberación de

virus y muerte celular, y esta, en órganos críti- cos, como el cerebro, resulta en daños graves. También, provoca edema celular, necrosis hemorrágica, inclusiones intracitoplasmáticas

y citólisis secundaria a la muerte celular y a la respuesta inflamatoria no controlada del huésped, que finalmente generan isquemia

y daño irreversible de los órganos afectados.

Manifestaciones clínicas

La infección congénita por VHS se manifiesta típicamente en la segunda o tercera semana de vida con uno de tres patrones (tabla 6):

1. Enfermedad diseminada (20%) que se comporta como una sepsis y compromete múltiples órga- nos, especialmente hígado, pulmones y, en el 75% de los casos, también SNC.

2. Enfermedad localizada en piel, ojos y boca (POB - 40%).

3. Enfermedad localizada en SNC con compromiso cutáneo o sin él (30%).

Diagnóstico

Diagnóstico materno

Evidencia clínica de la infección:

Detección de IgG contra VHS 1 y 2; si es positiva en ausencia de síntomas, indica infec- ción no reconocida.

Prueba de IgG de avidez; si es baja al final del embarazo, se ha correlacionado con alto riesgo de infección neonatal.

El test de Tzanck de las lesiones que evi- dencian células gigantes multinucleadas tiene baja sensibilidad.

28 Precop SCP

Cultivo viral: de muestras de cérvix, naso- faringe y lesiones en piel; se pueden observar cambios citopáticos compatibles con VHS entre los días 1 y 3 desde la inoculación y se confir- man con tinción de anticuerpos fluorescentes y enzimoinmunoanálisis.

Diagnóstico en el recién nacido

El diagnóstico serológico en el recién nacido tiene mínimo valor.

Cultivo viral: se puede aislar del virus de muestras de conjuntiva, lesiones en piel, orina, nasofaringe, heces y LCR. Las muestras se deben transportar al laboratorio sin congelar y se deben procesar lo más rápido posible. El cultivo posi- tivo tomado en las primeras 24 horas de vida de sitios superficiales, como la nasofaringe, puede indicar solamente presencia transitoria del virus en la secreción, más aún si se toma la muestra inmediatamente después del parto.

Los cultivos virales de LCR pueden ser positivos para recién nacidos con infección diseminada, pero usualmente son negativos en la infección localizada en SNC (encefalitis).

PCR de DNA VHS se puede realizar de vesículas, conjuntiva, nasofaringe o LCR; el uso de la PC puede disminuir el tiempo de confirmación de diagnóstico en algunos casos de encefalitis; la sensibilidad de la prueba en LCR es del 75-100% y la especificidad del

71-100%.

Estudios adicionales

Hemograma con recuento de plaquetas Pruebas de función hepática Pruebas de coagulación Radiografía de tórax

LCR: se observa pleocitosis mononuclear, glucosa moderadamente baja y elevación de proteínas, que, en casos de infección localizada en SNC, puede llegar a > 1.000 mg/dl.

Paola Marcela Pérez Camacho

Paola Marcela Pérez Camacho Tabla 6. Manifestaciones clínicas en infección por VHS neonatal   POB Enfermedad

Tabla 6. Manifestaciones clínicas en infección por VHS neonatal

 

POB

Enfermedad SNC

Enfermedad diseminada

VHS congénito

Transmisión

Perinatal

Perinatal

Perinatal

Intrauterino

Edad de inicio

1-2 semanas

2-4 semanas

1-2 semanas

Al nacimiento

   

Letargia.

Ictericia.

 

Convulsiones (focales o generalizadas).

Coagulopatía.

Vesículas en piel y boca.

Neumonitis.

Microcefalia.

Características

Pobre alimentación.

Cuadro similar a sepsis con compromiso multiorgánico:

acidosis, hipoxemia, hepatitis, hiperbilirrubinemia.

Hidranencefalia.

clínicas

Queratitis.

Apneas.

Coriorretinitis.

Conjuntivitis.

Labilidad térmica.

Hidrops fetal.

Abombamiento de

Diátesis hemorrágica.

fontanela.

Enterocolitis.

Presencia de

       

vesículas

100%

50%

20%

Vesículas o costras.

Secuelas

0%

70%

13%

100%

Fuente: modificado de Shet A. Congenital and perinatal infections: throwing new light with an old TORCH. Indian J Pediatr 2011;78(1):88-95.

EEG y TAC o RMN cerebral: pueden observarse áreas de atenuación anormal del parénquima localizada o multifocal, atrofia, edema y hemo- rragia que compromete área temporal, frontal, parietal y regiones subcorticales.

Tratamiento

Antivirales

El aciclovir parenteral es el tratamiento de elección y se debe administrar a todos los recién nacidos con infección por VHS independiente de las manifestaciones clínicas por la rápida progresión de la enfermedad; el tratamiento se inicia con base en la sospecha clínica y de laboratorio.

La dosis recomendada es 20 mg/kg cada 8 horas intravenosos; en caso de enfermedad POB, la duración es por 14 días; y en enfermedad de SNC y diseminada es por lo menos de 21 días.

Los recién nacidos que tengan compromiso ocular deberán recibir, además del aciclovir, un medicamento tópico como trifluridina al 1%, vidarabina al 3% o yododesoxiuridina al 0,1%.

Pronóstico

La infección localizada en SNC es fatal en aproximadamente el 50% de los recién nacidos no tratados y, de los que sobreviven, el 50% tiene algún grado de retardo en el desarrollo psicomo- tor, microcefalia severa, quistes porencefálicos

y alteraciones en el aprendizaje.

La enfermedad POB, aunque es la más benig-

na, también se relaciona con secuelas neurológi- cas, como cuadriparesia espástica, microcefalia

y ceguera, las cuales pueden aparecer entre los seis meses y el año de edad.

La tasa de mortalidad para enfermedad diseminada en ausencia de tratamiento es mayor al 80% y con tratamiento alrededor del 20%.

Conclusión

El conocimiento sobre las infecciones peri- natales es esencial para facilitar el rápido reco- nocimiento de estas patologías, lo que conlleva

a un diagnóstico y tratamiento, si es factible, oportuno, que permita disminuir morbilidad

y mortalidad en este grupo de edad.

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Infecciones perinatales: citomegalovirus, rubeola, herpes simple Lecturas recomendadas 1. American Academic of Pediatrics.

Infecciones perinatales: citomegalovirus, rubeola, herpes simple

Lecturas recomendadas

1. American Academic of Pediatrics. Citomegalovirus, infección. En: Pickering L, Baker C, Kimberlin D, Long S, directores. Red book. Enfermedades infecciosas en pediatría. 28 a ed. México: Editorial Médica Panamericana; 2011. p. 256-61.

2. American Academic of Pediatrics. Herpes simple. En:

Pickering L, Baker C, Kimberlin D, Long S, directores. Red book. Enfermedades infecciosas en pediatría. 28 a ed. México: Editorial Médica Panamericana; 2011. p. 438-48.

3. American Academic of Pediatrics. Rubeola. En: Pickering L, Baker C, Kimberlin D, Long S, directores. Red book. Enfermedades infecciosas en pediatría. 28a ed. México:

Editorial Médica Panamericana; 2011. p. 578-83.

4. Britt W. Cytomegalovirus. in: Remington J, Klein J. Infectious diseases of the fetus and newborn infant. 7th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2011. p. 706-55.

5. Gutiérrez K, Whitley R, Arvin A. Herpes simplex virus infections. In: Remington J, Klein J. Infectious diseases of the fetus and newborn infant. 7th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2011. p. 813-33.

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6. Maldonado Y, Nizet V, Klein J, Remington J, Wilson C. Current concepts of infections of the fetus and newborn infant. In: Remington J, Klein J. Infectious diseases of the fetus and newborn infant. 7th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2011. p. 2-23.

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Remington J, Klein J. Infectious diseases of the fetus and newborn infant. 7th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2011. p. 861-98.

8. Sánchez P, Demmler-Harrison G. Viral infections of the fetus and neonate. In: Feigin R, Cherry J, Demmler-Harrison G, Kaplan S. Textbook of pediatric infectious diseases. 6th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2009. p. 895-941.

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10. Swanson EC, Schleiss MR. Congenital cytomegalovirus infection: new prospects for prevention and therapy. Pediatr Clin North Am 2013;60(2):335-49.

Paola Marcela Pérez Camacho

Paola Marcela Pérez Camacho 6. La vía más frecuente de infección fetal es: A. el paso

6. La vía más frecuente de infección fetal es:

A. el paso de microorganismos a través de las membranas ovulares

B. extensión directa desde el peritoneo

C. extensión directa desde el tracto genital de la madre

D. diseminación hematógena

E. inoculación durante la realización de procedimientos diagnósticos

7. Respecto al CMV, es falso que:

A. pertenece a la familia Herpes virus

B. su ácido nucleico es RNA

 

C. debe su nombre al efecto celular que ocasiona

D. tiene tropismo por células epiteliales, endoteliales y de músculo liso

E. la infección fetal puede producirle daños severos

8. En lo referente a la infección por CMV, es cierto que:

A. en general, la seroprevalencia es menor del 20%

B. existe un conocimiento generalizado en la población acerca del virus y la infección

 

C. la infección materna no primaria puede ocasionar infección fetal y secuelas

D. el hallazgo menos frecuente en la infección congénita son las petequias

E. hasta el 90% de las embarazadas son sintomáticas al momento de la infección primaria

CCAP Volumen 12 Número 3 31

Infecciones perinatales: citomegalovirus, rubeola, herpes simple 9. En cuanto al tratamiento para infección por CMV,

Infecciones perinatales: citomegalovirus, rubeola, herpes simple

9. En cuanto al tratamiento para infección por CMV, señale la verdadera:

A. está indicado el tratamiento para todos los recién nacidos infectados

B. el foscarnet es el medicamento de elección

 

C. la principal toxicidad observada con el uso de ganciclovir es la nefrotoxicidad, que es muy rara

D. el tratamiento revierte el daño cerebral ocurrido

E. la dosis de ganciclovir es 3 mg/kg cada 12 horas IV por 42 días

10. En relación con la infección por rubeola congénita, indique la falsa:

A. el virus se replica en nasofaringe y en amígdalas

B. la infección materna puede resultar en recién nacido sano

 

C. el defecto cardíaco más frecuentemente asociado al SRC es el ductus arterioso persistente

D. no hay tratamiento antiviral específico

E. la panencefalitis esclerosante subaguda se puede presentar hasta la segunda década de la vida

11. Con respecto a la infección por VHS, marque la verdadera:

A. en la embarazada, la infección sistémica es muy frecuente, pero se asocia a baja mortalidad

B. la infección puede ser adquirida en la unidad de recién nacidos o en la sala de partos

C. el tratamiento de elección es el ganciclovir a 3 mg/kg/dosis cada 12 horas IV

D. la probabilidad de muerte en caso de enfermedad diseminada sin tratamiento es del 20%

E. la serología IgG e IgM es un estudio confiable para el diagnóstico en el recién nacido

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