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INFOMERIAL

Introduccin a la Inmunologa y Vacunologa


AUTOR:

Dr. J. Vandeputte D.V.M.

INFORMACIN TECNICA PARA EL


MDICO VETERINARIO

Traduccin al Espaol
M.V.Z. Jorge A. Domnguez O.

El conocimiento de la inmunologa se puede


considerar como la base para entender los principios
de la vacunacin, y por lo tanto la fisiologa de la
misma.
Los animales tienen la habilidad de sobreponerse a
numerosos agentes infecciosos mediante un
complejo sistema de mecanismos de defensa. stos
pueden ser comparados con una organizacin de
defensa militar que consiste de primera, segunda y
tercera lnea de defensa, reforzada por actividades
especializadas y no especializadas.
Entender los mecanismos de defensa nos
proporciona un mejor entendimiento del papel de
los mecanismos inmunes de defensa especficos e
inespecficos. De hecho es bueno recordar que el
sistema inmune inespecfico es capaz de organizar
una primera lnea de defensa importante. Las
barreras fsicas como la piel, el movimiento de los
cilios en el tracto respiratorio, el movimiento del
tracto gastrointestinal y la presencia de la flora
normal, representan todos las barreras inespecficas.
Sin embargo, cuando los invasores

Mayo 04
sobrepasan estas barreras in especficas, sern
enfrentados por una segunda lnea de defensa,
conformada en su mayora por los granulocitos
(principalmente neutrfilos), y por una tercera
lnea de defensa compuesta de monocitos
(macrfagos). El material extrao provoca la
migracin de neutrfilos a lo que se le denomina
quimiotxis. Las bacterias invasoras, lesiones
tisulares, etc. liberan molculas quimiotcticas y
activan al sistema del complemento. La cascada
del complemento genera varios pptidos,
llamados factores del complemento, que tambin
tienen
potencial
quimiotctico.
Otros
componentes del sistema del complemento y los
anticuerpos preparan al invasor para ser
fagocitado por los neutrfilos, un proceso
llamado opsonizacin. Las partculas y restos
celulares son entonces destruidos por un proceso
qumico que resulta en productos que son txicos
para las bacterias y virus. Estos productos
txicos incluyen a los iones de haluros ( Cl-, Br-,
I-, SCN -) y enzimas; por ejemplo, la defensina
mata a las bacterias gram negativas, la
mieloperoxidasa es crucial para la explosin
respiratoria y la produccin de productos txicos
del oxgeno, la hidrolasa degrada a los productos

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bacterianos, la lisosima destruye la pared celular


bacteriana, la lactoferrina se liga al hierro (que
entonces se hace menos disponible para las
bacterias), y la colagenasa destruye el tejido
conectivo. Los neutrfilos parecen destrur todo el
material que es ingerido, que entonces no es
localizado por las clulas sensibles a los antgenos.
Los eosinfilos juegan un papel similar. Son
importantes para
la destruccin de parsitos
invasores. La fagocitosis y destruccin del material
extrao extena y destruye a los neutrfilos, que
han sido llamados los hroes del sistema inmune
por el Dr. Tizard. Su papel es entonces retomado
por una tercera lnea de defensa, representada por
el sistema fagoctico mononuclear, los macrfagos.
Los productos del complemento, C5 por ejemplo, y
los productos liberados por los neutrfilos
moribundos,
son
quimiotcticos
para
los
macrfagos. Los macrfagos activados destruyen
las bacterias ingeridas, material parastico y otros
agentes extraos. Ahora, nos encontramos en la
encrucijada de la reaccin inmune. Hasta aqu,
hemos considerado a la invasin como generalizada
e inespecfica. Si los macrfagos son capaces de
destruir todo el material extrao que queda, se
puede considerar que el trabajo ha sido realizado, y
las actividades de defensa pueden detenerse.
Si todo el material extrao no ha sido destruido,
entonces normalmente se inicia la siguiente lnea
especfica de defensa- la reaccin inmune
especfica. Este es el caso en la mayora de las
infecciones. El desenlace final, y si el animal est
protegido o no, depender de mltiples factores,
como la virulencia del invasor y la habilidad del
sistema inmune para organizar la proteccin. La
reaccin inmune especfica generar inmunidad
activa que es tanto celular (reaccin inmune
basada en la interaccin celular directa con el
antgeno),
como
humoral (produccin
de
anticuerpos).

Los macrfagos juegan un papel importante


como disparadores de la reaccin inmune (tanto
celular como humoral). Cuando los macrfagos
fagocitan
antgenos,
secretan
enzimas
(proteasas, elastasas, colagenasas, activadores
del plasmingeno) as como las interleucinas
siguientes, que juegan un papel importante en la
reaccin inmune.
1. Interleucina 1(IL-1) provoca fiebre,
letargo y anorexia (supresin de los
centros del hambre del cerebro), pero
tambin estimula a las clulas CD4+
(clulas
facilitadoras)
Th2
,
crecimiento celular, citotoxicidad de
clulas tumorales y liberacin de
neutrfilos hacia la circulacin.
2. Antagonista
del
receptor
de
Interleucina 1 parece que antagoniza
los efectos adversos de la interleucina
1.
Es uno de los muchos ejemplos de
cmo trabaja el sistema inmune-un
equilibrio entre accin y reaccin, o
entre defensa inmune y patologa
inmune para contener la reaccin
inmune para beneficio del animal.
3. Factor Alfa de Necrosis Tumoral se
genera
particularmente
por
macrfagos que son estimulados por
endotoxinas (lipopolisacridos de la
pared celular de las bacterias gram
negativas).
Induce
fiebre,
hipotensin, dao a los rganos,
prdida de grasa de las clulas
adiposas, quimiotaxis de macrfagos
y neutrfilos y aumento de la
actividad fagoctica y citotxica de
los macrfagos y neutrfilos.

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4. Interleucina 12 estimula clulas


CD4+Th1 , que a su vez
secreta IL-2
e IFN-gamma. Tambin estimula a las
clulas NK.
El
interfern
gamma
inhibe
la
produccin de IL-4 por las clulas Th2 y
como consecuencia parece ser que
bloquea la produccin de IgE. El
interfern gamma estimula a las clulas
Th1, macrfagos y clulas NK, como
consecuencia tambin a la inmunidad
celular. Las clulas Th1
estimuladas,
tambin producen IL-2 que a su vez
estimulan a las clulas B, NK y
macrfagos.
El papel clave de los macrfagos tambin depende
su habilidad para presentar antgenos a las clulas
citotxicas (linfocitos CD8) y a los linfocitos
facilitadores (CD4 Th1 y Th2 ), que a su vez disparan
los pasos siguientes de la reaccin inmune. Esta es
la razn por la que a los macrfagos se les llama
clulas profesionales presentadoras de antgeno
(PA). Otras clulas profesionales presentadoras de
antgenos son las clulas dendrticas, clulas de
Langerhans de la piel y las clulas B. la
presentacin de antgenos tambin ha sido descrita
en las llamadas clulas presentadoras de antgenos
no profesionales, como los neutrfilos, clulas
endoteliales, fibroblastos, clulas NK e incluso las
clulas musculares.
Entendemos que un antgeno es una sustancia capaz
de disparar una respuesta inmune. Las clulas
presentadoras de antgeno preparan al antgeno para
su presentacin a los linfocitos de tal manera que se
genera la respuesta inmune. Sin embargo, un buen
antgeno tiene ciertas caractersticas. Debe tener
cierto tamao ( 1,000 Daltones), debe ser estable y
de preferencia tener una estructura compleja, y debe
ser no degradable ( por ejemplo por enzimas, calor
o sustancias desnaturalizadoras) antes de la
adsorcin por las clulas presentadoras de antgeno.

La respuesta inmune se genera hacia partes


particulares de una estructura antignica. Estas
partes se llaman eptopos.
Virus y bacterias, vivos o inactivados, y otras
estructuras antignicas son adsorbidas y penetran
a los macrfagos a travs de la fagocitosis. Los
macrfagos digieren los antgenos y los tratan de
tal manera que puede ser presentados a los
linfocitos. ste es otro paso esencial en el
proceso inmune- la presentacin de los
antgenos a los linfocitos genera una cascada
posterior de eventos que resultar en las
reacciones inmunes especficas al antgeno,
tanto
celulares
como
humorales. La
presentacin de antgenos se puede describir de
la siguiente manera: 1) adsorcin del antgeno
(por ejemplo virus o bacteria) al macrfago, y
fagocitosis por el macrfago, 2) cortar al
antgeno en pedazos, y 3) pegar los pedazos
antignicos (o eptopos) a las molculas MHC
(histocompatibilidad mayor) I o II. Una clula
presentadora de antgeno puede tener varios
miles de molculas MHC. Despus de pegar
partes del antgeno a las molculas MHC dentro
de la clula presentadora de antgeno, las partes
antignicas son presentadas en la superficie de la
clula presentadora de antgeno. As es como los
linfocitos T especficos pueden reconocer al
antgeno correspondiente.
Los antgenos ligados a las molculas MHC 1
son presentados a las clulas CD8 citotxicas.
Los antgenos ligados a las molculas MHC II
son presentados a las clulas CD4 facilitadoras.
Como se dijo anteriormente, las clulas CD4
consisten de clulas Th1 y Th2, que generan
diferentes tipos de respuesta inmune.
Las molculas MHC presentadoras de antgenos
son especficas para cada antgeno. Por lo
anterior, todas las reacciones inmunes dependen
de las molculas MHC correspondientes. En
otras palabras, la habilidad para responder

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inmunolgicamente a un antgeno est restringida


por la presencia de los genes que expresan al menos
una molcula MHC que se liga a una parte del
antgeno y lo presenta a los linfocitos. Los
antgenos de origen endgeno se producen dentro
de los macrfagos AP (presentadores de antgenos).
La replicacin viral es un ejemplo tpico de la
produccin endgena de antgeno. Las vacunas
bacterianas inactivadas no provocan la replicacin
en las clulas AP. Los antgenos procesados de esta
manera (ej. antgenos de origen exgeno) son
ligados a los antgenos MCH II. Las clulas AP que
presentan antgenos ligados a las molculas MHC II
estimulan a las clulas CD4
facilitadoras. Las
clulas T- Th1 estimulan tanto una
respuesta
inmune celular como a las clulas B para la
produccin de anticuerpos. stas favorecen la
produccin de IgG 2a e IgM, bloquean o inhiben la
produccin de IgE a travs de la secrecin de ciertas
citocinas, y estimulan una reaccin celular inmune.
Las clulas Th2 realmente estimulan a las clulas B
para la produccin de grandes cantidades de IgG,
IgG3, IgM, IgA e IgE. Una vez que las clulas T y B
han sido estimuladas por uno o varios antgenos,
tambin producen clulas que van a ser
especialmente sensibles a contactos posteriores con
el antgeno. Estas clulas se denominan clulas de
memoria, y juegan un papel crucial en las
respuestas de memoria. Las clulas B de memoria
pueden procesar antgenos directamente y generar
una respuesta anamnsica rpida (o de refuerzo).
El sistema inmune normal est perfectamente bien
balanceado. Hay un equilibrio entre MHC I y MHC
II y entre las poblaciones de clulas Th as como
una interaccin perpetua entre todas las lneas de
defensa.
Existe informacin reciente, que indica
mecanismos de MHC I y MHC II
completamente separados, y que bajo la
de protena de choque trmico,
endogenizado y antgeno de origen

que los
no estn
influencia
antgeno
exgeno,

pueden ser canalizados hacia el ciclo de MHC I


de la manera anterior, las vacunas inactivadas
tambin
pueden
desencadenar
respuestas
citotxicas T. Los adyuvantes estimulan la
reaccin inmune, activando entre otras, a los
diferentes componentes celulares.
Adems de la inmunidad activa descrita
anteriormente, tambin existe la inmunidad
pasiva , que es la transferencia de anticuerpos por
medio de administracin de sangre o suero, o de
la madre a la progenie por la placenta (primates)
o va calostro o leche. En los mamferos, los
anticuerpos maternos son transferidos al recin
nacido principalmente a travs del calostro. En
los perros y gatos un mximo del 10% es
transferido a travs de la placenta y el resto por
el calostro. En los cerdos y rumiantes, los
anticuerpos maternos son exclusivamente de
origen calostral. Debemos recordar tambin que
la capacidad del tracto gastrointestinal del
neonato para adsorber anticuerpos llega a su
mximo dentro de las primeras 6 horas de vida.
Esta capacidad de adsorcin se desvanece y
desaparece en aproximadamente 36 horas
despus del nacimiento, debido a dos razones
principales. La primera es que el pH gstrico
disminuye y los inhibidores de la tripsina
desaparecen despus del nacimiento ( el
resultado es la desnaturalizacin de las
inmunoglobulinas absorbidas por va oral). La
segunda es que las clulas intestinales
neonatales, que son capaces de adsorber
molculas grandes mediante pinocitosis, son
reemplazadas por clulas que pierden esta
capacidad. Despus de 48 horas, solamente la
IgA es protegida de la degradacin por el pH
cido y las enzimas proteolticas mediante una
ligadura especial de dos inmunoglobulinas (la
IgA est presente principalmente en forma
dimrica) a un componente secretor.

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La vida media de los anticuerpos sricos maternos


en el perro es de aproximadamente 8.4 das. Lo
anterior da como resultado la presencia de
anticuerpos maternos en cachorritos hasta la edad
de 8-16 semanas. Los anticuerpos maternos
protegen al neonato contra la enfermedad hasta
cierto grado. Sin embargo, pueden intervenir con la
vacunacin.
Esto complica la vacunacin eficaz en cachorros,
gatitos, lechones, becerros, etc. La vacunacin,
entonces, debe adaptarse a la situacin
epidemiolgica, los antgenos involucrados, e
inclusive la declinacin del ttulo de anticuerpos
maternos en cada individuo. En una poblacin de
recin nacidos, inclusive dentro de la misma
camada, vara el ttulo de anticuerpos maternos y su
efecto
protector.
Algunos
animales
sern
susceptibles a la enfermedad antes que otros.
Por lo tanto, en el caso del parvovirus en cachorros,
se puede recomendar la vacunacin tan temprana
como a las cuatro semanas de vida y debe ser
repetida a intervalos regulares. La vacuna utilizada
tambin juega un papel importante. La cepa y su
ttulo determinarn si un cachorro puede ser
vacunado en presencia de anticuerpos maternos. La
inmunizacin temprana es posible con una vacuna
de alto ttulo (al menos 105.5 DICT50 / dosis,
titulada en clulas CrFk, Recombitek-Parvo cepa
Cornell 115-780916). En contraste a lo que sucede
con las vacunas de parvovirus clsicas y las
heterlogas, que estn mucho ms sujetas a la
neutralizacin por anticuerpos maternos.
El mejor conocimiento de los fundamentos de la
inmunologa es prometedor en el desarrollo de
nuevas vacunas. Se puede esperar que en el futuro
ser posible dirigir la respuesta inmune en forma
specfica, por ejemplo, ms o menos Th1 Th2 de
acuerdo a la enfermedad y al (los) antgeno(s).
Esta es solamente una breve introduccin a la
inmunologa, dirigida hacia un mejor conocimiento

del uso de las vacunas. El futuro es prometedor,


conforme se conoce mejor la interaccin de
diferentes clulas, el papel de los antgenos de
superficie (AS), las interleucinas y el
descubrimiento de nuevas formas de ellas y el
papel que juegan. El conocimiento de sus
cdigos genticos seguramente ser de inters
para el tratamiento de las enfermedades inmunes,
tratamiento del cncer y el desarrollo de una
nueva generacin de vacunas para animales y el
hombre. Es importante recordar que el sistema
del complemento, las diferentes reacciones
adversas del sistema inmune, tolerancia a los
antgenos, el proceso inflamatorio, etc. son
importantes para el equilibrio inmune, aunque
no han sido mencionados aqu.
La respuesta inmune normal es un fino equilibrio
entre eventos potencialmente dainos y
benficos. En el caso de choque sptico o
reacciones alrgicas, las citoquinas y reacciones
inflamatorias darn como resultado eventos
dainos, mientras que las mismas molculas y
reacciones bajo circunstancias normales, son
esenciales para una proteccin equilibrada del
individuo. Lo mismo es cierto para las vacunas.
Las vacunas vivas moderadamente atenuadas,
pueden ser muy efectiva desde un punto de vista
inmunolgico pero potencialmente
pueden
inducir enfermedad (p.ej. vacunas de parvovirus
insuficientemente atenuadas en perros). Por otro
lado, una vacuna extremadamente atenuada,
difcilmente inducir una respuesta inmune (p.ej.
utilizar vacuna de panleucopenia felina para
vacunar cachorros ante la presencia de
anticuerpos maternos). Las vacunas que han sido
adecuadamente inactivadas no tienen riesgo de
virulencia especfica. Sin embargo, usualmente
se les tiene que adicionar un adyuvante para
incrementar la eficiencia de la vacuna. Algunos
adyuvantes son tan potentes, que su alta
eficacia est acompaada por reacciones postvacunales que hoy en da no son aceptables. El

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fabricante profesional de vacunas


equilibrio adecuado en inters del animal.

busca

el

Merial desarrolla tanto vacunas vivas como


inactivadas. Las vacunas vivas combinadas, han
sido especficamente desarrolladas para respetar los
diferentes
equilibrios
inmunolgicos.
Los
componentes inactivados han sido desarrollados de
tal manera, para optimizar la eficacia de los
antgenos
combinados
con
los
adyuvantes
apropiados. Se han aplicado las tcnicas ms
avanzadas para tener la cantidad adecuada de los
diferentes componentes virales. La eficacia y
seguridad de los diferentes antgenos en las vacunas
combinadas, deben ser equivalentes a los que se
utilizan
en
las
vacunas
monovalentes
correspondientes.

infectados. Esta ltima caracterstica ya est en


uso en animales de produccin, por ejemplo IBR
(BHV1) en ganado, y enfermedad de Aujeszky
en cerdos.
Referencias bibiogrficas
1. Chappuis G.: Neonatal immunity and
immunisation in early age: lessons from
veterinary medicine. (1998) Vaccine
19:1468:72
2. Pastoret PP, Grieber P, Bazin H,
Govaerts A.: Handbook of vertebrate
Immunology. Academic Press, 1998
3. Tizzard I.: Veterinary Immunology-An
introduction, fifth edition 1966

Actualmente, el genoma completo de la mayora de


los componentes virales de las vacunas, ha sido
analizado y comparado con la estructura antignica
de los virus. Se han determinado los antgenos que
son importantes para la proteccin. Existe un deseo
genuino de que esas tecnologas puedan ser
aplicadas completamente en el presente siglo.
Hoy en da Merial es pionero en la utilizacin de
estas nuevas tecnologas. Merial desarroll la
primera vacuna antirrbica oral por bioingeniera
para fauna silvestre. El uso de esta vacuna redujo
considerablemente el nmero de casos de rabia en
Europa continental y en los Estados Unidos de
Amrica. La misma tecnologa est siendo aplicada
para las nuevas vacunas aviares y de pequeas
especies.
El mejor conocimiento de las bases genticas de los
procesos inmunes por un lado, y el conocimiento de
los genes que codifican para los antgenos
protectores por el otro, probablemente resultarn en
nuevos tipos de vacunas. Podr ser posible producir
vacunas en ms combinaciones, con una mejor
direccin de la respuesta inmune, y hacer posible la
diferenciacin de animales vacunados de los

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