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Encyclopdie Mdico-Chirurgicale 10-000-B-10

10-000-B-10

Ontogense de la scrtion des hormones


strodes pendant la vie ftale et nonatale
JM Saez
R Habert

Rsum. Les deux tissus strodognes, gonades et cortex surrnal, drivent au moins en partie dun
primordium corticognital localis dans la partie antrieure du msonphros. Ce primordium se spare en
deux populations cellulaires distinctes : une partie contient les cellules germinales primordiales (CGP),
dorigine extraembryonnaire, et forme lbauche gonadique qui est dabord identique dans les deux sexes ;
lautre partie, dpourvue de CGP, forme lbauche surrnalienne.
Chez les primates, homme compris, le cortex surrnalien ftal est form de trois zones. La zone externe, zone
dfinitive, aussi appele nocortex ou zone permanente, sert de rservoir de cellules-souches. Son activit
strodogne, synthse de minralocorticodes, commence tardivement. Cette zone est lquivalente de la
zone glomrule de la surrnale adulte. La zone de transition, qui se dveloppe surtout dans la deuxime
partie de la vie ftale, est capable de synthtiser du cortisol. Son dveloppement et sa fonction sont
dpendants de l adrenocorticotrophic hormone (ACTH) ; elle est lquivalente de la zone fascicule. La
zone interne ou zone ftale reprsente 80 90% de la glande. Le dveloppement et la fonction de cette zone,
quivalente de la zone rticule de la surrnale adulte, sont, au moins pendant le premier tiers de la
gestation, indpendants de lACTH. Chez lhomme, ces cellules synthtisent partir de la 7-8 e semaine des
strodes D 5, lesquels sont transforms dans le placenta, dabord en andrognes, puis en strognes. La
scrtion de strodes par la zone ftale augmente progressivement pour atteindre 200 mg/j en fin de
grossesse.
Chez le ftus femelle, lbauche gonadique se diffrencie tardivement en ovaire. Son activit strodogne est
faible, mais est prsente avant et aprs la diffrenciation ovarienne. Chez le ftus mle, des cordons
sminifres se forment trs prcocement par diffrenciation des cellules de Sertoli sous linfluence du gne
sex determining region Y (SRY). Puis des cellules de Leydig ftales, diffrentes des cellules de Leydig
adultes, se diffrencient partir de cellules msenchymateuses et produisent des quantits importantes
dandrognes responsables de la masculinisation du ftus. La diffrenciation des cellules de Leydig ftales ne
dpend pas de leur sexe gntique, mais probablement dun contrle sertolien qui pourrait agir en inhibant
lexpression de Wnt4. Malgr la prsence dhormone chorionique gonadotrope chez lhomme et son absence
chez le rat, limportance des hormones gonadotropes dans la diffrenciation et/ou lactivit des cellules de
Leydig ftales montre les mmes caractristiques dans ces deux espces, avec une phase initiale
indpendante des hormones gonadotropes, suivie dune phase de dpendance absolue.
2001 Editions Scientifiques et Mdicales Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Mots-cls : surrnale, gonades, ontogense, hormones strodes, scrtion, ftal, cellules de Leydig.

Introduction
Les gonades, mle et femelle, et le cortex surrnalien ont la mme
capacit potentielle de strodogense, mais chaque glande reste
normalement spcialise dans la formation dun groupe de strodes
particuliers sa fonction. Cette parent dans la possibilit de
biosynthse peut tre explique par lorigine embryonnaire
commune de ces trois glandes endocrines, suggre par des tudes
histologiques. Cette hypothse a t confirme rcemment par deux
donnes. La premire est la mise en vidence de cellules
immunoractives au steroidogenic factor 1 (SF-1) localises entre
laorte dorsale primitive et lpithlium clomique, prs de la crte

Jos M Saez : Directeur de recherche mrite linstitut national de la sant et de la recherche mdicale
U369, institut fdratif de recherche en endocrinologie de Lyon (IFR62), facult de mdecine Laennec, rue
Guillaume-Paradin, 69372 Lyon cedex 08, France.
Ren Habert : Professeur luniversit Paris 7, laboratoire de diffrenciation des gonades, 2, place Jussieu,
75251 Paris, France.

gnitale primitive, dont drivent la fois le cortex surrnal et les


gonades [ 4 0 ] . La deuxime est lobservation dune agnsie
embryonnaire des deux tissus chez des souris dont le gne codant
pour SF-1 a t invalid [58]. Dautres tissus comme le placenta, le
systme nerveux central, les adipocytes.... sont capables de raliser
une ou plusieurs tapes de la strodogense, mais sont incapables
de transformer le cholestrol en strodes actifs, car ils nexpriment
pas tous les gnes codant pour les enzymes de la strodogense.
Dans cet article, nous analysons lontogense de la fonction
strodienne des surrnales et des gonades, aprs avoir prsent les
voies de biosynthse des hormones strodes.

Biosynthse des strodes hormonaux


Le schma gnral de la figure 1 sapplique la corticosurrnale,
mais aussi au tissu interstitiel du testicule et lovaire endocrinien.
Les enzymes impliques dans les diffrentes tapes communes aux
trois glandes sont les mmes, bien que la rgulation de lexpression
de chacune delles diffre dun tissu lautre [73].

Toute rfrence cet article doit porter la mention : Saez JM et Habert R. Ontogense de la scrtion des hormones strodes pendant la vie ftale et nonatale. Encycl Md Chir (Editions Scientifiques et Mdicales Elsevier SAS,
Paris, tous droits rservs), Endocrinologie-Nutrition, 10-000-B-10, 2001, 13 p.

Ontogense de la scrtion des hormones strodes


pendant la vie ftale et nonatale

10-000-B-10

Dans tous les cas, le donneur dlectrons est le nicotinamideadnine-dinuclotide-phosphate (NADPH), mais les P450
mitochondriaux ncessitent deux transporteurs dlectrons,
ladrnodoxine rductase et ladrnodoxine, alors que les P450
microsomiaux ncessitent uniquement ladrnodoxine rductase [73].

Ester du cholestrol
2
1
Cholestrol

Actate
HORMONES

SDHEA

LDL

StAR

12
5

Prgnnolone

170H-prgnnolone

10
DHEA
4

Progestrone

170H-progestrone

Androstnedione

11-doxycorticostrone 11-doxycortisol
7

10

5 - androstnediol
4
DHT

Testostrone

9
strone

9
10

stradiol

GONADES

Corticostrone
7
Aldostrone

Cortisol

SURRNALE

Schma de la biosynthse des strodes surrnaliens et gonadiques. 1. ACAT : cholestrol acyltransfrase ; 2. cholestrol estrase ; 3. cytochrome P450scc ( cholesterol
side chain cleavage ) ou cholestrol desmolase ; 4. 3b-HSD (3b-hydroxystrode dshydrognase D5-D4 isomrase) ; 5. cytochrome P450c17 (17a-hydroxylase/17-20lyase) ; 6. cytochrome P450c21 (21-hydroxylase) ; 7. cytochrome P45011B2 ou P450aldo (aldostrone synthase) ; 8. cytochrome P45011B1 (11b-hydroxylase) ; 9.
cytochrome P450-aro (aromatase) ; 10. 17b-HSD ; 11. 5a-rductase ; 12. hydroxystrode sulfotransfrase. LDL : low density lipoprotein ; DHEA : dihydropiandrostrone ; SDHEA : sulfate de dihydropiandrostrone ; DHT : dihydrotestostrone ;
StAR : steroidogenic acute regulatory protein .

Le cholestrol est le prcurseur de toutes les hormones strodes.


Tous les tissus strodognes possdent lquipement enzymatique
ncessaire pour synthtiser le cholestrol partir de lactate. Ltape
limitante dans cette voie est celle qui est contrle par le 3b-hydroxy3-mthylglutamyl coenzyme A (HMG co-A) rductase. Cependant,
dans la plupart des espces, en particulier chez lhomme, la source
principale du cholestrol utilise pour la strodogense est la
lipoprotine plasmatique de faible densit (low density lipoprotein
[LDL]). La LDL lie son rcepteur est internalise et dgrade,
librant lintrieur de la cellule les esters de cholestrol qui sont
stocks dans les gouttelettes lipidiques ou hydrolyss en cholestrol
libre [9, 31]. Dans toutes les cellules, les deux voies, la biosynthse du
cholestrol et linternalisation de la LDL, sont rgules en fonction
du contenu en cholestrol de la cellule. La diminution du contenu
en cholestrol entrane une augmentation de lactivit de la HMG
co-A rductase, du nombre de rcepteurs la LDL et une diminution
de lactivit de lacyl co-A (cholestrol acyltransfrase [ACAT]),
enzyme qui transforme le cholestrol en ester de cholestrol. Au
contraire, lorsque le contenu cellulaire en cholestrol augmente,
lactivit de la HMG co-A rductase et le nombre de rcepteurs la
LDL diminuent et lactivit de lACAT augmente. Les mcanismes
molculaires par lesquels le cholestrol rgule au niveau
transcriptionnel lexpression des gnes codant pour ces protines ont
t lucids [116]. Cependant, des donnes cliniques et exprimentales
suggrent que le cholestrol des high density lipoproteins (HDL)
pourrait aussi tre utilis pour la strodogense car, dans
labtalipoprotinmie associe une absence de LDL et dans
lhypercholestrolmie familiale due des mutations du rcepteur
de LDL, la production basale de strodes surrnaliens semble tre
normale, bien que la capacit de rponse ladrenocorticotrophic
hormone (ACTH) soit rduite [42].
La conversion du cholestrol en hormones strodes ncessite le
transport du cholestrol du cytosol la membrane interne de la
mitochondrie et lintervention de plusieurs enzymes, dont six
appartiennent la famille du cytochrome P450 oxydase, appel ainsi
pour ses proprits physicochimiques (cyto pour cellule, chrome pour
couleur, P pour pigment, 450 : pic dabsorption 450 nm aprs
rduction avec le monoxyde de carbone). Selon les
recommandations de la Nomenclature internationale, on utilise le
terme CYP pour les gnes et P450 pour les produits. Dans le tissu
strodogne, les cytochromes P450 sont localiss dans la membrane
interne des mitochondries (P450scc [side-chain cleavage], P45011B1,
P45011B2) ou dans les microsomes (P450c17, P450c21, P450aro).
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Endocrinologie-Nutrition

CONVERSION DU CHOLESTROL EN PRGNNOLONE

Cette premire conversion est ltape limitante de la biosynthse de


toutes les hormones strodes. Elle comporte trois ractions
chimiques distinctes, double hydroxylation en C20 et C22 et coupure
de la chane latrale du cholestrol entre C20 et C22. Une seule
enzyme, code par le gne CYP11A1, le cytochrome P450scc, aussi
appele desmolase 20-22, ralise les trois ractions enzymatiques.
Chez lhomme, il y a un seul gne pour le P450scc et ladrnodoxine
rductase, un gne et deux pseudognes pour ladrnodoxine.
Leffet majeur de toutes les hormones capables de stimuler de faon
aigu la production de strodes dans les surrnales et les gonades
est daugmenter la conversion de cholestrol en prgnnolone. Cette
stimulation nest pas due une augmentation de lactivit
enzymatique du complexe P450scc, mais un transport accru du
cholestrol de la membrane externe la membrane interne de la
mitochondrie [43]. Ce transfert est bloqu trs rapidement par des
inhibiteurs de la synthse protique, ce qui a fait postuler que les
hormones agiraient en stimulant la synthse dune ou plusieurs
protines demi-vie trs courte, charges du transfert du cholestrol
depuis le cytosol jusqu la membrane mitochondriale interne.
Depuis une vingtaine dannes, de nombreuses protines candidates
ont t proposes, mais trs peu ont rsist une tude
exprimentale rigoureuse [98]. Actuellement, deux types de facteurs
pourraient tre responsables de ce transfert accru de cholestrol
entre la membrane externe et la membrane interne de la
mitochondrie : le rcepteur priphrique des benzodiazpines et son
ligand endogne endozpine [80], et une protine appele StAR
(steroidogenic acute regulatory protein) [107]. Cette dernire protine
remplit plusieurs conditions qui font delle un bon candidat comme
transporteur du cholestrol : elle est synthtise trs rapidement
aprs stimulation hormonale et transloque la mitochondrie ; sa
synthse est bloque par le cycloheximide et elle est capable
dactiver la premire tape de la strodogense dans des systmes
htrologues [107]. Le rle crucial de cette protine a t confirm
rcemment, en montrant que lhyperplasie congnitale lipode des
surrnales, pour laquelle des travaux prcdents navaient pas pu
montrer danomalies gntiques du complexe P450scc [57], est due
des mutations du gne codant pour StAR [74]. Ce gne est localis
dans le chromosome 8 et contient huit exons et sept introns.
Cependant, cette protine nest pas exprime dans dautres tissus
strodogniques comme le placenta et le systme nerveux
central [110], suggrant que dautres mcanismes sont impliqus dans
le transport du cholestrol vers la mitochondrie dans ces tissus. La
confirmation de cette hypothse est donne par le fait que la
strodogense placentaire chez des ftus avec hyperplasie lipode
de la surrnale semble tre normale.
CONVERSION DES STRODES 3B-HYDROXY-5-NE
EN STRODES 3-CTO-4-NE

Cette conversion est catalyse par la 3b-hydroxystrode


dshydrognase (3b-HSD) isomrase qui a une double activit,
dshydrognation du radical hydroxyle en position 3b et
isomrisation de la double liaison en C5. Des tudes rcentes ont
montr que, chez les mammifres, plusieurs gnes codent pour cette
enzyme. Dans lespce humaine, deux gnes, appels types I et II, et
trois pseudognes ont t clons [50]. Les deux gnes type I et II
contiennent quatre exons et trois introns dune longueur totale de
7,8 kb et localiss dans le chromosome 1p11-p13. Le type II
sexprime presque exclusivement dans la surrnale, lovaire et le
testicule, alors que le type I sexprime dans le placenta, la peau, le
foie et la glande mammaire. Les deux enzymes possdent lactivit
3b-HSD et D5-D4-isomrase, mais laffinit (Km) de lenzyme de type
I est suprieure celle du type II pour tous les substrats. Ainsi,

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Ontogense de la scrtion des hormones strodes


pendant la vie ftale et nonatale

lactivit enzymatique relative (Vmax/km) du type I est 5,9, 4,5 et


2,8 fois plus leve que celle du type II lorsquon utilise
respectivement comme substrat la prgnnolone, le
dhydropiandrostrone (DHEA) et la dihydrotestostrone (DHT).
La faible affinit de lenzyme de type II, exprime principalement
dans les tissus strodognes (surrnale et gonades), pourrait tre en
relation avec la concentration leve de tous les substrats endognes
dans ces tissus. Lexpression tissu-spcifique de type II a t
confirme par des tudes rcentes montrant que lhyperplasie
congnitale avec dficit en 3b-HSD est due exclusivement des
anomalies du gne de type II [93]. Au contraire, la forte affinit de
lenzyme de type I devrait faciliter la formation de strodes
D4-3 cto dans les tissus priphriques, malgr la concentration
faible en substrats.
Chez les rongeurs, rat et souris, quatre acides dsoxyribonucliques
complmentaires (ADNc) codant pour la 3b-HSD ont t clons [5, 50].
Chez la souris, le type I sexprime dans la surrnale, lovaire et le
testicule, alors que les types II et III sexpriment dans le foie et le
rein [5]. Chez le rat, les types I et II sexpriment prfrentiellement
dans le tissu strodogne, le type III dans le foie et le type IV dans
le placenta et la peau [50].
CONVERSION DES STRODES C21 EN STRODES C19

Le cytochrome P450 17a-hydroxylase (P450c17) catalyse


lhydroxylation en C17 de la prgnnolone et de la progestrone
(activit 17a-hydroxylase) et la coupure de la chane latrale C17C20 (activit 17,20-lyase) [39]. Chez tous les mammifres tudis, un
seul gne (CYP17) code pour le P450c17 [16]. Chez lhomme, le gne
contient huit exons et sept introns et est localis dans le chromosome
10q24.3. Le fait que le cytochrome P450c17 ait les deux activits,
17a-hydroxylase et C17-20-lyase, implique que lenzyme joue un rle
cl dans lorientation de la strodogense vers la biosynthse des
glucocorticodes (activit 17a-hydroxylase sans activit lyase) ou des
strodes sexuels (prsence des deux activits). Ces diffrences
dactivit de la mme enzyme semblent tre dues au
microenvironnement dans les microsomes, car les enzymes purifies
partir de la surrnale et du testicule ont la mme activit, tandis
que lactivit lyase des microsomes surrnaliens est faible par
rapport celle des microsomes testiculaires [39]. Deux facteurs
peuvent expliquer ces diffrences, la flavoprotine P450-rductase
microsomiale (qui est diffrente du P450-adrnodoxine rductase
mitochondrial) et le cytochrome b5. In vitro, ces deux protines
augmentent lactivit lyase et leur taux dans les microsomes
testiculaires est suprieur celui des microsomes surrnaliens [39].
De plus, il a t montr que la phosphorylation du P450c17 par la
protine kinase dpendante de ladnosine monophosphorique
cyclique (AMPc)-dpendante, augmente son activit lyase [126]. Il faut
signaler que le P450c17 ne sexprime pas dans le placenta, ce qui
explique que ce tissu soit capable de transformer le cholestrol en
progestrone, mais pas en andrognes ou strognes.
Les bases molculaires du dficit en P450c17 ont t analyses [124].
La plupart des malades tudis avaient un dficit complet combin
en 17a-hydroxylase et 17,20-lyase, un faible nombre avaient un
dficit partiel des deux activits et un seul avait cliniquement un
dficit isol en 17,20-lyase ; dans ce cas, une simple mutation, Phe417
> Cys417, produisait une enzyme dont lactivit 17a-hydroxylase
tait normale mais qui navait pas dactivit lyase [7].
HYDROXYLATION DES STRODES EN C21

La conversion de la 17a-hydroxyprogestrone en 11-doxycortisol et


de la progestrone en 11-doxycorticostrone (DOC) est catalyse
par la mme enzyme, le cytochrome P45021 qui est cod par le gne
CYP21 et qui sexprime uniquement dans les surrnales. Cette
enzyme utilise comme transporteur dlectrons la mme
flavoprotine P450-rductase que le P450c17. Des tudes
immunohistochimiques ont montr que lenzyme est prsente dans
les trois zones du cortex surrnalien, avec une intensit plus
marque dans les zones glomrule et rticule. Chez lhomme, deux

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gnes ont t identifis [119] : le CYP21B qui code pour le cytochrome


P450c21 et le CYP21A ou CYP21P qui est un pseudogne inactif par
dltion de huit paires de bases dans le troisime exon, insertion
dune base T dans le septime exon et la transition C T dans le
huitime exon (CAG devient le codon stop TAG). Les deux CYP21
sont en tandem avec les gnes C4A et C4B qui codent le quatrime
composant du complment. Ils sont localiss dans le bras court du
chromosome 6 entre les gnes human leucocyte antigen (HLA)-B et
HLA-DR. La mme organisation du gne existe chez la souris, mais,
dans cette espce, le gne actif est le A. Une activit 21-hydroxylase
a t trouve dans plusieurs tissus humains adultes et ftaux (rein,
parois vasculaires) mais il est probable que cette activit est due
dautres enzymes ayant une activit 21-hydroxylase, car lacide
ribonuclique messager (ARNm) de P450c21 nest pas exprim dans
ces tissus [66].
Lhyperplasie surrnale congnitale par dficit en 21-hydroxylase est
toujours due des anomalies du gne CYP21B. Les tudes de ces
dernires annes ont montr que ces altrations sont multiples :
dltions, conversions gniques et mutations ponctuelles [120].
HYDROXYLATION DES STRODES EN C11B ET C18

Dans le cortex surrnalien humain, la dernire tape de la


biosynthse daldostrone dans la zone glomrule et du cortisol
dans la zone fascicule est catalyse par deux enzymes codes par
des gnes diffrents (CYP11B1 et CYP11B2), tous deux localiss dans
le chromosome 8q22 [117]. Chacun contient neuf exons et code pour
deux protines matures de 479 rsidus avec 93 % dhomologie.
Dans la zone glomrule, une seule enzyme, le cytochrome P45011B2
(aussi appel P450aldo, P450CMO, P450C18 ou P450 aldostrone
synthase), possde les trois activits requises pour transformer la
11-DOC en corticostrone (11b-hydroxylase) puis en 18hydroxycorticostrone (18-hydroxylase ou corticostrone mthyloxydase I ou CMO-I) et finalement en aldostrone (18-oxydase ou
corticostrone mthyl oxydase II ou CMO-II). Les mutations du gne
codant pour le P45011B2 [117] entranent un dficit en aldostrone
dcrit initialement sous le nom de dficit en CMO-II. Les tudes de
transfection ont montr que lenzyme mute avait une activit 11bhydroxylase normale, une activit 18-hydroxylase diminue et pas
dactivit 18-oxydase [ 11 7 ] . Ceci explique que le rapport 18hydroxycorticostrone/aldostrone soit trs lev chez des malades
ayant ce dficit enzymatique.
Dans la zone fascicule, une autre enzyme, le cytochrome P45011B1,
catalyse de faon trs active la transformation du 11-doxycortisol
en cortisol. Lactivit 18-hydroxylase de cette enzyme est 10 fois plus
faible que celle du P45011B2 et elle na pas dactivit 18-oxydase.
Lhyperplasie surrnale congnitale par dficit en 11b-hydroxylase
est due des mutations du P45011B1 [29, 117] et se traduit par une
augmentation des niveaux plasmatiques du prcurseur du cortisol
(11-doxycortisol) et de la corticostrone (11-DOC). Comme ce
dernier strode a une activit minralocorticode, les malades
prsentent dans la plupart des cas une hypertension, une
hypokalimie et un hypoaldostronisme secondaire la suppression
du systme rnine-angiotensine.
Une anomalie gntique responsable de lhyperaldostronisme
sensible aux glucocorticodes [19] a permis de prciser le rle du
promoteur dans la rgulation de lexpression de chacun de ces gnes
et de la partie codante du gne dans lactivit enzymatique.
Lanomalie dans cette maladie autosomique dominante est due
une recombinaison gntique par crossing-over entre les gnes codant
pour le P45011B1 et le P45011B2. Ce gne hybride contient le
promoteur et les trois premiers exons du P45011B1 et les six derniers
exons du P45011B2. Ceci fait que lexpression de ce gne hybride,
dans la zone fascicule, est rgule par lACTH, comme le gne
normal P45011B1, mais a une activit similaire celle du P45011B2,
avec une production accrue daldostrone mais aussi des drivs 18hydroxyls du cortisol. La suppression de la scrtion dACTH par
les glucocorticodes exognes entrane une diminution de
lexpression du gne hybride et la normalisation de la scrtion
daldostrone et de 18-hydroxycortisol.
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Ontogense de la scrtion des hormones strodes


pendant la vie ftale et nonatale

Les effets des glucocorticodes dans les tissus-cibles sont rguls par
les enzymes 11b-HSD qui catalysent linterconversion entre cortisol
et cortisone. Deux types ont t clons : le type 1 (11b-HSD1), en
prsence de NAPDH, transforme la cortisone en cortisol ; le type II
(11b-HSD2), en prsence de nicotinamide adnine dinuclotide
(NAD), transforme le cortisol en cortisone. Le type 1 sexprime dans
de nombreux tissus, en particulier dans le foie, mais trs peu dans
le rein. Son rle principal est de transformer le glucocorticode
inactif, la cortisone, en cortisol. Au contraire, le type 2, qui sexprime
principalement dans le rein et dans le placenta, oxyde le cortisol
pour donner la cortisone. Le rle principal est dinactiver le cortisol
au niveau du rein et ainsi dempcher la liaison et lactivation du
rcepteur de minralocorticodes par le cortisol. Des mutations de
ce gne provoquent le syndrome dexcs apparent de minralocorticodes avec hypertension, hypoaldostronisme, hyporninmie
et hypokalimie [118]. Dun point de vue conceptuel, il est intressant
de souligner ici que la 11b-HSD2 illustre la richesse des mcanismes
rgulateurs en endocrinologie. En effet, dans ce systme, la
rgulation dune fonction (contrle de lquilibre hydrominral) par
un messager spcialis (aldostrone) rsulte de lexpression par le
tissu-cible non seulement dun rcepteur du messager, mais aussi
dune enzyme qui inactive les messagers non spcialiss dans la
rgulation de la fonction (cortisol) qui croiseraient avec le rcepteur.
HYDROXYLATION DES STRODES EN C17B

Les enzymes de cette famille sont responsables de linterconversion


androstnedione/testostrone, DHEA/5-androstne-3b,17b-diol et
strone/stradiol. La famille est forme dau moins huit gnes [83].
La 17b-HSD de type 1 a t purifie partir du cytosol du placenta
humain, lADNc clon et la structure du gne dtermine. Le gne
est localis dans le chromosome 17 et est form de six exons et cinq
introns. Lenzyme recombinante catalyse linterconversion strone
et stradiol et, un moindre degr, celle de DHEA et
androstnediol. Le gne codant pour la 17b-HSD de type 2 est
localis dans le chromosome16q24. Cet ADNc code pour une
protine partiellement associe au rticulum endoplasmique car elle
contient une squence hydrophobe dans sa partie carboxyterminale.
Cette enzyme catalyse linterconversion androstnedione/
testostrone, strone/stradiol et DHT/androstanedione. De plus,
lenzyme a une activit 20a-HSD catalysant la conversion de la 20ahydroxyprogestrone en progestrone. LARNm codant pour cette
enzyme sexprime en quantits importantes dans le placenta humain
mais pas dans la prostate. Plus rcemment, lADNc et le gne codant
pour le type 3 de la 17b-HSD ont t identifis. Le gne est localis
dans le chromosome 9q22 et contient 11 exons. La comparaison avec
les deux autres types de la 17b-HSD a montr une similarit faible,
de lordre de 23 %. Lenzyme catalyse la conversion
dandrostnedione en testostrone et, avec une plus faible affinit, la
DHEA en androstnediol et lstrone en stradiol. Elle sexprime
presque exclusivement dans le testicule. Les pseudohermaphrodismes par dficit en 17b-HSD rsultent toujours de
mutations du gne de la 17b-HSD de type 3 [83]. La 17b-HSD de type
4 catalyse loxydation du 17b-stradiol, alors que la 17b-HSD de
type 5 catalyse la raction de rduction. Ces deux dernires enzymes
sexpriment dans la plupart des tissus.
RDUCTION DES STRODES EN C5A

La conversion des strodes 4-ne-3-cto en 5a-dihydro-3-cto est


catalyse par la 5a-rductase, une enzyme microsomiale NADPHdpendante. Le rle le mieux connu de cette enzyme est la
transformation de la testostrone en DHT, androgne responsable
de la diffrenciation des organes gnitaux masculins et de la
prostate [97]. Deux types de 5a-rductase ont t isols partir dune
banque dADNc humain de prostate humaine. Les deux gnes
contiennent cinq exons et quatre introns, mais sont localiss dans
des chromosomes diffrents : le type 1 dans le chromosome 5p15 et
le type 2 dans le chromosome 2p23. En plus de certaines proprits
enzymatiques diffrentes, en particulier le pH optimal, acide pour le
type 2 et neutre pour le type 1, chaque enzyme sexprime de faon
4

Endocrinologie-Nutrition

tissu-spcifique et mme dans des cellules diffrentes lintrieur


dun tissu. Chez lhomme, le type 2 sexprime dans la prostate,
lpididyme et la peau gnitale, alors que le type 1 sexprime dans
le foie et la peau non gnitale. Par ailleurs, les dficits en 5arductase sont dus exclusivement des anomalies du gne de
type 2.
AROMATISATION

Ltape finale de la biosynthse des strognes est la conversion


des strodes C19 (androstnedione, testostrone, 16hydroxyandrostnedione) en strodes C18 correspondants (strone,
stradiol et striol). Cette conversion est catalyse par le complexe
enzymatique impliquant une flavoprotine P450-rductase et le
P450aro cod par le gne CYP19. Laromatisation utilise trois
molcules doxygne et trois lectrons et implique trois
hydroxylations successives au niveau du groupement mthyl en
C19. La dernire hydroxylation entrane la perte de ce mthyl sous
forme dacide formique. En mme temps seffectue laromatisation
du noyau A. La structure du gne humain codant pour le P450aro a
t dtermine [103]. Il est localis dans le chromosome 15 et comporte
neuf exons qui codent pour une protine de 419 acides amins. La
particularit de ce gne est quil utilise diffrents promoteurs selon
le tissu. Rcemment, plusieurs mutations du CYP19 ont t
dcrites [ 1 0 2 ] . Chez les filles, ces mutations donnent un
pseudohermaphrodisme fminin la naissance, absence de pubert
et des ovaires polykystiques, alors que, chez les garons, les
symptmes les plus marquants sont la grande taille, le retard de
lge osseux et les taux levs de luteinizing hormone (LH), de follicle
stimulating hormone (FSH) et de testostrone.
STRODES SULFOTRANSFRASE ET SULFATASE

Les sulfates des strodes peuvent tre synthtiss directement


partir du sulfate de cholestrol ou par sulfatation de strodes libres.
Cette dernire raction est catalyse par les sulfotransfrases, dont
les principales sont lstrogne sulfotransfrase (EST), spcifique
des strognes et impliqu surtout dans leur mtabolisme, et
lhydroxystrode sulfotransfrase (HST) qui sulfate les groupes
hydroxyls en position 3a, 3b et 17b des andrognes [108]. Cette
enzyme est importante dans la surrnale pour la synthse de sulfate
de DHEA partir de la DHEA. Lhydrolyse des sulfates des
strodes est catalyse par une sulfatase spcifique, dont le gne est
localis dans le chromosome Xp22. Les dltions ou les mutations
de ce gne donnent lichthyose lie X [3].

Ontogense du cortex surrnal


Chez les mammifres, le cortex surrnalien drive des cellules de
lpithlium clomique. Des tudes rcentes chez la souris ont
montr lexistence des cellules primordiales adrnognitales
partir desquelles se forment le cortex surrnalien et les gonades [40].
Ces cellules sont localises initialement entre la partie frontolatrale
de laorte dorsale et la partie dorsale de lpithlium clomique.
Ces cellules sont immunoractives pour SF-1. Entre 11,5 et 12,5 jours
postconception (jpc), ces cellules se multiplient activement et
finissent pour se sparer en deux groupes : lun, du ct de laorte
dorsale, va donner le cortex surrnalien primordial ; lautre, du ct
de la cavit clomique, va tre envahi par les cellules germinales
pour donner la gonade primordiale, pas encore diffrencie. La
surrnale primordiale sera envahie beaucoup plus tard par les
cellules chromaffines provenant de la crte neurale, pour donner la
mdullosurrnale.
Du point de vue morphologique et fonctionnel, le dveloppement
du cortex surrnal ftal est trs diffrent entre les primates et les
autres mammifres. Nous limitons notre analyse aux primates. Chez
ces derniers, homme compris, la caractristique morphologique
majeure du cortex surrnalien ftal est lexistence de deux zones
distinctes : lexterne, zone dfinitive, aussi appele nocortex ou

Endocrinologie-Nutrition

Ontogense de la scrtion des hormones strodes


pendant la vie ftale et nonatale

zone permanente, forme seulement par quelques couches de


cellules, et linterne, zone ftale qui reprsente 80 90 % de la
glande. Des tudes morphologiques approfondies ont permis de
prciser plusieurs tapes importantes dans le dveloppement du
cortex surrnalien humain [109] :
prolifration et migration des cellules drives de lpithlium
clomique ou du primordium adrnognital (4 6 semaines) ;
diffrenciation morphologique du cortex en deux zones (8
10 semaines) ;
croissance trs rapide due presque exclusivement llargissement
de la zone ftale (15 semaines-naissance) ;
apparition dune zone de transition entre la zone dfinitive et la
zone ftale (20 semaines-naissance) ;
rgression et disparition de la zone ftale (6 premiers mois de la
vie) ;
structuration du cortex en trois zones typiques de ladulte :
glomrule, fascicule et rticule (2-15 ans).
RGULATION DE LA CROISSANCE DE LA SURRNALE
FTALE

Chez tous les primates tudis (homme, rhsus et babouin), la


croissance de la surrnale ftale est rapide et trs importante. Dans
lespce humaine, son poids double entre 20 et 30 semaines et
nouveau entre 30 et 40 semaines ; la naissance, son poids de 3-4 g
est similaire celui dune surrnale adulte, alors que son poids
relatif, surrnale/poids corporel, est 15 20 fois suprieur [77].
Bien que lACTH soit synthtise dans lhypophyse ftale partir
de la sixime semaine et que les taux plasmatiques dACTH soient
levs partir de la 12e semaine [121], la croissance de la surrnale
ftale pendant le premier tiers de la vie ftale semble tre
indpendante de lACTH, car chez les ftus anencphaliques la
surrnale se dveloppe normalement jusqu la 15e semaine [8]. En
revanche, dans des conditions pathologiques, lorsquil y a une
scrtion accrue compensatrice dACTH par lhypophyse ftale
(cest le cas dans certaines formes dhyperplasie surrnale dues
des anomalies gntiques des enzymes de la strodogense),
lhormone stimule la croissance. Au-del de cette date, lACTH est
indispensable au dveloppement morphologique et fonctionnel de
la surrnale ftale. Ainsi, dans lespce humaine et chez les singes,
lanencphalie spontane ou exprimentale, ainsi que le blocage de
scrtion de lACTH par lhypophyse ftale par administration de
glucocorticodes, produisent une atrophie de la zone ftale et un
effondrement des strognes plasmatiques maternels [2, 69, 86]. Au
contraire, ladministration dACTH restaure la taille des surrnales
de ftus anencphaliques et laugmentation de la scrtion dACTH
endogne par ladministration de mtyrapone, un inhibiteur de la
synthse de cortisol, induit, chez le ftus rhsus, une augmentation
du poids des surrnales et une acclration de leur maturation
fonctionnelle.
Des tudes rcentes ont prcis la contribution relative de chaque
zone dans la croissance de la glande et les facteurs rgulateurs
impliqus [1, 18, 52, 53, 105]. Dans la surrnale ftale humaine, lindice
mitotique des zones dfinitive et ftale est similaire avant la
14e semaine mais, aprs cette date, celui de la zone dfinitive est
deux fois suprieur. En revanche, dans les surrnales provenant de
ftus traits in utero avec des glucocorticodes, lindice mitotique
des deux zones est similaire et trs diminu [105]. Chez le ftus
rhsus, laugmentation de la scrtion dACTH endogne induite
par ladministration de mtyrapone pendant 3 jours en milieu de
gestation augmente denviron quatre fois lpaisseur de la
corticosurrnale probablement par prolifration de la zone de
transition, et dix fois le nombre de cellules qui expriment la 3b-HSD
lintrieur de cette zone [18]. De mme, ladministration dACTH
des ftus de babouin au milieu de la gestation pendant 4 jours
augmente denviron dix fois lpaisseur de la zone de transition,
mais a trs peu deffets sur la zone dfinitive, alors que
ladministration de glucocorticodes la fin de la gestation pendant

10-000-B-10

4 jours fait disparatre la zone de transition, sans modifier la zone


dfinitive [53]. Dans des conditions physiologiques, le nombre de
cellules apoptotiques dans la surrnale ftale est trs faible et
celles-ci sont exclusivement localises dans la partie profonde de la
zone ftale [105], mais le blocage de la scrtion endogne dACTH
par les glucocorticodes entrane une augmentation de cellules
apoptotiques dans la zone ftale [1, 105]. La rgression de la zone
ftale pendant le premier mois de la vie postnatale est associe
une augmentation du nombre de cellules apoptotiques et cest
probablement la cause de la rgression. Bien que lACTH soit le
rgulateur principal du dveloppement du cortex surrnalien ftal,
des observations multiples suggrent que dautres facteurs, en
particulier plusieurs facteurs de croissance (insulin-like growth factor
[IGF]-II, fibroblast growth factor [FGF] basique, epidermal growth factor
[EGF], transforming growth factor [TGF] b, activine/inhibine),
agissant de faon indpendante ou conjointement avec lACTH,
peuvent galement rguler le dveloppement de la surrnale ftale
[69, 86]
.
Lensemble des rsultats montre que, chez les primates, le
dveloppement du cortex surrnalien implique un remodelage
continu d des processus dhyperplasie, dhypertrophie, de
migration et dapoptose. Deux modles ont t proposs pour
expliquer la cytogense des zones du cortex surrnalien [123] : le
modle zonal et le modle de migration cellulaire. Dans le premier,
la prolifration a lieu lintrieur de chaque zone, laquelle crot et
fonctionne indpendamment des autres. Dans le modle de
migration, chaque zone drive dun groupe commun de cellules
prcurseurs localises la priphrie du cortex, lesquelles migrent
de faon centripte. Ce modle implique que toutes les cellules du
cortex aient une origine commune et que leur phnotype change en
fonction de leur localisation dans le cortex. En faveur de ce dernier
modle sont dune part lanalyse ultrastucturale des surrnales
ftales humaines [44] et, dautre part, le fait que la largeur de la zone
dfinitive et de transition augmente trs peu par rapport la zone
ftale, bien que la multiplication cellulaire ait lieu principalement
dans la zone dfinitive.
RGULATION DE LA STRODOGENSE
DE LA SURRNALE FTALE

Des tudes in vivo et in vitro ont montr que la surrnale est capable
de synthtiser des strodes trs prcocement, avant la 10e semaine.
Le taux plasmatique des strognes, et en particulier celui de
lstriol, est un bon indice de lactivit strodogne des surrnales
ftales (fig 2). Une augmentation des strognes plasmatiques est
dtectable ds la huitime semaine et, la 12e semaine, le taux est
augment de plus de 100 fois. Au contraire, les taux sont effondrs,
voire indtectables, chez des femmes porteuses dun ftus
anencphalique ou si le ftus est mort [100] ou dans les rares cas de
dficit gntique en sulfatase, qui empche la formation de DHEA
partir du sulfate de DHEA (SDHEA) [3, 25] . Tous ces rsultats
indiquent que la surrnale ftale scrte du SDHEA trs
prcocement. Cette conclusion a t confirme par des tudes in
vitro montrant une scrtion de SDHEA par le tissu de surrnale
ftale qui est stimulable par lACTH [99]. La scrtion de SDHEA
augmente de faon progressive et importante au cours des deuxime
et troisime trimestres pour atteindre des valeurs trs leves,
environ 200 mg/j, la fin de la gestation [100]. La source principale,
sinon exclusive, de la scrtion de DHEA et de son sulfate est la
zone ftale, car elle exprime toutes les enzymes de la strodogense
sauf la 3b-HSD [20, 68, 114]. Au contraire, la zone dfinitive exprime la
3b-HSD et les enzymes catalysant la synthse daldostrone. Mais
elle nexprime pas le P450c17 et ne synthtise donc pas de cortisol
[20, 68]
. Enfin, la zone de transition qui, chez les primates, se dveloppe
pendant la deuxime moiti de la vie ftale, plus particulirement
au cours du troisime trimestre, exprime toutes les enzymes de la
strodogense et est donc capable de synthtiser du cortisol mais
pas daldostrone car elle nexprime pas le cytochrome P45011B2
[18, 53]
. Ces donnes suggrent que la scrtion de cortisol par la
surrnale ftale de primates est un vnement relativement tardif.
Cependant, une scrtion trs prcoce de cortisol est suggre par
5

Ontogense de la scrtion des hormones strodes


pendant la vie ftale et nonatale

10-000-B-10

PLACENTA

MRE

(1)

HYPOTHALAMUS

(2)

CORTISOL

CORTISOL

(+)

(-)

(-)
(+)

(-)

CRH

LDLr

Ch > P5 > P4

striol

STROGNES

(3)

HYPOPHYSE

(-)

LDL

Tableau I. Reprsentation schmatique des activits de diffrentes


zones du cortex surrnal ftal des primates.

FTUS

CORTISONE

ACTH

(++)

CORTISOL

Zone dfinitive

(+)

Zone de transition
Zone ftale

SDHEA
DHEA
Surrnale
ftale

Reprsentation schmatique des interactions multiples dans lunit ftoplacentaire. Le placenta exprime le P450scc, la 3b- hydroxystrode dshydrognase (HSD)
mais pas le P450c17. Il est donc capable de transformer le cholestrol en P5 (prgnnolone) et P4 (progestrone), mais pas en andrognes. Il exprime aussi une activit aromatase importante qui lui permet de transformer les andrognes dorigine ftale en strognes. Les strognes leur tour ont une action stimulante sur lexpression des
rcepteurs de la low density lipoprotein (LDL) (LDLr) et du P450scc ( side chain
cleavage ) dans le placenta, favorisant la production de P4. De plus, ils augmentent
les rcepteurs de locytocine, la formation des jonctions gap et la production de prostaglandines (3). Enfin, la fin de la gestation, les strognes augmentent lexpression de
la 11b-HSD de type II et donc loxydation du cortisol en cortisone (2), alors que pendant le reste de la gestation, la raction prdominante est la rduction de la cortisone en
cortisol (1). Le cortisol stimule la production de corticotropin releasing hormone
(CRH) par le placenta en bloquant laction inhibitrice de la progestrone. Le CRH peut
stimuler la surrnale ftale, indirectement en stimulant la scrtion d adrenocorticotrophic hormone (ACTH) par lhypophyse ftale ou directement en agissant sur la
surrnale ftale, en particulier sur la zone ftale. DHEA : dhydropiandrostrone ;
SDHEA : sulfate de dhydropiandrostrone. Ch : cholestrol.

lobservation de la masculinisation des organes gnitaux externes


des filles avec une hyperplasie congnitale des surrnales par dficit
en P450c21 [120]. Chez ces malades, labsence de cortisol entrane, par
perte du mcanisme de rtrocontrle, une scrtion accrue dACTH
par lhypophyse ftale, qui provoque une hyperscrtion des
andrognes surrnaliens responsables de la masculinisation des
organes gnitaux externes. tant donn que dans lespce humaine
la diffrenciation des organes gnitaux externes commence la
huitime semaine de gestation et est complte la 12-14e semaine,
la masculinisation induite par lexcs dandrognes, en particulier la
fusion labioscrotale, a lieu obligatoirement avant la 12e semaine [33].
Ces donnes indiquent clairement que, dans des conditions
physiologiques, la surrnale ftale scrte trs prcocement du
cortisol, entre les 8e et 12e semaines, lequel exerce un rtrocontrle
ngatif sur la scrtion dACTH par lhypophyse ftale. Toutefois,
le type de cellule du cortex surrnal ftal capable de synthtiser du
cortisol pendant cette priode na pas t identifi.
Lensemble des donnes morphologiques et fonctionnelles indique
que, chez les primates, le cortex surrnalien est form de trois zones
distinctes :
la zone dfinitive, la plus externe, forme dune bande troite de
petites cellules (10-20 m) de type basophile ; ces cellules expriment
toutes les enzymes de la strodogense, sauf le P450c17, et sont
donc capables de synthtiser laldostrone, en particulier la fin de
la gestation ; cette zone est quivalente de la zone glomrule de la
surrnale adulte ;
la zone de transition identifiable morphologiquement dans la
deuxime moiti de la gestation, ou avant lorsquil y a un excs
dACTH ; les cellules de cette zone expriment toutes les enzymes de
la strodogense et sont donc capables de synthtiser du cortisol ;
cette zone est quivalente de la zone fascicule de la surrnale
adulte ;
la zone ftale, la plus importante, est forme de cellules de type
osinophile volumineuses (20-50 m) qui prsentent les
caractristiques des cellules scrtrices de strodes ; ces cellules
expriment toutes les enzymes de la strodogense, sauf la 3b-HSD,
6

Endocrinologie-Nutrition

Fonctionnement
Mitoses
Apoptoses
P450scc
P450c17
3b-HSD
P450c21
P450c11B1
P450c11B2

Zone
dfinitive

Zone
de transition

Zone ftale

++++
++
+++
+++
+++

+++
++
+++
+++
+++
+++
-

+
+
++
+++
+
+
-

et scrtent des strodes D5 ; cette zone est lquivalente de la zone


rticule qui se dveloppe au moment de ladrnarche (tableau I).
Les facteurs impliqus dans la rgulation du dveloppement et de
la fonction du cortex surrnalien ftal des primates dcrits avant
1997 ont t analyss en dtail [69, 86]. Ces donnes peuvent tre
rsumes ainsi.
LACTH est le facteur essentiel dans ces rgulations. Labsence
dACTH, lanencphalie spontane ou exprimentale entranent
latrophie et lhypofonction de la zone ftale. Au contraire, lexcs
dACTH, endogne ou exogne, induit une hyperplasie et une
augmentation de la scrtion des strodes D 5 . De mme, le
dveloppement et la fonction de la zone de transition est ACTHdpendante. En revanche, le dveloppement, mais pas la fonction,
de la zone dfinitive semble tre en partie ACTH-indpendant [8].
Des facteurs de croissance (FGF basique, EGF/TGFa et IGF I/IGF
II) stimulent la multiplication des cellules de surrnale ftale, plus
particulirement celle de la zone dfinitive. En outre, ces facteurs
sont scrts localement et leur scrtion est stimule par lACTH,
suggrant quils peuvent agir comme facteurs autocrines. De plus,
IGF I/IGF II, en plus de leur action mitogne, potentialisent laction
de lACTH sur la production de strodes et sur lexpression de
plusieurs enzymes de la strodogense (P450scc, P450c17 et 3bHSD) [70]. Au contraire, le TGFb inhibe la prolifration et la fonction
des cellules de la zone dfinitive et de la zone ftale [54, 106].
Un autre facteur qui joue probablement un rle rgulateur important
sur la surrnale ftale des primates au cours de la deuxime moiti
de la gestation, est le corticotropin-releasing hormone (CRH). Ce
peptide est synthtis et scrt par le placenta et sa scrtion
augmente de faon importante la fin de la gestation. Chez
lhomme [64] et chez le rhsus [30], la taille relative de la zone ftale
suit le profil de scrtion du CRH placentaire. De mme, linvolution
postnatale de la surrnale est associe un effondrement du taux
plasmatique de CRH [87] sans modifications significatives des taux
dACTH [121]. Le CRH peut exercer ses effets sur la surrnale ftale
par deux voies : indirectement en stimulant la scrtion dACTH par
lhypophyse ftale ; directement, car la surrnale ftale exprime des
rcepteurs au CRH de type I ; le peptide stimule la scrtion de
strodes, et en particulier du SDHEA, par les cellules de surrnale
ftale humaine en culture, ainsi que lexpression des cytochromes
P450scc et P450c17 par ces mmes cellules [14, 104]. Il est intressant de
noter deux particularits du systme CRH ftoplacentaire. La
premire concerne la rgulation positive de sa scrtion par les
glucocorticodes [49], alors quau niveau hypothalamique ces strodes
exercent des effets opposs. La deuxime concerne le systme de
couplage des rcepteurs aux effecteurs. Alors que, dans les cellules
corticotropes, les rcepteurs CRH de type I sont coupls
positivement ladnylate cyclase, dans la surrnale ftale ils sont
coupls la phospholipase C et au mtabolisme des
phospho-inositides [14].
Les strognes sont le deuxime groupe de facteurs qui jouent,
directement et indirectement, un rle important dans le
dveloppement de laxe hypophysosurrnalien ftal chez les
[2, 85]
primates
. Le placenta exprime le cytochrome P450scc et la 3bHSD, mais pas le cytochrome P450c17. Par consquent, il est capable
de transformer le cholestrol en prgnnolone et progestrone, mais

Endocrinologie-Nutrition

Ontogense de la scrtion des hormones strodes


pendant la vie ftale et nonatale

pas en andrognes. En revanche, il exprime en quantit importante


le cytochrome P450aro, ce qui lui permet de transformer les
andrognes provenant de la surrnale ftale en strognes [101].
leur tour, les strognes rgulent lactivit de lunit ftoplacentaire
plusieurs niveaux :
ils augmentent le nombre de rcepteurs de la LDL et lexpression
du P450scc, et ainsi la capacit produire de la progestrone ;
ils inhibent la strodogense de la surrnale ftale, bien que les
mcanismes impliqus dans ces effets ne soient pas encore bien
lucids ;
ils stimulent la formation des jonctions lacunaires (gap junctions)
et lexpression de rcepteurs locytocine dans le myomtre, ainsi
que la production de prostaglandines par lamnios et les cellules
dciduales, processus qui favorisent la contraction utrine et la
parturition ; cependant, le rle des strognes dans le
dclenchement de la parturition chez les primates reste controvers
[2, 65]
;
ils stimulent lexpression de la 11b-HSD de type II, sans modifier
lexpression du type I, ce qui a comme consquence une diminution
du cortisol plasmatique ftal et une augmentation de la scrtion
dACTH par lhypophyse ftale ; ceci explique que chez le babouin,
au milieu de la gestation, une partie importante du cortisol
plasmatique ftal provienne du passage transplacentaire du cortisol
maternel, alors qu la fin de la gestation, et du fait de lactivit
accrue de la 11b-HSD de type II, la quasi-totalit du cortisol maternel
qui arrive dans le placenta soit transforme en cortisone [10, 84].
Malgr tous ces effets des strognes, chez lhomme, les mutations
inactivatrices du P450aro ne semblent pas tre associes des
anomalies de la fonction des surrnales ftales, ni une
prolongation de la gestation. Les seules anomalies constates sont
une masculinisation des organes gnitaux externes des filles et une
virilisation de la mre la fin de la grossesse [32]. De mme, les
mutations inactivatrices du rcepteur des strognes dans lespce
humaine nentranent pas daltrations de la fonction surrnalienne
et de la dure de la gestation [48].

Ontogense des fonctions


strodognes des gonades ftales
et nonatales
La fonction strodogne des gonades pendant la vie ftale et
nonatale diffre profondment selon le sexe. Alors que lovaire
ftal est peu, ou pas, capable de transformer le cholestrol en
hormones strodes, le testicule produit de grandes quantits
dandrognes, et principalement de testostrone.
Les cellules de Leydig responsables de la scrtion testiculaire de
testostrone pendant la vie ftale (appeles cellules de Leydig de
type ftal) diffrent par de nombreuses caractristiques
morphologiques et physiologiques des cellules de Leydig de type
adulte qui napparatront qu la pubert [41, 98]. En particulier,
contrairement aux cellules de Leydig adultes, les cellules de Leydig
ftales expriment la 5a-rductase et laromatase des niveaux trs
faibles et sont peu sujettes la dsensibilisation par les fortes doses
dhormones gonadotropes. Ces diffrences sont mettre en relation
avec le fait que ces deux types cellulaires jouent des rles diffrents
en physiologie de la reproduction. Pendant la vie ftale, la scrtion
de testostrone contrle la diffrenciation de lappareil gnital : la
testostrone impose le maintien du canal de Wolff et sa
diffrenciation en pididyme, canal effrent et vsicule sminale ;
elle induit la diffrenciation du sinus urognital en uretre et
prostate, ainsi que la masculinisation des organes gnitaux
externes [46]. Pendant la pubert et la vie adulte, la production de
testostrone par les cellules de Leydig de type adulte est responsable
du dveloppement et du maintien de la spermatogense, du
dveloppement et de lactivit de lappareil gnital et de la mise en
place et du maintien des caractres sexuels secondaires.

10-000-B-10

Chez le ftus femelle, la diffrenciation des organes gnitaux


internes et externes pendant la vie ftale rsulte dune absence de
production dandrognes par les ovaires. En labsence de
testostrone ou de son action, le canal de Wolff rgresse, le sinus
urognital donne naissance la partie infrieure du vagin et les
organes gnitaux externes voluent spontanment dans le sens
femelle. Pendant la pubert et la vie adulte, la production
dstrognes est responsable du dveloppement de lappareil
gnital et des caractres sexuels secondaires.
Il est noter que le devenir du canal de Mller au cours de la vie
ftale ne dpend pas de lactivit strodogne des gonades. Chez
le ftus mle, les cellules de Sertoli produisent lhormone
antimllrienne (AMH), une protine de la famille du TGFb, qui
provoque la rgression du canal de Mller, alors que chez le ftus
femelle, en labsence dAMH, le canal de Mller se maintient et
volue spontanment en trompe de Fallope, utrus et partie
suprieure du vagin [45, 46].
Le dveloppement de la fonction strodogne des gonades pendant
la pubert a fait lobjet de nombreuses revues rcentes et ne sera pas
tudi ici [15, 22, 28, 36, 56, 98] . Nous focalisons notre expos sur le
dveloppement des cellules de Leydig ftales aprs lavoir situ
dans le contexte gnral de formation de la gonade et avoir prsent
les caractristiques de lontogense des fonctions strodognes de
lovaire ftal. Nous nous limitons ltude du rat et de lhomme,
espces pour lesquelles les donnes sont les plus nombreuses.
FORMATION DE LA GONADE
SEXUELLEMENT INDIFFRENCIE

La gonade se dveloppe dabord comme une bauche


morphologiquement identique chez les embryons XX et les
embryons XY [11]. Cest le stade indiffrenci ou bipotentiel qui
apparat 10,5 jpc chez la souris, 11,5 jpc chez le rat et au cours de
la quatrime semaine de grossesse dans lespce humaine. Cest un
bourrelet antropostrieur qui fait saillie dans le clome la surface
du bord interne (proche du msentre dorsal) de la partie antrieure
et moyenne du msonphros (fig 3). Cette morphologie explique que
lbauche gonadique soit galement appele la crte gnitale. Elle
est forme par une prolifration de lpithlium clomique associe
une condensation du msenchyme sous-jacent. Ces cellules
msenchymateuses proviendraient, en partie au moins, dun
primordium corticognital localis dans la partie antrieure du
msonphros. En effet, dans cette rgion se trouve un groupe de
cellules immunoractives pour le SF-1 [40, 76] . Puis les cellules
germinales primordiales dont les prcurseurs sont dorigine
ectoblastique et qui proviennent de la paroi du sac vitellin, prs de
la racine de la tige allantode, viennent coloniser le primordium
corticognital et sy distribuent uniformment [63]. Le primordium se
spare ensuite en deux populations cellulaires distinctes : lbauche
surrnalienne et lbauche gonadique qui contient les cellules
germinales alors appeles gonocytes. La prsence des cellules
germinales nest pas ncessaire la diffrenciation des lments
somatiques de la gonade [61].
Les tudes du dveloppement de la gonade chez des souris
porteuses dinvalidations gntiques et du dterminisme gntique
des agnsies gonadiques chez lhomme ont permis didentifier
plusieurs gnes indispensables pour la formation ou le maintien de
la gonade indiffrencie [13, 36, 81] . Il sagit de SF-1, du gne
suppresseur de la tumeur de Wilms (WT-1), des gnes homotiques
Lim1 et Lhx9 et des homologues murins de head gap empty spiracle
(Emx2) et de polycom (M33) de la drosophile.
DVELOPPEMENT DE LOVAIRE FTAL ET NONATAL

Lhypothse de Witschi selon laquelle lovaire se dveloppe partir


de la rgion corticale de la gonade indiffrencie alors que le
testicule se dveloppe partir de sa rgion mdullaire est
maintenant totalement abandonne pour la diffrenciation
gonadique chez les mammifres [122].
En fait, chez la femelle, la gonade conserve globalement laspect
histologique inorganis de la gonade indiffrencie pendant une
7

Ontogense de la scrtion des hormones strodes


pendant la vie ftale et nonatale

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3
4
5
6

11

Schma de lbauche gonadique in situ au stade sexuellement indiffrenci. Lbauche gonadique apparat comme un paississement antropostrieur le long de la face
clomique du msonphros. Cette crte gnitale, identique chez les embryons mles et
femelles, est colonise par les cellules germinales primordiales qui migrent depuis la racine de la tige allantode. a. Msonphros ; b. crte gnitale ; 1. aorte ; 2. gonocytes ; 3.
msentre dorsal ; 4. tube digestif ; 5. cellules germinales ; 6. pdicule allantodien ; 7.
tube neural ; 8. nphron ; 9. canal de Wolff ; 10. canal de Mller ; 11. pithlium clomique.

longue priode, bien que des cellules somatiques puissent apparatre


alignes, et forment ainsi ce que certains appellent de faon abusive
des cordons . Les cellules germinales entrent en miose de 16,5
18 jpc chez le rat et de la neuvime semaine au huitime mois de vie
ftale dans lespce humaine. Chez le rat, les premiers follicules
primordiaux ne sont visibles qu 2 jours post-partum (jpp), les
follicules secondaires commencent se former 4 jpp et des
follicules antrum avec une thque diffrencie sont prsents
7 jpp. Dans lespce humaine, les premiers follicules primordiaux,
primaires, secondaires et cavitaires apparaissent respectivement la
16e semaine, aux cinquime, sixime et septime mois [11].
Classiquement, la production ovarienne dstradiol partir de
cholestrol ne dbute quavec le dbut du dveloppement pubertaire
(7 jpp chez la rate et stade P2, soit 10,5 ans en moyenne chez la fille).
Cependant, de nombreuses donnes montrent que lovaire nest pas
totalement silencieux avant cette priode [11, 22, 88].
Dabord, lovaire ftal est capable de scrter des strognes de
faon transitoire, lpoque mme o dmarre la scrtion
strodienne dans le testicule. Chez certaines espces comme le
cobaye, le lapin, les ovins et les bovins, cette production est
quantitativement trs importante ; elle sarrte au moment o les
cellules germinales entrent en miose et sont intgres dans les
follicules. Chez le rat, lovaire ftal est incapable de synthtiser des
strognes de novo, mais il est possible dobtenir une production
dstradiol par des ovaires ftaux cultivs en prsence de DHEA
ds 14,5 jpc [88]. Laddition de dibutyryl AMPc au milieu de culture
induit la production dstrognes partir du cholestrol en
induisant lexpression du cytochrome P450scc [95]. La quantit de
strodes produits en rponse au dibutyryl AMPc diminue
considrablement aprs 16,5 jpc, cest--dire, ici encore, au moment
de lentre en miose des cellules germinales [26]. Dans lespce
humaine, lovaire est capable daromatiser les andrognes ds la
huitime semaine de vie ftale, mais la scrtion ovarienne
dstrognes reste trs faible et cest seulement la mi-gestation
que les taux dstradiol sont plus levs dans le liquide amniotique
des ftus femelles que dans celui des ftus mles. En conclusion,
dans toutes ces espces, il existe une activit strodogne ovarienne
prcoce avant le dbut de la folliculogense. Lorigine cellulaire de
8

Endocrinologie-Nutrition

cette production est mal tablie, mais il semble que les cellules
strodognes soient dorigine msonphritiques [11]. En outre, les
espces doues dune forte activit strodogne prcoce sont celles
qui, contrairement au rat et lhomme, ont diffrenci prcocement
des rcepteurs de LH/chorionic gonadotrophin (CG), et lon peut
penser que cest la stimulation gonadotrope qui induit la production
de strodes ovariens.
En fin de vie ftale, des follicules de De Graaf se sont diffrencis
dans lespce humaine et lovaire devient capable de produire des
strognes de novo, mais cette production reste trs faible et les
taux circulants dstrognes chez le nouveau-n sont identiques
dans les deux sexes [22].
Dans lespce humaine, quel que soit le sexe, les taux circulants de
LH et FSH augmentent aprs la naissance pour atteindre un
maximum 2-3 mois gal aux valeurs rencontres chez ladulte. Puis
les taux circulants chutent progressivement jusqu 1 an et resteront
faibles pendant toute lenfance. La production dstrognes par
lovaire est troitement corrle aux taux des gonadotrophines, avec
un maximum entre 3 et 6 mois pendant lequel le taux dstradiol
est gal celui qui est observ aux stades P3-P4 de la pubert. Puis,
pendant lenfance, la production ovarienne dstrognes est trs
faible et les taux circulants ne montrent plus de diffrence
sexuelle [22].
DVELOPPEMENT DU TESTICULE FTAL ET NONATAL

Diffrenciation testiculaire initiale


Alors que lorganogense histologique de lovaire est tardive et lente,
celle du testicule est prcoce et rapide. Elle dbute par la formation
des cordons sminifres, bauche des tubes sminifres, qui rsultent
de lagrgation des cellules de Sertoli autour des gonocytes [46, 59].
Les premiers cordons sminifres sont identifiables 12 jpc chez la
souris, 13,5 jpc chez le rat et 42 jpc chez lhomme. En suivant le
devenir in vitro de cellules pralablement marques, il a t montr
rcemment que les cellules de Sertoli provenaient de lpithlium
clomique [13]. Une fois constitus, les cordons sminifres doivent
recruter des cellules pritubulaires pour persister. Les prcurseurs
de ces dernires sont dorigine msonphritique et sont attirs par
des substances non identifies produites par les cellules de Sertoli [13].
La diffrenciation des cellules de Sertoli et la prolifration de leurs
prcurseurs dans lpithlium clomique rsultent de lexpression
dun gne situ dans la partie distale du bras court du chromosome
Y, le sex determining region Y (SRY). SRY lui seul suffit pour
imposer une diffrenciation complte de lbauche gonadique dans
le sens mle puisque des souris XX transgniques pour le gne SRY
diffrencient des testicules ftaux fonctionnels. Bien que SRY ait t
identifi depuis plusieurs annes, son mcanisme daction est encore
trs mal connu. Il doit faire intervenir lactivation ou la rpression
de gnes qui agissent en cascade . Les gnes candidats sont SF-1,
SRY related HMG box gene 9 (SOX9), doublesex -and mab-3-related
transcription factor (DMRT1) et dosage-sensitive sex reversal -AHC
critical region on the X, gene 1 (DAX-1) [12, 62].
La diffrenciation des cellules de Leydig ftales qui nous intressent
ici constitue la deuxime grande tape de la diffrenciation
testiculaire.

Diffrenciation des cellules de Leydig ftales


chez les rongeurs
La chronologie de lontogense des cellules de Leydig ftales et de
son contrle gonadotrope chez le rat est schmatise dans la
figure 4. Les cellules de Leydig apparaissent entre les cordons
sminifres par diffrenciation de cellules msenchymateuses. Ce
sont des cellules prsentant des caractristiques ultrastructurales de
cellules strodognes (grandes mitochondries crtes tubulaires,
nombreuses gouttelettes lipidiques et rticulum endoplasmique lisse
bien dvelopp) qui sont visibles partir de 15,5 jpc chez le rat [59].
Les cellules de Leydig commencent produire de la testostrone
partir de 12,5 jpc chez la souris (rsultats de ltude Livera, RouillerFabre et Habert non publis) et de 15 jpc chez le rat [36, 88]. La mise en

Ontogense de la scrtion des hormones strodes


pendant la vie ftale et nonatale

Endocrinologie-Nutrition

Vie postnatale

Vie ftale

13,5 14,5 15,5 16,5 17,5 18,5 19,5 20,5 21,5


15
pubert
Naissance
jpc jpc jpc
jpc jpc
jpc
jpp
jpc
jpc
jpc
adulte

Premiers cordons sminifres


Ontogense des CL ftales
Dbut de la production
de testostrone
Nombre de CL ftales
Maximum de production
de testostrone
Rgression fonctionnelle
des CL ftales
Rgression morphologique
des CL ftales

8x103

16x103

32x103

32x103
?
?
?
25x106CL

CL adultes
Diffrenciation phnotypique
Rgression du canal de Mller
Maintien et masculinisation
du canal de Wolff
Diffrenciation de la prostate
Masculinisation des organes
gnitaux externes
Contrle gonadotrope
Production de CG
Production de LH
Effet stimulant de
LH/CG in vitro
Diffrenciation des CL
indpendante de LH/CG
Production de testostrone
in vivo indpendante de LH/CG

toujours inexistante

Chronologie du dveloppement sexuel et de la fonction gonadotrope chez le rat.


CL : cellules de Leydig ; LH : luteinizing hormone ; CG : chorionic gonadotrophin ; jpc : jour postconception ; jpp : jour post-partum.

place de toutes les activits enzymatiques strodognes nest pas


simultane. Ainsi, chez le rat, la 3b-HSD est exprime ds 13,5 jpc,
alors que la capacit de transformer le cholestrol en prgnnolone
ne se diffrencie qu 15 jpc [88]. La capacit des cellules de Leydig
lier spcifiquement la LH et augmenter leur production de
testostrone en rponse cette hormone sinstaure 15 jpc, en mme
temps que leur capacit produire de la testostrone [41, 88] et
lexpression dune forme tronque du rcepteur de la LH
correspondant son domaine extracellulaire a t dtecte par
polymrisation en chane aprs transcription inverse (RT-PCR) ds
14,5 jpc [125].
Lorigine embryonnaire des prcurseurs des cellules de Leydig
ftales est encore discute. En utilisant des cocultures dbauche
gonadique et de msonphros, et des greffes dbauches gonadiques,
il a t montr rcemment que les cellules de Leydig proviennent
du msonphros [67]. Une autre hypothse suggre que les cellules
de Leydig drivent des crtes neurales. Cette hypothse est fonde
sur le fait que les cellules de Leydig ftales expriment une protine
dadhsion intermembranaire spcifique des neurones, la neural cell
adhesion molecule (NCAM) [60].
Le signal (ou les signaux) initiateur(s) de la diffrenciation des
cellules de Leydig ftales reste(nt) tablir. Contrairement aux
cellules de Sertoli, un contrle gntique exerc par le chromosome
Y est exclure puisque, dans les testicules de souris chimriques
XX/XY, les cellules de Leydig proviennent indiffremment de
prcurseurs XX ou XY, comme dailleurs les cellules pritubulaires,
alors que plus de 90 % des cellules de Sertoli sont XY [79].
Alors que la LH est absolument indispensable pour la diffrenciation
des cellules de Leydig de type adulte [15, 28, 36, 56, 82, 98], plusieurs
observations suggrent que la diffrenciation des cellules de Leydig
de type ftal ne dpend pas dune stimulation gonadotrope par LH
ou par son homologue placentaire, lhormone chorionique
gonadotrope (CG). Dabord, des bauches gonadiques de ftus de
rat de 12,5 jpc acquirent spontanment la capacit de synthtiser
de la testostrone aprs 3 jours de culture dans un milieu
synthtique en labsence de toute hormone ou facteurs de croissance
exognes [ 8 8 ] . Ensuite, les premires cellules de Leydig se
diffrencient in vivo en labsence dhormone gonadotrope chez le
rat. En effet :
la LH maternelle ne traverse pas le placenta [91] ;
bien que certains travaux anciens aient dcrit lexistence dune CG
chez le rat, des travaux ultrieurs nont pas confirm lexpression de
cette hormone [37] ;

10-000-B-10

la production testiculaire de testostrone sinstaure 15 jpc alors


que lexpression du gne codant pour la sous-unit b de la LH nest
dtectable dans lhypophyse qu 16,5 jpc par RT-PCR [21] ; dans le
plasma, la LH devient dtectable seulement 17,5 jpc, mais sa
concentration reste trs faible jusqu 19,5 jpc [21, 38] ;
enfin, linactivation de la sous-unit alpha commune LH, FSH,
thyroid stimulating hormone (TSH) et CG na pas deffet sur la
masculinisation des organes gnitaux internes et externes [47].
Chez le rat, aprs la diffrenciation des premires cellules de Leydig,
le nombre de cellules de Leydig double de 16,5 18,5 jpc, double
encore de 18,5 21,5 jpc et se maintient ou augmente trs lgrement
pendant les 2 premires semaines aprs la naissance [4, 72]. Elles se
diffrencient alors partir de cellules msenchymateuses car les
mitoses des cellules de Leydig ftales sont rares (contrairement aux
cellules de Sertoli qui ont une forte activit mitotique qui ne
disparat qu 20 jpp) [11, 96]. On a suppos pendant longtemps que
les cellules de Leydig de type ftal disparaissaient aprs 2 semaines
postnatales, mais les observations rcentes suggrent quelles
persistent chez ladulte ; cependant, elles ne reprsentent alors que
0,1 0,2 % de la population totale de cellules de Leydig [4]. Chez les
ftus de 21,5 jpc dcapits in utero 16,5 jpc (cest--dire avant la
mise en route de la scrtion de LH), les testicules contiennent le
mme nombre de cellules de Leydig et ont la mme capacit
produire de la testostrone en rponse la LH que les testicules de
ftus tmoins du mme ge [72]. Cela suggre que ni lapparition de
nouvelles cellules de Leydig ni le maintien des fonctions
diffrencies des cellules de Leydig existantes ne dpendent de la
LH pendant la fin de la vie ftale, priode pendant laquelle la LH
est pourtant scrte. Cependant, les testicules de ftus de 20,5 jpc
et de 21,5 jpc dcapits 1, 3 ou 5 jours plus tt contiennent beaucoup
moins de testostrone in vivo que les tmoins du mme ge [34, 38, 72].
Ceci suggre que lactivit in vivo des cellules de Leydig dpend de
la LH en fin de vie ftale. Ainsi, il est important de bien distinguer
la diffrenciation des cellules de Leydig ftales qui ne dpend
jamais de la LH et lactivit in vivo de ces cellules qui dpend de la
LH en fin de vie ftale. Cette dpendance vis--vis de la LH
apparat entre 19,5 et 20,5 jpc puisque la production de testostrone
in vivo nest pas altre chez les ftus dcapits de 18,5 ou
19,5 jpc [38]. On ne sait pas pourquoi une cellule de Leydig ftale qui
a t capable de produire de grandes quantits de testostrone en
labsence de LH devient incapable de maintenir cette production en
labsence de LH un stade prcis du dveloppement.
Plusieurs arguments suggrent que les cellules de Sertoli contrlent
la diffrenciation des cellules de Leydig.
Dans toutes les espces tudies, la diffrenciation des cellules de
Leydig a lieu aprs celle des cellules de Sertoli [78].
Laltration de la diffrenciation des cellules de Sertoli est corrle
avec une diminution des capacits strodognes dans diffrents
modles exprimentaux [11, 46].
Dans des cultures organotypiques de testicules ftaux explants
14,5 jpc, la FSH recombinante, dont les seules cellules-cibles sont
les cellules de Sertoli, induit une augmentation de la production de
testostrone aprs 48 heures de culture [55].
Les cellules de Sertoli ne sont pas en contact avec les cellules de
Leydig ou avec leurs prcurseurs. Elles ne peuvent donc exercer leur
effet inducteur que par la scrtion de facteurs diffusibles qui agiront
par voie paracrine. Dautres interactions cellulaires peuvent
intervenir et, en particulier, il est possible que les cellules de Leydig
elles-mmes scrtent des facteurs qui contrlent leur propre
diffrenciation.
La nature biochimique des facteurs intratesticulaires impliqus dans
linduction de la diffrenciation des cellules de Leydig nest pas
tablie. Cependant, certaines donnes suggrent que lIGF I puisse
agir positivement sur la diffrenciation des cellules de Leydig
ftales. Chez le rat, il a t montr que ce facteur de croissance est
produit par le testicule ftal et augmente la diffrenciation de
cellules-souches en cellules de Leydig et la capacit strodogne de
chaque cellule de Leydig dans des cultures primaires de cellules
9

10-000-B-10

Ontogense de la scrtion des hormones strodes


pendant la vie ftale et nonatale

testiculaires [96]. Ces effets sont beaucoup plus prononcs 16,5 jpc
(phase daccroissement du nombre de cellules de Leydig) qu 20,5
jpc (phase de stagnation du nombre de cellules de Leydig). En outre,
chez des souris dont le gne de lIGFI a t inactiv, les canaux
dfrents, la prostate et les vsicules sminales sont atrophis, ce
qui suggre que la production de testostrone pendant la vie ftale
a t rduite [6]. De mme, chez lhomme, le dficit en growth hormone
(GH) ou en son rcepteur qui provoque une diminution de la
production hpatique dIGF I est souvent associ une rduction de
la taille du pnis la naissance, qui est plus importante que la
rduction gnrale de la croissance corporelle [51]. Sachant que la
production dIGF I testiculaire ne dpend probablement pas de la
GH, ce rsultat suggre que lIGF I induisant la diffrenciation
leydigienne provient en fait la fois du testicule et du plasma.
Deux gnes impliqus dans la diffrenciation des cellules de Leydig
ont t identifis, SF-1 et Wnt4. Outre son rle dans la mise en place
de lbauche gonadique (cf supra), SF-1, qui code pour un rcepteur
nuclaire orphelin, est indispensable la diffrenciation des cellules
strodognes gonadiques et surrnaliennes [75]. SF-1 sexprime chez
ladulte dans tous les tissus strodognes (cortex surrnalien,
cellules de Leydig, cellules de la thque et de la granulosa) et dans
les cellules de Sertoli. Dautre part, les promoteurs des cytochromes
P450 codant pour les enzymes de la strodogense contiennent une
ou plusieurs squences de liaison de SF-1, et SF-1 rgule lexpression
de ces gnes. Enfin, linvalidation du gne SF-1 chez la souris
entrane une agnsie complte des surrnales et des gonades. Les
gonades se forment au stade indiffrenci, puis dgnrent par
apoptose 12,5 jpc [58]. Wnt4 est, au contraire, un gne rpresseur de
la diffrenciation des cellules de Leydig [112]. Il sexprime dans la
gonade indiffrencie, puis son expression steint au cours de la
diffrenciation testiculaire alors quelle est maintenue dans lovaire
ftal. Linactivation de Wnt4 est sans effet sur le dveloppement
testiculaire chez le mle, mais provoque la masculinisation du canal
de Wolff, du sinus urognital et des organes gnitaux externes chez
la femelle. Ces donnes suggrent que, dans le testicule ftal, la
diffrenciation des cellules msenchymateuses en cellules de Leydig
ncessite une extinction de Wnt-4 qui serait induite par les cellules
de Sertoli ; cette extinction ne se produirait pas dans lovaire ftal,
ce qui expliquerait pourquoi lovaire ftal ne diffrencie pas de
cellules strodognes la mme poque, tout du moins chez les
rongeurs et lhomme.
Il est intressant de noter que, pendant la fin de la vie ftale, bien
que les concentrations plasmatiques de LH augmentent, la
production de testostrone par la cellule de Leydig in vivo et la
capacit strodogne maximale de la cellule de Leydig in vitro
diminuent [35, 38]. Les facteurs responsables de cette rgression
fonctionnelle ne sont pas clairement identifis, mais de nombreux
arguments suggrent que le TGF-b et/ou un peptide identique ou
voisin de la gonadotrophin releasing hormone (GnRH) pourraient
intervenir [27, 34, 78]. Ainsi, il est important de distinguer la rgression
fonctionnelle des cellules de Leydig ftales qui dbute ds la fin de
la vie ftale et leur rgression morphologique dont les donnes
rcentes suggrent quelle ne se produirait jamais (cf supra).

Diffrenciation des cellules de Leydig ftales


chez lhomme
La chronologie de lontogense des cellules de Leydig ftales et de
son contrle gonadotrope chez lhomme est schmatise dans la
figure 5.
Chez le ftus humain, les premiers prcurseurs des cellules de
Leydig deviennent identifiables entre les cordons sminifres au
cours de la huitime semaine de gestation. Cette cytodiffrenciation
est marque par un accroissement du volume cytoplasmique et
nuclaire, un fort dveloppement du rticulum endoplasmique lisse,
un accroissement du nombre et de la taille des mitochondries et une
accumulation de gouttelettes lipidiques. Les cristaux de Reinke ne
se forment jamais dans les cellules de Leydig ftales et sont donc
spcifiques des cellules de Leydig adultes [41, 90]. La diffrenciation
fonctionnelle des cellules de Leydig dbute en fait avant la
10

Endocrinologie-Nutrition

Vie postnatale

Vie ftale

9
11
14
38 Naissance
7
18
8
24
pubert
sem sem sem sem sem sem sem sem
1 an enfant
adulte

Premiers cordons sminifres


Ontogense des CL ftales
Dbut de la production
de testostrone
Nombre de CL ftales
Maximum de production
de testostrone
Rgression fonctionnelle
des CL ftales
Rgression morphologique
des CL ftales
CL nonatales
CL adultes
Diffrenciation phnotypique

48x106

48x106

18x106 0

5x108CL

Rgression du canal de Mller


Maintien et masculinisation
du canal de Wolff
Diffrenciation de la prostate
Masculinisation des organes
gnitaux externes
Contrle gonadotrope
Production de hCG
Production de LH
Effet stimulant de
LH/hCG in vitro
Diffrenciation des CL
indpendante de LH/hCG
Production de testostrone
in vivo indpendante de LH/hCG

Maximum
Maximum

Maximum

? ?

5 Chronologie du dveloppement sexuel et de la fonction gonadotrope chez lhomme.


CL : cellules de Leydig ; LH : luteinizing hormone ; hCG : human chorionic gonadotrophin ; sem : semaine.
diffrenciation cytologique, puisque la testostrone est dtectable
dans le testicule ftal ds 6 semaines de gestation [111].
Comme chez le rat, cette phase initiale du dveloppement des
cellules de Leydig ne dpend pas de la LH. En effet, les premires
cellules hypophysaires gonadotropes sont immunodtectables
seulement 10 semaines de vie ftale et la LH devient dtectable
dans le sang ftal 11-12 semaines, cest--dire 4-5 semaines aprs
le dbut de la production testiculaire de testostrone [92]. Cependant,
chez lhomme, contrairement au rat, le placenta produit une hCG.
Cette hormone a une structure trs voisine de la LH et une forte
activit biologique de type LH, et elle est capable de stimuler la
production de testostrone par des cellules de Leydig ftales in
vitro [90]. LhCG est produite ds limplantation (7 jpc), cest--dire
bien avant la diffrenciation des cellules de Leydig ftales. Toutes
ces donnes ont conduit supposer que lhCG tait indispensable
la diffrenciation initiale de cellules de Leydig ftales. Cependant,
des donnes rcentes infirment cette hypothse. En effet, Kremer el
al ont dcrit un patient XY, ayant des testicules, des organes gnitaux
externes totalement fminins et une absence totale dutrus [49].
Lanalyse gntique de ce patient a dtect une mutation
inactivatrice du rcepteur de LH/hCG, conduisant une perte
complte de la rponse la stimulation gonadotrope par LH ou
hCG. Lors de lablation des testicules de ce patient, il a t trs
intressant de dcouvrir lexistence de canaux dfrents et
dpididymes rudimentaires. tant donn que ces drivs wolffiens
requirent absolument la prsence de testostrone pour se maintenir
pendant le dveloppement ftal, leur maintien chez ce patient laisse
supposer lexistence dune production prcoce dandrognes
testiculaires, indpendante de la stimulation gonadotrope. Ainsi, la
scrtion initiale de testostrone semble indpendante de la
stimulation gonadotrope pendant une priode limite, chez lhomme
comme chez le rat. Ce pourrait tre simplement la diffrence dans la
chronologie de la diffrenciation sexuelle entre ces deux espces qui
explique la diffrence entre le phnotype trs partiellement
masculinis du patient dcrit par Kremer et al et celui totalement
masculinis des ftus de rat mles dcapits [46, 72]. En effet, la
masculinisation est plus courte chez le rat et la priode pendant
laquelle la production de testostrone est indpendante de la
stimulation gonadotrope recouvre presque entirement la priode
de masculinisation des organes gnitaux internes et externes chez le
rat, alors quelle ne recouvre que le dbut de la priode de
masculinisation des organes gnitaux internes chez lhomme. La
masculinisation du sinus urognital et des organes gnitaux externes

Endocrinologie-Nutrition

Ontogense de la scrtion des hormones strodes


pendant la vie ftale et nonatale

chez lhomme interviendrait aprs cette priode initiale de scrtion


de testostrone indpendante des hormones gonadotropes, pendant
une priode o la stimulation par hCG est devenue indispensable
la production de testostrone (fig 4, 5).
Il est bien connu que la concentration dandrognes dans le testicule,
le plasma ftal et le liquide amniotique augmentent pour atteindre
un maximum 14-15 semaines [92]. Cette augmentation est corrle
avec une augmentation du nombre de cellules de Leydig qui
occupent tout lespace interstitiel entre les cordons sminifres et
reprsentent plus de la moiti du volume testiculaire
14-15 semaines. Ce dveloppement des cellules de Leydig est
troitement corrl avec une forte augmentation des taux circulants
dhCG [92]. Puis, le nombre de cellules de Leydig reste constant entre
15 et 24 semaines de gestation et gal 48 millions par testicule [56].
Mais, comme chez le rat, malgr labsence de rgression
morphologique, il se produit pendant cette priode une rgression
fonctionnelle : la concentration plasmatique en testostrone, les taux
dARNm de P450scc et de P450c17 diminuent [92, 115]. Aprs 24
semaines, les cellules de Leydig rgressent morphologiquement et,
la naissance, les cellules de Leydig ne sont plus que 18 millions et
leur volume individuel a t rduit de moiti. Cette volution des
cellules de Leydig, avec un maximum 14-15 semaines est
troitement corrle avec la concentration plasmatique dhCG [92] et
la capacit des cellules de Leydig rpondre la stimulation
gonadotrope in vitro [ 4 1 ] . Ces donnes, ainsi que le
pseudohermaphrodisme observ chez les patients dont la rceptivit
lhCG est annule (cf supra) mettent en vidence un rle
rgulateur crucial de lhCG dans le contrle de lactivit et de la
diffrenciation des cellules de Leydig aprs 10 semaines de vie
ftale.
La LH, dont les concentrations plasmatiques sont maximales
22-24 semaines, doit galement intervenir en fin de vie ftale
puisque le nombre et lactivit des cellules de Leydig sont rduits
chez les ftus anencphales en fin de gestation [ 9 0 ] et que
linsuffisance gonadotrope est souvent associe un micropnis la
naissance [71].
Aprs la naissance, un second pic de testostrone se produit chez
lhomme, qui est maximal la fin du deuxime mois et est induit
par le pic de scrtion de LH chez le nourrisson (cf supra) [23]. Il est
associ au dveloppement dune deuxime vague de cellules de
Leydig, morphologiquement diffrentes des cellules de Leydig
[17, 89]
ftales
. Puis le nombre et lactivit de ces cellules diminuent et
le testicule de lenfant g de 1 an est quasiment dpourvu de
cellules de Leydig [17]. Ainsi, chez lhomme, trois gnrations de

10-000-B-10

cellules de Leydig se succdent (ftale, nonatale et adulte qui


apparat la pubert) alors que, chez le rat, les cellules ftales
persistent chez le nouveau-n et on observe seulement deux
gnrations (ftale et adulte). On a galement dcrit trois
gnrations de cellules de Leydig chez les primates non humains [24]
et chez le porc [113].

Conclusion et perspectives
Bien que le dveloppement morphologique et fonctionnel des cellules du
cortex surrnalien et des cellules de Leydig pendant la vie ftale
commence tre bien tabli, les facteurs responsables de la
diffrenciation initiale du prcurseur commun et de sa transformation
en cellules surrnaliennes ou gonadiques nont pas t identifis. On
suppose que ces tapes initiales de diffrenciation sont sous le contrle
dun certain nombre de gnes mais ne dpendent pas des hormones
trophiques correspondantes, ACTH pour la surrnale, LH/hCG pour les
cellules de Leydig. Ultrieurement, la diffrenciation et lactivit de
deux types de cellules ftales strodognes, comme celles de cellules
correspondantes chez ladulte, ne peuvent se maintenir quen prsence
des hormones trophiques spcifiques, mais les bases molculaires de ces
changements restent prciser. Dautres questions restent sans
rponse. Quel est le dterminisme de la rgression de la zone ftale du
cortex surrnal et de linvolution morphologique et fonctionnelle des
cellules de Leydig ftales ? Quel est le rle, sil existe, de la faible
production dstrognes par lovaire ftal ?
Pour rpondre ces questions, deux approches peuvent tre envisages.
Des tudes in vitro permettent danalyser les diffrents changements au
cours de la vie ftale au niveau cellulaire et molculaire et les facteurs
qui sont impliqus. Pour la surrnale, du fait de la particularit de
lespce humaine quant la structure et la fonction de cette glande, seul
le modle primates devrait tre utilis. En revanche, pour les gonades, le
modle de rat, malgr les diffrences par rapport au modle humain,
peut apporter des rponses certaines des questions indiques. La
deuxime approche se place dans une perspective de physiologie
intgre. Dans ce cadre, les souris ayant une invalidation pour des
gnes supposs importants dans le contrle de diffrenciation des
surrnales et/ou des gonades, et en particulier les souris dont
linvalidation est inductible pendant une priode choisie du
dveloppement ftal, devraient constituer un outil de choix. De mme,
lanalyse molculaire des ftus ou des nouveau-ns humains ayant des
anomalies du dveloppement des surrnales et/ou des gonades, permet
galement de faire progresser les connaissances dans ce domaine.

Rfrences

11

10-000-B-10

Ontogense de la scrtion des hormones strodes


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Endocrinologie-Nutrition

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