Vous êtes sur la page 1sur 9

Mortalidad cardiovascular materna

asociada a la preeclampsia
El riesgo de muerte por enfermedad cardiovascular ms elevado en las
mujeres con preeclampsia, particularmente pretrmino, y un solo hijo nunca
haba sido reportado hasta el momento.
Autor: Dres. Rolv Skjaerven, Allen J Wilcox, Kari Klungsyr, Lorentz M Irgens, Bjrn Egil Vikse, Lars J Vatten, Rolv Terje Lie. BMJ
2012;345:e7677

Artculo
Introduccin
Ha quedado bien establecido que las mujeres que tienen un embarazo con
preeclampsia tienen mayor riesgo de muerte por enfermedades cardiovasculares.
Este riesgo es mayor en las mujeres con preeclampsia pretrmino, una expresin ms
grave de la afeccin. En general, el anlisis del riesgo de mortalidad ha estado
restringido a la preeclampsia en los primeros embarazosuna estrategia lgica, ya
que el riesgo de preeclampsia es ms elevado en los primeros embarazos. Sin
embargo, un trabajo reciente sobre mortalidad y paridad ha mostrado un posible
defecto de este enfoque. Los autores hallaron un aumento del 50% en la mortalidad
por enfermedades circulatorias entre las mujeres con un solo hijo. Aunque
previamente se ha reconocido que las mujeres sin hijos tienen mayor riesgo de
muerte por enfermedad cardiovascular, el hallazgo de mayor mortalidad entre las
mujeres con un solo hijo fue inesperado.
Los autores no consideraron la mortalidad luego de un resultado especfico del
embarazo. En vista de la estrecha asociacin entre la preeclampsia y la mortalidad
materna posterior (en especial la muerte de origen cardiovascular), ellos exploraron la
posibilidad de que las mujeres con preeclampsia en su primer embarazo y que no
volvieron a embarazarse podran tener un riesgo particularmente elevado. Los autores
analizaron esta cuestin mediante un estudio de cohorte prospectivo, de base
poblacional, en el que relacionaron los datos del registro de nacimientos de la
poblacin de Noruega con los datos de mortalidad de esa misma poblacin, cubriendo
42 aos de observacin.
Objetivo
Evaluar la asociacin de la preeclampsia con la muerte cardiovascular materna
posterior teniendo en cuenta el nmero de embarazos y particularmente luego del
primer hijo.

Diseo
Estudio prospectivo de cohorte poblacional utilizando el Medical Birth Registry of
Norway (Registro de nacimientos de Noruega).
Participantes
Se hizo el seguimiento de 836.147 mujeres noruegas que tuvieron su primer hijo entre
1967 y 2002 con el fin de establecer la mortalidad cardiovascular utilizando el Cause
of Death Registry (Registro de Causa de Muerte) nacional. En 2009, murieron
aproximadamente 23.000 mujeres, de las cuales 3.891 lo hicieron por causas
cardiovasculares.
Se evalu la asociacin entre la preeclampsia y la muerte cardiovascular calculando
las relaciones de riesgo mediante el anlisis de regresin Cox. Las relaciones de
riesgo se ajustaron por las variantes educacin (3 categoras) y la edad maternas en
el primer nacimiento y el ao del primer nacimiento.
Resultados
La tasa de mortalidad cardiovascular en las mujeres con preeclampsia pretrmino que
tuvieron un solo embarazo fue 9,2% pero cay a 1,1% para aquellas con 2 o ms
hijos. En las mujeres con preeclampsia a trmino, las tasas fueron 2,8% y 1,1%,
respectivamente. Las mujeres con preeclampsia en su primer embarazo tuvieron
tasas ms elevadas de muerte cardiovascular que las mujeres que no haban sufrido
esa condicin en el primer embarazo (tasas de riesgo 1,6 luego de la preeclampsia a
trmino). En las mujeres que tuvieron un solo embarazo y preeclampsia a trmino,
posteriormente se observ un aumento del riesgo de muerte cardiovascular mayor
(media 9,4) que en las mujeres con 2 o ms hijos (media 3,4). El riesgo de muerte
cardiovascular fue solo moderadamente elevado en las mujeres que tuvieron ms
hijos despus de un primer embarazo con preeclampsia a trmino (1,5 (1,2 a 2,0)
comparado con las mujeres que tuvieron ms hijos despus de un primer embarazo
con preeclampsia pretrmino, 2,4 (1,5 a 3,9).
Hubo cierta evidencia de riesgo adicional luego de la recurrencia de la preeclampsia
en los embarazos siguientes. La mortalidad global de las mujeres con 2 o ms hijos
pero que tuvieron preeclampsia en su primer embarazo no fue elevada, aun si la
preeclampsia fue pretrmino en el primer embarazo (1,1).
Comentarios
Las mujeres con antecedentes de preeclampsia tuvieron regularmente un riesgo
mucho mayor de enfermedad cardiovascular y muerteparticularmente las mujeres
con preeclampsia pretrmino o grave. Para la American Heart Association, esta

asociacin es suficiente para justificar la derivacin al obstetra de las mujeres


afectadas, a los efectos de su seguimiento cardiovascular.
Los estudios recientes de Grundy y Kravdal mostraron que la paridad es un factor de
mortalidad materna que todava no ha sido investigado. Especficamente, los autores
mostraron que las mujeres con un solo embarazo tenan un riesgo mayor de
mortalidad general y por enfermedad cardiovascular en particular. Esta asociacin
despierta nuevos interrogantes acerca de las observaciones previas sobre la
preeclampsia, la cual era considerada en relacin con el primer embarazo pero sin
tener en cuenta el nmero de embarazos posteriores.
Utilizando los datos del registro de nacimientos y de mortalidad de Noruega, los
autores comprobaron que la asociacin bien conocida de preeclampsia en el primer
embarazo con la mortalidad cardiovascular en toda la vida est muy influenciada por
si la mujer tiene un embarazo posterior. Esto es ms aparente en las mujeres que han
tenido preeclampsia pretrmino en su primer embarazo. Aquellas que no tuvieron ms
hijos mostraron un incremento del riesgo de 9 veces, mientras que las mujeres que
volvieron a embarazarse una o ms veces, el riesgo fue 2,4 veces ms elevado. Este
riesgo elevado para las mujeres con preeclampsia y un solo hijo nunca ha sido
reportado hasta el momento. Los estudios realizados han tenido como objetivo
determinar el aumento del riesgo de las multparas mientras que solamente un estudio
pequeo concluy que estas mujeres tienen un riesgo de enfermedad cardiovascular
ms bajo.
Mecanismos subyacentes posibles
Se ha propuesto que la asociacin de la preeclampsia con la mortalidad
cardiovascular subsecuente podra resultar de las alteraciones que ocurren durante la
preeclampsia, en la cual puede producirse una disfuncin endotelial grave la que a su
vez podra aumentar el riesgo de enfermedad cardiovascular. Sin embargo, parece
poco probable que un embarazo adicional pueda revertir fisiolgicamente tales
alteraciones. Esta asociacin podra explicarse por varios mecanismos no causales.
Ausencia de embarazos posteriores por mortalidad
La asociacin podra ser un artificio dado por la muerte precoz de las mujeres que han
tenido un solo embarazo y que, obviamente, no pueden tener ms embarazos. Los
autores buscaron este factor de varias maneras, siendo quizs la observacin ms
convincente el aumento relativamente ms tardo del riesgo cardiovascular luego del
primer embarazo. Prcticamente no se observ un exceso de mortalidad en los 10
aos posteriores al primer embarazo, lapso durante el cual las mujeres tuvieron la
oportunidad de volver a tener su segundo embarazo, si as lo deseaban ( el 95% de
las mujeres de la cohorte tuvieron su segundo embarazo dentro de los 7 aos que
siguieron al primero). Excluyendo a las mujeres que murieron en los primeros aos
que siguieron al primer nacimiento no se observaron cambios en los clculos de las
relaciones de riesgo.

Limitacin voluntaria de la natalidad


Otra explicacin posible para la asociacin es que las mujeres con una enfermedad
subyacente grave pueden haber recibido de su mdico el consejo de no volver a
embarazarse. En apoyo de esto, los autores hallaron que las mujeres con
preeclampsia pretrmino y diabetes mostraron una tendencia menor a tener un
segundo embarazo comparadas con las mujeres no diabticas (riesgo relativo 0,60).
Los autores expresan que aunque ellos no podran determinar en qu medida las
consideraciones de salud influiran en la decisin de las mujeres para tener ms hijos,
el ajuste por diabetes preexistente hizo que la asociacin fuera menos estrecha. Dado
que la diabetes es subdiagnosticada y subinformada, la asociacin podra reducirse si
se tienen datos an ms completos para la diabetes y otros factores de riesgo.
Esterilidad involuntaria
La fertilidad reducida luego de la preeclampsia en el primer embarazo puede no ser
intencional. Las condiciones subyacentes que predisponen a la preeclampsia y la
mortalidad cardiovascular podran por s mismas disminuir la posibilidad de tener ms
hijos. La diabetes y la obesidad son factores especficos que aumentan el riesgo de
preeclampsia, de enfermedad cardiovascular y de infertilidad. La diabetes y otros
factores de riesgo no necesariamente tendran que ser clnicamente reconocidos para
producir este efecto. La disminucin de la fertilidad ha sido asociada con mayor riesgo
de enfermedad cardiovascular, aun despus de haber considerado los factores de
riesgo conocidos. La misma preeclampsia puede ser una expresin precoz de los
factores de riesgo de enfermedad cardiovascular no diagnosticados.
Factores de confusin sociales
La clase social y la educacin han sido asociadas con los factores de riesgo
cardiovascular y tambin con la paridad. Por lo tanto, su papel debe ser considerado
en las asociaciones hasta aqu descritas. Sin embargo, la clase social y la educacin
ms bajas suelen ir acompaadas por un control de la fertilidad menos efectivo y un
nmero de embarazos mayor, lo cual podra no dar lugar a las asociaciones
observadas. Nuestro anlisis de los padres, dicen los autores, aporta ms evidencia
de que los factores sociales no son la causa subyacente. En la medida en que estos
factores de confusin estaban presentes, las asociaciones tambin podran estar
presumiblemente expresadas en el riesgo cardiovascular del padre, ya que ambos
progenitores comparten los mismos factores sociales. En nuestros datos, el riesgo de
muerte cardiovascular del padre no se asoci con la preeclampsia de su pareja, lo que
no apoya que el estado socioeconmico sea un factor de error. En realidad, las
asociaciones fueron ms estrechas en las mujeres de mejor educacin y casadas. Sin
embargo, como en las madres, los padres con un solo hijo tienen mayor riesgo de
muerte prematura. La asociacin de esterilidad masculina con factores de riesgo
cardiovascular, como la obesidad y la diabetes, pueden contribuir a esta asociacin.
Comparaciones con otros estudios

Existe mucha bibliografa sobre la asociacin de las complicaciones del embarazo con
las enfermedades cardiovasculares maternas. El objetivo de los estudios ha sido el
primer embarazo, lo cual es un enfoque que simplifica tanto el diseo como el anlisis
del estudio. Por otra parte, la preeclampsia ha sido a menudo considerada una
enfermedad del primer embarazo (aunque el riesgo en los embarazos posteriores no
es 0). Aunque los datos de la preeclampsia se refieren generalmente a los embarazos
posteriores, los investigadores han prestado poca atencin a la paridad, y ninguno ha
considerado la asociacin de la preeclampsia con la mortalidad en las mujeres con un
solo embarazo.
Los autores usaron el trmino preeclampsia pretrmino como una medida sustituta de
la gravedad de la preeclampsia. Por s mismo, el parto pretrmino en ausencia de
preeclampsia ha mostrado ser un factor de riesgo independiente de muerte
cardiovascular. La medida en que la preeclampsia es subdiagnosticada contribuira a
la falta de exploracin de la asociacin.
Se ha sugerido que las mujeres con preeclampsia en 2 o ms embarazos tienen un
riesgo particularmente elevado de muerte cardiovascular. Este efecto no fue
confirmado por los datos obtenidos en el presente estudio, excepto en un nmero
pequeo de mujeres que tuvieron 2 o ms embarazos con preeclampsia luego de su
primer embarazo. El hecho de que los factores de riesgo de preeclampsia y
enfermedad cardiovascular sean ms fuertes a mayor edad avala ms la hiptesis de
que existen factores de riesgo compartidos que dan sustento a estas asociaciones.
Fortalezas y debilidades
Las debilidades de este estudio son la falta de datos detallados de los factores de
riesgo cardiovascular subyacentes, antes y despus del embarazo; la falta de
informacin sobre covariantes importantes como el ndice de masa corporal y el
tabaquismo y, la ausencia de cualquier informacin acerca del motivo por el cual las
mujeres tuvieron solo un embarazo.
Las fortalezas del estudio incluyeron el uso de una gran cohorte nacional de mujeres
con registro prospectivo completo de las manifestaciones y resultados, incluyendo la
reproduccin total de todas las mujeres de la cohorte. Asimismo, los datos reflejan el
seguimiento de la mortalidad durante un lapso de 42 aos luego del primer
nacimiento, con una media de seguimiento de 25 aos.
Importancia para otras poblaciones y la prevencin
Los autores manifiestan que estos resultados podran ser aplicados a otras
poblaciones con patrones de reproduccin similares. En Noruega, dicen, cerca del
85% de las mujeres vuelven a embarazarse despus de su primer embarazo. Esta
proporcin fue bastante constante a lo largo del perodo del estudio. En las
poblaciones con una tasa de fertilidad general ms baja, la estratificacin de las

mujeres con un solo embarazo podra no mostrar la misma heterogeneidad extrema


en las relaciones de riesgolos autores los atribuyen a la presencia de factores
selectivos que separan a las mujeres de alto riesgo en el grupo de un solo hijo.
As como muchos otros investigadores han sugerido, la preeclampsia puede ser un
marcador til del riesgo cardiovascular de la mujer. Sin embargo, dicen los autores,
nuestros datos mostraron que no todas las mujeres con preeclampsia son de alto
riesgo. El exceso de riesgo se vio particularmente concentrado en las mujeres con
preeclampsia pretrmino en su primer embarazo y no en los embarazos siguientes.
Este grupo represent al 25% de todos los casos de preeclampsia pretrmino durante
el primer embarazo, pero casi dos tercios de las muertes cardiovasculares. En lugar
de considerar a todas las mujeres con preeclampsia como candidatas a un monitoreo
especial (como lo recomiendan las guas actuales), se debe prestar atencin a las
madres de un solo hijoespecialmente si su preeclampsia fue pretrmino. Por el
contrario, las mujeres que tienen preeclampsia a trmino en su primer embarazo y
que luego tienen embarazos no afectados solo muestran elevaciones leves del riesgo
de enfermedad cardiovascular.

Qu se sabe sobre este tema?


Las mujeres con un embarazo con preeclampsia tienen un riesgo de muerte por
enfermedad cardiovascular ms elevado.
Esta conclusin est basada en gran medida en los estudios de los resultados de
los primeros nacimientos.
Qu agrega este estudio?
El exceso de riesgo de muerte cardiovascular se concentr en las mujeres con
preeclampsia pretrmino en su primer embarazo y no en los siguientes
embarazos.
La asociacin podra deberse a problemas de salud que desalientan o previenen
embarazos posteriores.
Las mujeres que tienen preeclampsia a trmino en su primer embarazo y vuelven
a embarazarse van solo tienen elevaciones leves del riesgo.

Conclusiones
La muerte cardiovascular en mujeres con preeclampsia en su primer embarazo se
produce principalmente en las mujeres con un solo hijo. Esta asociacin podra
deberse a problemas de salud que desalientan o evitan embarazos futuros ms que

por la preeclampsia misma. Como criterio de seleccin para el riesgo de enfermedad


cardiovascular, la preeclampsia es un predictor importante, sobre todo en las mujeres
con un solo hijo que particularmente han tenido una preeclampsia pretrmino.

Referencias
Referencias
1 Chesley LC. Remote prognosis after eclampsia. Perspect Nephrol Hypertens
1976;5:31-40.
2 Jonsdottir LS, Arngrimsson R, Geirsson RT, Sigvaldason H, Sigfusson N. Death
rates from ischemic heart disease in women with a history of hypertension in
pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 1995;74:772-6.
3 Irgens HU, Reisaeter L, Irgens LM, Lie RT. Long term mortality of mothers and
fathers after pre-eclampsia: population based cohort study. BMJ 2001;323:1213-7.
4 Funai EF, Friedlander Y, Paltiel O, Tiram E, Xue X, Deutsch L, et al. Long-term
mortality after preeclampsia. Epidemiology 2005;16:206-15.
5 Smith GC, Pell JP, Walsh D. Pregnancy complications and maternal risk of
ischaemic heart disease: a retrospective cohort study of 129,290 births. Lancet
2001;357:2002-6.
6 Grundy E, Kravdal O. Reproductive history and mortality in late middle age among
Norwegian men and women. Am J Epidemiol 2008;167:271-9.
7 Grundy E, Kravdal O. Fertility history and cause-specific mortality: a register-based
analysis of complete cohorts of Norwegian women and men. Soc Sci Med
2010;70:1847-57.
8 Irgens LM. The Medical Birth Registry of Norway. Epidemiological research and
surveillance throughout 30 years [see comments]. Acta Obstet Gynecol Scand
2000;79:435-9.
9 National High Blood Pressure Education Program Working Group Report on High
Blood Pressure in Pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1990;163:1691-712.
10 Vestrheim LC, Melve KK, Roten LT, Tappert C, Araya E, Tollaksen K. Classification
of pre-eclamptic pregnancies in health registries. Pregnancy Hypertension 2010;1
(S):S56-7.
11 Klungsoyr K, Morken NH, Irgens L, Vollset SE, Skjaerven R. Secular trends in the
epidemiology of pre-eclampsia throughout 40 years in Norway: prevalence, risk factors
and perinatal survival. Paediatr Perinat Epidemiol 2012;26:190-8.
12 Wikstrom AK, Haglund B, Olovsson M, Lindeberg SN. The risk of maternal
ischaemic heart disease after gestational hypertensive disease. BJOG 2005;112:148691.
13 Lykke JA, Langhoff-Roos J, Sibai BM, Funai EF, Triche EW, Paidas MJ.
Hypertensive pregnancy disorders and subsequent cardiovascular morbidity and type
2 diabetes mellitus in the mother. Hypertension 2009;53:944-51.
14 Wilson BJ, Watson MS, Prescott GJ, Sunderland S, Campbell DM, Hannaford P, et

al. Hypertensive diseases of pregnancy and risk of hypertension and stroke in later life:
results from cohort study. BMJ 2003;326:845.
15 Arnadottir GA, Geirsson RT, Arngrimsson R, Jonsdottir LS, Olafsson O.
Cardiovascular death in women who had hypertension in pregnancy: a case-control
study. BJOG 2005;112:286-92.
16 Mosca L, Benjamin EJ, Berra K, Bezanson JL, Dolor RJ, Lloyd-Jones DM, et al.
Effectiveness-based guidelines for the prevention of cardiovascular disease in women
2011 update: a guideline from the american heart association. Circulation
2011;123:1243-62.
17 Christensen K, Gaist D, Jeune B, Vaupel JW. A tooth per child? Lancet
1998;352:204.
18 Lawlor DA, Emberson JR, Ebrahim S, Whincup PH, Wannamethee SG, Walker M,
et al. Is the association between parity and coronary heart disease due to biological
effects of pregnancy or adverse lifestyle risk factors associated with child-rearing?
Findings from the British Womens Heart and Health Study and the British Regional
Heart Study. Circulation 2003;107:1260-4.
19 Catov JM, Newman AB, Sutton-Tyrrell K, Harris TB, Tylavsky F, Visser M, et al.
Parity and cardiovascular disease risk among older women: how do pregnancy
complications mediate the association? Ann Epidemiol 2008;18:873-9.
20 Roberts JM, Taylor RN, Musci TJ, Rodgers GM, Hubel CA, McLaughlin MK.
Preeclampsia: an endothelial cell disorder. Am J Obstet Gynecol 1989;161:1200-4.
21 Karumanchi SA, Maynard SE, Stillman IE, Epstein FH, Sukhatme VP.
Preeclampsia: a renal perspective. Kidney Int 2005;67:2101-13.
22 Mutter WP, Karumanchi SA. Molecular mechanisms of preeclampsia. Microvasc
Res 2008;75:1-8.
23 Wolf M, Hubel CA, Lam C, Sampson M, Ecker JL, Ness RB, et al. Preeclampsia
and future cardiovascular disease: potential role of altered angiogenesis and insulin
resistance. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:6239-43.
24 Solomon CG, Seely EW. Brief review: hypertension in pregnancy: a manifestation
of the insulin resistance syndrome? Hypertension 2001;37:232-9.
25 Rodie VA, Freeman DJ, Sattar N, Greer IA. Pre-eclampsia and cardiovascular
disease: metabolic syndrome of pregnancy? Atherosclerosis 2004;175:189-202.
26 Chappell LC, Enye S, Seed P, Briley AL, Poston L, Shennan AH. Adverse perinatal
outcomes and risk factors for preeclampsia in women with chronic hypertension: a
prospective study. Hypertension 2008;51:1002-9.
27 Romundstad PR, Magnussen EB, Smith GD, Vatten LJ. Hypertension in pregnancy
and later cardiovascular risk: common antecedents? Circulation 2010;122:579-84.
28 Marks JB, Raskin P. Cardiovascular risk in diabetes: a brief review. J Diabetes
Complications 2000;14:108-15.
29 Aronne LJ, Brown WV, Isoldi KK. Cardiovascular disease in obesity: a review of
related risk factors and risk-reduction strategies. J Clin Lipidol 2007;1:575-82.
30 Jonasson JM, Brismar K, Sparen P, Lambe M, Nyren O, Ostenson CG, et al.
Fertility in women with type 1 diabetes: a population-based cohort study in Sweden.
Diabetes Care 2007;30:2271-6.
31 Whitworth KW, Baird DD, Stene LC, Skjaerven R, Longnecker MP. Fecundability

among women with type 1 and type 2 diabetes in the Norwegian Mother and Child
Cohort Study. Diabetologia 2010;54:516-22.
32 Parikh NI, Cnattingius S, Mittleman MA, Ludvigsson JF, Ingelsson E. Subfertility
and risk of later life maternal cardiovascular disease. Hum Reprod 2012;27:568-75.
33 Gordin D, Kaaja R, Forsblom C, Hiilesmaa V, Teramo K, Groop PH. Pre-eclampsia
and pregnancy-induced hypertension are associated with severe diabetic retinopathy
in type 1 diabetes later in life. Acta Diabetol 2012; published online 7 Sept,
doi:10.1007/s00592-012-0415-0.
34 Sallmen M, Sandler DP, Hoppin JA, Blair A, Baird DD. Reduced fertility among
overweight and obese men. Epidemiology 2006;17:520-3.
35 Glenn DR, McClure N, Lewis SE. The hidden impact of diabetes on male sexual
dysfunction and fertility. Hum Fertil (Camb) 2003;6:174-9.
36 Catov JM, Wu CS, Olsen J, Sutton-Tyrrell K, Li J, Nohr EA. Early or recurrent
preterm birth and maternal cardiovascular disease risk. Ann Epidemiol 2010;20:604-9.
37 Oberg S, Cnattingius S, Sandin S, Lichtenstein P, Iliadou AN. Birth weight predicts
risk of cardiovascular disease within dizygotic but not monozygotic twin pairs: a large
population-based co-twin-control study. Circulation 2011;123:2792-8.
38 Bellamy L, Casas JP, Hingorani AD, Williams DJ. Pre-eclampsia and risk of
cardiovascular disease and cancer in later life: systematic review and meta-analysis.
BMJ 2007;335:974.
39 Smith GD, Hypponen E, Power C, Lawlor DA. Offspring birth weight and parental
mortality: prospective observational study and meta-analysis. Am J Epidemiol
2007;166:160-9.
40 Hastie CE, Smith GC, Mackay DF, Pell JP. Maternal risk of ischaemic heart disease
following elective and spontaneous pre-term delivery: retrospective cohort study of 750
350 singleton pregnancies. Int J Epidemiol 2011;40:914-9.
41 Sibai BM, el-Nazer A, Gonzalez-Ruiz A. Severe preeclampsia-eclampsia in young
primigravid women: subsequent pregnancy outcome and remote prognosis. Am J
Obstet Gynecol 1986;155:1011-6.
42 Roberts JM. Pre-eclampsia and cardiovascular disease later in life. who is at risk?
BMJ 2001;323:1217.
43 Chesley LC. Recognition of the long-term sequelae of eclampsia. Am J Obstet
Gynecol 2000;182:249-50.
44 Sattar N, Greer IA. Pregnancy complications and maternal cardiovascular risk:
opportunities for intervention and screening? BMJ 2002;325:157-60.
45 Rich-Edwards JW. Reproductive health as a sentinel of chronic disease in women.
Womens Health (Lond Engl) 2009;5:101-5.
46 Rich-Edwards JW, McElrath TF, Karumanchi SA, Seely EW. Breathing life into the
lifecourse approach: pregnancy history and cardiovascular disease in women.
Hypertension 2010;56:331-4.