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INSULINA Y FRMACOS ANTIDIABTICOS, HIPOGLICEMIANTES

INSULINA
-Hormona polipeptidica secretada por las clulas Beta del pncreas en los
islotes de Langerhans.
-Participa en la regulacin de carbohidratos, lpidos y protenas
-Es fundamental para el crecimiento somtico.

-2 Cadenas A(21aminocidos) B (30aminocidos) unidas por puente disulfuro.


-Se sintetiza como preproinsulina en el Ribosoma.
-Se convierte en proinsulina al perder un pptido seal en el RER.
-Se fracciona por unas endopeptidasas en A. de Golgi y se forman:
Insulina+Pptido Conector C liberados en cantidades iguales.
-Por ello el Peptido C es un indicador de secrecin de insulina.

SECRECION FISIOLGICA DE INSULINA (Ver Grfico)


-Secrecin Basal
-Secrecin continua durante todo el dia, en pocas cantidades, incluso en
ayuno.
-Secrecin Postprandial
-Luego de los alimentos.
-En forma de pico y su intensidad depende de los nutrientes de la dieta
-Fase rpida, intensa y de corta duracin.
-Fase lenta, menor intensidad y larga duracin.
-Las concentraciones de glucosa regulan ambas secreciones
-Son directamente proporcionales a los niveles de glucosa.
-En el tto se usan insulinas exgenas que imiten lo que ocurre
normalmente
-Insulinas de accin intermedia y prolongada=Insulinemia basal
-Insulinas de accin corta=Picos posprandiales

MECANISMO MOLECULAR DE SECRECIN DE INSULINA (Ver Grfico)


-Canal de K sensible a ATP: abierto entre las comidas para permitir la salida de K y el potencial de membrana en reposo.
-GLUT2: permite la entrada de glucosa luego de la digestin--->Gluclisis--->Ciclo de Krebs--->ATP--->Cierre del Canal de K--->Acumulacin de K-->Despolarizacin de la membrana.
-Canales de Ca Voltaje Dep: se abren luego de la despolarizacin postprandial------->Entra el Calcio------>Exocitosis de vesculas de Insulina.
-Secretagogos de Insulina: sustancias que cierran el canal de K---->Se acumulan las cargas positivas------>Despolarizacin-----><>>Exocitosis de Insulina
SEALIZACIN DE INSULINA
METABOLISMO DE LA GLUCOSA
-Receptor de Insulina en todos los rganos.
-AYUNO (Dominan los efectos catablicos por el glucagon)
-2SubAlfa: con sitios de unin a la insulina
-Glucosa circulante proveniente del hgado
-2SubBeta: con actividad tirocincinasa para ella y otras protenas
(glucogenolisis+gluconeognesis):fuente de energa para SNC.
-cidos grasos desde tejido adiposo (lipolsis): fuente de energa para la
mayora de los rganos
-POSPRANDIAL (Dominan los efectos anablicos por la insulina)
EFECTOS DE LA INSULINA, HORMONA ANABLICA ANTI-CATABOLICA -Favorecer la captacin de glucosa mediante traslocacin de GLUTS-1/4 hacia la
membrana en diversos rganos.
METABOLISMO SOBRE
HEPATOCITO
ADIPOCITO
MIOCITO
CARBOHIDRATOS
Inhibe la gluconeognesis
Aumenta captacin de glucosa
Aumenta captacin de glucosa
Inhibe la glucogenlisis
Estimula sntesis de glicerol
Estimula la glucogenognesis
Estimula la glucogenognesis
Estimula la gluclisis
Estimula la gluclisis
LPIDOS
Estimula la lipognesis
Estimula sntesis de triglicridos
Inhibe la liplisis
Estimula sntesis de cidos grasos
Inhibe la liplisis

PROTENAS
OTROS EFECTOS

Inhibe catabolismo proteico

Estimula la captacin de aminocidos


Estimula sntesis proteica
-Modula funciones neuronales, de crecimiento,

-Favorece la sntesis de ADN y proliferacin celular.


diferenciacin y actividad neuronal.
-Rin: favorece reabsorcin de Na y agua.------>EA: Edema leve y transitorio.
-Gnadas: favorece esteroidognesis (hormonas esteroideas) -Accin vasodilatadora: por estimulacin de la
produccin de ON

DIABETES MELLITUS: ES UN TRASTORNO METABLICO CARACTERIZADO POR HIPERGLICEMIA CRNICA


DM1
DM2
Conocida anteriormente como DM insulino-dependiente.
Conocida anteriormente como DM no insulino-dependiente.
Representa el 5 10% de los pacientes diabticos.
Representa el 90 95% de los pacientes diabticos.
Suele aparecer a temprana edad.
Suele aparecer en la etapa adulta.
Ausencia de secrecin de insulina endgena.
Deficiencia relativa en la secrecin de insulina endgena.
Se ha relacionado con etiologa autoinmune.
Componente de resistencia a la insulina---->Si se secreta pero no
Predisposicin gentica; factores ambientales.
acciona (como si no)
Dx CAD
Altamente influenciada por factores ambientales: obesidad,
sedentarismo.
Dx tardo, casual, neuropatas, lesiones de piel, retinopatas,
macroangipatas
TRATAMIENTO FARMACOLGICO:
TRATAMIENTO FARMACOLGICO
Requiere desde el inicio REEMPLAZO HORMONAL CON INSULINA
Secretagogos de insulina: Sulfonilureas, Meglitidinas
-Los hipoglicemiantes estn contraindicados. (No hay clula Sensibilizadores de insulina: Biguanidas,Tiazolidinedionas
(GliTazonas) Resistencia
beta para estimular)
Potenciadores de las incretinas
-Se usa insulina en algunos casos de DM2
Insulina: algunos casos, por ejemplo:
-Falta de control metablico con hipoglicemiantes (ya no se produce
insulina)
-Contraindicaciones: I.Renal, I.Heptica, Embarazo.

CLASIFICACIN DE LAS INSULINAS


Segn su origen:
Animal: Porcina, Bovina (en desuso)
Humana:
Semisinttica
Biosinttica
Anlogos de la insulina (Cambios puntuales para cambiar
cintica)

Segn su duracin de accin:


Ultrarrpida.
Rpida.
Intermedia
Prolongada y sostenida: Glargina y Determir

Ultrarpidas
Insulina Lyspro

Prolongadas
Glargin Mas soluble a Ph cido
a
SC Forma hexmeros de dis. Lenta de monmeros(Ph neutro)
24h de liberacin
Deter
Se une a las protenas del intersticio+Lo anterior: Accion
mir
prolongada

Absorcin mas rpida

Insulina Aspar
Insulina
Glulisina

La insulina humana regular Subcutanea forma hexmeros, se separa en monmeros para llegar a la circulacin 30-60min en actuar
En los anlogos ultrarpida no forman hexmeros sino de una vez monmeros 5-10-15min en actuar

TIPO

INSULINA

A. Rpida
A.Ultrarrpi
da
E. >Corto
A.
Intermedia
A.
Prolongada
A.Lenta
E.>Largo

Rpida, Regular o Cristalina


Lispro
Aspart
Glulisina
NPH
Glargina
Determir

INICIO DE LA
ACCIN
30-60min
5-15min
10-20min
5-10min

4-6h
1h

PICOS

Ninguno

DURACIN DEL
EFECTO
6-8h
3-5h
4-6h
3-4h
12-20h

VAS DE
ADMINISTRACIN
Pa:SC,EV,IM
SC,EV
SC

20-24h

FACTORES QUE DETERMINAN LA ABSORCIN DE INSULINA


1.Sitio (SC)
Abdomen y brazos ()>Glteos>Muslos
2.Profundidad
IM(Solo la regular)>EV
3.Mezclas
La regular mantiene su potencia con la insulina NPH /Se enlentece su absorcin con la lenta o ultralenta (No
mezclar con Glargina)
4.Ph
La absorcin es ms rpida con preparados de pH neutro (Ej. Rpida)
5.Flujo sanguneo
Masajes, calor local, ejercicio FS y Abs. /En posicin erecta FS Subcutneo en las piernas (No se recomienda en
glteos)
EFECTO ADVERSO
1.Hipoglicemia

CAUSA
-Exceso de dosis absoluto.
-Exceso de dosis relativo: cambios en hbitos (ejercicio,
dieta)

OTRA CARACTERSTICA
-El EA ms frecuente, ms grave y ms temido.
-Notificar sntomas: mareos, taquicardia, temblor,
sudoracin

2.Lipodistrofia

-Lipoatrofia: TCS en sitio de inyeccin, no se sabe,


autoinmunefro
-Lipohipertrofia: TU lipdico indoloro x efecto lipognico
de Insulina

3.Reacciones alrgicas
4.Resistencia a la
insulina
5.Edema
6.Aumento de peso

-Ms fte en mujeres y nios.-Mas fte en las de origen


animal.
-Se debe rotar el sitio de inyeccin
-(Raras) locales o sistmicas.
origen animal.

->100U/Da, Ig anti-Insulina

-Mas fte en las


de origen animal
-Efecto transitorio y reversible.
-No muchos lo consideran efecto secundario.

-Reabsorcin de Agua y Sodio


-Efecto adverso per se /debido a mejor control
metablico?.

INDICACIONES DE TRATAMIENTO CON INSULINA


DM1
DM2
-Tratamiento continuo.
-Ptes que no llegan al control metablico con atidiabticos
-Descompensacin
orales.
aguda.
-Ptes con contraindicaciones de antidiabticos orales.
-Gestacin.
-Lactancia.
-Infecciones.
-Traumatismos graves. -Ciruga.
-ACV. -IM.
-Uso de esteroides. -Descompensaciones agudas (Coma
hiperosmolar no cetosico)
ESQUEMA DE TRATAMIENTO CON INSULINA
TRATAMIENTO FISIOLGICO
-Intermedias (NPH)= Insulinemia Basal+
Rpida, Cristalina= Insulinemia
posprandial
-Premezcladas: NPH+Cristalina=No es igual pero se parece y son solo dos dosis.
-Prolongada Glargina=Insulinemia Basa +Ultrarpida: Lispro, Aspar,
Glulisina=Insulinemia Posprandial

-Mas fte en las de

OTRO
-DM secundaria a enfermedad pancretica.
-DM gestacional

TRATAMIENTO NO FISIOLGICO
-Insulinas intermedias
-Insulinas de accin prolongada
-DM1 de reciente Dx
-DM2 que comienzan insulinizacin

INTERACCIONES DE LA INSULINA: Son interacciones farmacodinmicas, no son contraindicaciones pero requieren ajuste de dosis en pacientes que reciban
estos medicamentos
HIPOGLICEMIANTES
HIPERGLICEMIANTES

Salicilatos, Beta bloqueantes


,Clofibrato,
Teofilina, Sulfonamidas, AINEs, entre otros.

HIPOGLICEMIANTES ORALES: SECRETAGOGOS DE INSULINA

Adrenalina, Glucocorticoides,Tiazidas,Clonidina,Bloqueadores H2,


Fenitona,Opioides, entre otros.

SULFONILREAS
Primera generacin:
CLORPROPAMIDA 20-60h
TOLBUTAMIDA
TOLAZAMIDA
ACETOHEXAMIDA.

Segunda generacin:
100>Potentes>Usado
s
GLIBENCLAMIDA 10-24h
GLICLAZIDA
GLIPIZIDA
GLIMEPIRIDA

MEGLIDITINAS
REPAGLIDINA
1h

CINTICA
Metabolismo Heptico
Excrecin renal
Duracin de la accin:
-Clorpropamida 20-60h
-Glibenclamida 10-24h
(Mayor riesgo de hipoglicemia)

MECANISMO DE ACCIN
Bloquean los canales de K
dependiente de ATP de la
clula beta pancretica.
-Favorecen liberacin de
insulina.

A largo plazo:
-Inhiben secrecin de Glucagon
-Estimulan translocacin GLUTS
Utilizacin perifrica de
glucosa.

CINTICA
MECANISMO DE ACCIN
VO
Bloquean los canales de K
Absorcion/Biodisponibilidad
dependiente de ATP de la
56%
clula beta pancretica.
Metabolismo Heptico
-Favorecen liberacin de
Excrecion fecal
insulina.
90%
NATEGLIDINA
VO
1.5h
Absorcion/Biodisponibilidad
70%
Metabolismo Heptico
Excrecin Renal Ajuste
80%
ANTIHIPERGLICEMIANTES: FACILITADORES DE INSULINA (NO SECRETAGOGOS)
BIGUANIDAS
CINTICA
MECANISMO DE ACCIN

USO TERAPUTICO
DM2

Administradas solas o con


-Metformina,
-Tzd
-Inhibidores De La Glucosidasa.
NO mezclar con
meglitidinas

USO TERAPUTICO
DM2
-Hiperglicemias
postprandiales
-Efecto > rpido que SU.
-Vida media >corta que SU.
-10min antes de comer.
Administradas solas o con
-Biguanidas. TZD
NO Mezclar con SU

USO TERAPUTICO

EFECTOS ADVERSOS
1.Hipoglicemia
-Mas fte.
-Severa en ancianos e
I.Renal
2.Aumento de peso
3.Clorpropamida
-Efecto disulfiran.
-Hiponatremia.
Poco frecuentes
-Nauseas.
-Alergias.
-Agranulocitosis
Contraindicaciones:
-DM tipo 1
-Embarazo
-Lactancia
-Disfuncin heptica.
-Disfuncin renal.
EFECTOS ADVERSOS
1.Hipoglicemia <SU
Precauciones
-Hepatopatas,
-Ins. Renal (Nateglinida)

EFECTOS ADVERSOS

METFORMINA

VO, VM2-3h
No se unE a protenas.
No se metaboliza
Excrecion renal sin
cambios

-Desconocido
-Mejora la sensibilidad perifrica a la
insulina
-Gluconeognesis heptica
-Inhibe la absorcin de glucosa
intestinal.

DM2

Gastrointestinales (>Fte)
-Distencin, malestar
-Sabor metlico 10-15%

Utilizada sola o con


-SU
-Meglitidinas,
-TZD
-insulina.

Poco frecuentes
-Acidosis lctica (Mas
temido)
-Malabsorcion de b12 y folatos.
Contraindicaciones
-Hepatopatas.
-Ins. Renal.
Riesgo de acidosis lctica
en
-Enf Cardiaca
-Enf Pulmonar
-Enf Vascular perifrica

GLITAZONAS

CINTICA
VO
Alta biodisponibilidad
Union a PP 99%
Metabolismo heptico
Excrecion renal y fecal

ROSIGLITAZONA
PIOGLITAZONA

MECANISMO DE ACCIN
-Son Ligandos del receptor nuclear
PPAR.
-Modifica expresin de genes.
-Mejora la sensibilidad perifrica a la
insulina
-Gluconeognesis heptica
-Liplisis en adipocito.
-Glucogenognesis muscular.
-Sintesis de GLUT 4 en adipocito y
musculo.

USO TERAPUTICO
DM2

-Inhibe liberacin de leptina y TNF-a en


adipocito (Relacion con
insulinoresistencia.

INHIBIDORES
G

CINTICA

-Retiene agua y Na--->EA


MECANISMO DE ACCIN

USO TERAPUTICO

-No produce hipoglicemia sola.


EFECTOS ADVERSOS
-Aumento de peso,
-Edema perifrico (Ret. H2O y
Na)
-Anemia (Hemodilucin)
-Hepatitis.
Poco frecuentes:
-IM Rosiglitazona
-Osteoporosis
-Edema pulmonar,
-ICC
-Derrame pleural
Contraindicaciones:
-Dao heptico.
-Insuf. Cardaca.
No produce hipoglicemia sola.
EFECTOS ADVERSOS

ASCARBOSA

MIGLITOL

VO Pobre abs. (<2%),


Degradada por bacterias
Excrecion renal y fecal de
met que degradan las
bact.
VO Buena abs (90%)
No se metaboliza.
Excrecin renal

-Inhibicin competitiva de
glucosidasas intestinales
-Disminuyen la absorcin de
carbohidratos
(No se dividen en monmeros y al pasar
al colon causan los EA)

ESQUEMA DE TRATAMIENTO PARA DM2


ACTUALMENTE
DE INICIO
Dieta, Ejercicio+METFORMINA
PARA TODOS
-Mejor control metablico
(FLACOS Y
-La insulinoresistencia no es exclusiva de obesos.
OBESOS)
HBA1Cglucosilada
-Su produccin es proporcional a los niveles de glucosa
-Est en el GR que dura 120dias
Normal <7%
-Nos dice cmo ha sido el control metablico en los 3-4 meses 6-12
semanas anteriores al dia de la toma de la muestra
HBA1glucosilada
-Modificar el tto con metformina o agregar
=>7%
1.-SU 2.-GLITAZONAS 3.-INSULINAS
-No
cumpli/control.
INCRETINAS: GLP1, GIP:
-Sus niveles estn disminuidos en ptes DM2
-En clulas K y L del intestino delgado
-Estimulan sntesis y liberacin de insulina luego de comer (en presencia
de glucosa)
-Desventajas: luego de 1-2min se inactivan por la dipeptidilpeptidasa
(acta poco tiempo)
-Inhibidores de dipeptidilpeptidasa: permiten prologar el efecto de las
incretinas (e insulina)
POTENCIADORES DE INCRETINAS
INCRETINOMIMTICOS
CINTICA
EXENATIDE
SC
VM2-4 (2v/da)
Excrecion Renal

Tratamiento
complementario DM2
Hiperglicemias
posprandiales

-Flatulencia, diarrea, dolor y


distensin abdominal.
-Transaminasas hepticas.
Contraindicaciones
-Enf. Inflamatoria intestinal.
-Insuf. Heptica.

ANTERIORMENTE
OBESO: SENSIBILIZADOR
NO OBESO: SU+SENSIBILIZADOR, SU

Produccion de insulina
-Mayor por glucosa oral
-Menor por glucosa endovenosa

EFECTOS GENERALES GLP-1


-Sintesis y lberacion de insulina
-Inhibe glucagon
-Favorece produccin de somatostatinas
-Estmago: inhibe vaciamiento gstrico----->disminuye abs de glucosa.
-SNC: produce saciedad en el centro de la saciedad----->disminuye apetito e
ingesta de alimentos.
-Hgado y msculo: favorece la captacin de glucosa.
-Animales de experimentacin: estimula la gnesis de clulas beta pancreticas.

MECANISMO DE ACCIN
Agonistas del receptor de
GLP-1
-Sintesis y lberacion de insulina
-Inhibe glucagon
- Somatostatinas
-Estmago: inhibe vaciamiento
(disminuye abs de glucosa)

EFECTOS ADVERSOS
-Nuseas 15-30% (ceden espontneamente por tolerancia al
efecto)
-Hipoglicemia solo con otros hipoglicemiantes
-Otros: vmitos, cefalea, dispepsia, diarrea, vrtigo, nerviosismo.
-Produccin de anticuerpos contra el frmaco (40%),
-Sin ninguna repercusin clnica.
Contraindicaciones:
-Enfermedad GI severa

LIRAGLUTIDE

SC
VM mas larga 12-14 (1vz/dia)

INHIBIDORES DDP-IV
SITAGLIPTINA

CINTICA
VO
Buena biodisponibilidad
Excrecin renal

VILDAGLIPTINA

VO
Buena biodisponibilidad
Excrecin renal y fecal

-SNC: saciedad
-Hgado y msculo: cap glucosa
No son sensibles a la DPD-4

-IR severa
-No hay produccin de anticuerpos contra el frmaco

MECANISMO DE ACCIN
Inhiben la
Dipeptidilpeptidasa4
-Se aumenta las concentraciones
y accin de GLP-1 endgeno.

EFECTOS ADVERSOS
-Gastrointestinales.
-Infecciones respiratorias.
Precauciones
-Ins. Renal
-Gastrointestinales. -Infecciones respiratorias.
-Signos de Hepatotoxicidad
Contraindicaciones
-Ins. Heptica.
-Ins. Renal

INCRETINOFACILITADORES

SAXAGLIPTINA*
LINAGLIPTINA (Fase III)*

VIDA MEDIA DE LA INSULINA EN PLASMA


TRANSPARENTES
NICA POR LAS TRES VAS PA (SC,EV,IM)
NICA POR VA SC SOLAMENTE
NPH (INTERMEDIA)
PREMEZCLADAS
NUNCA MEZCLAR

NUNCA HACEN PICOS Y EL RIESGO DE HIPOGLICEMIA ES


BAJO /NULO
NUNCA MEZCLAR CON MEGLIDITINAS
MAYOR POTENCIA HIPOGLICEMIANTE DE LAS SU
EFECTO DISULFIRAN DE LAS SU
PRECAUCIN EN INSUF. RENAL
ACIDOSIS LACTICA
EDEMA Y ANEMIA
PRECAUCION EN HEPATOPATAS E INS. RENAL
CONTRAINDICADOS EN EMBARAZO
SENSIBILIZAN ACCIN DE INSULINA
DISMINUYEN LA RESISTENCIA A LA INSULINA
NUNCA COMO TTO NICO, SOLO COMPLEMENTO
AUMENTAN PESO
DISMINUYEN PESO
NO PRODUCEN HIPOGLICEMIA SOLAS
SIN CONTRAINDICACIN

5-10min
Regular, Ultrarpidas, NPH y Glargina
Regular
Intermedias (NPH) Lenta (NPL); Prolongadas y Premezcladas.
Insulina Cristalina (Regular) + Sulfato de protamina (Hace que se en enlentezca su absorcin y
prolongue su efecto)
Para tto con varias insulinas, vienen asi o se pueden mezclar.
Glargina+Accin Rpida (El ph cido de la glargina afecta el ph neutro de la rpida y enlentece su
absorcin)
Glargina solo se mezcla con la NPH
Glargina y Determir (Prolongadas)
Sulfonilureas
Clorpropamida y Glibenclamida (Mucho mayor si el pte es anciano y con deterioro de la funcin
renal)
Clorpropamida
Naglitidina.
Metformina
Glitazonas
Sulfonilureas, OJO: INSULINA CUADRITO UNO(ES ELLA O LOS ANTIDIABETICOS ORALES?
Antihiperglicemiantes Metformina, glitazonas
Los inhibidores alfaG NOOOOO!
Inhibidores de la alfa-glucosilasa
INSULINAS, SU, Glitazonas
AGONISTAS GLP-1 (INCRETINOMIMTICOS)
BIGUANIDAS, GLITAZONAS, INCRETINOMIMTICOS
INSULINAS

CONTRAINDICACIONES
EMBARAZO
INS. RENAL
SU
-

MEZCLAS
SU
MEGLITIDI
NAS
BI
GLARGINA

INS. HEPTICA

ENF. INSTESTINAL

SU
MEGLITIDINAS
(NATEGLIDINA)
BI
G
Agonistas GLP1

SU
MEGLITIDINAS

BI
GLITAZONAS
G
-

Inhibidores DPD4 (Sita y


Vilda)

-Inhibidores DPD-4
(Vilda)

G
Agonistas GLP1
(Pancreatitis)
-

BI

GLITAZONAS

BI

GLITAZONAS

GLITAZONAS
SU
MEGLITIDINAS INSULINA
NPH SOLAMENTE

NUNCA CON
MEGLITIDINAS
NUNCA CON SU

NUCNA CON RAPIDA

ENF. CARDIORESP(ICC)
/VASCULAR
BI (Acidosis lctica)
GLITAZONAS
-

CONTROL GLICEMIA
BASAL
NPH
GLARGINA Y DETERMIR
SU

CONTROL GLICEMIA
POSTPRANDIAL
RPIDA
LYSPRO, ASPART, GLULISINA
MEGLITIDINAS
G