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REVISIN
Neurobiologa de la cocana
R. MORATALLA
Instituto Cajal (CSIC) y CIBERNED, Instituto de Salud Carlos III. Madrid. Espaa.
Correspondencia:
R. MORATALLA
Instituto Cajal.
CSIC.
Avda. Dr. Arce n. 37.
28002 Madrid. Espaa.
Correo electrnico: moratalla@cajal.csic.es
Recibido: 20-05-2008
Aceptado para su publicacin: 28-06-2008
NGFI-A, NGFI-B, NFkB, Akt y Cdk5, etc. La administracin aguda induce los genes de manera
homognea en el estriado, mientras que la administracin repetida activa fundamentalmente los
estriosomas y en menor medida la matriz. Tambin hemos visto que la cocana activa especficamente las neuronas estriatales de la va directa,
cuyo marcador es el neuropptido dinorfina y expresan el receptor dopaminrgico D1. Finalmente
hemos demostrado que la inactivacin del receptor dopaminrgico D1 en ratones KO de este receptor bloquea las acciones motoras y la expresin
gnica inducida por cocana.
Conclusiones. Nuestros resultados demuestran
que la cocana induce expresin gnica dependiente
del AMPc, estimulando la expresin de c-Fos, Fos
B, Jun B, NGFI-A, etc., en el estriado y en el ncleo
accumbens, donde activa las neuronas de la va directa. La inactivacin del receptor D1 bloquea las
acciones comportamentales y moleculares de la cocana.
PALABRAS CLAVE: dopamina, psicoestimulante motor, estriado, anfetamina, genes de expresin temprana, ratones KO del receptor D1.
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Finally, we have established the role of the D1 dopamine receptor subtype in the effects of cocaine.
Material and methods. We have used inmunocytochemistry to study the pattern of gene expression in
the dorsal and ventral striatum induced by acute
and chronic cocaine. To determine the molecular
phenotype of the neurons that are activated by cocaine we have used a double in situ hybridization
combining a riboprobe for c-Fos with riboprobes for
selective markers of each striatal neuronal types. Finally we have use dopamine D1 receptor knock out
mice to determine the role of D1 receptors in the behavioural and molecular responses to cocaine.
Results. We found that cocaine dose-dependently
activates cAMP-dependent gene expression in the
striatum and in the nucleus accumbens and phosphorylates CREB and ERK. The genes that are activated included c-fos, fos B, jun B, NGFI-A, NGFI-B,
NFkB, Akt and Cdk5, etc. These genes are called immediate early genes because its activation is rapid
and does not need protein synthesis. The pattern of
gene expression changes from acute to chronic cocaine, while acute cocaine induce DFos B homogeneously in the striatum, chronic cocaine primarily activates the striosomes. We also found that cocaine
activates the striatal direct pathway neurons (striatonigral) neurons whose specific marker is the neuropeptide dynorphine and specifically expressed the
dopamine D1 receptors. Finally, we found that inactivation of D1 receptors blocks cocaine-induced locomotor activity and cocaine-induced gene expression
in the striatum and nucleus accumbens.
Conclusions. Our results emphasize a principal role
of D1 receptors in the responses to cocaine. Cocaine
induced cAMP-dependent genes expression, inducing
c-fos, fos B, jun B, NGFI-A etc in the striatum and
specifically activates the striatal direct pathway neurons. Inactivation of D1 receptors blocks cocaines behavioural and molecular responses.
KEY WORDS: dopamine, psychomotor stimulants,
striatum, amphetamine, immediate-early genes, D1
receptors knock out mice, gene expression.
Acciones de la cocana
Como ya se ha comentado, la cocana es un agonista dopaminrgico indirecto. Se une con gran afinidad
al transportador de la dopamina bloquendolo y, en
consecuencia, produce un gran aumento en la concentracin de dopamina en la hendidura sinptica, prxima a los receptores dopaminrgicos (fig. 1). Es esta
estimulacin dopaminrgica la responsable de la mayora de los efectos reforzadores de la cocana y de los
efectos sobre la activacin motora. La cocana tambin bloquea la recaptacin de otras monoaminas
como la serotonina y la noradrenalina, pero parece ser
que este hecho no interviene en las propiedades reforzadoras de la cocana. Por tanto, el sistema dopami-
Cocana
DA
Receptores D1
Introduccin
Activa AC
La cocana es un psicoestimulante motor que, adems de incrementar el estado de alerta, produce una estimulacin conductual con una potente estimulacin
motora. Cuando la cocana se administra de manera
crnica produce cambios prolongados en el comporta144
Mb
presinptica
DAT
DA
Hendidura
sinptica
D2
Mb
postsinptica
Inhibe AC
Figura 1. Representacin esquemtica del mecanismo de accin de la cocana. La cocana bloquea la recaptacin de dopamina inactivando el transportador de dopamina (DAT) en la terminal nerviosa de las neuronas dopaminrgicas. AC: adenilato
ciclasa; DA: dopamina; Mb: membrana.
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PFC
NAc
Dopamina
Opioid peptide
Nicotinic receptor
Hippocampo
DMT
LH
tolerancia inversa es un aumento progresivo de la respuesta conductual (aumento de la locomocin y la estereotipia) producida por dosis repetidas de cocana.
Estudios conductuales con animales de experimentacin demuestran que la sensibilizacin conductual es
un fenmeno persistente, ya que perdura durante meses
despus de la abstinencia a la administracin crnica
de cocana, y sugieren que la sensibilizacin pudiera
estar relacionada con el craving o deseo compulsivo
por la droga. Tambin se ha visto que existe una sensibilizacin conductual cruzada entre los diferentes psicoestimulantes. Este hecho indica que mecanismos
neuroqumicos y moleculares similares estn sustentando las diferentes formas de sensibilizacin conductual. Una de las alteraciones ms ampliamente observadas asociadas a la sensibilizacin conductual inducida
por cocana y otros psicoestimulantes es un aumento
en la habilidad de stos para producir una potenciacin en
la liberacin de dopamina en el estriado dorsal y ventral que, a su vez, aumenta la actividad de la adenilato
ciclasa y de la protena kinasa A. Estas observaciones
se han llevado a cabo en estudios de microdilisis y en
preparaciones con rodajas cerebrales in vitro5. Adems,
este aumento en la liberacin de dopamina en el ncleo accumbens se correlaciona bastante bien con un
incremento en la autoadministracin de cocana en animales previamente sensibilizados. Estos datos corroboran datos clnicos que evidencian un mayor deseo
compulsivo en administrarse la droga cuanto mayor es
el consumo crnico en el ser humano. Adems hay datos clnicos que demuestran que no se produce adiccin a la cocana si previamente el individuo no se ha
sensibilizado a ella. Todo ello sugiere que la sensibilizacin conductual y la adiccin a la cocana pueden tener mecanismos moleculares similares si no idnticos.
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fosforiladas son las que inducen la expresin de diversos factores de trascripcin en el ncleo de las
neuronas activadas por cocana. El proceso de fosforilacin proteica representa uno de los principales mecanismos o procesos regulatorios mediante el cual un
estmulo extracelular influye en todos los procesos
neuronales, incluyendo la generacin de potenciales
sinpticos e incluso el desarrollo y mantenimiento de
las caractersticas diferenciales de las neuronas. El
proceso de fosforilacin altera pues las caractersticas funcionales de las protenas presentes y puede
tambin inducir la sntesis de nuevas protenas a travs de la induccin de genes de expresin temprana o
genes inmediatos (IEG, del ingls inmediate early genes). Estos genes son protenas nucleares que se unen
al ADN de otros genes, en la parte promotora, para
modular su expresin.
A principios de la dcada de los noventa, varios investigadores demostraron que la administracin aguda
de cocana o anfetamina induca la expresin estriatal de
varios de estos factores de trascripcin. Entre stos cabe
destacar6-8 c-Fos, Fos B, Jun B, NGFI-A, etc., por ser
los primeros que se estudiaron (fig. 3). Ms recientemente se ha demostrado la induccin de otras protenas
como veremos ms adelante. El hecho, en concreto, de
que la cocana pueda cambiar el patrn de expresin
de estos genes sugiere un mecanismo mediante el cual
no slo la actividad a corto plazo de estas neuronas sino
tambin su funcionamiento a largo plazo pueden ser
significativamente modificados por la exposicin a la
cocana. El patrn especfico de la regulacin de factores de trascripcin determina qu cascadas de expresin
gnica neuronal alterada tienen lugar despus de la ex-
Figura 3. La cocana induce la expresin del factor de transcripcin NGFI-A. Microfotografa que ilustra la expresin del
ARN mensajero de NGFI-A en el estriado dorsal y ventral inducida por la administracin de 25 mg/kg de cocana en ratas.
Tomada de Moratalla et al8.
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ben estas neuronas debido en la estimulacin de receptores D2 presinpticos. La cocana ejerce un efecto inhibitorio en estas neuronas debido a un bloqueo
del transportador de la dopamina en las dendritas y a
la subsiguiente estimulacin de los receptores D2
presinpticos13,14. Aunque en las regiones de proyeccin de las neuronas dopaminrgicas mesocorticolmbicas los efectos de la dopamina pueden llegar a
ser considerablemente mucho ms complicados, debido a la existencia de diversos receptores dopaminrgicos localizados pre- y postsinpticamente, as
como a la heterogeneidad de las poblaciones celulares intrnsecas en estas regiones cerebrales, generalmente se acepta que la cocana ejerce un efecto inhibitorio en la actividad elctrica de las neuronas que
reciben proyecciones monoaminrgicas de los grupos celulares del cerebro medio. Varios estudios han
demostrado que la cocana inhibe la actividad elctrica de las neuronas dopaminrgicas (SN y ATV), de
las neuronas noradrenrgicas (locus coeruleus) y de
las neuronas serotonrgicas (ncleo dorsal del rafe).
En cambio, el ismero inactivo de la cocana no tiene ningn efecto sobre la actividad elctrica de estas
neuronas. Sin embargo, un derivado de la cocana, el
2B-carbometoxy-3B-(4-fluorofenil) tropano (conocido por WIN 35.428 o CFT) es 10 veces ms potente
que la cocana en la inhibicin de la actividad elctrica. No obstante, este compuesto es menos selectivo
que la cocana para el sistema dopaminrgico15.
lina) no expresan estos factores de transcripcin inducidos por cocana (fig. 4). Es de hacer notar que el
tratamiento crnico con cocana, adems de inducir
c-Fos y FosB en las neuronas estrionigrales tambin
lo hace en las neuronas que expresan somatostatina.
Estas neuronas son interneuronas, puesto que no proyectan fuera del estriado y tienen un tamao algo mayor que las neuronas de proyeccin. Puesto que estn
localizadas generalmente en la matriz, cerca de los lmites con los estriosomas, se les ha adscrito una funcin de comunicacin entre los dos compartimentos.
Habida cuenta de esto, la activacin de estas neuronas
con el tratamiento crnico con cocana podra estar
mediando el aumento en la activacin de los estriosomas y del sistema lmbico.
Receptores dopaminrgicos implicados
en las acciones de la cocana
Uno de los receptores dopaminrgicos que ms tempranamente se involucr con las acciones de la cocana es el receptor dopaminrgico D1. Este receptor presenta siete dominios transmembrana (fig. 5), pertenece
a la familia de receptores que se acopla a las protenas
G y su activacin estimula la enzima adenilato ciclasa.
Actualmente poseemos una gran cantidad de informacin en cuanto a la estructura, mecanismo de activa-
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NH2
COOH
P
P
Figura 5. Representacin esquemtica de la estructura del receptor dopaminrgico D1. El receptor dopaminrgico D1 tiene
siete dominios transmembranales y pertenece a la familia D1
que estimula la adenilato ciclasa (AC). En el extremo carboxilo
se representan los sitios aproximados para la fosforilacin (P)
del receptor. En el extremo amino se representan tambin los
sitios aproximados de glicosilacin (Y). Modificada de Missale
et al16.
500
*
*
400
*
*
300
Normal
200
Mutante D1 (-/-)
100
*
*
0
10
20
40
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Figura 7. La inactivacin del receptor dopaminrgico D1 bloquea la expresin de c-Fos inducida por cocana en el estriado.
Microfotografas de secciones coronales de estriado de ratones
tratados con 40 mg/kg de cocana 2 horas antes de la perfusin
intracardaca. Resultados con ratones sanos (+/+) (A) y con ratones mutantes (D1-/-) (B). AC: adenilato ciclasa; CP: caudado
putamen; NAc: ncleo accumbens.
Tomada de Moratalla et al10.
tamental, proporcionando el sustrato anatmico de la potenciacin de los procesos emocionales inducidos por la
exposicin crnica y por ende del proceso de adiccin.
Agradecimientos
A Oskar Ortiz y Noelia Granado por su valiosa ayuda con el procesador de textos y con las figuras, as
como por la lectura crtica del manuscrito. El trabajo de
investigacin est financiado por el Ministerio de Sanidad y Consumo (PI071073), Plan Nacional Sobre Drogas, y por el Instituto de Salud Carlos III, FIS, mediante la Red de Trastornos Adictivos, RD06/0001/1011 y
CIBERNED, CB06/05/0055.
La autora declara que no existe conflicto de intereses.
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