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REVISIN

Neurobiologa de la cocana
R. MORATALLA

Instituto Cajal (CSIC) y CIBERNED, Instituto de Salud Carlos III. Madrid. Espaa.

RESUMEN. Objetivo. La cocana es un agonista dopaminrgico indirecto que bloquea el transportador


de la dopamina incrementando su concentracin en
la hendidura sinptica. La cocana produce sus efectos activando el sistema lmbico, compuesto principalmente por neuronas dopaminrgicas del rea tegmental ventral que proyectan al ncleo accumbens, al
estriado ventral y a la corteza prefrontal. Hemos estudiado los cambios moleculares inducidos por la cocana a corto y a largo plazo, el patrn de expresin
gnica y el fenotipo de las neuronas que se activan en
respuesta a la cocana. Tambin hemos estudiado el
papel del receptor dopaminrgico D1 en los efectos
comportamentales y moleculares de la cocana.
Material y mtodos. Mediante inmunocotoqumica hemos estudiado el patrn de expresin gnica
en el estriado y en el ncleo accumbens con anticuerpos contra c-Fos, FosB y NFGI-A. Para determinar el fenotipo molecular de las neuronas del estriado y del ncleo accumbens que se activan en
respuesta a la cocana hemos llevado a cabo estudios de hibridacin in situ doble. Para determinar el
papel que desempea el receptor dopaminrgico D1
en las respuestas de la cocana utilizamos ratones
knock-out (KO) en los que se ha inactivado el receptor dopaminrgico D1.
Resultados. La cocana activa la expresin gnica dependiente del adenosn monofosfato cclico
(AMPc) en el estriado y en el ncleo accumbens,
induciendo la expresin de c-Fos, Fos B, Jun B,

Correspondencia:
R. MORATALLA
Instituto Cajal.
CSIC.
Avda. Dr. Arce n. 37.
28002 Madrid. Espaa.
Correo electrnico: moratalla@cajal.csic.es
Recibido: 20-05-2008
Aceptado para su publicacin: 28-06-2008

NGFI-A, NGFI-B, NFkB, Akt y Cdk5, etc. La administracin aguda induce los genes de manera
homognea en el estriado, mientras que la administracin repetida activa fundamentalmente los
estriosomas y en menor medida la matriz. Tambin hemos visto que la cocana activa especficamente las neuronas estriatales de la va directa,
cuyo marcador es el neuropptido dinorfina y expresan el receptor dopaminrgico D1. Finalmente
hemos demostrado que la inactivacin del receptor dopaminrgico D1 en ratones KO de este receptor bloquea las acciones motoras y la expresin
gnica inducida por cocana.
Conclusiones. Nuestros resultados demuestran
que la cocana induce expresin gnica dependiente
del AMPc, estimulando la expresin de c-Fos, Fos
B, Jun B, NGFI-A, etc., en el estriado y en el ncleo
accumbens, donde activa las neuronas de la va directa. La inactivacin del receptor D1 bloquea las
acciones comportamentales y moleculares de la cocana.
PALABRAS CLAVE: dopamina, psicoestimulante motor, estriado, anfetamina, genes de expresin temprana, ratones KO del receptor D1.

Neurobiology of cocaines addiction


ABSTRACT. Objective. Cocaine is an indirect dopaminergic agonists that blocks the dopamine transporter, DAT, increasing dopamine concentration in
the synapse. Cocaine produces its psychoactive and
addictive effects by acting on the brains limbic system, composed of the dopaminergic neurons of the
ventral tegmental area (VTA) that projects to the
NAc, ventral striatum and the prefrontal cortex. We
have studied the short and long term molecular
changes of cocaine and the phenotype of striatal and
N. Accumbens neurons that are activated by cocaine.

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Moratalla R. Neurobiologa de la cocana

Finally, we have established the role of the D1 dopamine receptor subtype in the effects of cocaine.
Material and methods. We have used inmunocytochemistry to study the pattern of gene expression in
the dorsal and ventral striatum induced by acute
and chronic cocaine. To determine the molecular
phenotype of the neurons that are activated by cocaine we have used a double in situ hybridization
combining a riboprobe for c-Fos with riboprobes for
selective markers of each striatal neuronal types. Finally we have use dopamine D1 receptor knock out
mice to determine the role of D1 receptors in the behavioural and molecular responses to cocaine.
Results. We found that cocaine dose-dependently
activates cAMP-dependent gene expression in the
striatum and in the nucleus accumbens and phosphorylates CREB and ERK. The genes that are activated included c-fos, fos B, jun B, NGFI-A, NGFI-B,
NFkB, Akt and Cdk5, etc. These genes are called immediate early genes because its activation is rapid
and does not need protein synthesis. The pattern of
gene expression changes from acute to chronic cocaine, while acute cocaine induce DFos B homogeneously in the striatum, chronic cocaine primarily activates the striosomes. We also found that cocaine
activates the striatal direct pathway neurons (striatonigral) neurons whose specific marker is the neuropeptide dynorphine and specifically expressed the
dopamine D1 receptors. Finally, we found that inactivation of D1 receptors blocks cocaine-induced locomotor activity and cocaine-induced gene expression
in the striatum and nucleus accumbens.
Conclusions. Our results emphasize a principal role
of D1 receptors in the responses to cocaine. Cocaine
induced cAMP-dependent genes expression, inducing
c-fos, fos B, jun B, NGFI-A etc in the striatum and
specifically activates the striatal direct pathway neurons. Inactivation of D1 receptors blocks cocaines behavioural and molecular responses.
KEY WORDS: dopamine, psychomotor stimulants,
striatum, amphetamine, immediate-early genes, D1
receptors knock out mice, gene expression.

miento, sensibilizacin conductual y tambin adiccin.


Se cree que la cocana es uno de los mayores reforzadores naturales que existen hoy en da y, por tanto, que
la adiccin que produce es bastante seria y acarrea trastornos en el comportamiento en un plazo relativamente corto. Estos datos vienen avalados por la experiencia
clnica o asistencial que evidencia el corto perodo de
tiempo que transcurre entre el inicio del consumo importante de esta droga y la bsqueda de ayuda mdica
por el propio individuo. Cmo la exposicin a cocana
induce cambios a largo plazo en la conducta y una potente adiccin es todava un problema sin resolver; en
este captulo vamos a resumir algunos de los mecanismos moleculares principales asociados con la plasticidad neural que produce la cocana.

Acciones de la cocana
Como ya se ha comentado, la cocana es un agonista dopaminrgico indirecto. Se une con gran afinidad
al transportador de la dopamina bloquendolo y, en
consecuencia, produce un gran aumento en la concentracin de dopamina en la hendidura sinptica, prxima a los receptores dopaminrgicos (fig. 1). Es esta
estimulacin dopaminrgica la responsable de la mayora de los efectos reforzadores de la cocana y de los
efectos sobre la activacin motora. La cocana tambin bloquea la recaptacin de otras monoaminas
como la serotonina y la noradrenalina, pero parece ser
que este hecho no interviene en las propiedades reforzadoras de la cocana. Por tanto, el sistema dopami-

Mecanismos de accin de los psicoestimulantes


Anfetamina
DA

Cocana

DA

Receptores D1

Introduccin

Activa AC

La cocana es un psicoestimulante motor que, adems de incrementar el estado de alerta, produce una estimulacin conductual con una potente estimulacin
motora. Cuando la cocana se administra de manera
crnica produce cambios prolongados en el comporta144

Mb
presinptica

DAT
DA

Hendidura
sinptica

D2

Mb
postsinptica

Inhibe AC

Figura 1. Representacin esquemtica del mecanismo de accin de la cocana. La cocana bloquea la recaptacin de dopamina inactivando el transportador de dopamina (DAT) en la terminal nerviosa de las neuronas dopaminrgicas. AC: adenilato
ciclasa; DA: dopamina; Mb: membrana.

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nrgico es el principal sustrato neuronal de los efectos


reforzadores de la conducta adictiva inducida por cocana, y no slo por cocana, sino tambin por la mayora de las drogas de abuso. Dentro del sistema dopaminrgico la va mesocorticolmbica representa el
sustrato anatmico de las respuestas motoras y reforzadoras de la cocana. Esta va neural est compuesta
por las neuronas dopaminrgicas del rea tegmental
ventral (ATV) que proyectan fundamentalmente al ncleo accumbens, al tubrculo olfatorio y a las cortezas
prefrontal y cingular (fig. 2)1.
Respuesta conductual a la exposicin de cocana
Conductualmente en roedores la administracin aguda de cocana incrementa de manera consistente la actividad motora, efecto tpico de los psicoestimulantes.
En dosis bajas los incrementos generales en la actividad consisten en un incremento de la actividad horizontal, alzamientos, acicalamientos (grooming) y actividad exploratoria. En dosis ms altas se produce
un incremento en la conducta estereotipada (mordisqueos y olisqueos, etc.). Tambin se ha demostrado que
la respuesta motora viene mediada principalmente por
el sistema mesolmbico, puesto que es inhibida con antagonistas dopaminrgicos administrados intracerebralmente en el ncleo accumbens2-4, mientras que la conducta estereotipada est mediada principalmente por el
sistema nigroestriatal, aunque los dos sistemas dopaminrgicos contribuyan en mayor o menor grado en
ambas respuestas conductuales.
Con la administracin crnica de cocana se observa
un aumento en la respuesta motora que se llama sensibilizacin conductual. La sensibilizacin conductual o

PFC

NAc
Dopamina
Opioid peptide
Nicotinic receptor

Respuesta molecular a la exposicin de cocana:


induccin de genes de expresin temprana o
factores de transcripcin

Hippocampo

DMT

LH

tolerancia inversa es un aumento progresivo de la respuesta conductual (aumento de la locomocin y la estereotipia) producida por dosis repetidas de cocana.
Estudios conductuales con animales de experimentacin demuestran que la sensibilizacin conductual es
un fenmeno persistente, ya que perdura durante meses
despus de la abstinencia a la administracin crnica
de cocana, y sugieren que la sensibilizacin pudiera
estar relacionada con el craving o deseo compulsivo
por la droga. Tambin se ha visto que existe una sensibilizacin conductual cruzada entre los diferentes psicoestimulantes. Este hecho indica que mecanismos
neuroqumicos y moleculares similares estn sustentando las diferentes formas de sensibilizacin conductual. Una de las alteraciones ms ampliamente observadas asociadas a la sensibilizacin conductual inducida
por cocana y otros psicoestimulantes es un aumento
en la habilidad de stos para producir una potenciacin en
la liberacin de dopamina en el estriado dorsal y ventral que, a su vez, aumenta la actividad de la adenilato
ciclasa y de la protena kinasa A. Estas observaciones
se han llevado a cabo en estudios de microdilisis y en
preparaciones con rodajas cerebrales in vitro5. Adems,
este aumento en la liberacin de dopamina en el ncleo accumbens se correlaciona bastante bien con un
incremento en la autoadministracin de cocana en animales previamente sensibilizados. Estos datos corroboran datos clnicos que evidencian un mayor deseo
compulsivo en administrarse la droga cuanto mayor es
el consumo crnico en el ser humano. Adems hay datos clnicos que demuestran que no se produce adiccin a la cocana si previamente el individuo no se ha
sensibilizado a ella. Todo ello sugiere que la sensibilizacin conductual y la adiccin a la cocana pueden tener mecanismos moleculares similares si no idnticos.

PAG
Cer
SNr
VTA

LC

VP
ARC
AMG

Figura 2. Representacin esquemtica de la va dopaminrgica


mesocorticolmbica implicada en los procesos de drogadiccin.
Las neuronas dopaminrgicas del rea tegmental ventral (VTA)
ilustradas en rojo en la figura, mandan sus proyecciones al ncleo accumbens del septo (NAc), estriado dorsal (C-P) y a la
corteza prefrontal (PFC). Modificada de Nestler1.

Desde el punto de vista neurobiolgico, la cocana,


al igual que la anfetamina, produce cambios a corto y
a largo plazo en el sistema nervioso central (SNC) que
estn implicados en los procesos de adiccin que causan estas drogas. La cocana, al estimular aunque indirectamente los receptores dopaminrgicos, activa la
va dependiente del adenosn monofosfato cclico
(AMPc) y estimula la protena kinasa A, que, a su vez,
produce la fosforilacin de varias protenas, entre las
que cabe destacar CREB (del ingls cAMP responsive element binding protein) y ERK (kinasas reguladas mediante seales extracelulares). Estas protenas

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fosforiladas son las que inducen la expresin de diversos factores de trascripcin en el ncleo de las
neuronas activadas por cocana. El proceso de fosforilacin proteica representa uno de los principales mecanismos o procesos regulatorios mediante el cual un
estmulo extracelular influye en todos los procesos
neuronales, incluyendo la generacin de potenciales
sinpticos e incluso el desarrollo y mantenimiento de
las caractersticas diferenciales de las neuronas. El
proceso de fosforilacin altera pues las caractersticas funcionales de las protenas presentes y puede
tambin inducir la sntesis de nuevas protenas a travs de la induccin de genes de expresin temprana o
genes inmediatos (IEG, del ingls inmediate early genes). Estos genes son protenas nucleares que se unen
al ADN de otros genes, en la parte promotora, para
modular su expresin.
A principios de la dcada de los noventa, varios investigadores demostraron que la administracin aguda
de cocana o anfetamina induca la expresin estriatal de
varios de estos factores de trascripcin. Entre stos cabe
destacar6-8 c-Fos, Fos B, Jun B, NGFI-A, etc., por ser
los primeros que se estudiaron (fig. 3). Ms recientemente se ha demostrado la induccin de otras protenas
como veremos ms adelante. El hecho, en concreto, de
que la cocana pueda cambiar el patrn de expresin
de estos genes sugiere un mecanismo mediante el cual
no slo la actividad a corto plazo de estas neuronas sino
tambin su funcionamiento a largo plazo pueden ser
significativamente modificados por la exposicin a la
cocana. El patrn especfico de la regulacin de factores de trascripcin determina qu cascadas de expresin
gnica neuronal alterada tienen lugar despus de la ex-

posicin a la droga. En este sentido, la fosforilacin de


CREB inducida por cocana produce un aumento rpido, dosis-dependiente, de la expresin de varios de estos genes, entre los que cabe destacar c-Fos, Fos B, Jun
B, NGFI-A, NGFI-B, NF-kB, Akt y Cdk5, etc1.
El aumento de estos genes de expresin temprana se
produce en el ncleo de las neuronas activadas por la
cocana. Estas neuronas estn localizadas en la corteza
y fundamentalmente en el estriado dorsal (caudoputamen) y en el ventral o ncleo accumbens. Niveles de
activacin bajos tambin se observan en otras reas del
cerebro como el hipocampo, la sustancia negra (SN) y
el ATV. El producto proteico de estos genes tiene una
vida media de alrededor de 2-4 horas, con excepcin
del Fos B truncado (FosB) cuya vida media es superior a las 24-30 horas. La expresin de estos genes se
correlaciona con los efectos conductuales que produce
la cocana9, ya que el bloqueo farmacolgico o molecular de su expresin inhibe tambin la manifestacin de
la respuesta conductual inducida por cocana, como la
actividad motora, la estereotipia, etc.10,11. De modo que
las que alteraciones en la expresin gnica sustentan
algunos de los cambios comportamentales a largo plazo que induce la cocana.
La administracin crnica de cocana induce de forma selectiva la expresin del FosB en las neuronas
del ncleo accumbens. Los niveles del FosB se acumulan durante el tratamiento crnico y permanecen
elevados durante mucho tiempo despus debido a la
alta estabilidad de la protena. Por eso se ha propuesto
que el FosB es responsable de la mayora de los cambios a largo plazo en la expresin gnica implicados en
la adiccin. As, en ratones mutantes que sobreexpresan el FosB en el ncleo accumbens se ha visto que
desarrollan una mayor preferencia en el condicionamiento espacial inducido por cocana, aumentan la conducta de autoadministracin y el incentivo emocional
por la cocana12. En definitiva, la expresin prolongada
del FosB en el ncleo accumbens incrementa los
efectos reforzadores de la cocana.
Efectos electrofisiolgicos de la cocana

Figura 3. La cocana induce la expresin del factor de transcripcin NGFI-A. Microfotografa que ilustra la expresin del
ARN mensajero de NGFI-A en el estriado dorsal y ventral inducida por la administracin de 25 mg/kg de cocana en ratas.
Tomada de Moratalla et al8.
146

Los efectos electrofisiolgicos de la cocana en las


neuronas postsinpticas a las terminales dopaminrgicas y en los cuerpos celulares dopaminrgicos han
sido estudiados extensivamente. Las neuronas dopaminrgicas de la SN y del ATV tienen una frecuencia
de disparo baja con potenciales de accin elevados.
Estas caractersticas las diferencian de neuronas vecinas no dopaminrgicas. La dopamina y los agonistas dopaminrgicos, en concentraciones bajas, inhi-

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ben estas neuronas debido en la estimulacin de receptores D2 presinpticos. La cocana ejerce un efecto inhibitorio en estas neuronas debido a un bloqueo
del transportador de la dopamina en las dendritas y a
la subsiguiente estimulacin de los receptores D2
presinpticos13,14. Aunque en las regiones de proyeccin de las neuronas dopaminrgicas mesocorticolmbicas los efectos de la dopamina pueden llegar a
ser considerablemente mucho ms complicados, debido a la existencia de diversos receptores dopaminrgicos localizados pre- y postsinpticamente, as
como a la heterogeneidad de las poblaciones celulares intrnsecas en estas regiones cerebrales, generalmente se acepta que la cocana ejerce un efecto inhibitorio en la actividad elctrica de las neuronas que
reciben proyecciones monoaminrgicas de los grupos celulares del cerebro medio. Varios estudios han
demostrado que la cocana inhibe la actividad elctrica de las neuronas dopaminrgicas (SN y ATV), de
las neuronas noradrenrgicas (locus coeruleus) y de
las neuronas serotonrgicas (ncleo dorsal del rafe).
En cambio, el ismero inactivo de la cocana no tiene ningn efecto sobre la actividad elctrica de estas
neuronas. Sin embargo, un derivado de la cocana, el
2B-carbometoxy-3B-(4-fluorofenil) tropano (conocido por WIN 35.428 o CFT) es 10 veces ms potente
que la cocana en la inhibicin de la actividad elctrica. No obstante, este compuesto es menos selectivo
que la cocana para el sistema dopaminrgico15.

Receptores y neuronas que responden


al tratamiento con cocana
Fenotipo molecular de las neuronas que responden
al tratamiento con cocana
Estos factores de trascripcin tambin se utilizan
como marcadores de la actividad celular. Por consiguiente, estudios de doble hibridacin in situ y de doble inmunocitoqumica con c-Fos en combinacin con
cada uno de los marcadores de los distintos tipos de
neuronas estriatales, han revelado el fenotipo molecular de las neuronas que responden a la cocana. As,
sabemos que la cocana activa fundamentalmente las
neuronas estrionigrales, ya que la expresin de c-Fos
y de FosB inducida por cocana tiene lugar en estas
neuronas9 (fig. 4), cuyo marcador especfico es el
neuropptido dinorfina y el receptor dopaminrgico
D1. Estas neuronas son de tamao mediano, con numerosas espinas en su complejo rbol dendrtico, y
proyectan a la SN. Las neuronas estriopalidales
(cuyo marcador especfico es el neuropptido encefa-

Figura 4. La cocana induce c-Fos en las neuronas estriatales


de proyeccin de la va directa. Microfotografas de clulas estriatales que ilustran la induccin de c-Fos en las neuronas de
proyeccin marcadas mediante hibridacin in situ doble con ribosondas especficas para detectar c-Fos y los neuropptidos encefalina (A) o dinorfina (B). La ribosonda de c-Fos se marc
con digoxigenina, mostrada aqu de manera difusa, mientras que
las de proencefalina y prodinorfina se marcaron con 35S y se
muestran con puntos, representativos de los granos de plata. La
barra indica 15 m.

lina) no expresan estos factores de transcripcin inducidos por cocana (fig. 4). Es de hacer notar que el
tratamiento crnico con cocana, adems de inducir
c-Fos y FosB en las neuronas estrionigrales tambin
lo hace en las neuronas que expresan somatostatina.
Estas neuronas son interneuronas, puesto que no proyectan fuera del estriado y tienen un tamao algo mayor que las neuronas de proyeccin. Puesto que estn
localizadas generalmente en la matriz, cerca de los lmites con los estriosomas, se les ha adscrito una funcin de comunicacin entre los dos compartimentos.
Habida cuenta de esto, la activacin de estas neuronas
con el tratamiento crnico con cocana podra estar
mediando el aumento en la activacin de los estriosomas y del sistema lmbico.
Receptores dopaminrgicos implicados
en las acciones de la cocana
Uno de los receptores dopaminrgicos que ms tempranamente se involucr con las acciones de la cocana es el receptor dopaminrgico D1. Este receptor presenta siete dominios transmembrana (fig. 5), pertenece
a la familia de receptores que se acopla a las protenas
G y su activacin estimula la enzima adenilato ciclasa.
Actualmente poseemos una gran cantidad de informacin en cuanto a la estructura, mecanismo de activa-

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Actividad locomotora inducida


por cocana

NH2

COOH

P
P

Figura 5. Representacin esquemtica de la estructura del receptor dopaminrgico D1. El receptor dopaminrgico D1 tiene
siete dominios transmembranales y pertenece a la familia D1
que estimula la adenilato ciclasa (AC). En el extremo carboxilo
se representan los sitios aproximados para la fosforilacin (P)
del receptor. En el extremo amino se representan tambin los
sitios aproximados de glicosilacin (Y). Modificada de Missale
et al16.

cin y funcin de este y otros receptores gracias a la


aplicacin de tcnicas moleculares de manipulacin
gnica, entre las que cabe destacar, entre otras, aquellas que permiten la generacin de ratones knock-out
(KO) en los que se han suprimido especficamente algunos de los genes que codifican estos receptores. Con
estos ratones KO se puede estudiar el papel especfico
que desempea cada uno de los subtipos de receptores
en diferentes modelos animales de adiccin, de sensibilizacin dopaminrgica o de enfermedades neurodegenerativas.
La generacin y estudio de ratones genticamente
modificados para suprimir el gen que codifica el receptor D1 (D1-/-) han demostrado el papel primordial
de este receptor en las acciones de la cocana17,18. La
inactivacin del receptor D1 inhibe la respuesta conductual al tratamiento agudo con cocana o anfetamina, bloqueando la actividad motora, la conducta estereotipada y la induccin de sensibilizacin motora tras
el tratamiento crnico (fig. 6). Paralelamente a estos
resultados conductuales, dicha inactivacin bloquea la
expresin de los factores de transcripcin como c-Fos,
FosB y Jun B por psicoestimulantes (fig. 7). Tambin se ha demostrado que la integridad del receptor
D1 es necesaria para la expresin basal y la inducida
de los neuropptidos dinorfina y sustancia P, marcadores por otra parte de las neuronas que forman la va
directa de las proyecciones estriatales. Estos resultados concuerdan con la expresin del receptor D1 en
estas neuronas.
148

Actividad (% control salino)

500

*
*

400

*
*
300

Normal

200

Mutante D1 (-/-)

100

*
*
0

10

20

40

Dosis de cocana (mg/kg, i.p.)

Figura 6. La inactivacin del receptor dopaminrgico D1 en


animales genticamente modificados bloquea la activacin motora inducida por cocana. En animales sanos (WT, del ingls
wild-type), la cocana induce un incremento dosis-dependiente
de la actividad locomotora. Este incremento no se produce en los
animales mutantes (D1-/-).
Tomada de Xu et al17.

Consecuencias a largo plazo


de la administracin de cocana
Cambios persistentes en la respuesta
de las neuronas estriatales
Como se ha mencionado en el apartado anterior, la
cocana induce la expresin de varios IEG en el estriado. Esta expresin es bastante homognea y se produce con igual intensidad en los dos compartimentos estriatales (estriosomas y matriz). Sin embargo, a los
pocos das de la exposicin repetida a cocana se produce un cambio en el patrn de expresin gnica. Una
dosis ms de cocana ya no produce un patrn homogneo sino que induce un patrn irregular de expresin
gnica. En concreto, en la parte rostral del estriado se
observa mayor expresin de FosB en los estriosomas
que en la matriz (fig. 8). Este cambio permanece inalterado incluso meses despus de la abstinencia a cocana en ratas. Es decir, una dosis de desafo despus de
una abstinencia a cocana de uno o dos meses produce
un patrn de expresin gnica irregular9,19. Adems, la
autoadministracin de cocana o la administracin crnica de cocana induce la expresin de FosB en la

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Figura 7. La inactivacin del receptor dopaminrgico D1 bloquea la expresin de c-Fos inducida por cocana en el estriado.
Microfotografas de secciones coronales de estriado de ratones
tratados con 40 mg/kg de cocana 2 horas antes de la perfusin
intracardaca. Resultados con ratones sanos (+/+) (A) y con ratones mutantes (D1-/-) (B). AC: adenilato ciclasa; CP: caudado
putamen; NAc: ncleo accumbens.
Tomada de Moratalla et al10.

corteza orbitofrontal20, aumenta el nmero de espinas


dendrticas en las neuronas del ncleo accumbens21 y
produce acetilacin de las histonas en la cromatina de
las neuronas del accumbens22. Recientemente se ha demostrado una asociacin entre impulsividad y el cambio al uso compulsivo de drogas23, mientras que inyecciones de antagonistas de los receptores NMDA en la
amgdala previenen la reconsolidacin de memorias
asociadas al consumo de drogas24. Efectos similares se
han demostrado con el psicoestimulante anfetamina.
Estos resultados son muy interesantes, ya que los dos
compartimentos estriatales median acciones distintas del
estriado en virtud de las conexiones que reciben y mandan las neuronas que los componen. Se considera que la
matriz es la parte motora del estriado, mediando la respuesta motora, y los estriosomas la parte lmbica, mediando los procesos emocionales. El diferente patrn de
expresin gnica inducido por los tratamientos agudo y
crnico de cocana refleja su diferente respuesta compor-

Figura 8. Patrn anatmico de la distribucin de la expresin de


FosB inducida por cocana. Microfotografas de secciones
transversales de cerebro de rata que ilustran la induccin de
FosB tras el tratamiento agudo con 25 mg/kg de cocana (A) o
crnico durante 14 das (B). Obsrvese el incremento en la induccin de FosB con el tratamiento crnico y el cambio en el
patrn de su distribucin. El tratamiento agudo induce FosB de
forma homognea, mientras que el crnico lo hace preferentemente en los estriosomas. La barra indica 1 mm.
Tomada de Moratalla et al10.

tamental, proporcionando el sustrato anatmico de la potenciacin de los procesos emocionales inducidos por la
exposicin crnica y por ende del proceso de adiccin.

Agradecimientos
A Oskar Ortiz y Noelia Granado por su valiosa ayuda con el procesador de textos y con las figuras, as
como por la lectura crtica del manuscrito. El trabajo de
investigacin est financiado por el Ministerio de Sanidad y Consumo (PI071073), Plan Nacional Sobre Drogas, y por el Instituto de Salud Carlos III, FIS, mediante la Red de Trastornos Adictivos, RD06/0001/1011 y
CIBERNED, CB06/05/0055.
La autora declara que no existe conflicto de intereses.

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