NEUROBIOLOGIA

DE LA
DROGADICCION

1. Contenido
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4.
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6.
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8.
9.

Contenido
Sistema de recompensa
Opiceos
Psicoestimulantes
Alucingenos clsicos, anfetaminas metiladas y cannabis
Tranquilizantes
Otras drogas de adiccin
Cafena y nicotina
Alcohol

2. Sistema de recompensa
Introduccin
Las drogas de abuso ejercen sus efectos reforzadores al actuar sobre un conjunto de regiones cerebrales que estn
interconexionadas entre s por diversos sistemas de neurotransmisores y que recibe el nombre de va o sistema de
recompensa. El efecto de los reforzadores sobre el cerebro se asocia en el sistema de recompensa a un fenmeno
afectivo positivo, como puede ser el de placer.
Se conoce la existencia de diversas sustancias naturales que al incidir sobre las vas de recompensa muestran
propiedades reforzadoras. Estas vas contribuyen a la supervivencia de las especies al estar relacionadas con diversas
actividades implicadas en el mantenimiento de la vida. Entre ellas se pueden incluir aquellas que, como comer y beber,
permiten el mantenimiento diario de las especies, y otras que, como el comportamiento sexual y el de la maternidad,
estn ms relacionadas con la supervivencia a largo plazo. Todas estas actividades han debido dejar algn tipo de
marca en el cerebro que sirve para que permanezca en el individuo el deseo de tomar de nuevo esa sustancia o de
repetir una determinada accin. Esto ha evitado que diversas actividades vitales llegaran a convertirse en aburridas.
El que hoy da comamos unos alimentos y no otros se basa probablemente en una investigacin de campo, en la que
el animal de una especie cualquiera, y en nuestro caso de la especie humana, que reciba sus efectos placenteros o
nocivos adquira una experiencia sobre el tema, que le Servira posteriormente para continuar con el uso o abuso de
la correspondiente sustancia.
Algo parecido ha ocurrido con diversos frmacos, cuyo uso se bas inicialmente en su eficacia teraputica a corto
plazo, pese a no disponer de un conocimiento exhaustivo de su mecanismo de actuacin en el cuerpo ni saber nada
sobre los efectos secundarios que a largo plazo podran producir sobre el organismo. Algunos de estos frmacos,
adems de un efecto beneficioso, tienen propiedades reforzadoras que contribuyen a la continuacin de su uso, con lo
que se convierten en sustancias de abuso para algunos de sus consumidores.

Distribucin anatmica del sistema de recompensa

Para tratar de conocer cmo funciona el sistema de recompensa, y de qu manera inciden sobre l las diferentes
sustancias con las que interacciona, es necesario conocer cul es su distribucin en el cerebro.
El estudio de su localizacin se ha realizado en animales utilizando inicialmente tcnicas de autoestimulacin
intracraneal. Para ello, se usaron electrodos implantados en ciertas regiones cerebrales. El animal aprende a
autoadministrarse descargas elctricas cuando estas le proporcionan un estmulo positivo. Los resultados obtenidos
indicaron que las zonas donde la autoestimulacin se repeta ms frecuentemente eran: El haz prosenceflico medial, el
rea tegmental ventral, el hipotlamo lateral y algunas reas de la corteza prefrontal. Todas ellas configuran el sistema
de recompensa, como puede verse en la figura 2.
Estas regiones estn relacionadas con otras zonas cerebrales, lo que permite un amplio intercambio de informacin
entre ellas. As, el haz prosencefalico medial est formado por largas fibras mielinizadas que conectan el tubrculo
olfatorio, la banda diagonal de Broca, el septo y el ncleo accumbens con el hipotlamo y el area tegmental ventral.
El rea tegmental ventral tiene una elevada conectividad con otras regiones del cerebro. Recibe proyecciones
entorrinales, corticales prefrontales y otras procedentes de regiones lmbicas implicadas en funciones motivacionales
emocionales como la amgdala y el hipotlamo lateral. Tambin las recibe de reas que, como el locus cerleo y los
ncleos de Rafe, conectan a la vez con multiples regiones cerebrales.
Sobre los otros dos ncleos de reforzamiento es interesante destacar que tanto el hipotlamo lateral como la corteza
prefrontal estn conectados mediante aferentes y eferentes con la va area tegmental ventral ncleo accumbens.
En este sistema de recompensa merece una mencin especial el ncleo accumbens, que ha sido considerado como un
transformador de informacion entre regiones cerebrales. Convierte senales recibidas del limbico en acciones
motivacionales a travs de sus conexiones con el sistema motor extrapiramidal.
La actuacin sobre el sistema de recompensa de algunas estructuras limbicas, como la amgdala, la cortera prefrontal y
el hipocampo, puede serlo mediante su conexin con este ncleo. Adems, la proyeccin al area hipotalmica lateral
permite al ncleo accumbens influir sobre las secrecciones neuroendocrinas. Este ncleo puede estar tambin
relacionado con la actividad autnoma, dado que interacciona con los ncleos simptico y parasimpticos del tronco
cerebral y de la mdula espinal. Esta interaccion, junto con la que el ncleo accumbens realiza con el plido ventral y

con el globo plido subconmisural, indican que el ncleo accumbens e capaz de integrar ambos tipos de funciones: la
motor-visceral y la motor-somtica.

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Bulbo raquideo.
Protuberancia.
Mesencefalo.
Tlamo.
Conera cerebral.
Nucleos hipotalamicos.
Cerebelo.
Corteza prefrontal.
Corteza olfatoria.
Corteza temporal.
Amigdala e hipocampo.
Area tegmental ventral -dopamina-.
Nucleos de Rafe -serotonina-.
Corteza limbica -cingulo-.

Figura 2. Localizacin cerebral de las reas relacionadas con el sistema de recompensa.

Mecanismo de actuacin del sistema de recompensa

Se ha postulado que el sistema de recompensa se activa por un mecanismo de reforzamiento que es comn para todos
los tipos de reforzadores conocidos. Para ello, seales procedentes del crtex, hipotlamo lateral y otras zonas
convergen en las neuronas dopaminrgicas del area tegmental ventral. De entre ellas, las que proyectan al ncleo

accumbens forman el ncleo central del sistema de recompensa, y es la va de la que mas datos s dispone en relacin
con la actuacin de las drogas adictivas sobre el sistema de recompensa.
Estas neuronas dopaminrgicas estn contenidas en el haz prosenceflico medial, que conecta ambas regiones
cerebrales. Dicho haz parece jugar un papel fundamental en este circuito. Las lesiones en l producidas alteran se
veramente la funcionalidad del sistema de recompensa.
Se ha sugerido que una alteracin especfica en algn punto de este sistema dopaminrgico podra estar relacionado con
la gran variedad interindividual que presentan los efectos de la droga sobre el sistema de reforzamiento. Esta
heterogeneidad en la predisposicion a su consumo es una caracterstica de todas las drogas de adiccion. Esto podra
tener una base gentica basada en polimoriismos dentro de los elementos estructurales o funcionales de la va de la
recompensa.
El neurotransmisor implicado en el fenmeno del reiorzamiento sera por tanto la dopamina a travs de su actuacin
sobre las clulas con las que interacciona. La dopamina es un neurotransmisor ampliamente conocido, dado que desde
hace tiempo se sabe el papel que juega en diversas enfermedades mentales. En la esquizofrenia se ha hipotetizado una
hiperactividad de las neuronas dopaminrgicas mientras que en la enfermedad de Parkinson hay una prdida de
neuronas dopaminrgicas.
El sistema dopaminrgico mesocorticolmbico parece jugar un papel modulador de la actividad del estriado ventral, una
regin cerebral que pare ce estar implicada en la conversin de emociones en acciones motivadas que pueden implicar
actos motores. Esto podra ser una explicacin de la relacin existente entre deseo y movimiento compulsivo que
aparece en el drogadicto.
Se ha propuesto que las drogas adictivas producen liberacin de dopamina en el ncleo accumbens. En relacin con las
acciones de reforzamiento producido por la administracin de cocana y anfetamina, todos los datos disponibles
apuntan a que ambas aumentan la actividad dopaminrgica del sistema mesocorticolmbico. La primera, bloqueando la
recaptacin de dopamina, lo que prolonga los efectos de la dopamina liberada. Las anietaminas producen un efecto
molecular similar, dado que in hiben la recaptacin de dopamina y noradrenalina pero, adems, aumentan su liberacin
de la terminal presinptica.
Tambin los pptidos opioides han sido implicados en el sistema de re compensa. Estos pptidos estn relacionados con
varias funciones cerebrales como la modulacin de la respuesta nociceptiva a los estmulos dolorosos y a los estresores,
as como con funciones homeostticas adaptativas como la regulacin de la temperatura y de la toma de alimentos y de
agua.
Las acciones reforzadoras de los opioides pueden implicar un mecanismo dependiente de dopamina, como el que se
produce en el rea tegmental ventral, que ha sido anteriormente comentado, y adems otro independiente de dopamina,
que se producira en el ncleo accumbens. Estas acciones reforzadoras tambin podran ejercerse sobre el hipocampo y
el hipotlamo.
Las neuronas opioides que actan sobre el rea tegmental ventral procederan principalmente del hipotlamo lateral y
del ncleo arcuato, aunque tambin habra algunas que llegaran de los ncleos de Rafe, de la sustancia negra o del
ncleo accumbens. Las proyecciones procedentes del hipotlamo lateral proporcionaran al rea tegmental ventral una
informacin sobre el estado de los sistemas autnomo y endocrino, lo que estara de acuerdo con la iuncin Imbicovisceromotora de los opioides en los circuitos de reforzamiento.
La inervacin procedente de los ncleos de Rafe sugiere la participacin de los opioides en un sistema de distribucin
difuso y menos especializado, que suministrara informacin a numerosas estructuras cerebrales sobre la actividad
neuronal en curso. Las procedentes del ncleo accumbens podran participar en un bucle de retrorregulacin de la va
area tegmental ventralncleo accumbens.

Participacin de otras drogas de adiccin en el sistema de recompensa

No se conoce con exactitud los sitios del cerebro en los que actan otras drogas de abuso, pero existen evidencias de
que la nicotina, cafena, cannabis, fenciclidina y etanol tambin activan el sistema dopaminrgico mesolimbico, y que
estas sustancias y los barbituratos y las benzodiacepinas tienen actuaciones psicomotoras estimulantes. Dado que este
mismo tipo de actividad de los opiceos y no la analgsica ni la sedativa parece ser la que esta asociada con el sistema
de recompensa para opiceos, se ha sugerido que las acciones estimulantes psicomotoras son comunes a todas las
drogas de abuso que aparecen asociadas con los reforzamientos positivos.
Cuando se toma el alcohol en grandes cantidades, su perfil de accin depresora cerebral corre en paralelo a la de otros
depresores del sistema nervioso central, como los barbituricos y las benzodiacepinas. Estudios comportamentales sobre
el consumo de alcohol, utilizando tratamientos farmacolgicos, implican a diversos neurotransmisores, como
norepinefrina, serotonina, GABA y opioides en las acciones reforzadoras del etanol.

Los estudios de autoadministracin indican que el etanol acta sobre los sistemas de recompensa a travs de los
receptores GABA-A. El GABA acta sobre estos receptores incrementando el flujo del ion cloruro. Dicho incremento
es potenciado por los barbitricos, las benzodiacepinas y el etanol. Todas estas drogas ayudan al individuo a superar las
situaciones conlictivas que aparecen en respuesta al castigo, lo que est relacionado con su habilidad para actuar como
ansiolticos en la clnica. Esta ultima propiedad puede ser el principal componente de sus acciones reforzadoras.
Los receptores GABA-A presentes en regiones como amgdala, telencfalo ventral, tubrculo olfatorio y globo plido,
podran por tanto participar en el fenmeno de la recompensa a la droga. Las neuronas GABA rgicas que inervan el
area tegmental ventral y la sustancia negra podran activar las neuronas dopaminrgicas presentes en ambas regiones, lo
que originara la desinhibicin de estas neuronas, con la consecuente activacin del sistema de recompensa.
Otro dato sobre la participacin de las neuronas GABArgicas en el sistema de recompensa est relacionado con una
conexin GABArgica que conecta el ncleo accumbens con la sustancia innominada y con el plido ventral. Esta va
implicara una eferencia funcional relacionada con la expresin de una estimulacin comportamental. Por otro lado, se
ha visto en estudios de autoadministracin que la sustancia innominada y el plido ventral pueden ser zonas de
procesamiento de los efectos reforzadores tanto de la herona como de la cocana.

Conclusiones
Los datos expuestos en este capitulo indican que ya se dispone de un sustrato anatmico en el que localizar los efectos
reforzadores de las drogas de adiccin. Aunque no esta plenamente establecida la participacin de los
neurotransmisores en este sistema, se dispone de algunos datos, que permiten ir aportando hiptesis parciales sobre
cmo actan sobre esta va de recompensa. La ampliacin de estos datos ir permitiendo posteriormente obtener un
mejor conocimiento de los mecanismos que conducen al drogadicto a la conducta de bsqueda y a la
autoadministracin de la droga, y nos acercar a la contestacin de por qu se produce la adiccin.

3. Opiceos
iquines son los opiceos!
Los opiceos son sustancias utilizadas para eliminar el dolor. Los que posen los efectos analgsicos ms dbiles como
la codena se distribuyen en las farmacias. Los de efectos ms fuertes como la morfina tienen un uso mucho ms
restringido, reservndose para pacientes con dolores muy intensos y siendo administrados bajo un estricto control
mdico. Su actuacin produce una sensacin de bienestar y euforia que estan muy relacionados con su poder adictivo.
En mujeres gestantes atraviesan la placenta y pueden producir anomalas en el feto. Su consumo en periodos de
lactancia puede producir una adiccin en el nino.
Entre sus efectos secundarios se encuentran la depresin respiratoria, la constipacin, el estreimiento y la aparicin de
vmitos y nuseas. La principal droga de abuso de este grupo es la herona. Cuando se administra por inyeccin
intravenosa y dado que se suelen compartir las jeringuillas existe el riesgo de contagio de la hepatitis o del SIDA. Entre
los opiceos ms conocidos se encuentran la herona, morfina, etorfina, meperidina, meta dona, opio y codena.
La historia de estos compuestos como drogas de adiccin es muy curiosa. Inicialmente las plantas que los contenan
fueron utilizadas con una finalidad medicinal. Posteriormente, una vez aislados y conocida su es tructura, se procedi a
la sntesis de derivados, para su utilizacin en clnica. Su uso no controlado condujo a la adiccin de parte de los
pacientes que lo utilizaban. Adems, su libre circulacin permiti la incorporacin a su consumo del pblico en
general, lo que aument su uso como droga de abuso.
El opio, que se extrae de la adormidera, era utilizado hace unos cuatro mil aos antes de Cristo en Sumeria. Los
mtodos de recoleccin y uso fueron descritos por los asirios hace mas de tres mil aos, siendo posteriormente utilizado
en diversas culturas y civilizaciones a lo largo de la historia. Los griegos lo usaron con fines recreativos, puesto que
proporcionaba sensaciones de placer seguidas de somnolencia. Galeno lo utiliz con fines medicos en el siglo II. En el
siglo XIX se extendi el uso por Europa y Estados Unidos de diversas preparaciones que lo contenan. El motivo
principal de la denominada guerra del opio entre China e Inglaterra fue el lucrativo comercio de dicho producto que
ejerca la marina inglesa y que increment la adiccin a dicha sustancia en China.
En 1803, F.W.A. Serturner aisl la morfina a partir del opio y le puso ese nombre en honor de Morfeo, dios griego del
sueno. Su uso con fines analgsicos se generaliz durante la guerra de Secesin norteamericana y en la guerra francoprusiana. En 1874 se sintetiz la herona, que desde un punto de vista qumico es la diacetilmorfina, y se pens en su
utilizacin para curar la adiccin a la morfina. Al disponer la herona de dos grupos acetilo en su estructura, aumenta su
polaridad, por lo que al ser ms soluble en sangre que la morCina penetra en el cerebro ms rpidamente que esta
ltima.
Dado el carcter analgsico de los opiceos, se ha realizado una investigacion exhaustiva, a la bsqueda de frmacos
que mantuvieran esa propiedad, pero que eliminaran el poder adictgeno que suele acompaar a su actuacin. Esta
ltima propiedad es la responsable de la sntesis en laboratorios clandestinos de diversos derivados de los opiceos
ilegales, que reciben el nombre de drogas de diseo,. Una de estas drogas es el derivado metilado del opiceo
anestsico Fentanil, que es varias veces ms potente que la herona. La produccin de unos efectos ms intensos viene
acompaada por un aumento en la tendencia a producir muertes por sobredosis.
Un ejemplo trgico de toxicidad debida a la sntesis ilegal de estos derivados, y que alcanz en su momento una triste
publicidad, fue el producido por un opiceo sinttico, denominado l-metil4-fenil-l ,2,5,6-tetrahidropiridina (MPTP).
Este compuesto se oxida rpidamente al ion l-metil-4-fenilpiridinium(MPP+), que es extremadamente txico al destruir
de una manera selectiva las clulas de la sustancia Negra. El resultado de su actuacin fue la aparicin entre sus
consumidores de un coniunto de sntomas clnicos idnticos a los que se producen en la enfermedad de Parkinson.

Opioides cerebrales y su relacin con los opiceos

El conocimiento de la forma de actuacin de los opiceos ha sido enormemente facilitado por el descubrimiento de la
existencia en el cerebro de pptidos opioides. Este hallazgo se produjo al observar el alto grado de estereoespecificidad
que acompaaba a muchos de los efectos de los opiceos sintetizados en el laboratorio. Se pens que podran actuar
sobre receptores cerebrales especficos. Estos receptores fueron identificados en 1973, describindose posteriormente
su distribucin en el cerebro. El que aparecieran en areas implicadas en la integracin de la informacin sobre el dolor,
fue una confirmacin del papel analgsico atribuido histricamente a los opiceos (ver figura 3).
La presencia de estos receptores en el cerebro hizo pensar en la posible existencia de sustancias capaces de
interaccionar con dichos receptores. Estas sospechas fueron corroboradas por el descubrimiento de la leu y la met-

encefalinas, o endorfinas. Se trata de dos pentapptidos que se diferencian unicamente en el aminocido carboxilo
terminal, que es el que da nombre a la correspondiente encefalina.
El posterior hallazgo de otras sustancias que cumplan las mismas propiedades hizo ampliar a todos ellos el calificativo
de endorfinas. Se aplica por tanto el nombre de endorfina a algunas sustancias producidas por nuestro cuerpo, que
dan lugar a efectos similares a los de los opiceos. Posteriormente se describi la localizacin de estos pptidos en
diversas regiones cerebrales as como que podan considerarse como neurotransmisores, dado que cumplan las
condiciones exigidas para definir un neurotransmisor.
Los opioides endgenos pertenecen a tres familias procedentes de tres protenas precursoras distintas: 1) la
proopiomelanocortina, de la que derivan la hormona adrenocorticotropa (ACTH) y la hormona estimulante de los
melanoforos ( -MSH), que es el precursor de la -endorfina; 2) la proencefalina es el precursor de met-encefalina y
ieu-encefalina; 3) la prodinorfina/neoendorfina es el precursor de las dinorfinas A y B y de las neoendorfinas A y B.
Estas tres familias de pptidos opioides estn ampliamente distribuidos a lo largo del cerebro, teniendo cada una de
ellas una localizacin especfica dentro del sistema nervioso central. Se han descrito cuatro tipos de receptores para la
actuacin de los pptidos opioides, que se han denominado mu, kappa, sigma y delta. La -endorfina presenta una alta
afinidad por los receptores mu y delta, la dinorfina por los kappa y las encefalinas por los delta.
El papel ms conocido de los opioides es la modulacin del dolor. Diversos estudios muestran que durante situaciones
de estrs o cuando el organismo trata de eliminar el dolor corporal se produce un aumento de la liberacin de
encefalinas o de endorfinas.
Figura 3. Distribucin de los receptores para opiceos en el cerebro.

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Corteza cerebral

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Corteza cingulada -sistema limbicoNucleo caudado

Ncleo accumbens,
Nucleo plido
Nucleo putamen
Nucleos del septo
Hipotalamo
Quiasma ptico.
Sustancia negra mesenceflica.
Area tegmental ventral.
Corteza hipocampal.
Sustancia gris periacueductal.
Amigdala
Raiz nerviosa sensitiva dorsal.
Asta posterior de la mdula.

Accin de los opiceos sobre el organismo

Una hiptesis de trabajo para conocer cmo actan los opiceos sobre e organismo es la que supone que utilizan los
receptores propios de los sistemas de opioides endgenos. La investigacion de estos ltimos compuestos y de sus
receptores podra aumentar el conocimiento de los mecanismos de actuacin de los opiceos y mejorar los mtodos de
tratamiento no slo del dolor, los desordenes de memoria, las anormalidades del estado de nimo y del apetito, sino
tambin de aquellos otros relacionados con el fenmeno de la adiccin a estas sustancias.
Los consumidores de opiceos suelen indicar que la principal razn por la que utilizan estas drogas es la euforia que
producen. Se describe esta euforia como una sensacin intensa, orgsmica, que es seguida por un aislamiento del medio
fsico y psicolgico que rodea al individuo y que le conduce a un estado de felicidad relajada. Pero al cabo de cierto
tiempo se desarrolla tolerancia, y los consumidores necesitan cantidades crecientes para prevenir las reacciones de
abstinencia y poder mantener su actividad diaria. Esta variacin en los efectos de los opiceos a lo largo de su consumo
tiene una base biolgica que est siendo elucidada en la actualidad. La exposicion a opiceos produce importantes
cambios biolgicos que modificar la funcionalidad de los organismos afectados. Estos cambios empiezan a producirse
poco despus del inicio de su administracin. Las alteraciones producidas en la funcionalidad normal del organismo
son las que originan la de pendencia fsica que caracteriza a los opiceos, y al muchas veces dramtico sndrome de
abstinencia que acompana a la retirada de la droga.
Los sntomas de la abstinencia son generalmente de naturaleza opuesta a los efectos agudos de la droga. As, si se
interrumpe bruscamente la ingestin crnica de morfina, los efectos que esta produce, como euforia, somnolencia y
alivio del dolor, son sustituidos por otros que hacen que el adicto se vuelva hiperexcitable, emocionalmente deprimido
e hipersensible a los estmulos dolorosos.
La adiccin a los opiceos parece ser el resultado de una serie de procesos tanto adaptativos como de aprendizaje, en
los que aparecen implicados diversos neurotransmisores como la dopamina y la noradrenalina. Estos procesos estn
relacionados con los mecanismos de reforzamiento positivo, que son facilitados por las propiedades de recompensa de
los opiceos, y con los mecanismos de reforzamiento negativo, que podran ser la consecuencia de las propiedades
aversivas de la abstinencia que aparecen en los sujetos dependientes.

Actuacin de los opiceos a nivel molecular

Desde un punto de vista molecular se sabe que la herona se metaboliza a morfina en el organismo, mediante la
hidrlisis de los dos acetilos que las diferencian entre s. Esta ltima es responsable del mecanismo de adiccin. La
morfina es un agonista relativamente especfico para los receptores mu, aunque tambin actu sobre los delta y kappa.
Estos receptores pueden considerarse como los sitios inicialmente implicados en la adquisicin y mantenimiento de la
adiccin a opiceos, as como en las posteriores recadas en su consumo.
La activacin de estos receptores produce un aumento de la conductanca de potasio en la clula, lo que inhibe la
liberacin de los neurotransmisores y puede ser responsable de la mayor parte de los efectos producidos por la
administracin de los opiceos. Adems, hay receptores para otros neurotransmisores que estn tambin acoplados a la
apertura de canales para potasio (GABA-B, 2-adrenrgicos, M2 muscarnicos, receptores para somatostatina). El que

varios neurotransmisores compartan un mismo sistema de canales de potasio podra justificar las acciones analgsicas
de los agonistas para los receptores adrenrgicos 2 y de los anlogos de somatostatina, as como su uso en el
tratamiento de la abstinencia a opiceos, de la que hablaremos posteriormente.
Como podemos ver en la figura 4, la actuacin de los opiceos, sobre los receptores mu produce una inhibicin de la
adenilato ciclasa. Esto conduce a la disminucin de la concentracin del AMPc y a la alteracin de la actividad de
diversas protenas o de la capacidad de transcripcin de algunos genes. Por ejemplo, tras la administracin crnica de
opiceos disminuye la transcripcin de varios de los genes que codifican los pptidos opioides, lo que disminuye la
disponibilidad de dichos pptidos en las neuronas opioides, por lo que se altera la funcionalidad de estas neuronas.
Sin embargo, tras la prolongada administracin de morfina, ya no se observa la disminucin de los niveles de AMPc
que ocurria en las primeras etapas de su consumo. Por ejemplo, en el locus cerleo, tras la administracin crnica de la
droga, se produce un aumento en los niveles de la adenilato ciclasa, as como de las protenas G a las que se acopla la
anterior para la produccin del AMPc. Sin embargo, este incremento no viene acompaado por el esperado aumento de
los niveles de AMPc. Esta es una de las consecuencias de la aparicin de tolerancia para los efectos de la droga y se
debe a que los receptores mu estn peor acoplados a las protenas G tras el tratamiento crnico con morfina.
Cuando se provoca la abstinencia, administrando el antagonista opiceo naloxona, se produce un extraordinario
incremento en los niveles de AMPc. Se puede hipotetizar que la abstinencia eliminara el desacoplamiento entre la
adenilato ciclasa y la protena G, con lo que al estar incrementada toda la maquinaria de transduccin de senales se
amplificara mucho la respuesta, como indican los elevados niveles de AMPc que acompaan a la abstinencia.
Esto sera un ejemplo de la alteracin molecular que se produce como respuesta homeosttica ante la disminucin de
los niveles de AMPc producidos por la administracin inicial de la droga, y que de un modo general habamos
considerado en el primer captulo. Para conseguirlo se alterara el acoplamiento entre los componentes de la respuesta,
de modo que esta sera la misma que en condiciones normales, pero sin que el sistema de actuacin se encontrara en las
condiciones iniciales. La retirada de la droga dejara al descubierto una maquinaria celular con una capacidad de
respuesta mucho mayor que en condiciones normales y sin el freno que para su actuacin representa la propia droga. En
el caso de los opiceos, la alteracin de la actividad de la adenilato ciclasa da lugar a una respuesta magnificada, que
puede estar relacionada con los dramticos efectos asociados al sndrome de abstinencia.
Figura 4. Efectos de la exposicion a opiaceos sobre la actividad de la adelinato ciclasa.
NORMALIDAD

EXPOSICION AGUDA

AC

AC

Opioide

Opiaceo
pG

pG

R
=AMPc

AMPc

EXPOSICION CRONICA

ABSTINENCIA

AC

AC

Opiaceo
pG

pG

R
=AMPc

AMPc

Accin de los opiceos sobre el sistema nervioso central

A pesar de su clasificacin farmacolgica como narcticos, los opiceos tienen propiedades psicoestimulantes. La
euforia que produce su consumo es independiente de sus efectos analgsicos. En animales ejerce un efecto bifsico,
inhibidor-estimulador, sobre el comportamiento motor espontneo que depende de la dosis, especie animal, entorno y
tiempo de exposicin previa a la droga. La dopamina a travs de la va dopaminrgica al ncleo accumbens juega un
papel destacado en relacin con las propiedades estimulantes motoras de los opiaceos.
Al igual que otras drogas de abuso, los opiceos actan sobre el sistema de recompensa. Como se indic en el capitulo
anterior, el sistema opioide endgeno tambin forma parte de dicho sistema, por lo que los opiceos pueden mimetizar
los mecanismos naturales de la recompensa. Los opiceos actuan sobre la va dopaminrgica mesolmbica en el rea
tegmental ventral, producindose una liberacin de dopamina en el ncleo accumbens. En este rea hay neuronas
GABArgicas con receptores mu cuya hiperpolarizacin disminuye la liberacin de GABA sobre las neuronas
dopaminrgicas, lo que contribuye a aumentar an ms la actividad de las clulas dopaminrgicas.
La dopamina podra estar implicada en los aspectos incentivos de la recompensa y, por tanto, en el mecanismo de
reorzamiento a la autoadministracin de opiaceos. Una vez adquirido este hbito, su mantenimiento estara relacionado
no slo con los aspectos incentivos, sino tambin con las propiedades consumatorias del estmulo opiaceo, que pueden
ser independientes de dopamina. El comportamiento de bsqueda de droga es mantenido tanto por las propiedades
reiorzadoras positivas, que producen una recompensa, como por las propiedades reforzadoras negativas, que son una
consecuencia de la dependencia y que producen efectos aversivos. Estos ltimos eiectos podran estar relacionados con
la reduccin de la actividad dopaminrgica que se produce en el sistema mesolmbico en la abstinencia. Esto indica un
estado de dependencia a nivel de la respuesta de estas neuronas. La bsyueda de los opiceos se le hace entonces
necesaria al drogadicto para recuperar una neurotransmisin dopaminrgica normal y eliminar la disioria que acompaa
a la abstinencia.
Se conoce la existencia de claves ambientales que pueden influir en la adquisicin del habito de autoadministracin de
opiceos y en las posteriores recadas en su consumo. As, en estudios con animales se ha visto que un entorno
determinado puede potenciar efectos locomotores estimulantes, incluso en ausencia de los opiceos que normalmente
producen estos efectos. Esta situacin tambin se produce en humanos, y est asociada a una determinada habitacin o
lugar al igual que ocurre con otras drogas.
Por otro lado, es interesante resaltar el que otras drogas relacionadas o no con los opiceos pueden proporcionar
poderosos incentivos para el mantenimiento de la adiccin a la herona. Por ejemplo, la administracin de morfina o de
anfetaminas reestablece en las ratas la necesidad del consumo de herona.
La repetida administracin de los opiaceos puede conducir a tolerancia o a sensibilizacin, tanto de sus propiedades
depresoras como de diversos efectos especficos como los analgsicos y los motores. La sensibilizacin
comportamental parece estar relacionada con la activacin en el area tegmental ventral de las neuronas dopaminrgicas.
Siempre se ha pensado que la adiccin a los opiceos, pasada una primera etapa de obtencin de placer, era una
consecuencia de la necesidad de reducir los aspectos adversos de la abstinencia (hiperalgesia, calambres
gastrointestinales, dolor de musculos y de articulaciones, etc.). Sin embargo, se ha indicado recientemente que esta
adiccin podra estar relacionada con una dependencia psicolgica, caracterizada por un estado de animo depresivo y
disfrico, que sera contrarrestado por la administracin de la droga.

Tratamientos farmacolgicos
Entre los objetivos de este libro no se encuentra ver cules son los tratamientos farmacolgicos de la drogadiccion. Sin
embargo, hemos credo oportuno indicar en este capitulo algunos detalles de las estrategias seguidas en el caso de los
opiceos. Se trata de ilustrar la idea ya indicada anteriormente de que el adecuado conocimiento de las estructuras de
las drogas y de sus mecanismos de actuacin en el cerebro pueden darnos, la base terica necesaria para preparar las
estrategias de tratamiento mas idneas.
Si el receptor mu parece ser el sitio primario de actuacin de los opiceos, el uso de determinados agonistas o
antagonistas de dicho receptor podra contribuir a la desaparicin de los efectos de la droga. En el tratamiento
farmacolgico de la adiccin a opiceos se han utilizado generalmente dos tipos de estrategias. La primera usa
antagonistas como la naloxona. Esta sustancia, se utiliza normalmente en el tratamiento de la intoxicacin aguda con
opiceos, dado que se une al receptor impidiendo la unin de estos, lo que evita los posteriores efectos txicos de su
actuacin. Cuando se usa durante el periodo de retirada de la droga, acelera la aparicin de los sntomas de abstinencia,
lo que resulta bastante desagradable para el paciente.
La segunda estrategia consiste en el uso de una terapia de mantenimiento con metadona. La metadona es un agonista
opiceo con menor grado de adiccin y con una abstinencia menos severa. Una droga opicea es sustituida por otra

que, aunque no previene la adiccin, mantiene al drogadicto en una situacin socialmente ms aceptable en la que,
adems, la droga no necesita ser inyectada, lo que elimina los problemas asociados a esta forma de administracin. Otra
estrategia mas reciente utiliza la buprenorfina. Este compuesto, administrado inicialmente a dosis bajas, acta como
agonista, ejerciendo una accion semejante a la de la metadona. Posteriormente, al usarse a dosis altas, acta como
antagonista, bloqueando la actuacin de los opiceos. Los efectos desagradables que acompaan al tratamiento con
antagonistas son parcialmente mitigados por su actuacin inicial como agonista.
Dado que el compuesto especfico para el tratamiento de cada una de las drogas de abuso es difcil de encontrar, las
investigaciones se encaminana la bsqueda de frmacos que contribuyan a paliar al menos los efectos desagradables
que acompaan a la abstinencia a la droga. Por ejemplo, en el caso de los opiceos se utiliza clonidina, que es un
agonista adrenrgico 2. La figura 5 muestra el posible efecto de la clonidina en este tipo de tratamiento.
Figura 5. Papel de la clonidina en el Locus ceruleo sobre la abstinencia a opiaceos.
NORMALIDAD

OPIACEO

OPIACEO
NEURONA
NA

NEURONA
NA

NEURONA
OPIOIDE

NEURONA
OPIOIDE

RESPUESTA
POSTINAPTICA

RESPUESTA
INHIBIDA

ABSTINENCIA+CLONIDINA

ABSTINENCIA

CLONIDINA

NEURONA
NA

NEURONA
NA

NEURONA
OPIOIDE

RESPUESTA
AUMENTADA

NEURONA
OPIOIDE

La posible explicacin al uso de este compuesto est relacionada con el papel jugado por el locus cerleo en la
abstinencia a opiceos. La liberacin de noradrenalina por las neuronas procedentes de este ncleo es modulada por los
opioides endogenos, que actan sobre receptores situados en las neuronas noradrenrgicas. Los opiceos actan a
travs de esos receptores inhibiendo la liberacin de noradrenalina. Esto aumenta la sensibilidad de los receptores
postsinpticos para tratar de mantener el mismo nivel de actividad neuronal noradrenrgica. La interrupcin en la
administracin de estos opiceos debera recuperar la capacidad normal de liberacin de noradrenalina. Pero como los
opiaceos inhiben la sntesis de los opioides endgenos, estos ltimos presentan una concentracin disminuida, lo que
impide la reduccin de actividad noradrenrgica que tendra lugar en condiciones fisiolgicas normales. La
noradrenalina aparecera en cantidacles mas elevadas y acta sobre un receptor que esta hipersensibilizado. Esto origina
una elevacin pronunciada de la actividad noradrenrgica, que podra ser la responsable de parte de los efectos
producidos por la abstinencia. Al ser la clonidina un agonista de los receptores adrenrgicos presinapticos 2, su
actuacin inhibe la liberacin de noradrenalina. El resultado es una disminucin de la actividad noradrenrgica en las
regiones donde proyectan las terminales procedentes del locus cerleo, lo que disminuye las manifestaciones de la
abstinencia relacionadas con este neurotransmisor. Sin embargo, la utilizacin de la clonidina en el sndrome de

abstinencia a opiceos en pacientes con dependencia a varias drogas debe hacersecon precaucin. En estos pacientes la
clonidina puede enmascarar algunas de las senales iniciales comunes a los de la abstinencia de los hipnticos sedativos,
como taquicardia, hipertensin, sudor y temblores, lo que podra producir la manifestacin de sndromes psicticos ms
graves. Tambin la accin hipotensiva de la clonidina hace desaconsejable su uso en algunos casos.

4. Psicoestimulantes
Introduccin
Se conoce con el nombre de psicoestimulantes un conjunto de sustancias que actan modificando el estado de alerta del
individuo. Su ingestin aviva el tono general del organismo y agiliza la capacidad de comprensin. En esta propiedad
se basa el uso de los estimulantes para aumentar el rendimiento intelectual y mantener activo el sentido de alerta en
circunstancias en las que es necesario un intenso y/o prolongado esfuerzo mental o fsico. Estos compuestos son usados
por quienes aprovechan sus propiedades estimulantes para prevenir el sueo o la fatiga en periodos que requieren de
una actividad sostenida, o por aquellos otros que quieren mejorar su capacidad atltica o mental.
Tambin son utilizadas para elevar el estado de nimo en circunstancias asociadas al aburrimiento o la depresin. Al
finalizar los efectos de la droga, el adicto puede dormir largos periodos de tiempo y despertar deprimido y hambriento.
Para curar esta depresin suele recurrir de nuevo a Los estimulantes. Esto puede conducir a ciclos de administracinretirada acompanada de depresin, que van aumentando la necesidad de administracin de la droga.
Se consideran dentro de este grupo la cocana, anfetamina, dextroanfetamina, metanietamina, metilfenidato,
fenmetrazina, caiena, dietilpropion, fenfluramina, fentermina y clorfentermina.
Los efectos producidos por estos compuestos varan en funcin del estimulante utilizado, lo que indica la existencia de
diferentes mecanismos de actuacin en el cerebro para cada uno de ellos. Por ejemplo, la euforia producida por la
cafena es mucho menor que la debida a las anfetaminas o a la cocana. Estas diferencias aparecen incluso entre
sustancias que como la cocana o las antetaminas ejercen efectos sobre el cerebro difcilmente discernibles entre s.
Aunque ambas elevan el estado de nimo y quitan el apetito, se sabe que no tienen los mismos receptores cerebrales.

Uso y abuso de la cocana

En este capitulo vamos a considerar la cocana y las anfetaminas, mientras que la cafena y las dems xantinas sern
estudiadas en el capitulo dedicado a las drogas legales. La cocana ha sido ampliamente consumida debido en parte a la
idea de que no produca ninguno de los efectos adversos atribuidos a otras drogas de abuso. Se esta demostrando que
esta idea es falsa, dados los problemas que van apareciendo entre sus consumidores y a que su gran poder adictgeno
dificulta el abandono de su consumo;
Fue usada por los indios de Amrica Central y de los Andes mucho antes de la creacin del Imperio Inca. Los incas
restringieron su consumo a la nobleza y al clero. Su uso facilita la realizacin del trabajo en las penosas condiciones
inherentes a las grandes altitudes. Las hojas producen los mismos efectos mentales que la sustancia pura, pero su
masticacin da lugar a un paso enlentecido desde el estmago a la sangre, por lo que su entrada y actuacin sobre el
cerebro es mas paulatino y menos intenso que el producido por la inyeccin o inhalacin de la cocana extrada de las
hojas y vendida en forma de polvo.
Los espaoles, que la suministraban a los indios para incrementar su rendimiento en las minas, la trajeron a Europa en
el siglo xvr. El neurlogo italiano Pedro Mantegazza public a mediados del siglo XlX un ensayo sobre la hoja de coca
en el que indicaba alguna de las sensaciones que su consumo le haban producido, entre las que se encontraban la
euforia general, el aumento de la fuerza muscular, un sentimiento de creciente agilidad, un suave fluir de las ideas,
placidez y un delicioso estado de alerta. Albert Nieman aisl la cocana a mediados del siglo diecinueve. A fi-nales de
dicho siglo se hizo famoso el denominado vino-Mariani, en el que la droga apareca mezclada con vino, del que era
destacable su delicioso sabor. La sustitucin del vino por agua de soda dio lugar a la apari cin de la coca-cola.
Descubiertos los efectos adictgenos de la coca, esta fue sustituida por cafena. Es curioso sealar que al inspirarse su
creador en las propiedades psicolgico-medicinales atribuidas al vino-Mariani, la coca-cola fue inicialmente vendida
(al igual que ocurra con dicho vino) no slo como estimulante sino como un producto medicinal.
Dentro del campo de la medicina, Sigmund Freud recomendo el uso de la cocana para el tratamiento de la histeria, la
depresin, la hipocondra y los desrdenes digestivos. Al final del siglo pasado, Karl Koller descubri sus propiedades
de anestsico local y describi su uso en operaciones oftalmolgicas, siendo el primer anestsico local utilizado
eficazmente en diversas areas de la ciruga menor como la ocular y la dental. El xito en el uso de la cocana como
anestsico dio lugar a una investigacion exhaustiva a la bsqueda de derivados o compuestos parecidos que
mimetizaran o incluso mejoraran los efectos anestsicos evitando los adictivos. La procana y sus derivados, que fueron
introducidos en 1905, siguen siendo bsicos para la anestesia local.

La combinacin de herona y cocana (speedball) fue popular entre las fuerzas americanas durante la guerra de
Corea. Esta combinacin de un psicoestimulante con un opiceo y en la que se mezclaban los efectos de ambas drogas
ha seguido siendo popular posteriormente. Tambin se toma la cocana en forma de base libre (crack). Este
producto se obtiene por disolucin en agua, cuyo pH se alcaliniza, extrayndose con ter o cloroformo, que es
evaporado posteriormente. El resultado es la base libre, que es ms voltil. Su absorcin por los pulmones es lo
suficientemente rpida para conseguir una elevacin de sus niveles en plasma similar a los obtenidos por su aplicacin
intravenosa.
Tanto la administracin intravenosa de cocana, como el uso del crack en cigarros son mas peligrosos para la salud que
la inhalacin nasal de la droga. La concentracin mxima de cocana en sangre aparece mucho antes que con los otros
mtodos de administracin. El acortamiento del tiempo de comienzo de su actuacin puede estar relacionado con el
aumento de sus efectos nocivos.

Efectos producidos por la cocana

Ahora se sabe que la cocana es un fuerte adictgeno y que desarrolla dependencia. Sus sntomas ms importantes se
manifiestan en forma de alteraciones del estado de nimo, por lo que se considera que su abstinencia es ms psicolgica
que fisiolgica. las manifestaciones asociadas a la abstinencia (hipersomnolencia, disforia, anergia y depresin) son me
nos dramticas que las asociadas a otras drogas como los opiceos o el etanol, por lo que sus consumidores no se dan
cuenta inicialmente de su dependencia a la droga. A dosis bajas aumenta la actividad locomotora, mientras que a otras
ms elevadas da lugar a comportamientos estereotipados. El uso de concentraciones an ms altas produce
convulsiones y pueden conducir a la muerte.
La cocana altera tanto los comportamientos condicionados como los no condicionados, y es un fuerte reforzador de su
propio uso. Su accin sobre la neurotransmisin dopaminrgica es el determinante primario de sus efectos reforzadores.
Esta accin se produce sobre las neuronas dopami-nrgicas procedentes del area tegmental ventral, que median las
propiedades reforzadoras de las drogas de abuso. Se ha demostrado que la cocana es una de las drogas con mayor
capacidad de reforzamiento. Los primates y las ratas tienden a autoadministrarse la droga hasta quedar totalmente agotados. En humanos, se ha descrito que un adicto a la cocana puede ilegar a inyectarse hasta veinticinco veces en un da.
Los efectos secundarios que acompaan a su uso son psicosis, taquicardia, fallos cardiacos y el riesgo del SIDA,
cuando se comparten las jeringuillas utilizadas para su inyeccin. La repetida administracin de cocana desarrolla
tolerancia y sensibilizacin. La sensibilizacion puede jugar un importante papel en los ataques de pnico, en la paranoia
y en la letalidad inducidos por la administracin de cocana. La sensibilizacin puede depender de un entorno
determinado, como se observa en experimentos realizados con ratas, en las que el aumento de actividad motora debida
a la droga es ms bajo cuando se les cambia el lugar donde se realiza la inyeccin. El desarrollo de tolerancia pue de
jugar un importante papel en el progresivo aumento de las dosis que necesitan los adictos.
Junto con los opiceos y el alcohol, la cocana es la droga de abuso de la que ms datos moleculares disponemos. Tras
su inyeccin aguda parece inhibir la recaptacin de catecolaminas y de serotonina. Su unin al trans-portador de
dopamina produce un cambio conformacional en ste, que disminuye su afinidad por dopamina, con lo que disminuye
su recaptacin. El aumento de dopamina en el espacio intersinptico produce diversos efectos como pueden ser la
inhibicin de la sntesis de dopamina o la inhibicin de la liberacin de neurotransmisores por parte de las clulas
postsipnpticas en caudado, ncleo accumbens y corteza prefrontal medial. La inhibicin de la recaptacin de
serotonina en el rafe dorsal y de norepinefrina en el locus cerleo pueden ser los responsables de la inhibicin de la
actividad neuronal que se produce en dichas reas. El efecto de la cocana sobre el transportador de norepinerrina puede
contribuir a algunas de SUS acciones nocivas sobre el sistema cardiovascular, que incluso pueden Ilegar a ser letales.
El bloqueo del receptor de serotonina puede tener un efecto sobre las clulas dopaminrgicas del area tegmental
ventral, dado que este area recibe neuronas serotoninrgicas procedentes de los ncleos de Rafe. El que estas acciones
de la cocana se realicen sobre varios transportadores de monoaminas puede explicar por qu los bloqueantes
especficos del transporte de dopamina son incapaces de mimetizar todos los efectos producidos por esta droga.
Los cambios producidos en la dinmica de la neurotransmisin dopaminrgica tras la administracin de cocana se
producen tanto en la va mesolmbica como en la negro-estriatal. La alteracin de esta segunda va estara relacionada
con los efectos motores observados tras su administracin, mientras que la de la primera lo estara con sus efectos
reorzadores. El resultado parece ser una disminucin en la neurotransmisin dopaminrgica, cuyo origen podra
radicar en la prdida de sensibilidad que se produce en los autorreceptores que regulan la actividad presinptica. La
alteracin de la funcionalidad de estos receptores dopaminrgicos podra estar relacionada con el desarrollo de
tolerancia.

Los efectos txicos producidos por la administracin crnica de cocana, pueden involucrar la participacin de
aminocidos excitatorios como el glutmico. Se ha visto que un subtipo de receptor para glutamato, de-nominado Nmetil-D-aspartato (NMDA), puede modular la actuacin de la dopamina, as como estar implicado en el desarrollo de
tolerancia. Otros estudios apuntan a que la serotonina pueda contribuir a un efecto aversivo de la cocana, que limite su
autoadministracin, con lo que diversos agonistas o antagonistas serotoninrgicos podran participar en la eliminacin
de la adiccin a cocana.

Anfetaminas
Las anfetaminas pertenecen al grupo de las denominadas drogas de diseo, dado que se sintetizan en el laboratorio.
Fueron obtenidas durante la bsqueda de compuestos parecidos a la adrenalina. Esta hormona, que es secretada por las
glandulas suprarrenales en situaciones de estres o de tensin, acta como un dilatador bronquial, lo que permite una
respiracin ms rapida y profunda.
Sin embargo, su uso como remedio contra el asma no tuvo xito, dada su rpida degradacin en el estmago e intestino,
as como su baja absorcin en sangre. Por este motivo la investigacion se reorient a la bsqueda de derivados ms
estables y fcilmente absorbibles. Un compuesto con estas caractersticas, la efedrina, fue aislado de la planta china del
desierto Ma Huang (Ephedra vulgaris) durante la bsqueda de sustancias que sirvieran para el tratamiento del asma.
Posteriormente se sintetiz un anlogo de la efedrina, el d,l-fenil-isopropilamina, al que se denomin anfetamina o
benzadrina. Su ismero dextrgiro, dextroanfetamina, fue probado en clnica en 1930. La anfetamina preparada en forma voltil fue muy vendida para los asmticos a finales de los treinta y durante los cuarenta. Al poder comprarse sin
receta, fue muy utilizada como droga recreacional. A finales de los aos treinta se populariz entre los es tudiantes
americanos para la preparacin de sus exmenes. Fue muy usada en la segunda guerra mundial tanto por los alemanes y
japoneses como por los aliados.
Es muy conocida la adiccin anfetamnica que se produjo en Japn durante la posguerra, debido al anuncio y venta
masiva de los excedentes de anfetaminas producidas durante la segunda guerra mundial. Tambin lo es la erradicacin
de su consumo tras las medidas tanto penales como de concienciacin llevadas a cabo entre la poblacin japonesa. A
finales de los sesenta se extendi su uso en la ciudad de San Francisco entre grupos hippies, siendo a veces combinado
con LSD para aumentar los efectos placenteros conseguidos con este ltimo. En lugar de ingerirlo oralmente se lo
inyectaron intravenosamente, lo que aunque proporcionaba un inicio ms rpido de la euforia, daba lugar a una rpida y
profunda cada en la depresin. La tolerancia se alcanzaba mucho ms rpidamente, lo que les llevaba a ingerir dosis
cada vez mayores, con lo que se agravaba aun ms el cuadro clnico.
El hielo (Ice) se ha considerado como la droga de los noventa. Es una forma pura de clorhidrato de (+)
metanfetamina, y es muy peligroso debido a su pureza y a que puede ser inhalado. Por va nasal, la droga causa un
efecto similar al de una dosis intravenosa y los efectos son mucho ms intensos que cuando es ingerida por va oral.
Esta ruta de autoadministracin permite una rpida absorcin en sangre, desde donde pasa rpidamente al cerebro,
evitando su paso por rganos que como el hgado reduciran la proporcin enviada al cerebro. El mecanismo de
actuacin difiere del de la cocana, pero el efecto estimulante es muy parecido.

Efectos de las anfetaminas

Los sntomas clnicos producidos por la administracin de las anfetaminas son bastante similares a los asociados a la
cocana. Sin embargo, la duracin de su accin es ms larga, aunque produce rpidamente tolerancia. Los principales
efectos mentales que ambas provocan son el estado de alerta y la euforia, la supresin del apetito y spicosis. Inmunizan
temporalmente contra la fatiga y dotan al sujeto de una resistencia fsica y mental muy superior a la normal.
Cuando su uso es crnico, y debido a la tolerancia, el progresivo aumento en las dosis de anfetaminas puede dar lugar a
una psicosis anfetamnica con sntomas muy parecidos a los de una esquizofrenia paranoide aguda. Se caracteriza por
alucinaciones auditivas, a diferencia de los pacientes que presentan psicosis por intoxicacin organica (p.e., el alcoholismo) que tienen alucinaciones visuales. Los que padecen delirium tremens ven vvidas y espantosas imgenes,
extranos y fugaces animales o absurdas formas geomtricas.
Las concentraciones muy elevadas tanto de anfetaminas como de cocana causan la muerte por supresin de la uncin
cardiaca o de la funcin respiratoria.
La accin de las anfetaminas sobre el sistema de recompensa cerebral se ha asociado a su capacidad de actuacin sobre
el sistema dopaminrgico mesolmbico. Se produce una liberacin de dopamina en el ncleo accumbens, que
contribuye a la propiedad de reforzamiento asociado al consumo de estas drogas.
Las anfetaminas exhiben un amplio rango de actividades farmacolgicas, la ms importante de las cuales est
relacionada con las catecolaminas. Anfetamina y metanfetamina son sustratos para los transportadores de

catecolaminas, que las introducen al interior de la neurona. Una vez all, inhiben el almacenamiento en vesculas de las
catecolaminas y su degradacin por la MAO, aumentando los niveles citoplsmicos del neurotransmisor. Este es
liberado al espacio intersinptico, donde activa el receptor postsinptico. El efecto neto de estas acciones es aumentar la
actividad de las neuronas catecolaminrgicas.
La actuacin de las anfetaminas es estereoespecfica; el enantimero (+) es entre dos y cinco veces ms potente que el
enantimero (-). La depleccin de las catecolaminas de su terminal o la disminucin de los receptores postsinpticos
pueden ser el origen de la depresin que a veces aparece en los consumidores tras el uso repetido de la droga.
Las anfetaminas tambin alteran la actividad neuronal serotoninrgica. La accin de estas drogas sobre cada una de
estas vas neuronales parece modular diferentes aspectos comportamentales. As, la depleccin de las catecolaminas o
la destruccin de las rutas catecolaminrgicas bloquea tanto los comportamientos estereotipados como la hiperactividad
en el animal. Sin embargo, cuando la depleccin se realiza selectivamente sobre la norepinefrina, se reduce la actividad
motora, pero no se previene la aparicin de comportamientos estereotipados.
Su actuacin sobre la liberacin de catecolaminas va a incidir tanto sobre el sistema nervioso central como sobre el
perifrico. En este ltimo, la noradrenalina es el neurotransmisor del sistema nervioso simpatico, cuya estimulacin
inicia una serie de sucesos de preparacin para una emergencia, como por ejemplo la denominada respuesta de lucha o
de escape. Esta respuesta incluye procesos como la broncodilatacin o el incremento de la funcin cardiaca y de la
presin sangunea. En el sistema nervioso central la dopamina est asociada con el humor, excitacin, movimientos
motores y regulacin del apetito.
La repetida exposicin a altas dosis de anfetaminas puede producir neurotoxicidad. La toxicidad se asocia con la
masiva liberacin de dopaminal pero no se conoce bien el mecanismo. Una hiptesis es que la dopamina liberada se
oxida a un metabolito txico como la -hidroxi-dopamina, que destruira la terminal sinptica. El mecanismo de
toxicidad puede ser ms complejo e implicar la participacin de aminocidos excitatorios como el glutamato. Cuando
hablemos de las drogas alucingenas trataremos de explicar con ms detalle este mecanismo de degradacin neuronal.
Dada su alta lipofilicidad, las anfetaminas penetran rpidamente en el cerebro, actuando en un plazo de segundos
cuando la administracin es intravenosa. Su mecanismo de degradacin difiere marcadamente del de la cocana. La
cocana es un dister que es rpidamente hidrolizado en el plasma, por lo que su vida media es corta. Por el contrario,
una importante proporcin de las anfetaminas es eliminada sin modificarse. El resto es metabolizado por enzimas cuya
distribucin y actividad son mucho ms limitadas, por lo que su vida media es ms larga que la de la cocana. Dada su
alta vida media, la repetida administracin de dosis altas produce una sustancial acumulacion de la droga. Entre los
metabolitos activos de anfetamina y metanfetamina se incluyen los derivados de eiedrina. El me tabolismo de la
metanfetamina genera p-hidroximetabolitos que son farmacolgicamente activos y se acumulan despus de varias
tomas sucesivas de altas dosis.
La larga duracin de la presencia de las anfetaminas en el cuerpo aumenta los problemas mdicos asociados a estas
drogas. Por ejemplo, a causa de los elevados periodos de exposicion los ninos nacidos de adictos a la metanfetamina
presentan importantes problemas de desarrollo. Adems de los problemas que aparecen en el nacimiento, muestran
posteriormente problemas de tipo neurolgico y social.

5. Alucinogenos clsicos, anfetaminas

metiladas y cannabis
Introduccin
Los alucingenos han sido usados por los seres humanos desde hace mucho tiempo y se han asociado a culturas muy
diferentes. Estos compuestos han sido obtenidos a partir de muy diversos tipos de sustancias naturales que van desde la
planta del camo, denominada cannabis sativa y que ha sido utilizada en pases tan diferentes entre s como China,
India o Italia hasta hongos como amanita muscaria en Europa o psilocybe mexicana en Mxico. De la planta del
camo se obtienen los cannabinoides y del cactus del peyote se obtena la mescalina en las culturas precolombinas.
Est; sustancia fue empleada durante siglos en las ceremonias religiosas de los indios meiicanos, y ha perdurado hasta
nuestros das en sus ritos religiosos Entre los alucingenos y las anfetaminas metiladas se encuentran la die tilamida del
cido lisrgico (LSD), psilocibina, dimetil triptamina (DMT), die tiltriptamina (DET), mescalina, 2,5 dimetoxi-4metilanfetamina (DOM o STP metilen dioxianietamina (MDA)y metilen dioximetanfetamina (MDMA). En tre los
compuestos relacionados con el cannabis estan la marihuana, el hachs y el tetrahidrocannabinol.
El sndrome clnico producido por los alucingenos clsicos como el LSD y la mescalina incluyen sntomas
perceptuales, somticos y psicolgicos. Se producen alteraciones de la percepcin sensorial, del sentido de tiempo y del
espacio, y del sentido del yo. Los sntomas son bastante variables y vienen incluidos por la predisposicin personal de
cada individuo. Hay una disminucin de los patrones lgicos del pensamiento y una tendencia a conclusiones ilgicas,
pero que al consumidor le parecen normales.
Tambin se producen alteraciones del estado de nimo, dificultad en la ex
presin de los pensamientos, distorsin del sentido del tiempo, sensaciones parecidas a pesadillas y alucinaciones
visuales. Puede haber tambin experiencias desagradables, imgenes terrorficas o inquietantes e incluso pensamientos
paranoicos. Adems, hay una prdida del control de la coordinacin motora, de las emociones o de la funcin
intelectual que pueden llevar a situaciones que van de la confusin a la clera o al pnico. Las alteraciones provocadas
por estas sustancias afectan la consciencia de quienes las toman, distorsionando las percepciones recibidas por el sujeto.
Sin embargo, existen sutiles diferencias entre los efectos de las diferentes sustancias psicodlicas. Por ejemplo, la
mescalina proporciona una experiencia visual ms sensible, mientras que el LSD produce un efecto ms pronunciado
sobre el sentido del propio yo.
Uno de los ms increbles cambios perceptuales producidos por las drogas psicodlicas recibe el nombre de sinestesia.
Consiste en una transmutacin de las sensaciones, con lo que las percibidas por el tacto pueden experimentarse como
sonido, las sonoras como visin y as sucesivamente. Quiz el mayor peligro de las drogas psicodlicas es que pueden
iniciar una enfermedad mental de larga duracin. Algunos individuos presentan graves depresiones psicticas, que
pueden llegar a ser irreversibles, otros presentan sntomas esquizofrnicos, que aparecen a veces tras una sola ingesta.
A otros el terror y la confusin mental producidos les empuja al suicidio.

Principales componentes de este grupo

La psilocibina y la psilocina fueron aisladas del psilocybe mexicana por Hoffmann. La primera es el derivado
fosforilado de la segunda. El grupo fosfato se pierde rpidamente por deiosforilacin en el organismo, por lo que la
psilocina es la responsable ltima de los efectos psicoactivos de estas drogas. La elucidacin estructural de estos
compuestos permiti comprobar su relacin estructural con serotonina. Sus eectos son muy parecidos a los del LSD.
El LSD fue sintetizado en 1938 por HoCmann, modificando qumica-mente el cido lisrgico obtenido a partir del
cornezueio de centeno. Des-pus de diversos intentos de utiliracin teraputica se hizo famoso por su amplia utilizacin
con fines recreativos durante los aos sesenta. Pronto aparecieron datos sobre las reacciones trgicamente adversas de
su consumo. Muchos individuos se suicidaron a causa de las engaosas ideas e ilusionantes percepciones provocadas
por la droga. En algunos casos producia esquizofrenia. Una proporcin significativa de sus consumidores crnicos
presentaban un deterioro, al parecer irreversible, de sus procesos mentales. La mescalina fue aislada del peyote y
present una estructura parecida a la de la dopamina. Alguno de los sntomas que acompaan a su con-sumo son
parecidos a los producidos por el LSD, mientras que otros se asemejan mas a los de cocana o anietaminas. La
mescalina es el prototipo de las denominadas feniletilaminas metiladas. Estos compuestos empezaron a ser sintetizados

a principios de este siglo. Su diseo y sntesis se fue incrementando progresivamente ante la existencia de un mercado
creciente. El objetivo era la produccin de un alucingeno estimulante que produjera un sndrome con una mezcla de
los sntomas de los alucinogenos clsicos y de las anfetaminas, basndose en la posibilidad de variar las propiedades
del compuesto obtenido, al sustituir determinados radicales qumicos por otros. Si se hubiera tratado de sustancias
legales el anuncio para su venta podra haber sido el de PLACERES AL GUSTO DEL CONSUMIDOR. Estos
derivados de las anfetaminas, junto con los de los opiaceos, se de-nominan drogas de diseo. Ya se habl en el
captulo de los opiaceos sobre los derivados del Fentanyl, que son un ejemplo de derivados metilados de opiceos. los
derivados de las anfetaminas son productos de facil diseo y de baio coste. Pequeas alteraciones en la frmula original
permiten a los traficantes evitar la inclusin de estos productos en las listas prohibidas. Es-tas drogas actan como
estimulantes del sistema nervioso central provocando eiectos euiorizantes.
Provocan hiperactividad intelectual, acompaada posteriormente de de-sorientacin y en ocasiones de cuadros de
delirio. Tambin se sufren trastornos del humor que van desde la euforia a la depresin, pasando por la ansiedad, as
como seudopercepciones pticas (luces, brillos, resplandores), auditivas (ruidos, sonidos, msicas)o corporales.
Sus consumidores las consideran inocuas, y al ingerirse por va oral,se evita la necesidad de su inyeccin. Cuando se
deian de consumir produ-cen eiectos depresivos y psquicos. Su consumo prolongado puede origi-nar psicosis o brotes
esquizoirenicos.
En el dcada de los 60 se sintetizaron en California dos anfetaminas metiladas, conocidas como DOM y MDA. El
DOM, adquiri notoriedad a finales de los sesenta por su rpida difusin en San Francisco y los malos viajes
asociados a su prolongado consumo. El MDA se conoce tambin como amor, droga del amor, droga suave de
Amrica,, o Acid House. Ms recientemente se ha sintetizado el MDMA, tambin Ilamado extasis XTC MADAM o
ADAN y el bromo-DMA Otras drogas de este grupo son: el MDEA, conocido como Eva, Mujer, Medea o
Anfe tamina Palma de Mallorca; el PMA, conocido como Death, Droga de la muerte o Muerte. El mas
potente y peligroso del grupo es el Eufo-ria, Rhapsody, Spectrum, Night, Cityo Country. El MDMA es
una de las drogas ilegales con mayor incremento de popularidad en los ultimos aos. Ha sido considerada entre sus
consumidores respecto a las consecuencias de su uso como muy inocua, aunque esta idea no es exacta a la vista de las
evidencias tanto clnicas como neuroqumicas que estn obtenindose en la actualidad.
El MDMA fue patentado en 1914 para ser usado en la supresin del apetito, pero no lleg a comercializarse. En los
setenta fue utilizado en pequea escala por los psiquiatras para facilitar la psicoterapia al suponer que rom-pa las
barreras con sus pacientes. Sin embargo, su uso se extendi y se hizo popular como droga recreativa. Fue prohibido en
Estados Unidos y en el Reino Unido a mediados de los ochenta por su potencial de abuso, la ausencia de aplicaciones
teraputicas y la posibilidad de que pudiera causar neurotoxicidad.
Produce una mezcla de efectos estimulantes parecidos a los originados por la anfetamina y por los alucingenos. Sus
consumidores muestran un incremento de la actividad, una elevacin del estado de nimo y alteraciones en la
percepcin. En algunos casos puede producir efectos secundarios adversos como hipertermia, deshidratacin,
alteraciones de la funcin cardiovascular, arritmia e hipertensin. Se producen varios casos anuales de muerte a
consecuencia de su ingesta, debido a la elevacin de la temperatura y la deshidratacin, que producen hemorragia y
coagulacin intravascular.

Mecanismos de actuacin
La toxicidad aguda o crnica producida por los alucingenos o por las anfetaminas metiladas, no es an bien conocida.
Se ha propuesto que los alucingenos clsicos actan sobre las neuronas serotoninrgicas. Por ejemplo, el LSD inhibe
la liberacin de serotonina al unirse a los receptores presinpticos de este receptor. La consiguiente inhibicin de la
actividad se rotoninrgica produce la desinhibicin de otras rutas bajo su control. El que la serotonina est implicada en
el control de las sensaciones, el sueo, la atencin y el estado de nimo, podra explicar la accin del LSD y los otros
alucingenos sobre estas crticas funciones cerebrales. Tambin se ha descrito que el LSD y las anfetaminas metiladas
actan sobre las neuronas dopaminrgicas.
Desde un punto de vista qumico todas las drogas psicodlicas ms importantes guardan un estrecho parecido con los
neurotransmisores serotonina, norepinefrina o dopamina. Dos de los anillos del LSD son idnticos al anillo de indol de
la serotonina, y la cadena lateral de esta ltima es idntica a otra parte del LSD. La estructura de la mescalina se parece
ms a la de norepinefrina o a la de dopamina. Psilocina, psilocibina y dimetilitriptamina son muy parecidas a la
serotonina.
Como ejemplo del mecanismo de actuacin de estos compuestos vamos a describir el del MDMA, dado que
disponemos de muchos datos sobre cmo altera la funcionalidad cerebral. Acta como agonista indirecto de serotonina,
facilitando su liberacin e inhibiendo su recaptacin, lo que aumenta la presencia del neurotransmisor en dicho espacio

intersinptico. Modula la accin de la serotonina liberada al unirse a los receptores serotoninrgicos 5HT2, que
parecen ser de gran importancia para la actuacin de las drogas alucingenas clsicas como el LSD. Su unin a
receptores adrenrgicos a2, puede estar relacionada con algunos de los eiectos cardiovasculares atribuidos a la droga.
El MDMA inhibe la liberacin de dopamina en las neuronas dopaminrgicas de la va nigroestriatal, de una forma
indirecta a travs de la liberacin local de serotonina. Este efecto podra estar relacionado con los efectos estimulantes
asociados al MDMA.
Aunque no est claro si el MDMA es adictivo, la depleccin de los almacenes de serotonina puede conducir a
depresin y anhedonia, y estos sentimientos pueden aumentar su consumo. No se conocen las consecuencias a largo
plazo de su uso, pero existen diversos estudios con animales que podran relacionarse con las alteraciones
comportamentales observadas en sus consumidores. Se ha visto una degeneracin de algunas neuronas serotoninergicas
en roedores y en primates no humanos despus de su administracin prolongada. El mecanismo propuesto para explicar
cmo puede el MDMA alterar las terminales serotoninrgicas podra ser similar al que ha sido postulado para la
destruccin de las terminales dopaminrgicas en la enfermedad de Parkinson y que en la forma postulada por M.
Rattray aparece recogida en la figura 6.
El MDMA se metaboliza a una estructura quinoide (el aducto con glutacion de dihidroximetanfetamina) que puede
entrar en las clulas nerviosas. Diversos procesos redox en los que participa este metabolito pueden producir radicales
libres de oxgeno, que inactivaran la triptano hidroxilasa y causaran daos a los componentes proteicos y lipdicos
de la terminal presinptica.
La unin del MDMA a los receptores serotoninrgicos 5HT2 podra incrementar la concentracin de calcio
citoplasmtico, que entre otras acciones podra incluir proteolisis y estrs osmtico, que tambin contribuiran a la
degeneracin celular. Esta prdida neuronal junto con la disminucin de los niveles de serotonina pueden ser
responsables de la aparicin de enfermedades neurosiquitricas a largo plazo, un ejemplo de las cuales podran ser los
casos recientemente descritos entre sus consumidores de psicosis paranoide crnica.
Figura 6. Mecanismo propuesto para la accion del MDMA sobre las neuronas serotoninergicas.

SEROTONINA

MDMA
(quinoide)

MDMA

Inactivacion de la
Triptofano-hidroxilasa

SEROTONINA
O2
RADICALES
LIBRES

TOXINAS

TRANSPORTADOR
SEROTONINA

TOXINAS

PROTEINA QUINASA C

RECEPTOR
SEROTONINA

IP3
Ca++
DAG

SEROTONINA

ESTRES
OXIDATIVO

Deterioro de la membrana
Disminucion de ATP
Disminucion del potencial de membrana
Proteolisis
Choque osmotico

DEGENERACION
DEL TERMINAL

Cannabinoides
Cannabis es el nombre que se da a los compuestos psicoactivos extraidos de la planta del cnamo cannabis sativa. La
marihuana es una de las drogas psicoactivas ms utilizadas en el mundo ocupando el cuarto lugar, detrs de cafena,
nicotina y alcohol. Aparece descrita en los antiguos textos indios, asirios y chinos, habiendo sido utilizada tambin por
los griegos y los judos. El cannabis produce efectos psicoactivos que dependen de la concentracin de las sustancias
farmacolgicamente activas que contenga, principalmente el tetrahidrocannabinol. La marihuana es el trmino con el
que se conoce a una preparacin relativamente dbil de cannabis, mientras que el trmino hachs se refiere a una
preparacin ms fuerte, al tener una mayor proporcin de tetrahidrocannabinol.
Tras la exposicin aguda a estos compuestos se describe una secuencia bifsica de estimulacin inicial y euforia
seguida de sedacin y tranquilidad. Aparecen, entre otras alteraciones, distorsin del sentido del tiempo, vrti-go o
aumento del apetito. Puede producir, como los alucingenos y las anfetaminas metilaclas, reacciones de pnico. Las
reacciones adversas del cannabis incluyen, ansiedad, miedo y un sentido de impotencia y perdida de control. Las
desilusiones incluyen pensamientos paranoides, confusin, despersonalizacin, amnesia temporal, labilidad emocional.
Altos niveles de intoxicacin pueden producir alucinaciones. Estas reacciones adversas son menos frecuentes que las
correspondientes a LSD, mescalina y psilocibina. Tambin existen algunas evidencias de alteraciones pulmonares y de
los sistemas inmune y reproductor.
No se dispone de muchos datos sobre los mecanismos neuroqumicos de actuacin del tetrahidrocannabinol. Pueden
estar implicadas las indolaminas y las catecolaminas. Los cannabinoides disminuyen ligeramente la concentracin de
norepinefrina y su metabolismo en cerebro y aumentan la de serotonina, mientras que disminuyen la de sus
metabolitos. Las alteraciones producidas sobre serotonina son similares a las producidas por LSD y otros alucingenos,
lo que sugiere un modo de accin comn. Interfiere con la actividad de la acetilcolina en estructuras lmbicas e
hipocampales, lo que puede estar relacionado con los efectos del cannabis sobre la memoria y la capacidad de
concentracin.
Se ha visto en ratas que el tetrahidrocannabinol aumenta la autoestimulacin elctrica intracraneal en el haz
prosenceflico medial, y tambin aumenta el eflujo presinptico basal de dopamina en ncleo acumbens y en corteza
prefrontal. Esto indicara su actuacin sobre el sistema de recompensa cerebral como reforzador positivo. Sin embargo,
estos resultados no son todava extrapolables a humanos porque esta prohibido.
Aunque se ha demostrado tolerancia tanto en animales como en humanos, esta desaparece rpidamente. La dependencia
fsica es muy dbil, y similar en muchos aspectos a la producida por dosis bajas de hipnticos-sedativos. Los sntomas
de abstinencia incluyen desasosiego, irritabilidad, agitacin, insomnio y alteraciones en el encefalograma obtenido al
dormir. Se han descrito algunos efectos sutiles sobre el desarrollo, como son la reduccin del peso o de la altura al
nacer, as como anormalidades en el sistema nervioso central. Los consumidores habituales parecen desarrollar un
sndrome amotivacional, caracterirado por pasividad, disminucin de la motivacin y preocupacin. No existen
evidencias de que produzca un dao cerebral orgnico permanente, pero alteraciones preexistentes de la persorialidad,
factores sociales y el uso de otras drogas, unido al uso regular de cannabis podra causar algunos cambios en la
personalidad, particularmente durante el periodo formativo que representa la adolescencia.

Posibles cannabinoides endgenos y sus receptores

A nivel molecular se ha visto que el tetrahidrocannabinol acta sobre un receptor cerebral inhibiendo la adenilato
ciclasa. Al desarrollarse la tolerancia, el tetrahidrocannabinol ya no es capaz de producir el mismo grado de inhibicin
que en condiciones normales. Se produce una desensibilizacin del receptor que es tiempo y dosis dependiente.
La sntesis de anlogos del tetrahidrocannabinol ha jugado un papel crtico en la caracterizacin y clonaje de este
receptor para cannabinoides. El receptor presenta una distribucin heterognea en el cerebro. La mxima densidad
aparece en los ganglios basales, hipocampo y cerebelo, siguindoles en importancia la corteza cerebral y el estriado.
Esta distribucin podra estar relacionada con alguno de los efectos de la marihuana. Su presencia en hipocampo y
corteza lo estara con el desacoplamiento cognitivo, en los ganglios basales y el cerebelo con la ataxia, e incluso la falta
de receptores en el tronco cerebral podra estarlo con la baja toxicidad de esta droga.
Se ha publicado recientemente el aislamiento en cerebro y la caracterizacin de una sustancia que podra actuar como
un cannabinoide endgeno. Esta sustancia se une a los receptores para cannabinoides antes descritos. Se ha
denominado anandamida que deriva de la palabra snscrita ananda (que significa en ese idioma felicidad,
arrohamiento o embeleso). Este nombre deriva de las funciones que esta sustancia podra tener en el organismo. Se
trata de una amida de la etanolamina con el cido araquidnico. Este tipo de amidas de acidos grasos estn emperando a
ser descritas en otros casos del metabolismo de los mamferos y podran jugar un papel biolgico an no conocido.

El disponer de ms datos sobre este receptor, as como de las sustancias endgenas que lo utilizan, puede conducir a un
mejor conocimiento sobre el abuso de marihuana en humanos y proporcionar nuevas estrategias teraputicas para el
tratamiento de su adiccin.

6. Tranquilizantes
Introduccin
El miedo, al igual que el dolor ha sido de gran valor para la supervivencia de los seres vivos, porque advierte al
organismo acerca del peligro. La ansiedad es un inquietante sentimiento de inseguridad que aparece en diversas
situaciones a lo largo de la vida. En algunas personas se manifiesta de forma excesiva y permanente, lo que puede
producir estados de angustia emocional incapacitante. Ello origina alteraciones en el comportamiento y puede incluso
conducir a una severa depresin. Esta fuerte ansiedad puede considerarse como una enfermedad, pudiendo tener un
origen gentico. Recibe el nombre de tranquilizantes un conjunto de sustancias que son Utilizadas para aliviar la
ansiedad. Sus principales representantes son los barbitricos y las benzodiacepinas. Todos ellos han sido producidos en
el laboratorio. Los primeros que se sintetizaron fueron los barbitricos. El hidrato de cloral fue usado como hipntico
en clnica en 1869. El barbital (veronal) lo fue en 1903, y el fenobarbital en 1912. En 1930 se sintetizaron el
pentobarbital y el secobarbital, que son muy utilizados como medicamentos inductores de sueo y son los dos
barbitricos ms comnmente usados como drogas de abuso.
Su actuacin parece producirse inhibiendo determinados aspectos de la actividad cerebral en los que participa el
neurotransmisor GABA. Esto proporciona una base molecular para tratar de explicar los efectos seda tivos,
anticonvulsivantes y relajantes de estos compuestos. Sin embargo, a dosis ms altas producen una depresin de centros
vitales, como por ejemplo los que regulan los reflejos cardiovasculares y respiratorios. La sobre dosis puede conducir a
un estado de coma o incluso a la muerte. Las concentraciones letales de estas sustancias no se diferencian
excesivamente de las utilizadas para producir sueo, por lo que son usadas por algunos suicidas.
Los barbitricos son sedantes cuyas acciones se parecen en parte a la del alcohol, que es tambin considerado como un
sedante. Los hay de accin rapida que se emplean para dormir y de accin lenta que se usan en el tratamiento de la
ansiedad. Desde hace tiempo se sabe que son adictivos, de ah que no se administren a los pacientes para su uso
continuado sino slo en cortos periodos de tiempo para resolver problemas concreto de agotamiento o crisis.
Su repetida administracin puede dar lugar a la aparicin de aturdimiento, confusin, desorientacin e incluso
alteraciones psicticas. Producen rpidamente tolerancia, dado que inducen la actuacin de enzimas hepaticas, que los
metabolizan principalmente por oxidacin a productos que son ms solubles en agua, por lo que son fcilmente
eliminados en la orina. Otro mecanismo de tolerancia es producido por la adaptacin neuronal al suministro crnico de
la droga.
Los barbitricos desarrollan tolerancia cruzada al alcohol, a los anestsicos gaseosos y a otros agentes sedantes, entre
los que se incluyen las benzodiacepinas. Producen una dependencia psicolgica que se manifiesta er un
comportamiento de bsqueda de droga que lleva a los consumidores a un peregrinaje por diferentes consultas cuando
el mdico que les trataba anteriormente debia de recetrselos.
La retirada abrupta del consumo de barbitricos, tras su ingesta en dosis altas, puede producir convulsiones y delirio.
Los sntomas de la abstinencia son ansiedad, inquietud, agitacin, temblor, calambres musculares, naseas y vmitos,
hipotensin ortostatica, insomnio, prdida de peso y a veces convulsiones.

Benzodiacepinas
Los compuestos mas ampliamente usados para combatir la ansiedad son las benzodiacepinas. La primera en
comercializarse a finales de los cincuenta fue la 1,4 benzocliacepina-clordiazepxido (librium). Posteriormente se han
sintetizado varios cientos de derivados de las benzodiacepinas que han sido ampliamente utilizadas por sus propiedades
ansiolticas, inductoras de sueno, anticonvulsionantes y de relajantes musculares. El diazepam (valium es la sustancia
mas utilizada en el mundo, despus del alcohol, para combatir la ansiedad. Aunque tanto el librium como el valium
alivian la ansiedad, tambin provocan somnolencia. Sin embargo, los pacientes se hacen tolerantes a este efecto en un
plazo de pocas semanas. Las benzodiacepinas hacen desaparecer la inquietud, el miedo y los sntomas fsicos asociados
a la ansiedad. Los pacientes se sienten ms relajados y duermen mejor. Suelen producir cansancio, aturdimiento y un
profundo sentimiento de indiferencia, que puede ser minimizado al modificar la dosis utilizada. Cuando se ingieren a
altas dosis se parecen a los barbitricos en su accin desacoplante de los aspectos psicomotores y de las funciones
mentales superiores. Entre sus consumidores suele producirse una depresin severa. La intoxicacin dbil o moderada
se parece a la producida por alcohol. Las series de nuevos compuestos que estn siendo sintetizados para actuar sobre el

receptor de benzodiacepinas, podran ser antagonistas clnicos en el tratamiento de la tolerancia al alcohol as como de
la toxicidad producida por las benzodiacepinas.
A diferencia de lo reseado para los barbitricos las dosis de benzoiacepinas normalmente utilizadas no son letales. Sin
embargo, estos compuestos pueden llegar a ser peligrosos dado que potencian los efectos depresivos del alcohol y de
los barbitricos. Por este motivo la combinacin de estas sustancias puede ser letal, como lo demuestran los diversos
casos escritos de fallecimiento tras su consumo.
Las benzodiacepinas, al igual que las dems drogas de este grupo, originan dependencia tanto fsica como psquica. La
fsica da lugar a los sntomas de la abstinencia que generalmente retrasan su aparicin despus de dejar de consumirlas.
Esto se debe a la larga vida de sus metabolitos, que prolongan por tanto sus efectos sobre el organismo. La dependencia
psquica se parece a la producida por los barbitricos y tambin conduce a la repeticin de su administracin, pero no
de una manera tan insistente como ocurra con estos ltimos. Por tanto la conducta de bsqueda de droga es mucho
ms suave que la que se produce para los barbitricos. Entre las manifestaciones ms frecuentes del sndrome de
abstinencia se incluyen: insomnio, ansiedad, sudoracin, anorexia, nauseas, vmitos, debilidad muscular, hipotensin
postural y temblores que empeoran con la ansiedad. En algunos casos aparecen convulsiones, Fiebre y psicosis. Esta
psicosis no se distingue prcticamente de la que acompaa al sndrome de abstinencia al alcohol y que se conoce como
delirium tremens. En cuanto a su uso como drogas de adiccin, un primer grupo de consumidores los toman para
combatir la ansiedad o las alteraciones del sueo. La tolerancia desarrollada por su uso diario hace que se aumenten las
dosis, lo que conduce al desarrollo de dependencia fsica. Un segundo grupo lo forman adolescentes que los usan para
obtener una intoxicacin parecida a la del alcohol. Un tercer grupo los usa para contrarrestar los efectos de la cocana o
de las anfetaminas. Los efectos producidos posteriormente por los sedativos llevan de nuevo a la toma de estimulantes,
con lo que el consumidor entra en un crculo en el que cada vez debe incrementar la cantidad administrada de ambos
tipos de compuestos.
Finalmente, algunas personas los usan para combatir los efectos de la abstinencia a alcohol o a opiceos. Las
benzodiacepinas han sido utilizadas en el tratamiento del sndrome de abstinencia al alcohol pero, debido a la tolerancia
cruzada existente entre ambas drogas, suelen necesitarse grandes dosis de estos compuestos para suprimir el sndrome.

Receptores cerebrales para las benzodiacepinas

Al igual que haba ocurrido previamente con los opiceos, se ha descrito la existencia de receptores para
benzodiacepinas en el cerebro. Este hallazgo permiti un importante avance en el conocimiento del mecanismo de ac
cin de las drogas hipntico-sedativas. Estos receptores aparecen principalmente en la corteza cerebral, hipocampo y
amgdala, y a ms bajas concentraciones en tlamo y tronco cerebral. Tambin se ha observado una estrecha
correlacin entre la afinidad de las benzodiacepinas por dicho receptor y su potencia clnica como ansiolticos.
Ante los datos obtenidos se produjo de nuevo entre los investigadores la pregunta anteriormente planteada sobre los
opiceos: iPor qu haba receptores para una sustancia exgena como las benzodiacepinas en el cerebro! iEstaban all
sin ninguna misin concreta o se unan a un neurotransmisor ya conocido o a alguna otra sustancia an por descubrir,
con el cual podra competir el frmaco exgeno por su receptor! Las benzodiacepinas actuaran sobre dichos receptores,
mimetizando o antagonizando los efectos de la sustancia an no identificada.
El estudio de la distribucin en el cerebro de los receptores para benzodiacepinas permiti observar que algunos
estaban concentrados en zonas del cerebro que regulan la conducta emotiva (sistema Imbico, y sobre todo amgdala),
mientras que otros lo estaban en corteza, por lo que podran ser responsables de las acciones sedantes de estas
sustancias. De todos estos datos pareca deducirse que estos receptores podran formar parte en condiciones normales
de un mecanismo natural de regulacin de los estados emocionales relacionados con la ansiedad y que estaran
alterados en los pacientes que sufren los sntomas de la ansiedad.
Posteriormente se vio que en cerebro estos receptores formaban parte de un complejo proteico, conocido como GABAA, que es uno de los subtipos de receptores para el neurotransmisor GABA. Las benzodiacepinas se unen a un sitio
especfico de este receptor, y en presencia de GABA potencian marcadamente el efecto fisiolgico mediado por este
neurotransmisor. El GABA aumenta la permeabilidad de la membrana neuronal al incloruro, lo que permite la entrada
de este in al interior de la neurona. Como resultado se produce un incremento del potencial negativo de la membrana
lo que conduce a la hiperpolarizacin de la neurona.
Tambin los barbitricos y otros compuestos ansiolticos y anticon-vulsivantes interaccionan con los receptores
GABA-A produciendo como resultado de su unin un aumento de la transmisin GABArgica. El etanol aumenta el
paso de los cloruros a travs de la membrana celular, de la misma forma que lo hacen los barbitricos. Sin embargo,
existen notables diferencias entre los mecanismos moleculares de actuacin de todas estas sustancias. Las
benzodiacepinas ejercen sus efectos en presencia de CABA, mientras que los barbitricos y el etanol pueden actuar

directamente sin necesidad de que este neurotransmisor est unido a su receptor. Esto podra estar relacionado con la
mayor toxicidad y el aumento del nmero de acciones secundarias de estas dos ultimas sustancias en comparacin con
los efectos producidos por las benzodiacepinas.
Se conoce cmo actan los tranquilizantes y el etanol sobre el receptor GABA-A. Como puede verse en la figura 7, este
receptor contiene sitios de unin, separados entre s pero prximos, para GABA y para benzodiacepinas. Otra
subunidad tiene sitios de unin para otras drogas sedantes, como el alcohol, los barbitricos y el meprobamato, as
como para los convulsivantes. Esta subunidad sedanconvulsivante puede interaccionar con la subunidad para
benrodiacepinas, lo que explica por qu los barbitricos pueden alterar la unin del valium a sus receptores. Esto quiz
pueda tambin explicar las interacciones letales, antes indicadas, que se producen a veces entre alcohol y barbitricos o
benzodiacepinas, as como la tolerancia cruzada que suele aparecer entre estos compuestos.
Figura 7. Resceptores que pueden unirse al receptor GABA-A.
R.BARBITURICOS
R.ESTEROIDES

R. CONVULSIVANTES

R.ETANOL

R.BENZODIACEPINAS

R.GABA
R.BETACARBOLINAS

Los intentos por encontrar la sustancia endgena, que utilice estos receptores no han dado an resultados positivos. Sin
embargo, existen diversas sustancias candidatas a cumplir dicha funcin. El ster etlico de la betacarbolina 3carboxilato, que ha sido aislada de orina humana, podra contribuir a la manifestacin de la ansiedad en situaciones de
agitacin o de estrs. Dado que los steres de betacarbolina antagonizan la accin del GABA sobre el transportador de
cloruros, su participacin en el desarrollo de la ansiedad podra consistir en una disminucin en la actividad
GABArgica en ciertas regiones cerebrales.
Tambin se ha aislado una familia de pptidos que compiten con las benzodiacepinas y las betacarbolinas en su unin
al receptor GABA-A. Uno de estos pptidos, que se conoce con el nombre de inhibidor de la unin del diazepam,
produce acciones proconflictivas en animales, luego podra ser un generador endgeno de ansiedad. Todos estos datos
sobre la actuacin de estas sustancias endgenas hace pensar que el receptor GABA-A puede estar implicado en la
creacin de la ansiedad normal en los humanos. La alteracin de la funcionalidad de este receptor o la presencia de un
exceso de carbolinas, del pptido inhibidor de la unin del diazepam, o de sustancias similares pudieran dar lugar a una
ansiedad anormal o estar relacionados con los sntomas que aparecen en el sndrome de abstinencia. En relacin con la
posible alteracin del receptor GABA-A se ha visto en animales de experimentacin que inmediatamente despus de
una situacin de estrs se produce un aumento compensatorio de la sensibilidad de estos receptores. Esta alteracin del
tono inhibitorio puede servir para atenuar los componentes fisiolgicos y quiza cognitivos del estres. Podra
representar un mecanismo de retrorregulacin homeostatico para enfrentarse al estmulo generador de miedo o de
ansiedad. Quiz los pacientes ansiosos podran tener disminuido el nmero o la capacidad de actuacin de estos
receptores, lo que justificara su hiperemocionabilidad o hipersensibilidad ante situaciones ambientales estresantes.
Nos encontramos con que el receptor GABA-A es un firme candidato a ser el sitio de actuacin de los tranquilizantes
en circunstancias teraputicas o en su uso como droga de abuso. El posterior conocimiento de cmo este receptor puede
estar implicado en la aparicin de la dependencia fsica o psquica y en la manifestacin de la abstinencia abrira la
puerta a nuevas estrategias de tratamiento.

7. Otras drogas de adiccin

Introduccin
Existen diversas sustancias que no han sido consideradas tradicionalmente como drogas de adiccin, pero que sin
embargo cumplen los requisitos necesarios para recibir ese nombre.
Vamos a hablar en este captulo de algunas de ellas, en concreto las arilciclohexilaminas, los inhalantes y los
anticolinrgicos. Todas ellas son compuestos qumicos obtenidos en los laboratorios de investigacin o en la industria
que son ampliamente utilizados en la vida cotidiana. En el caso de las arilciclohexilaminas y de los anticolinrgicos su
origen es la bsqueda de nuevos frmacos de uso clnico. En el caso de los inhalantes, se trata de sustancias muy
diversas que son de uso diario en las empresas de pintura, tintorera, etc., o que se encuentran en las casas, en los
pegamentos, quitamanchas, laca para las uas, etc.

Arilciclohexilaminas
De todas ellas la fenciclidina es la mejor conocida, siendo el siguiente derivado en importancia la cetamina. Las
arilciclohexilaminas fueron sintetizadas en los laboratorios farmacuticos en la decada de los cincuenta a la bsqueda
de anestsicos con aplicacin clnica. La cetamina es utilizada como anestsico. Sin embargo, cuando la fenciclidina
fue utilizada en voluntarios y en pacientes, incluso a dosis bajas, era un potente psicomimtico que causaba
desorientacin, delirio y alucinaciones. Tras su retirada del mercado fue utilizada por los vendedores de drogas como
adulterante del LSD y de otras drogas de abuso.
La fenciclidina, pese a los numerosos efectos negativos asociados a su intoxicacin, es usada como droga
psicomimtica por algunos drogadictos.
Ejerce efectos sobre el pensamiento, la percepcin del tiempo, el sentido de la realidad y el estado de nimo. Entre los
aspectos negativos de su intoxicacin se incluyen desorientacin, confusin mental, ansiedad, irritabilidad y paranoia.
Su popularidad parece basarse en la baja relacin entre euforia y disforia, en comparacin con otras drogas de abuso.
Pero su uso continuado confirma las experiencias negativas atribuidas a la droga. Tiene propiedades simpatomimticas,
que causan un incremento del gasto cardiaco y de la presin sangunea. Por este motivo su sobredosis ha causado la
muerte de algunos consumidores.
Sus consumidores crnicos manifiestan a veces hostilidad, beligerancia y una inclinacin a la violencia. Tambin
pueden desarrollar un sndrome psictico parecido al que aparece en la esquizofrenia y que puede llegar a durar varios
meses tras la retirada de la droga. Este sndrome se parece ms a la esquizofrenia crnica que a los inducidos por otros
tipos de drogas.
La fenciclidina y la cetamina son difciles de clasificar desde un punto de vista farmacolgico. El sndrome clnico que
producen incluye propiedades farmacolgicas que son tambin producidas por los psicoestimulantes, alucingenos,
hipnticos sedativos, alcohol, analgsicos y anestsicos generales.
Se conoce muy poco acerca del mecanismo de actuacin de la fenciclidina en el cerebro.
Se sabe que interacciona con varios neurotransmisores tanto en el sistema nervioso central como en el perifrico. Entre
estos neurotransmisores se encuentran acetilcolina, norepinefrina y dopamina. Se ha descrito y caracterizado un
receptor para fenciclidina, lo que podra relacionarse con un hipottico ligando endgeno, pero hay otros estudios que
cuestionan la existencia de este receptor en el cerebro.
Se ha visto recientemente que tiene un sitio de unin en un subtipo de receptor para glutamato, denominado N-metil-Daspartato. Este receptor ya ha aparecido en este texto en relacin con la actuacin de otras drogas de abuso, y su
modificacin por la fenciclidina podra estar relacionada con los efectos atribuidos a esta droga. Tambin la cetamina,
que influye sobre la actividad colinrgica, parece actuar sobre este receptor para NMDA, como antagonista
competitivo.

Inhalantes
Gran cantidad de compuestos voltiles han sido usados como inhalantes: pegamentos, pinturas, lacas, quitamanchas,
gasolina, sustancias limpiadoras, disolventes, derivados del petrleo que contengan tolueno, acetatos, hexano, benceno,
xileno, acetona, gasolina, cloroformo, naftaleno, xido nitroso, ter, nitrito isoamlico e isobutirico.
Su absorcin es rpida dada la gran superficie del epitelio pulmonar. La sustancia inhalada alcanza directamente el
cerebro sin pasar primero por el hgado, que es un eficaz rgano de destoxificacion para este tipo de sustancias. Eter,
cloroformo y xido nitroso eran inhalados incluso antes de que se descubrieran sus propiedades como anestsicos.
Adems de su uso como droga de abuso existen otros casos de adiccin que estaran relacionados con la exposicin
industrial crnica a alguno de estos productos.
Se trata de compuestos muy baratos, de fcil acceso, no penalizados en su posesin y transporte. Los consumidores
suelen ser nios, jovenes o indigentes. Su uso continuado conduce a la aparicin de problemas funcionales y puede
incluso producir la muerte, que en algunos casos es debida a paro cardiaco.
Se han descrito bastantes casos de victimas mortales, debidos bien al efecto txico directo del solvente o bien por
accidentes originados como consecuencia de la alteracin de la conducta producida por estos compuestos. Tambin se
conocen casos de muerte por asfixia, cuando se usan bolsas de plstico para aumentar la intensidad de la inhalacin. El
consumidor puede perder la consciencia y morir por sofocacin El sndrome producido por la intoxicacin con
disolventes voltiles se parece a la producida por el alcohol, aunque tiene una duracin mas corta. Los nitritos voltiles
tienen un sndrome de intoxicacin y un patrn de abuso diferente a los relacionados con los disolventes voltiles. Su
inhalacin produce una alteracin del estado de consciencia. El nitrito de amilo se usa clnicamente para dilatar las
arterias coronarias durante episodios de angina de pecho. El nitrito de isobutilo aumenta la actividad sexual. Resulta
peligroso cuando se inhala sin la suficiente cantidad de oxgeno. Las consecuencias de la toxicidad crnica varan entre
estos compuestos.
Algunos producen alteraciones orgnicas cerebrales que pueden llegar a ser crnicas. El tolueno, que es una de las
sustancias de abuso ms comunes, no parece producir este tipo de efectos. Sin embargo su uso crnico puede originar
desrdenes renales y de la mdula sea. La utilizacin crnica de otros disolventes puede dar lugar a neuropatia
periferica, dao renal y alteraciones hepticas y de la mdula sea.
No existe una informacin adecuada, ni bioqumica ni farmaclogica, sobre el modo de actuacin de este grupo
heterogneo de sustancias clasificadas como solventes orgnicos voltiles. Todos ellos tienen una caracterstica comn,
su gran solubilidad lipdica, lo que puede explicar la rapidez de su transporte a travs de las membranas biolgicas y ser
la clave de sus efectos globales sobre el cerebro.

Anticolinrgicos
Forman parte de este grupo diversas sustancias que son vendidas en las farmacias sin necesidad de receta mdica. Se
utilizan en el tratamiento del insomnio y la ansiedad, resfriados, Fiebre del heno, asma, alergia, lceras ppticas.
Aparecen en los antidepresivos tricclicos, neurolpticos y agentes antiparkinsonianos.
Algunos componentes de diversas plantas usadas desde la antigedad tenian propiedades anticolinrgicas. Su actuacin
ha sido descrita en diversos episodios histricos. Homero describi su uso como veneno en la Odisea. Cleopatra los
us para la seduccin de Csar. Las tropas de Marco Antonio sufrieron un envenenamiento masivo durante su retirada
de Partia. Se usan como sustancias psicoactivas, a pesar de su toxicidad psicolgica y fisiolgica. A veces la adiccin
se produce de forma no intencionada tras su prolongado consumo por prescripcin mdica. Tamhin son usadas como
adulterantes de otras drogas psicomimticas. Por ejemplo, algunos compradores de LSD lo recihen merclado con
escopolamina o atropina. Algunos anticolinrgicos han conocido periodos de popularidad como agentes in toxicantes.
Por ejemplo, el estromonium que aparece en el Asthmador, que es una preparacin antiasmatica, ha sido usado como
sustancia de abuso dado que produce euforia y alteraciones de la consciencia. Un agente anticolinrgico
antiparkinsoniano, el trihexienidil (Artane) tambin ha sido utilizado con fines recreativos.
Desgraciadamente la incidencia, prevalencia y consecuencias del abuso intencionado o no de los anticolinrgicos es
poco conocido, debido a que estas sustancias han permanecido mucho tiempo sin ser considradas como sustancias de
abuso. Entre los sntomas psicolgicos asociados a su intoxicacin se encuentran desorientacin, incoherencia,
alucinaciones y a veces delirios, as como un desacoplamiento de la memoria reciente. Uno de los aspectos
psicomimticos que es casi exclusivo de estos compuestos es una amnesia ms profunda que la producida por cualquier
otra sustancia psicoactiva. Recientes evidencias sugieren que esta amnesia podra estar relacionada con una alteracin
de la funcin colinrgica en el hipocampo. Su mecanismo de actuacin parece obvio. Como su nombre indica, estas
sustancias han sido diseadas en el laboratorio para actuar sobre los receptores colinrgicos muscarnicos. El bloqueo
de dichos receptores en el sistema nervioso central es el punto inicial de accin de los anticolinrgicos. Su actuacin

sobre la neurotransmisin colinrgica puede incidir sobre otros neurotransmisores y sobre otras actividades neuronales
en las que participe la acetilcolina.
Sin embargo, no se conoce con exactitud cmo el bloqueo de este receptor conduce a una psicosis txica. Para ello se
hace necesario un mejor conocimiento de la anatoma de las neuronas colinrgicas, as como de su interaccin con otros
sistemas de neurotransmisores y un estudio ms detallado de la funcionalidad conjunta de todos ellos.

8. Cafena y nicotina
Introduccin
En este captulo vamos a hablar de dos drogas de abuso, que no son consideradas como tales por la poblacin en
general. La cafena es la sustancia psicoactiva de mayor consumo en el mundo y que a bajas concentraciones no parece
ejercer un efecto nocivo sobre la salud. El tabaco es bastante consumido pese a ser bien conocidos sus efectos nocivos
sobre la salud.

Cafena y otras metilxantinas

La cafena aparece en el caf, en el te, en diversas bebidas refrescantes y en algunas pldoras usadas para combatir los
dolores de cabeza y los resfriados. Adems se encuentra en ciertos estimulantes que no necesitan prescripcin mdica.
El caf era usado por los rabes y fue introducido en Europa desde Arabia y Turqua. El t, que ya era consumido en
China 350 aos antes de Cristo, contiene como principal sustancia psicoestimulante la teoflina. El cacao, que era
utilizado hace ms de tres mil aos en Mxico, contiene teobromina. La cafena, teobromina y teoflina son tres
metilxantinas relacionadas estructuralmente, y que actan como estimulantes cardacos y del sistema nervioso central.
La cafena es la ms potente de las tres como estimulante del sistema nervioso central. La teoflina es usada como
dilatador bronquial y de la arteria coronaria y como diurtico. La teobromina es menos activo como estimulante y se
usa como diurtico. Entre las propiedades estimulantes de la cafena podemos citar el incremento subietivo de la
capacidad de concentracin del individuo, del estado de alerta y de vigilia, de la capacidad de trabajo y del alivio de la
fatiga y el aburrimiento.
En las personas no acostumbradas a su uso, su ingestin produce un sndrome caracterizado por nerviosismo,
irritabilidad, disturbios en el sueo, dolor de cabeza, disforia y ansiedad. Los sntomas de la abstinencia a cafena estn
directamente relacionados con la dosis, sensibilidad de cada persona a la cafena y con la combinacin de esta sustancia
con otras drogas. La toxicidad a cafena se produce despus de prolongadas ingestas de grandes cantidades. Los
sntomas incluyen dolor de cabeza, alteraciones del sueno, desasosiego, irritabilidad, palpitaciones, arritmia, temblor,
vrtigo, agitacin y ansiedad. Los casos extremos de toxicidad aguda pueden producir convulsiones, vmitos y
ocasionalmente alucinaciones. La cafena presenta muchas caractersticas de las drogas de abuso. Tiene propiedades
reforzadoras y discriminativas y su administracin crnica desarrolla tolerancia a muchos de sus efectos. En estudios de
autoadministracin se observa que produce un dbil estimulo reforzador, que conduce a la aparicin de dependencia
fsica. Esta dependencia fsica conduce a la aparicin de abstinencia tras la cesacin de su consumo, cuya magnitud y
duracin depende de la cantidad consumida diariamente. Los sntomas de la abstinencia suelen ser relativamente
suaves y desaparecer rpidamente. Entre ellos se incluyen dolor de cabeza, letargia, cansancio, el paso a un estado de
nimo disfrico, dolor o rigidez muscular, sntomas gripales, naseas, vmitos, prdida de la capacidad de
concentracin y necesidad de cafena que se manifiestan en el deseo de ingerir sustancias que la contengan.
Frente a la idea de que la abstinencia slo es producida por concentraciones elevadas de cafena o tras su prolongada
ingesta, se est viendo que algunos de sus efectos pueden producirse a concentraciones relativa mente bajas de cafena.
Algunos autores indican que las cantidades presentes en una dosis diaria equivalente a una taza de caf cargado o a tres
latas de un refresco que la contenga, son suficientes para la aparicin de manifestaciones de la abstinencia, como el
dolor de cabeza, la fatiga o el estado letrgico.
Los efectos discriminativos que aparecen en humanos tras la toma de dosis bajas de cafena son parecidos a los
producidos por otras drogas como la anfetamina. La norepinefrina puede mediar estos efectos discriminativos comunes
a ambos tipos de sustancias.
Como otros estimulantes la cafena y la teoflina incrementan la actividad locomotora de roedores y desarrollan, tras
exposicin crnica, una marcada tolerancia a este efecto. Se trata de una tolerancia cruzada entre ambas metilxantinas.
En humanos se desarrolla tolerancia a varios de los efectos simpaticomimticos de la cafena, como son los aumentos
en el gasto cardiaco y en la presin sangunea sistlica.

Mecanismo de accin de las metilxantinas

Hasta hace muy poco tiempo no se dispona de datos sobre como podran afectar las metilxantinas la uncionalidad
cerebral. Sin embargo, estas dudas han sido disipadas tras el descubrimiento de la posible actuacin de la adenosina
como neurotransmisor en el cerebro. La adenosina es un nuclesido que unido a tres fosfatos forma el nuclesido de
adenina trifosfato conocido como ATP.
El ATP, al ser liberado por las neuronas, puede hidrolizarse a adenosi-na por la actuacin de una fosfatasa extracelular.
La adenosina puede actuar como modulador de la actuacin del sistema nervioso. Inhibe la liberacin de los
neurotransmisores al espacio intersinptico y disminuye la des-polarizacin neuronal tanto espontnea como
estimulada. Se han descrito tres tipos de receptores para su actuacin. Los Al y A2, que inhiben o activan la adenilato
ciclasa respectivamente, y los A3, que estn acoplados a canales de calcio. Tambin acta sobre los sistemas
respiratorio y cardiovascular. Todos estos efectos son antagonizados por las metilxantinas. Las metilxantinas actan
como antagonistas competitivos del receptor para adenosina. Parte de sus eiectos comportamentales estn relacionados
con esta actuacin. Las dosis de cafena y teoflina que incrementan marcadamente los comportamientos exploradores
en animales son suficientes para bloquear los receptores cerebrales de adenosina.
Se ha postulado que la administracin crnica de cafena o de teofilna produce un aumento en el nmero de receptores
para adenosina del tipo A2 en varias reas cerebrales. Tambin parece aumentar el acoplamiento de los receptores Al
con la adenilato ciclasa en corteza cerebral. Adems, en esta regin la tolerancia producida tras la administracin
crnica de cafena puede estar asociada al aumento de receptores A2.

Tabaco. Ideas generales

El fumar tabaco fue una costumbre religiosa, medicinal y ceremonial en la vida tribal americana precolombina. Trado
a Espaa por Coln, su uso se extendi rapidamente por Europa. Puede evitar la fatiga y el aburrimiento y mejorar la
coordinacin de diversas tareas rutinarias. Aumenta la actividad en tareas que implican rapidez de reaccin, vigilancia
y concentracin. Calma los nervios y es un relajante muscular durante periodos de estrs. La falta de motivacin es el
principal problema para dejar de fumar. Adems, existe una aceptacin social del hecho de fumar. Tambin hay que
tener en cuenta los beneficios econmicos que representa para algunos gobiernos y para las compaas comerciales.
Finalmente, se trata de una droga barata y de fcil obtencin para sus consumidores.
No produce intoxicacin ni parece afectar ninguna capacidad comportamental del individuo. Sin embargo, se ha
demostrado una estrecha correlacin entre el uso del tabaco e importantes desrdenes mdicos como la ateroesclerosis
coronaria y enfermedades respiratorias, que incluyen el enfisema pulmonar, cncer de pulmn, laringe y boca. El que el
dano asociado a su uso no sirva como aviso para los fumadores se debe en parte a que la manifestacin de estas
enfermedades sigue un curso lento y pueden pasar muchos anos antes de que aparezcan sus efectos.
Un nuevo factor se ha aadido a la polmica sobre el uso del tabaco: es el de los denominados fumadores pasivos. El
trmino se refiere a aquellas personas no fumadoras que inhalan el humo de tabaco presente en el ambiente. Existe un
riesgo de contraer enfermedades cardiovasculares y cncer de pulmn. Se ha indicado que en Estados Unidos el
nmero de muertes por esta causa ocupa el tercer lugar despus de los fumadores activos y de los consumidores de
alcohol.
El consumo de cigarros es una de las principales causas de muerte en el mundo occidental. El humo del tabaco contiene
mas de cuatro mil sustancias diferentes, muchas de las cuales son generadas en el proceso de la combustin del tabaco.
Entre ellas, se encuentran el monxido de carbono, dioxido de carbono, cido cianhdrico y los alquitranes. Slo una o
muy pocas de estas sustancias aumentan el deseo o la necesidad de la autoadministracin de dicha sustancia. Estmulos
sensitivos como el sabor y el olor del tabaco, as como la irritacin que produce pueden participar en la regulacion de
las cantidades de humo a inhalar para conseguir la dosis deseada de nicotina y participar por tanto como reforzadores
de la adiccin. Aunque en la creacin del hbito de fumar aparecen implicados factores muy diferentes, el objetivo
primario de su consumo es la autoadministracin de nicotina. Esta sustancia es el principal reforzador del consumo de
tabaco. Existen evidencias de que el tiempo transcurrido hasta el siguiente cigarro viene marcado por la necesidad de
mantener unos niveles corporales constantes de nicotina.
Los estudios realizados sobre la capacidad de adiccin de una nica dosis y sobre su poder de autoadministracin
proporcionan una evidencia directa de que en las dosis liberadas al fumar un cigarrillo, la nicotina puede producir el
mismo tipo de dependencia que las drogas psicoativas. Esto quiere decir que la nicotina cumple los criterios de
producir efectos euforizantes y servir como un reforzador farmacolgico de su propio uso. Un dato sobre su carcter
adictivo nos lo proporciona la observacin de que la eliminacin de su consumo viene acompaada de mltiples
recadas o por el abandono de los intentos de dejarlo. Adems, los exfumadores suelen mostrar en ocasiones un carcter
irritable y obsesivo. Otros agentes reforzadores que complementan, aunque no sustituyen, el efecto de la nicotina son el

sabor del humo del tabaco a su paso por la boca, nariz y pulmones y el control del estado de nimo del fumador. Una
persona puede fumar a veces para calmarse ante una situacin estresante, mientras que en otras ocasiones lo hace para
estimular su estado de nimo. Tambin se ha demostrado la existencia de dependencia a los aspectos comportamentales
relacionados con la costumbre de fumar tabaco. Aquellos individuos que no inhalan el humo del tabaco y que por tanto
absorben poca nicotina son un ejemplo de este tipo de dependencia.

Mecanismo de accin de la nicotina

A pesar de la enorme investigacin realizada sobre la actividad de la nicotina no se tienen aun muchos datos sobre el
mecanismo de actuacin del tabaco. Uno de los problemas para saber como acta la nicotina como droga psicoactiva
es el escaso conocimiento de sus efectos psicolgicos. Aunque existe una considerable evidencia de su accin sobre el
sistema nervioso central, tanto en animales como en humanos, sus efectos son mucho menos psicoactivos que los
producidos por otras sustancias de abuso. El mecanismo de accin de la nicotina a nivel molecular est claramente
definido. Es un agonista del receptor nicotnico de acetilcolina en el sistema nervioso perifrico y en el central.
La accin estimuladora de la nicotina sobre el cerebro parece ejercerse sobre las neuronas noradrenrgicas procedentes
del locus cerleo y sobre las dopaminrgicas del area tegmental ventral. El locus cerleo parece jugar un papel crucial
en la vigilancia y en el despertar, en las reacciones relacionadas con el estrs y en la regulacin de la actividad
psicosomtica. La administracin tanto aguda como crnica de nicotina induce la actuacin de esta regin cerebral.
Esto explica la activacin de las reacciones de atencin asociadas a su ingesta. Esta accin sobre el ncleo cerleo
podra explicar los efectos favorables de la clonidina en la abstinencia al tabaco, dado que, como ya se indic en el
captulo tercero, este frmaco es un agonista 2-adrenrgico.
La actuacin de la nicotina sobre el rea tegmental ventral produce una estimulacin motora y da lugar a un aumento de
la liberacin de dopamina en el ncleo accumbens. Esta capacidad de incrementar los niveles extracelulares de
dopamina es una caracterstica que la nicotina comparte con otras drogas de abuso como la cocana, los opiceos y el
alcohol, y est relacionada con los sistemas de reforzamiento. Esto justificara la conducta de bsqueda de droga
asociada a los consumidores de tabaco, pese al conocimiento del peligro asociado a su uso.
Entre los sntomas que aparecen asociados a la cesacin de su consumo se incluyen: alteraciones del sueo, nusea,
irritabilidad, desasosiego, dolor de cabeza, ansiedad, dificultad en la concentracin y en la coordinacin psicomotora,
ganancia de peso y cambios en el gasto cardiaco, presin sangunea y pulso. El sndrome se experimenta al cabo de
algunas horas o de varios das despus de haber dejado de fumar y puede durar varios meses. Estos sntomas pueden ser
respuestas fisiolgicas a la interrupcin del consumo de nicotina o pueden representar una reaccin psicolgica al
cambio de un comportamiento habitual. La severidad del sndrome se correlaciona con el nmero de cigarros fumados.
Los patrones de retirada de la droga no son idnticos para todas las personas, debido a que dicho sndrome es el
resultado de una compleja interaccin entre la ingestin de nicotina, personalidad del individuo, factores ambientales y
respuesta al estrs.
Hay tres tipos de aproximaciones al tratamiento del abuso de tabaco: 1)Terapia de sustitucin, en la que se suministra
nicotina de una forma mas manejable y menos daina, por ejemplo en forma de goma de mascar, de parches en la piel o
de implantes subcutneos. Estos sistemas reducen el deseo de fumar y el sndrome de abstinencia a nicotina, pero muy
pocas veces lo eliminan por completo. El tratamiento es muy eficaz cuando se usa en conjuncin con terapias de
soporte no especficas. 2) Terapia de bloqueo, en la que se usa una sustancia que bloquee los efectos de la nicotina
como la mecamilamina. 3) Terapia de soporte, que puede acompaar al tratamiento con frmacos, y que a veces da
resultados positivos sin necesidad de la intervencin farmacolgica.

9. Alcohol
Introduccin
El alcohol es la sustancia psicoactiva ms utilizada en el mundo despus de la cafena. Su uso esta muy extendido en la
sociedad occidental, por lo que su consumo aparece ante nuestros ojos como algo normal. Este el principal motivo por
el que resulta muy difcil convencer a la gente de que se trata de una droga de abuso. Sin embargo, su consumo excesivo o crnico no slo es peligroso para la salud del individuo, sino que adems suele llevar asociados una serie de
perjuicios para la sociedad. El alcohol que en mayor proporcin aparece en las bebidas alcohlicas es el etanol, aunque
estas tambin contienen pequeas cantidades de otros alcoholes.
Se puede hablar de varios tipos de consumidores. Por un lado, se encuentran las personas alcohlicas, que podramos
denominar residuales, a las que el consumo del alcohol ha convertido en una ruina fsica y psquica de difcil
recuperacin para una vida normal. Por otro est cualquier persona que pueda abusar espordicamente del alcohol. En
este caso los problemas estaran relacionados con la incapacidad temporal de controlar los reflejos fsicos. Esto puede
provocar accidentes que a veces perjudican al propio consumidor (accidentes de trabajo, de circulacin, etc.), pero que
tambin pueden afectar a otras personas (accidente de automvil, atropello, etc.). En tercer lugar se halla el paciente
alcohlico que tiene un trabajo y dispone de los recursos econmicos suficientes para llevar una vida normal y de una
red afectiva de amigos y parientes. Estas personas suelen presentar un historial en el que alternan etapas con un elevado
consumo de alcohol con otras de abstinencia o de un consumo moderado.

Efectos de su consumo
Entre los principales problemas medicos asociados al alcoholismo se encuentran diversas alteraciones del sistema
digestivo como cirrosis, pancreatitis, alta proporcin de cnceres en todas las areas del tracto digestivo (especialmente
esfago y estmago), alta proporcin de lceras y elevado riesgo de gastritis. Tambin aparecen diversos problemas
cardiovasculares como la elevacin de la presin sangunea y de los lpidos plasmaticos. A muy altas dosis de alcohol
se puede producir la destruccin del msculo cardiaco (cardiomiopata), o del msculo esqueltico (miopata
alcohlica). A nivel neurolgico, el desorden ms relacionado con el alcoholismo es la neuropatia perifrica de la piel
y de los msculos de las extremidades. Tambin puede manifestarse el sndrome de Wernicke-Korsakoff, que es un
conocido trastorno neurolgico en el que aparece un estado de confusin mental. Con independencia de estos efectos,
muchos alcohlicos en periodos de destoxificacin muestran signos de desacoplamiento intelectual, presentando a
veces un aumento en el tamao de los ventrculos cerebrales. Desde hace bastante tiempo se conocen los efectos del
etanol sobre el metabolismo perifrico. El 95% del etanol ingerido se metaboliza en el hgado a cido actico.
Disminuyen la gluconeognesis, la formacin de cuerpos cetnicos y la degradacin de los cidos grasos, mientras que
aumenta la produccin y liberacin de cido lctico a la sangre. La ingestin de alcohol origina una severa
hiperlipidimia. La concen tracin de triglicridos plasmticos de los bebedores supera en ms de un 50% a la de los
abstemios. Esto se debe a que en el hgado la glucosa se convierte en cidos grasos, que se incorporan a triglicridos,
que abandonan el hgado en lipoprotenas de muy baja densidad. Los que permanecen en el hgado se acumulan,
incrementando considerablemente su tamano, por lo que se le denomina hgado graso.
Al producir el alcohol una hipoglucemia severa disminuye el suministro de glucosa al cerebro y origina un
desacoplamiento de la funcin cerebral. Tambin produce diversos efectos sobre algunas regiones cerebrales, entre las
que se incluyen cerebelo, oliva inferior, hipocampo y locus cerleo. Por ejemplo, el locus cerleo est relacionado con
la capacidad del organismo para favorecer la adaptacin fsica a estmulos inesperados procedentes del medio externo.
Cuando se ingiere etanol aumenta la variabilidad en la respuesta de las neuronas del locus cerleo a sucesos sensoriales
procedentes del exterior. Ello conduce a una perdida de atencion y disminuye la capacidad para producir las respuestas
adaptativas apropiadas.

Efectos a nivel molecular

Los datos bioqumicos de los que se ha dispuesto hasta hace poco acerca de la accin del etanol apuntaban a una accin
inespecfica en las membranas celulares. La desorganizacin producida en dichas membranas alterara la funcionalidad
de sus componentes lipdicos y proteicos. Al encontrarse entre estos ltimos diversos tipos de canales inicos y de

protenas generadoras de segundos mensajeros, se produciran cambios en el metabolismo de los neurotransmisores.

Esto conducira a nivel celular a una modificacin de la funcionalidad de sus neuronas y de las redes neuronales en las
que estas se encuentran integradas. Como resultado final se producira una alteracin de la actividad cerebral.
El extraordinario avance producido en las tcnicas de investigacin en neurobiologa ha permitido conocer los efectos
del etanol sobre el cerebro, a concentraciones mucho ms bajas de las anteriormente utilizadas y que estn en el rango
de las consumidas normalmente. El etanol acta directamente y de forma dosis dependiente sobre varios
neurotransmisores. Los estudios moleculares sobre la actuacin del etanol se han dirigido fundamentalmente a los
mecanismos de intoxicacin y a los de desarrollo de tolerancia y dependencia. Esto ha permitido obtener una serie de
resultados que estn siendo utilizados por la industria farmacutica en su bsqueda de farmacos que puedan incidir en
el tratamiento de esta drogadiccin.
Uno de los efectos de la exposicin aguda a etanol es la inhibicin de los canales de calcio sensibles a variaciones de
voltaie, que como se sabe participan en la transmisin del impulso nervioso y en la liberacin de los neurotransmisores.
Otros efectos estn relacionados con la actividad de varios neurotransmisores.
El etanol aumenta la actividad serotoninrgica actuando sobre sus receptores del tipo 5HT3. El mismo tipo de efecto se
produce para la acetilcolina y el GABA al actuar el etanol sobre sus receptores nicotinicos y GABA-A respectivamente.
La accin excitatoria del glutamato disminuye al actuar el etanol sobre dos de sus receptores, los denominados N-metilD-aspartato (NMDA), y kainato.
Para que nos hagamos una idea del grado de conocimiento del que disponemos a nivel molecular sobre la actuacin del
alcohol sobre el cerebro vamos a describir brevemente la accin del etanol sobre el receptor NMDA.
Como puede verse en la figura 8-A, cuando este receptor se une a glutmico abre un canal para Ca++. Sin embargo, en
condiciones normales este canal permanece bloqueado por Mg+f. Este in se separa del canal slo cuando el glutmico
activa otro tipo de receptor para glutamato, presente en la misma terminal postsinptica, como por ejemplo el de
kainato (K). La activacin de este receptor puede contribuir a la produccin de diversos cambios en la plasticidad
sinptica, entre las que se incluyen la aparicin y desaparicin de contactos sinpticos, (Figura 8-b), y que pueden
conducir a diversas modificaciones comportamentales. Por ejemplo, en el cerebro adulto, la estimulacion repetida del
receptor NMDA produce un aumento en la eficacia de actuacion de la sinapsis, que permanece en el cerebro durante
largos periodos de tiempo y que se conoce como potenciacin a largo plazo. Se trata de un proceso relacionado con el
aprendizaje y la memoria.
El alcohol disminuye la actividad del receptor NMDA, lo que reduce la sensibilidad de las neuronas hipocampales y de
las de Purkinje a la actuacin del glutamato. La alteracin del receptor podra justificar la prdida de memoria
producida por el etanol, as como la produccin de convulsiones, que a veces acompaan a la abstinencia al alcohol. El
tratamiento crnico con alcohol produce un aumento del nmero de receptores NMDA y de canales de calcio sensibles
a voltaje, lo que podra aumentar la excitabilidad neuronal. Tambin incrementa la transmisin GABArgica. Como ya
se indic en el captulo de los tranquilizantes, el alcohol acta sobre este neurotransmisor mediante su unin al receptor
GABA-A. Una confirmacin de que el etanol afecta la neurotransmisin GABArgica es que los alcohlicos crnicos
tienen niveles reducidos de GABA en plasma y que al morir presentan en cerebro un nmero incrementado de
receptores GABArgicos.
Los cambios antes indicados sobre la actividad de los receptores NMDA despus de un consumo prolongado de alcohol
corroboran la hiptesis de que el organismo intenta contrarrestar los efectos producidos en las etapas iniciales de su
consumo. Cuando se toma alcohol por primera vez o de una forma espordica, disminuye la actividad NMDA, mientras
que tras la administracin crnica aumenta la actividad de estos receptores. Estos datos podran explicar la
hiperactividad producida al dejar de tomar alcohol. El aumento de la actividad NMDA y del nmero de canales de
Caf+, estaba enmascarada por la presencia del etanol. Al quedar libres tras la retirada de este ltimo, presentan una
actividad que es superior a la existente en una situacin normal.
Otro ejemplo de las alteraciones moleculares producidas por el alcohol es la variacin de la actividad de la adenilato
ciclasa cerebral a lo largo de la exposicion al etanol. Al principio de su administracin el alcohol la activa, con lo que
aumentan los niveles de AMPc. Tras la exposicin crnica a etanol, se reduce la actividad enzimatica. Esta disminucin
tambin se refeja en plaquetas y linfocitos no slo de consumidores habituales sino de personas, que aunque no tomen
alcohol, tengan antecedentes familia res de alcoholismo.
Este y otros estudios de tipo gentico hablan de la existencia de diferencias biolgicas entre personas en cuanto a la
posibilidad de que se con viertan en alcohlicos. Pudiendo hablarse de un grupo denominado de alto riesgo, cuyos
componentes tendran mas posibilidades de convertirse en alcohlicos.

Efectos a nivel comportamental

Los estudios realizados sobre cmo modifica el etanol la conducta de las personas que lo ingieren tambin estn
aportando datos sobre los efectos nocivos del alcohol.
Las acciones reforzadoras del etanol sobre la conducta adictiva parecen implicar la activacin del sistema mesolmbico
dopaminrgico. El alcohol aumenta la actividad de las neuronas del rea tegmental ventral e incrementa las
concentraciones extracelulares de dopamina en el ncleo accumbens. Este exceso de dopamina podra estimular una
nueva ingesta de alcohol.
Tambin la serotonina y el GABA parecen estar implicados en este estmulo reforzador. En estudios realizados con
ratas alcohlicas, aparecen niveles por debajo de los normales de serotonina en ncleo accumbens y en otras regiones
cerebrales, as como un aumento de la densidad de terminales GABArgicos en el ncleo accumbens.
Entre los efectos reforzadores del etanol podra encontrarse la reduccion de la ansiedad que se produce en las personas
que lo ingieren. Esta disminucin puede estar relacionada con sitios de regulacion GABArgica o con la actuacin de
alguna hipottica benzodiacepina endgena. Otra posibilidad sera la debida a sus efectos euforizantes, que vendran
mediados por el aumento de la actividad neuronal dopaminrgica. Quiz el efecto re forzador sea una combinacin de
ansiolisis y euforiognesis.
Al igual que se est describiendo en la actualidad para otras drogas, determinadas claves del entorno pueden incidir
sobre la conducta de bsqueda de alcohol por parte de los alcohlicos, incluso en ausencia de alcohol. Tambin se estn
estudiando cules de sus efectos fisiolgicos sirven como claves de estmulos discriminativos frente a otros
reforzadores. En el caso del etanol, sus principales claves discriminativas parecen ser las relacionadas con sus acciones
sedativas y anestsicas. En el proceso discriminativo aparecen implicados los tres tipos de receptores 5HT3, NMDA y
GABA-A, que son modificados por la ingesta de alcohol. Esto sugiere un mecanismo: de actuacin complejo, al
depender de la actividad de varios neurotransmisores. La repetida administracin de alcohol conduce a un aumento de
tolerancia a muchos de sus efectos, como son los motores, anestsicos, hipotrmicos, sedativos y ansiolticos. Se han
descrito tres tipos de tolerancia al etanol: 1) Metablica: cuyo ejemplo ms significativo sera el de la induccin de las
enzimas hepticas, que se produce para metabolizar mas rpidamente el etanol. 2) Comportamental, en la que el
consumidor ha aprendido a comportarse de forma que no se noten los sntomas de su intoxicacin. 3) Celular, mediante
la cual las clulas cerebrales han modiiicado algunos aspectos de su funcionalidad para ser menos sensibles a los
efectos del etanol.

Abstinencia al alcohol
En el hombre, la dependencia fsica desarrollada tras la continua administracin de etanol se manifiesta tras su retirada
con la aparicin del sndrome de abstinencia. Su severidad depende de la duracin de la intoxicacin y del nivel de sta.
Un tercer determinante de la severidad del siguiente episodio podra ser el nmero de veces que anteriormente se ha
intentado dejar de beber.
Uno de los mecanismos relacionados con la drogadiccin de los que ms datos se tienen es el de la abstinencia al
alcohol. El estado alterado en que se encuentran toda una serie de neurotransmisores, producido por la ingestin
crnica de alcohol, se manifiesta a partir del momento en que el individuo deja de tomarlo. Paradjicamente, el alcohol
es el que evita dicha manifestacin mientras se mantiene su administracin. La abstinencia es uno de los aspectos ms
dramticos del alcoholismo. Los signos y sntomas que la acompaan son los opuestos a los efectos del consumo
agudo de etanol. Predominan las disfunciones del sistema nervioso autnomo, observndose la aparicin de temblores,
inestabilidad de la presion sanguinea, elevacin de la temperatura corporal, pulso y respiracin rpidos y sudoracin,
junto con signos de ansiedad, insomnio y un fuerte deseo de beber mas alcohol.
La aparicin de estos sntomas est relacionada con la funcin depresora que ejerce el alcohol sobre el cerebro, por lo
que su retirada origina una hiperactividad del sistema nervioso central, que est correlacionada con una hiperactividad
noradrenrgica.
Posteriormente, pueden aparecer convulsiones y/o delirium tremens. Se denomina delirium tremens a un estado de
confusin agitada, asociado a veces a convulsiones o alucinaciones y/o desilusiones paranoides. Una posible
explicacin a la aparicin de estos signos se basa en la disminucin de la funcin de los receptores GABA-A tras la
administracin crnica de alcohol. La actividad reducida de las neuronas GABArgicas puede disminuir la inhibicin
que el GABA ejerce sobre las neuronas noradrenrgicas y sobre los receptores NMDA, lo que aumenta la actividad de
ambos. La elevacin de los niveles de norepinefrina puede contribuir, a la disminucin de los niveles tisulares de
Mg++. Dado que estos iones inhiben los receptores NMDA, al disminuir su concentracin aumentar la actividad de
estos receptores.

La activacin del receptor NMDA en reas como e! hipocampo conducira a la aparicin de las convulsiones, as como
en el hipocampo y otras regiones cerebrales a una liberacin excesiva de dopamina. Esta difuncin dopaminrgica
puede contribuir a la aparicin de las alucinaciones relacionadas con el delirium tremens.
Quedan todava muchos experimentos para poder explicar adecuadamente los efectos de las drogas de abuso sobre el
cerebro. Pero los datos que acabamos de ver sobre la abstinencia al alcohol son un ejemplo de cmo se pueden ir
conociendo paulatinamente una serie de datos moleculares sobre el tema. Aunque no nos proporcionan un
conocimiento definitivo, por lo menos nos permiten una mejor aproximacin a los mecanismos cerebrales implicados
en dichos efectos.

FIN