Fibrose heptica e marcadores

indiretos de fibrose

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SOCIEDADE BRASILEIRA
DE HEPATOLOGIA

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FEDERAO BRASILEIRA DE
GASTROENTEROLOGIA

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A Sociedade Brasileira de Hepatologia tem como um de

seus objetivos primordiais a promoo de Educao Mdica
Continuada de elevada qualidade cientfica. Neste projeto
ela se prope a faz-lo atravs de discusso de casos
clnicos, entrevistas e revises de atualizao sobre temas
fundamentais em Hepatologia, abordados por renomados
especialistas da rea.
A Zambon participa desta iniciativa, levando classe
mdica a melhor mensagem tcnico-cientfica, com o apoio
da Sociedade Brasileira de Hepatologia.
Nesta edio o mdico ter a oportunidade de atualizar
seus conhecimentos atravs da informao mais precisa
e atual sobre um importante problema: Fibrose heptica e
marcadores indiretos de fibrose.
Angelo Alves de Mattos
Presidente

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SOCIEDADE BRASILEIRA
DE HEPATOLOGIA

FEDERAO BRASILEIRA DE
GASTROENTEROLOGIA

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Fibrose heptica e marcadores

indiretos de fibrose
Edison Roberto Parise
Professor Adjunto da Disciplina
de Gastroenterologia da
Universidade Federal de
So Paulo, Escola Paulista
de Medicina

A Fibrose Heptica

A fibrose heptica pode ser definida como um acmulo relativo ou

absoluto dos componentes da matriz extracelular, o qual determina um aumento na relao estroma-clulas no rgo acometido.
Esse acmulo de tecido conjuntivo no fgado, decorrente de uma
maior sntese e/ou menor degradao do componente fibrtico,
ir determinar distores da arquitetura do parnquima resultando em perda da funo do rgo e aumento da resistncia ao fluxo
sanguneo.
Os mecanismos que regulam a deposio do tecido fibroso no
fgado tm sido elucidados nos ltimos anos graas evoluo
nos conceitos do binmio inflamao-fibrognese. Sabe-se que a
leso heptica pode desencadear necrose e inflamao local, com
a presena de infiltrados de clulas mononucleares. Esses linfcitos e moncitos/macrfagos, atravs da liberao de fatores
solveis, as citocinas, podem estimular ou inibir a proliferao, a
sntese protica e a movimentao das clulas responsveis pela
sntese do tecido fibroso (clulas efetoras da fibrognese), quer
estimulando a sntese do tecido conjuntivo, quer induzindo a sua
degradao (fibrlise). Entre os fatores citados encontram-se o,
TGF1 (transforming growth factor), o TNF (tumor necrosis factor), as interleucinas, a fibronectina, o fator de crescimento plaquetrio, sendo que desses o TGF1, parece o principal envolvido
na fibrognese. A principal clula efetora sobre a qual as citocinas
iro atuar a clula estrelada, ou clula armazenadora de gordura.
Ao lado de sua participao no metabolismo da vitamina A, as clulas estreladas tm sido encaradas como fibroblastos em repouso
que, com o estmulo fibrognico, perdem suas reservas de vitamina A e transformam-se em clulas transicionais e posteriormente
em miofibroblastos, capazes de sintetizar dez vezes mais colgeno
que os hepatcitos. Apesar de as clulas estreladas representarem as principais clulas efetoras do processo fibrognico, nos
ltimos anos outras diferentes populaes fibrognicas tm sido
identificadas, como os fibroblastos portais e as clulas derivadas
da medula ssea. Clulas advindas desses precursores celulares
apresentam diferente distribuio no lbulo heptico e, possivelmente, distintos mecanismos de ativao e diferenciao.
Alm de sintetizar as protenas da matriz extracelular, as clulas
estreladas tambm esto diretamente asssociadas degradao
da matriz, ou seja, fibrlise. A degradao do tecido fibroso estar na dependncia da ativao das enzimas metaloproteases,
como as colagenases. A atividade dessas enzimas regulada por
um sistema no qual a ao das substncias ativadoras das prometaloproteases (como o inibidor da C1-estearase e o PAI-1, inibidor
da ativao do plasminognio) contrabalanceada pela ao de
substncias que poderiam inibir sua liberao ou bloquear diretamente sua atividade (como o TIMP, ou inibidor tecidual das metaloproteases, e a macroglobulina 2]. Metaloproteases e TIMPs

Ana Cludia Oliveira

Professora Adjunta da
Universidade Federal de
So Carlos, Pesquisadora do
Grupo de Doenas Hepticas
da U niversidade F ederal d e
So Paulo
seriam produzidos pelas clulas estreladas sob a regulao de
citocinas inflamatrias.
Dessa forma, a clula estrelada possui um papel central no processo fibrognico, tanto estimulando a fibrognese quanto a
fibrlise (Figura 1). Assim, diante de uma leso heptica crnica,
a progresso para a fibrose ou para a reparao do tecido ir depender do tipo de estmulo desencadeado pela leso e da gentica
do paciente. Sabemos que apenas parte dos indivduos que fazem
uso abusivo de lcool ou se infectam pelo vrus da hepatite C, por
exemplo, evoluir para a fibrose heptica e progresso da doena. Por outro lado, elevada secreo de TGF- tende a estimular
a produo de tecido fibroso e reduzir a produo das metaloproteases. Essa citocina apresenta fator fundamental de regulao
molecular do processo fibrognico.
Figura 1- Mecanismos envolvidos na fibrognese e na fibrlise
hepticas.

Outros mecanismos fibrognicos tambm podem ocorrer. Em alguns casos, possvel que a leso heptica ou o prprio agente
etiolgico da leso, como metablitos do lcool ou antgenos do
granuloma esquistossomtico, atue diretamente sobre as clulas
estreladas, e no atravs da liberao de citocinas. Em outros
casos, sabe-se que determinados agentes podem levar formao de espcies reativas de oxignio que ligam-se a lipdeos da
membrana, causando a peroxidao lipdica. Os produtos dessa
lipoperoxidao, especialmente malonaldedo e 4-hidroxinonenal e
F2-isoprostano, apresentam elevado potencial fibrognico, atravs
da estimulao direta das clulas estreladas, determinando sua
proliferao e o aumento da sntese de matriz extracelular. A formao dessas espcies reativas no fgado depende do estado do
sistema antioxidante, representado principalmente pelo sistema
da glutationa, alm de licopenos, -carotenos, vitaminas E e C, que
atuariam como aceptores dos radicais livres, impedindo a lipope-

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roxidao. A participao dos radicais livres e da lipoperoxidao

lipdica tem sido amplamente documentada na esteatoepatite alcolica e no-alcolica, nas hepatites virais e na hemocromatose
primria, entre outras doenas.
Por outro lado, as alteraes da matriz extracelular determinadas
pela fibrose acabam por provocar importantes mudanas fenotpicas das clulas e auxiliam na perpetuao do processo fibrtico.

A Bipsia Heptica Riscos e Limitaes

de seu emprego
O diagnstico da fibrose heptica , antes de tudo, morfolgico e
estabelecido pela anlise histolgica da bipsia do fgado. Por isso,
a bipsia heptica o mtodo considerado padro-ouro no estudo
desses pacientes. Apesar de associar-se a baixa morbidade e baixa mortalidade, a bipsia no isenta de riscos os pacientes expostos ao procedimento. Assim, calcula-se que o risco de hospitalizao prolongada esteja em torno de 1% a 5% e o de bito ao redor
de 1/10.000 bipsias. Mas preciso avaliar com cautela a reprodutibilidade do diagnstico histolgico. Em primeiro lugar, deve-se
ter em conta que, apesar de as doenas crnicas apresentarem
acometimento global do fgado, nem sempre as reas estaro no
mesmo estgio de leso. Bipsias obtidas atravs de laparoscopia
dos lobos direito e esquerdo mostram diferenas em pelo menos
um grau de fibrose em at 33% dos casos. Por outro lado, alm de
as diversas classificaes utilizadas para avaliar o grau de fibrose
(Metavir, Ishak, Knodell, SBH e SBP) apresentarem importantes
diferenas na caracterizao da doena, tambm temos a variabilidade inter e intra-observados Para pacientes HCV+ com fibrose
intermediria (F1-F3) a concordncia diagnstica entre trs diferentes patologistas que aplicaram a classificao de Metavir foi
inferior a 50% .
Assim, um fator essencial para uma boa padronizao e reprodutibilidade da anlise histolgica o tamanho do fragmento obtido.
O acerto diagnstico (medido pela rea sob a curva) foi de apenas
0,75 para bipsia com 5 mm de extenso, 0,82 para aquelas com
15 mm e 0,89 para aquelas com 25 mm. Dessa forma, 1,5 cm seria a extenso mnima da bipsia para uma boa reprodutibilidade,
enquanto a ideal (ndice de concordncia > 85%) seria de bipsias
com 25 mm ou mais, o que representou apenas 16% das 1.773
bipsias analisadas. Levando em conta essas limitaes e os riscos do procedimento, nos ltimos anos tem-se buscado testes
no-invasivos alternativos bipsia heptica, por exemplo alguns
biomarcadores especficos e exames de imagem.

Marcadores no-invasivos de fibrose

heptica
O marcador ideal de fibrose deveria ser especfico do rgo, de
fcil execuo, barato e reprodutvel, acurado o suficiente para
discriminar diferentes graus de fibrose e capaz de predizer evoluo clnica, o que inclui insuficincia heptica e mortalidade.
Atualmente, so definidos dois tipos de marcador, que podem ser
analisados isoladamente ou em conjunto, na forma de painel:
1) Biomarcadores Sricos de Classe I ou Diretos: marcadores
sricos e urinrios envolvidos no turnover da MEC. Nessa classe
esto os colgenos tipos I e IV e o procolgeno tipo III (PIIINP) as
glicoprotenas laminina e fibronectina, os glicosaminoglicanos, representados principalmente pelo cido hialurnico, e marcadores
de fibrlise como os TIMPs e as metaloproteinases.
2) Biomarcadores de Classe II ou Indiretos: incluem dosagens bioqumicas sricas das enzimas hepticas (AST, ALT, relao AST/
ALT, GGT), bilirrubinas, nveis de albumina, protrombina, contagem
de plaquetas, colesterol, triglicrides, ndice de resistncia insulnica, IMC, entre outros.
Entre os marcadores de classe I, o PIIIP possivelmente o mais
estudado, apresentando sensibilidade de 76% a78% e especifici-

dade da ordem de 71% a 81% na identificao da fibrose. Hoje

considerado um bom marcador de fibrose em progresso, pois
depende de um turnover contnuo do colgeno, o que explica sua
relao com a atividade inflamatria no tecido, como na hepatite alcolica e na hepatite viral com grande atividade lobular. Uma
boa aplicao do PIIINP tem sido no acompanhamento da leso
heptica pelo metotrexato, no qual tem sido proposta sua determinao seriada, em lugar da realizao da bipsia do fgado. O
colgeno tipo IV encontrado ao longo dos sinusides, no interstcio periportal e nas membranas basais. Em decorrncia dessa
distribuio, teria especial interesse o seu estudo em doenas em
que a fibrose acomete a regio central do lbulo heptico, como a
esteatoepatite no-alcolica e a alcolica, e tambm em doenas
como a hemocromatose.
A laminina uma das principais glicoprotenas da membrana basal
e participa de uma srie de fenmenos biolgicos, como adeso,
migrao, diferenciao celular e manuteno do citoesqueleto,
ligando-se a vrios componentes da matriz extracelular, como
colgeno tipo IV, sulfato de haparana e entacina. Graas sua
deposio aumentada no espao de Disse durante a cirrose heptica (capilarizao dos sinusides), seus nveis sricos se correlacionam com os nveis de hipertenso portal na cirrose. Como
marcador de fibrose no se mostrou superior determinao de
outros marcadores, mas, pela sua deposio pericelular e perissinusoidal, pode ter valor na fibrose da esteatoepatite.
A determinao do TIMP e das metaloprotenas no sangue tem
mostrado boa sensibilidade na deteco da fibrose heptica, mas,
tomados isoladamente, esses fatores parecem ter menor correlao com o grau de fibrose que outros marcadores de classe I.
A determinao srica do cido hialurnico (AH) considerada o
melhor marcador isolado de fibrose heptica, especialmente na
hepatite C crnica. Sendo sintetizado pelas clulas estreladas e
degradado preferencialmente pelas clulas endoteliais dos sinusides, apresenta importante especificidade heptica. A deficincia em sua degradao pelas clulas endoteliais explica seus nveis
elevados na cirrose heptica de vrias etiologias, como a biliar, a
alcolica e a viral. De fato, em indivduos com infeco crnica pelo
vrus C, sem estigmas de hepatopatia crnica, acompanhados em
nosso servio, obtivemos sensibilidade de 91% e especificidade de
81,5% para o diagnstico de cirrose .
Entre os marcadores de classe II, a relao AST/ALT > 1 um dos
mais antigos e conhecidos preditores de fibrose avanada e cirrose nas hepatites virais e, mais recentemente, na DHGNA. Apesar
de boa especificidade, essa relao apresenta baixa sensibilidade,
com alto ndice de falso negativo.
Um marcador simples, de fcil execuo e com bom desempenho
o ndice APRI [APRI = AST (valor/limite superior de normalidade
X 100) / contagem de plaquetas /1.000)]. Esse ndice tem a vantagem de incluir somente dois testes laboratoriais de fcil acesso
e empregados rotineiramente na clnica. Tem sido estudado principalmente na hepatite crnica C, na qual, para a identificao de
fibrose significativa (> F2), o APRI = 0,5 tem um valor preditivo negativo de 86% e o APRI > 1,5 um valor preditivo positivo de 88%.
Em reviso sistemtica da literatura, foi observado que um APRI
0,5 apresenta acurcia de 76% para excluir fibrose significante, sendo que um tero das bipsias poderia ser evitado se esse
teste fosse usado. Uma segunda observao mostrou que o APRI
apresenta boa especificidade na identificao de cirrose, principalmente para valores > 2,0.
O marcador mais conhecido e que tem seu uso difundido em muitos pases europeus como procedimento de primeira linha na identificao de fibrose o Fibrotest (FT). Trata-se de biomarcador
no-invasivo validado, inicialmente, para hepatite C e mais recentemente para outras doenas hepticas. patenteado por um grupo francs que detm a tecnologia de combinar cinco parmetros
sricos: haptoglobina, bilirrubinas, GGT, macroglobulina 2 e apo-

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lipoprotena. Para o clculo da atividade da doena, acrescenta

os valores da ALT. Sua sensibilidade diagnstica de fibrose oscila
de 71% a 91% e em recente metanlise demonstrou-se que o
valor diagnstico do FT foi semelhante em HCV, HBV, NASH e ASH.
Como a bipsia heptica, o FT apresenta baixo valor diagnstico
para discriminar estgios intermedirios e adjacentes de fibrose
(Figura 2).

Figura 2 Diferenciao de F0-F1 de F2-F4, com distintos

mtodos indiretos de avaliao da fibrose na hepatite C crnica.
Correto

Incorreto

Impreciso

100%
80%
60%
40%
20%
0%

Imbert Rossi Poynard Leroy

Wal Le Calvez Forns Thabut Sud
Elf
MMP I
HOMA Elf
Fibrotest
APRI
Forns
PHINP
IR
* `Corretamente` designado a FO-1 - bipsia econmica

Adaptado de Parkes J et al, J Hepatol 2006.

Outros testes publicados (e a respectiva forma de clculo) so:

ndice de Forns = 7,811 - (3,131 X plaqueta + 0,781 X GGT + 3,467
X idade - 0,014 X colesterol)
Fibrometer: 0,007 X plaquetas + 0,049 X tempo de protrombina
(%) + 0,012 X AST + 0,005 X macroglobulina 2 + 0,021 X cido
hialurnico+ 0,270 X uria + 0,027 X idade + 3,718
MP3 = 0,5903 X log PIIINP - 0,1749 X log MMP1
Hepascore: y / (1 + y) y = exp (- 4,185818 - (0,0249 X idade) + (0,7464
X 1 se masc., 0 se fem.) + (1,0039 X macroglobulina 2) + (0,0302 X
cido hialurnico) + (0,0691 X bilirrubinas) - (0,0012 X GGT)
Na DHGNA, outros mtodos tm sido utilizados na identificao
da fibrose, e o que mostrou melhor acurcia foi o escore de fibrose descrito por Angulo et al.
Escore: -1,675 + 0,037 X idade (anos) + 0,094 X IMC (kg/m) +
1,13 X IG/diabetes (sim = 1; no = 0) + 0,99 X AST/ALT - 0,013 X
plaquetas (X109L) - 0,66 X albumina (g/dL). Para um valor de corte
< -1,455, o escore exclui a presena de fibrose significativa com
93% de certeza; quando o cut-off > 0,676, confirma em 90% dos
casos a presena de fibrose avanada.
Atualmente trabalhamos em escore semelhante, que leva em conta os nveis de AST, IMC e intolerncia glicose.

Elastograma
O elastograma por meio de FibroScan (Echosens, Paris, Frana)
um novo mtodo no-invasivo para avaliao de fibrose heptica

atravs da medida da elasticidade do tecido. Consiste na realizao de ultra-sonografia com um probe especial, que emite ondas
de leve amplitude e baixa freqncia (50 Hz) em uma velocidade
diretamente relacionada elasticidade heptica. Na hepatite C,
as medidas da elastografia heptica se correlacionam significantemente com o escore de fibrose Metavir. A ASC variou de 0,79
a 0,83 no diagnstico de fibrose significante (F 2). Na hepatite
B, o elastograma mostrou performance semelhante que ocorre com a hepatite C, com VPP de 85% e VPN de 65% para um
cut-off de 7 kPa. Resultados similares foram observados na identificao da fibrose avanada na doena heptica gordurosa noalcolica, no entanto, o elastograma tem apresentado resultados
controversos em separar esteatose pura da esteatoepatite. Sua
especial aplicao seria na deteco precoce da fibrose avanada e da cirrose, com ASC ao redor de 0,90 na fibrose 3 e 0,97
para fibrose 4. O valor de cut-off de 12,5 kPa apresentou VPP
= 77% e VPN = 95%. Quando comparado com testes-padro e
escores no-invasivos, o elastograma teve a melhor performance
no diagnstico precoce de cirrose em pacientes HCV positivos,
evitando-se a bipsia heptica em 90% dos casos, contra 80%
com o Fibrotest e 70% com o APRI.
Alguns fatores parecem influenciar a preciso da elastografia,
como o grau de atividade inflamatria, a esteatose e o panculo
adiposo.
Na atualidade, observamos uma tendncia de utilizao combinada e escalonada dos marcadores no-invasivos na avaliao da
fibrose heptica, especialmente com a combinao de elastograma e Fibrotest ou APRI. A associao de FibroScan e Fibrotest
apresenta valores concordantes em mais de 80% dos casos. Se
a bispia fosse, ento, reservada apenas para os pacientes em
que os dois mtodos fossem discordantes, ela seria evitada em
77% dos casos.

Concluses e futuras direes

A anlise crtica dos mtodos disponveis para o diagnstico da
fibrose indica que muito se evoluiu no diagnstico no-invasivo
das doenas crnicas do fgado, especialmente nos casos em que
temos ausncia de fibrose e na fibrose avanada. A tendncia
que a bipsia fique reservada para os graus intermedirios da
fibrose e, nesses casos, especial cuidado deve ser tomado para
a obteno de fragmentos que efetivamente sejam demonstrativos da leso heptica. Por outro lado, importante lembrar que a
fibrose no a nica informao a ser obtida com a bipsia, mas
seus benefcios devem ser cuidadosamente avaliados luz de sua
morbidade e mortalidade.
Alguns mtodos podero ser incorporados em futuro prximo,
auxiliando no diagnstico da fibrose heptica, como anlise de alguns polimorfismos genticos que identificariam pacientes com
maior potencial fibrognico e alguns mtodos de imagem que
poderiam apresentar melhor capacidade diagnstica, como o FibroCT e a elastografia por ressonncia magntica.

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Estudo Comentado
Fbio Marinho do Rgo Barros
Hepatologista do Hospital das Clnicas da UFPE e do Real Hospital Portugus de Beneficncia em
Pernambuco - Fellow em hepatologia e transplante heptico da Washington University in Saint Louis, EUA

Impacto da Doena Inflamatria Intestinal e da Terapia com cido

Ursodesoxiclico na Colangite Esclerosante Primria de Pequenos Ductos
Charatcharoenwitthaya P, Angulo P, Enders F e Lindor K. Hepatology 2008;47:133-142

A entidade conhecida como colangite esclerosante primria (CEP) de pequenos ductos foi inicialmente descrita em
pacientes com doena inflamatria intestinal (DII) que apresentavam caractersticas histolgicas compatveis com CEP
mas careciam de alteraes colangiogrficas. Com etiologia
desconhecida, a CEP de pequenos ductos apresenta inflamao com destruio dos ductos biliares interlobulares e septais. Estudos anteriores mostraram-se conflitantes quanto
influncia da presena de DII em associao com essa CEP.
Este estudo de coorte longitudinal realizado pela Clnica Mayo
determinou a apresentao clnica de pacientes com CEP de
pequenos ductos que ocorre com ou sem associao com
DII, definiu a influncia desta na histria natural desse tipo de
CEP, alm de avaliar a influncia da terapia com cido ursodesoxiclico (UDCA) nesta doena.
Um total de 42 pacientes foi avaliado, sendo 28 homens, e todos com bipsia comprobatria de CEP de pequenos ductos.
De todos os pacientes, 22 (52%) apresentavam DII sintomtica, e 73% deles colite ulcerativa crnica. A maior parte dos
pacientes com DII concomitante j apresentava conhecimento deste diagnstico cerca de 4,6 anos antes de estabelecida a CEP de pequenos ductos. poca do diagnstico de
CEP, do total de pacientes, 10 apresentavam DII quiescente e
o restante doena leve ou moderada. Dos 42, 20 pacientes
foram classificados como no-portadores de DII. Destes, 12
realizaram colonoscopia com bipsia, em que se demonstrou
mucosa normal. Os oito restantes foram classificados como
no-portadores de DII com base em informaes clnicas e
laboratoriais com tempo de seguimento de 4,2 anos.
No houve diferena entre os grupos com e sem DII com
relao a idade, sexo e sintomas relacionados ao fgado. A
prevalncia de CEP-DII foi maior na raa branca. A proporo
de pacientes com sinais de doena heptica (hipertenso
portal, hepatoesplenomegalia, ictercia, ascite e varizes gastroesofgicas) foi maior em pacientes sem DII, bem como o
diagnstico histolgico mais avanado.
No seguimento dos pacientes observou-se que o tempo livre de eventos relacionados ao fgado foi significativamente
maior nos que tinham CEP-DII. Em nenhum paciente foi observado o surgimento de colangiocarcinoma.
No sentido inverso de observao, DII associada a CEP de
pequenos ductos caracterizou-se por menor prevalncia de
pancolite, quando comparada a CEP de grandes ductos. No
houve diferena com relao a gravidade da doena hepti-

ca, durao da DII, relao temporal entre DII e CEP e nmero de colonoscopias de follow-up. O nmero de colectomias
entre pacientes com DII-CEP de pequenos ductos e DII-CEP de
grandes ductos foi semelhante, bem como o risco de desenvolvimento de displasia colnica.
Na avaliao do uso do cido ursodesoxiclico em CEP de
pequenos ductos, cinco pacientes foram excludos por terem
sido transplantados em menos de um ano de seguimento.
Dos 37 restantes, 30 utilizaram o UDCA na dose de 13-15
mg/kg/dia por haver atividade de fosfatase alcalina (FA).
Nestes pacientes observou-se reduo de 50% nos nveis
basais de FA aps o tratamento, em metade dos casos depois de dois anos de uso da terapia. Reduo de AST em mais
de 50% ocorreu em 29% dos pacientes. Um paciente obteve
completa remisso bioqumica com o tratamento. Dez por
cento dos tratados com UDCA apresentaram evoluo da
doena, quando comparados a 43% do grupo no tratado.
Progresso para grandes ductos foi observada em dois pacientes tratados e em um no tratado. A terapia com UDCA
no apresentou efeito no tempo de progresso da doena
nesta amostra pequena de pacientes (RR: 0,95; IC de 95%:
0,38-2,36; p=0,9).
Neste estudo inovador realizado por autores especialistas
em doenas colestticas do fgado, percebe-se a raridade
da CEP de pequenos ductos (CEP-PD); apenas 42 pacientes
foram avaliados em uma clnica de referncia, a Mayo. So
muitas as lies aprendidas, como o fato de que o reconhecimento dessa entidade precoce quando ela associada
a DII e o de que h discreta menor gravidade da pancolite
na CEP-PD quando comparada clssica CEP. A taxa de associao entre CEP-PD e DII nesta srie foi menor (52%) que
a normalmente observada. Esta srie demonstra ainda que
h progresso para grandes ductos quando a DII coexiste,
embora a sobrevida aparente nesta populao seja maior.
Em toda a populao de CEP-PD no houve surgimento de
colangiocarcinoma.
O cido ursodesoxiclico apresentou-se capaz nesta srie
de promover uma favorvel resposta bioqumica na maioria
dos pacientes, embora este fato no se tenha traduzido em
melhora da progresso da doena, da mesma forma que na
CEP de grandes ductos.
Dessa maneira compreende-se um pouco mais sobre CEPPD, sua associao com DII e a resposta terapia com UDCA
com este estudo.

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