Vous êtes sur la page 1sur 8

Programa de Educao Mdica Continuada

Toxicidade

heptica de chs,
ervas e fitoterpicos

de

Br

a
lei

ra

Soc

da

Hepatolog

ia

de

apoio

si

ie

realizao

sociedade brasileira
de hepatologia

FEderao brasileira de
gastroenterologia

Editorial

Raymundo Paran
Presidente

A Sociedade Brasileira de Hepatologia tem como um de seus objetivos


primordiais a promoo de Educao Mdica Continuada de elevada qualidade
cientfica. Neste projeto ela se prope a faz-lo atravs de discusso de casos
clnicos, entrevistas e revises de atualizao sobre temas fundamentais em
Hepatologia, abordados por renomados especialistas da rea.
A Zambon participa desta iniciativa, levando classe mdica a melhor
mensagem tcnico-cientfica, com a realizao da Sociedade Brasileira de
Hepatologia.
Nesta edio o mdico ter a oportunidade de atualizar seus conhecimentos
atravs da informao mais precisa e atual sobre um importante problema:
Toxicidade heptica de chs, ervas e fitoterpicos.
.

Editores cientficos
ALBERTO QUEIROZ FARIAS
Professor-Doutor do Departamento de Gastroenterologia da Faculdade
de Medicina da Universidade de Sao Paulo (USP) Coordenador Clinico
do Programa de Transplante Hepatico do Hospital das Clinicas da USP.

Paulo Lisboa Bittencourt


Coordenador da Unidade de Gastroenterologia e Hepatologia e Coordenador
Clnico do Transplante Hptico do Hospital Portugus, Bahia.

realizao:

apoio:

sociedade brasileira
de hepatologia

FEderao brasileira de
gastroenterologia
Cortesia:

Atha Comunicao e Editora - Criao e Coordenao editorial


1atha@uol.com.br

Toxicidade heptica de chs, ervas e fitoterpicos

Acio Flvio Meirelles de Souza


Mestre em Gastroenterologia pelo Instituto Brasileiro de Estudos e Pesquisas em Gastroenterologia
(IBEPEGE) So Paulo, SP. Professor Adjunto de Gastroenterologia do Departamento de Clnica Mdica da
Universidade Federal de Juiz de Fora, MG. Chefe do Servio de Gastroenterologia e Coordenador do Centro
de Referncia em Hepatologia do Hospital Universitrio da Universidade Federal de Juiz de Fora, MG.

A medicina fitoterpica tem crescido em todo o mundo, sendo estimado que, anualmente, seja responsvel por 10 a 20% do movimento comercial do mercado farmacutico. O aumento da sua
popularidade devido a vrios fatores, entre os quais, a crena de
que os produtos naturais so isentos de toxicidade e eficazes para o
tratamento de novas e antigas doenas que apresentam tratamento
convencional insatisfatrio. Sua hepatotoxicidade de difcil comprovao, uma vez que a automedicao frequente e o paciente em
geral no informa o uso destas substncias a seu mdico. O risco
aumenta com a utilizao de compostos que associam vrias plantas, com a seleo inadequada da poro atxica da mesma e por
contaminao qumica ou biolgica (microorganismos) do composto.
As manifestaes clnicas da doena heptica induzida por produtos
naturais semelhante quelas produzidas pelos medicamentos tradicionais, variando desde as simples alteraes das enzimas hepticas,
at hepatites agudas, crnicas, sndrome de obstruo sinusoidal e
mesmo cirrose heptica. Alm disto, muitos chs caseiros podem
interagir com medicamentos tradicionais, interferindo no seu metabolismo, modificando sua ao teraputica ou exacerbando seus
efeitos hepatotxicos.

Hepatotoxicidade induzida por algumas plantas


utilizadas com fins fitoterpicos
Alcaloides da Pirrolizidna Seu poder hepatotxico bem conhecido, induzindo, principalmente, sndrome de obstruo sinusoidal
(doena veno-oclusiva). Em altas doses, determina doena heptica
aguda, inclusive fulminante e, em exposio prolongada, desencadeia
hepatites crnicas e cirrose. As principais espcies implicadas so:
Heliotropiun, Senecio, Crotalaria e Symphytum officinale (confrei).
o mais importante grupo de plantas com potencial hepatotxico. A
forma aguda apresenta-se com dor abdominal, hepatomegalia, ascite. Ictercia tambm pode estar presente. Perodo de latncia em
torno de 19-45 dias. A mortalidade alta, atingindo 20 a 40% das
pessoas expostas. Em uma epidemia na ndia e Afeganisto, com
188 casos comprovados, houve relato de 73 bitos. O mecanismo
de leso heptica provavelmente devido ao txica direta, dose
dependente, podendo, no entanto, haver fenmenos de idiossincrasia. Drogas indutoras enzimticas, como fenobarbital, que indutora
do citocromo P-3A4, podem agravar a hepatotoxicidade destas plantas(1). Um paciente nosso, aps uso de ch de confrei durante dois
meses, apresentou quadro de ictercia importante, hepatomegalia e
ascite, com a histologia heptica confirmando sndrome de obstruo
sinusoidal (doena veno-oclusiva).

Presena de plugs biliares, infiltrado inflamatrio lobular com degenerao balonizante, necrose perivenular HE 400X, aps uso prolongado
de ch de confrei.

Germander Conhecida entre ns como erva cavalinha, usada


comumente para tratamento de dor abdominal, da obesidade e como
antipirtica. Alteraes hepticas aparecem entre trs e 18 semanas aps incio do seu uso, geralmente quando utilizada em doses
superiores a 600mg/dia. A utilizao prolongada pode induzir hepatite crnica e cirrose heptica. A anlise histolgica pode demonstrar
necrose de zona 3. Geralmente, h melhora gradual em dois a seis
meses aps sua interrupo. Os metablitos txicos so os diterpenoides, que so metabolizados pelo CYP3A. A depleo do glutation,
que agravada pela desnutrio e pela induo enzimtica produzida
pelo uso concomitante com outros frmacos que competem na mesma via metablica, constitui fator de risco para hepatotoxicidade(2).
Ervas chinesas Cerca de 7.000 plantas medicinais so usadas na
China, e muitas delas so implicadas como causadoras de doenas

Erva cavalinha

hepticas, sendo que vrias esto em uso no Brasil. Algumas merecem citao especial.
Jin Bu Huan usada como analgsica e sedativa, pode produzir hepatite aguda e, recentemente, foi descrita uma possvel associao
com o surgimento de hepatite crnica(1).
Syo-Saiko-To utilizada como antipirtica, tornou-se popular recentemente, ao ser empregada em alguns pases como tratamento alternativo da hepatite C. Demonstrou-se que ela aumenta a produo
das interleucinas 1B,6 e do fator alfa de necrose tumoral e reduz a
produo aumentada das interleucinas 4 e 5, frequentemente vistas
nos portadores de hepatite cnica C(3). Por outro lado, h relatos de
pacientes que agravaram a sua doena com seu uso. Hepatite aguda
e crnica, fibrose heptica, esteatose microvesicular e colestase tm
sido associadas sua administrao(3).
Ma-huang tem como constituinte a efedrina e relacionada com
casos de hepatite aguda grave(4). Acompanhamos um paciente que
desenvolveu hepatite aguda com manifestao colesttica. Houve
evoluo favorvel, mas com remisso lenta da ictercia e normalizao das enzimas canaliculares trs meses aps a sua suspenso.

necessitando quatro meses para normalizao dos exames hepticos


e um com quadro citotxico que normalizou seus exames em 30 dias
aps suspenso da droga.
Kava-Kava (Piper methysticum) Vrios relatos de hepatite aguda
tm sido apresentados, alguns com evoluo grave para transplante
heptico e mesmo para a morte(8).
Sena (Cassia angustifolia) Utilizada como laxante; foi responsabilizada por hepatite aguda em um paciente que a utilizava em
doses elevadas.

Kava-Kava

Ma-huang

Sacaca (Croton cajucara Benth) Planta comum na Amaznia, utilizada popularmente para tratamento da obesidade e hipercolesterolemia. Pode causar hepatite aguda, crnica e mesmo fulminante. Em
um caso acompanhado em nosso servio, ocorreu hepatite aguda
colesttica grave, com normalizao lenta (quatro meses) das enzimas hepticas aps a suspenso da droga. Com a sua reintroduo,
realizada pela paciente, houve reaparecimento das manifestaes
clnicas e bioqumicas de hepatite aguda, semelhante forma inicial,
que evoluiu para cura aps a retirada da substncia. Esta evoluo
clnica sugere um provvel mecanismo imunoalrgico.
Ch Verde (Camellia sinensis) uma das bebidas naturais mais
consumidas no mundo, sendo utilizada como planta medicinal para
vrias situaes. Alguns poucos casos de hepatite do tipo hepatocelular tm sido descritos, com resoluo completa, em torno de dois
meses. Entretanto, h relato de indicao de transplante heptico em
uma paciente, embora neste caso houvesse tambm abuso alcolico.
Na literatura, 34 casos de hepatotoxicidade relacionada ingesto
deste ch foram descritos entre 1999 e 2008(5). As mulheres so
as mais acometidas, havendo, em geral, perodo de latncia de cinco
dias a 20 semanas. A leso heptica geralmente do tipo hepatocelular, de evoluo benigna, mas hepatite fulminante descrita(6,7).
Os metablitos reativos so as catequinas, sendo que a sua forma
de extrao e preparao favorecem a hepatotoxicidade. Esta praticamente inexiste quando o ch manipulado de forma tradicional,
com gua fervente, ao contrrio dos produtos industrializados que
fornecem o ch nas preparaes em cpsulas ou fazem seu preparo com derivados hidroalcolicos(6). A nossa experincia com essa
substncia induzindo doena heptica restringe-se a dois pacientes:
um com hepatite colesttica, que evoluiu para cura de modo lento,

Porangaba (Cordia salicifolia) Conhecida tambm como cafezinho,


ch de mato, ch de bugre e ch de frade, tem como constituinte a
alantona. Em uma paciente nossa, foi responsvel por hepatite aguda
tipo hepatocelular, com elevaes discretas das aminotransferases
e rpida normalizao destas com a suspenso do ch.
Isabgol (Plantago ovata) Usada na constituio de muitos laxantes;
tem sido relacionada como causadora de hepatite aguda, com presena de fibrose e clulas gigantes na histologia heptica(1).
Valeriana (Valeriana officinallis) Alguns casos de hepatite aguda
tm sido relatados com seu uso, inclusive com hepatite fulminante(9).
Poejo (Mentha pulegium L) Seu constituinte txico a pulegona,
que tem como via metablica o sistema enzimtico CYP2E1 e pode
produzir hepatite aguda e mesmo hepatite fulminante(10). O tratamento o mesmo da hepatite por acetaminofen, com administrao
precoce de n-acetilcistena.
Chaparral (Larrea tridentata) Encontrada sob a forma de chs,
cpsulas e tabletes. Tem sido usada para tratamento de resfriados
comuns e, ultimamente, at para doenas mais srias, como infeco
pelo HIV. Induz doena heptica aguda colesttica, que se manifesta
aps trs a 52 semanas do incio de seu uso, com recuperao em
torno de uma a 17 semanas depois da sua descontinuao(11). Tam-

Poejo

bm foi descrita evoluo para cirrose heptica e hepatite fulminante


com necessidade de transplante do fgado.
Quelidnia-maior (Chelidonium majus) Muitos so os relatos de
hepatotoxicidade relacionados ao seu uso, principalmente hepatites
colestticas associadas a baixos ttulos de autoanticorpos, sugerindo
mecanismo de autoimunidade, manifestadas aps perodos variados
da sua ingesto(10).
Cscara Sagrada ( Rhamnus purshiana) utilizada principalmente como erva laxativa. Tem sido implicada como causadora
de hepatite colesttica, mas tambm por associao com casos
de hepatopatia crnica(10).

Cscara sagrada

Hydroxycut Produto utilizado, geralmente, para perda de peso.


Vem sendo descrita, recentemente, insuficincia heptica, manifestada, principalmente, sob forma de doena aguda colesttica ou como
insuficincia hepatocelular, com relao de casualidade com incio do
seu uso de dias a vrias semanas, evoluindo por vezes com hepatite
grave, inclusive com necessidade de transplante heptico(15).

Erva de So Cristovo (Cimicifuga racemosa) uma planta


indicada para diminuir os sintomas da menopausa, artralgias,
mialgias, bronquites e obesidade. Sua hepatotoxicidade manifesta-se como doena heptica tipo autoimune, ou como insuficincia
heptica grave(16,17).
Harp (Uncria tomentosa) Conhecida popularmente como unha
de gato; usada para tratamento de artrites, dores de coluna e
gota. Em nossa experincia, houve quadro de hepatite aguda tipo
hepatocelular, desenvolvida com seu uso, havendo recuperao
completa com a suspenso da substncia.

Concluses
Vrias ervas de uso rotineiro produzem leses hepticas, em virtude de ser o fgado o principal responsvel pelo metabolismo
e excreo destas substncias. As hepatites medicamentosas
podem ser assintomticas, manifestando-se to somente por alteraes das enzimas hepticas ou apresentando-se com espectro
clnico variado, muitas vezes como hepatites agudas, de evoluo
benigna, ou na forma grave, em que seu prognstico sombrio. A
forma fulminante acomete um percentual elevado dos indivduos
com hepatites agudas medicamentosas que desenvolvem ictercia
e, desses, somente 20% sobrevivem com tratamento conservador. As hepatites crnicas e a cirrose heptica so manifestaes
raras, sendo responsveis por menos de 1% dos casos.
O diagnstico das hepatites medicamentosas preponderantemente clnico e de difcil comprovao, em virtude da ausncia
de manifestaes clnicas e bioqumicas especficas, sendo necessria a excluso de outras patologias. A suspenso imediata do agente responsvel ainda a melhor opo teraputica,
devendo-se evitar a sua reintroduo, ou mesmo a administrao
de substncias com estruturas qumicas semelhantes, em virtude
do risco de se desencadear doena heptica grave, s vezes com
evoluo fatal.

Referncias
1. Stedman C. Herbal hepatotoxicity. Semin Liver Dis. 2002;22:195-206.
2. Larrey D, Vial T, Pawels A. Hepatitis after germander (Teucrium chamaedrys) administration: another instance of herbal medicine hepatotoxicity. Ann Inter Med.
1992;117:129-32.
3. Schiano TD. Liver injury from herbs and other botanicals. Clin Liver Dis. 1998;2:607-31.

9. Zimmerman HJ. Hepatotoxicity.The Adverse Efects of Drugs and other Chemicals on


the Liver. 2a ed., Philadelphia: Lippincott Willians & Wilkins, 1999.
10. Stickel F, Patsenker E, Schuppan D. Herbal hepatotoxicity. J Hepatol. 2005;43:901-10.
11. Sheik NM, Philem RM, Love LA. Chaparral-associated hepatotoxicity. Arch Inter Med.
1997;157:913-9.

4. Peyrin-Biroulet L, Barraud H, Petit-Laurent F, Ancel D, Waltelet J, Hudziak H, et al.


Hpatototoxicit de La phythrapie: donnes cliniques, biologiques, histologiques et
mcanismes en cause pour quelques exemples caracteristiques. Gastroenterol Clin
Biol. 2004;28:540-50.

12. Elina E, Pinsker G, Safadi R, Pappo R, et al. Association between consumption or Herbalife nutritional supplements and acute hepatotoxicity. J Hepatol. 2007;47:515-20.

5. Bjornsson E, Olsson R. Serious adverse liver reactions associated with herbal weight-loss supplements. J Hepatol. 2007;47:295-7.

14. Navarro VJ. Herbal and Dietary Supplement Hepatotoxicity. Semin Liver Dis.
2009;29:373-82.

6. Mazzanti G, Menniti-Ippolito F, Moro PA, et al. Hepatotoxicity from green tea: a review
of the literature and two unpublished cases. Eur J Clin Pharmacol. 2009;65:331-41.

15. Stevens T, Qadri A, Zein NN. Two patients with acute liver injury associated with use
of the herbal weight-loss supple-ment Hydroxycut. Ann Intern Med. 2005;142:477-8.

7. Molinari M, Watt KDS, Kruszyna T, et al. Acute liver failure induced by green tea
extracts: case report and review of the literature. Liver Transpl. 2006;12:1892-5.

16. Cohen SM, OConnor AM, Hart J, Merel NH, Te HS. Autoimmune hepatitis associated
with the use of black cohosh: a case study. Menopause. 2004;11:575-7.

8. Russmann S, Lauterburg BH, Helbling A. Kava hepatotoxicity. Ann Intern Med.


2001;135:68-9.

17. Lynch CR, Folkers ME, Hutson WR. Fulminant hepatic failure associated with the use
of black cohosh: a case report. Liver Transpl. 2006;12:989-92.

13. Stickel F. Slimming at all costs: Herbalife-induced liver injury. J Hepatol. 2007;47:444-6.

Colestase induzida por drogas

Dvora Joveleviths
Professora Adjunta da FAMED (Faculdade de Medicina da UFRGS).
Coordenadora do Ambulatrio de DHOA (Doena Heptica Ocupacional
e Ambiental) no Hospital de Clnicas de Porto Alegre, RS (HCPA).

Introduo
A hepatotoxicidade uma leso heptica causada por ingesto, inalao
ou administrao parenteral de agentes farmacolgicos ou qumicos.
um problema relevante na prtica clnica, correspondendo a cerca de
0,2% de todas as internaes hospitalares e a 2 a 3% das internaes
por efeitos adversos de medicamentos(1).
Apesar da incidncia reduzida (7,6 por 1.000.000 habitantes/ano),
a doena heptica induzida por drogas (DHID) causa frequente (at
25%) de insuficincia heptica aguda com prognstico reservado
taxa de mortalidade de 12% por novos casos/ano(2,3).
Mais de 1.100 medicamentos que prescrevemos so considerados
potencialmente hepatotxicos(4). A causa mais frequente de retirada
de medicamentos do mercado o aparecimento de hepatotoxicidade(4), como, por exemplo, o lumiracoxibe, tolcapone, troglitazona e
kava-kava. O consumo de drogas de abuso tambm uma das causas
de agresso ao fgado, bem como a proliferao das medicinas alternativas e aditivos alimentares(5,6). O espectro da hepatotoxicidade
pode mimetizar quase todas as formas de doenas hepatobiliares
sendo fundamental que seja considerado no diagnstico diferencial
de hepatopatia.
Qualquer substncia qumica pode, em teoria, causar leso heptica
de natureza hepatocelular, biliar ou mista.
O objetivo deste a descrio da colestase induzida por drogas (CID).
Embora esta, em geral, seja menos grave do que as leses agudas
hepatocelulares com risco de hepatite fulminante a CID destaca-se
por apresentar-se dentro de um amplo espectro de doenas hepticas
agudas e crnicas, incluindo obstruo biliar extra-heptica, cirrose
biliar primria (CBP) e colangite esclerosante(7). Nos EUA, 2 a 5% dos
adultos internados por ictercia decorrem de reaes a drogas(8), sendo alguns fatores de risco citados no quadro 1.

Quadro 1. Fatores de risco para colestase induzida por drogas.


Idade

Sexo
Interao com
outros frmacos

Caractersticas
individuais

Idosos (43% das internaes por


hepatite aguda em > 50 anos(9))
Crianas

eritromicina, valproato

Mulheres

diclofenaco, ISZ, halotano

Homens

azatioprina

Indutores do CP450

halotano, ISZ, valproato

Inibidores da -oxidao

amiodarona, valproato

Doena heptica (cirrose)

ISZ, metotrexate

Insuficincia renal

alopurinol, metotrexate

Obesidade

halotano, metotrexate

SIDA

sulfamidas

Exposio repetida

halotano

CP450
Polimorfismos
enzimticos
N-acetilao

Sistema HLA

ISZ, metotrexate, AINEs,


amoxicilina, ampicilina, AMX-CLV

CYP 2D6

-bloqueadores, ADT,
clorpromazina, perexilina

CYP
2C19

benzodiazepnicos,
-bloqueadores, corticosteroides,
esteroides sexuais, cetoconazol,
omeprazol, warfarina

NAT2

ISZ, cafena, sulfamidas,


procainamida, hidralazina,
dapsona, acebutolol

DR6 e DR2

nitrofurantona

A11

ADT

A11

diclofenaco

DR6

clorpromazina

DRB1 1501 e DRB1 0602

AMX-CLV

ISZ: isoniazida, AMX-CLV: amoxicilina-cido clavulnico, ADT: antidepressivos tricclicos

Fisiopatogenia
Por definio, colestase (do grego chole = bile, stasis = parada)
a reduo do fluxo biliar por diminuio de sua secreo ou por
obstruo da rvore biliar. Pode, portanto, ser decorrente de leso
hepatocitria comprometendo a produo e secreo da bile, ou de
interferncia no fluxo biliar ao longo de suas vias excretoras(7).
Os mecanismos pelos quais as drogas induzem colestase so complexos. As drogas podem interferir em praticamente todos os processos
anatmicos e fisiolgicos da formao e fluxo biliares. Podem bloquear seletivamente a captao de componentes biliares, interferir na
excreo biliar, e destruir ou deformar as membranas, organelas e
dctulos responsveis pelo fluxo normal da bile(7,10).
A leso pode ser produzida pelo prprio agente txico, por um ou
mais metablitos, ou por idiossincrasia imunolgica. Mesmo nas
reaes de hipersensibilidade, a droga pode ter alguma toxicidade
intrnseca. Os mecanismos imunolgicos incluem complexos antgeno-anticorpo circulantes que podem alterar os vrios componentes
estruturais envolvidos no fluxo da bile(11).
A classificao clnico-patolgica atual da CID leva em conta a localizao anatmica do dano e os padres clnico e bioqumico da
leso(7,18) (tabela 1).

Adaptado de Matos & Martins, 2005

Caractersticas clnicas
A colestase desenvolve-se cinco a 50 dias aps o incio da medicao
e melhora rapidamente aps sua suspenso, porm pode haver
persistncia do quadro em alguns casos (8).
A CID geralmente manifesta-se com quadro agudo de ictercia, prurido e, em grau varivel, sintomas inespecficos como anorexia, mal
estar, nuseas e fadiga. Dor abdominal semelhante da colecistite
aguda foi descrita na CID associada ao uso de eritromicina, amoxicilina-clavulanato e ceftriaxone, confundindo assim o diagnstico (7).
Manifestaes sistmicas sugerindo hipersensibilidade, tais como
febre, erupo cutnea ou eosinofilia, so caractersticas de certas
formas de CID, como a causada pela clorpromazina e amoxicilina-clavulanato(11). Toxicidade extra-heptica tambm descrita, como
a nefrite intersticial aguda e a inflamao da glndula lacrimal aguda
observadas com a amoxicilina-clavulanato(7,12).
Algumas drogas podem levar colestase crnica com ictercia prolongada e com achados semelhantes aos da CBP, como xantomas,
prurido, melanoderma; porm, geralmente h resoluo aps seis
a 76 meses(7).

Tabela 1. Formas clnico-histolgicas de colestase induzida por drogas (*).


Canalicular

Hepatocanalicular
(hepatite
colesttica)

Ductular

Colangiodestrutiva
(SDDB)

Colangite
esclerosante

Achados histolgicos
Plugs de bile

+++

Inflamao
portal

++ (precoce)

Necrose
hepatocelular

Destruio
ductal

+++

+++

Colangite

Hipersensibilidade

No

Frequente

No

No

No

Bilirrubina

+++

+++

+++

+ a +++

+ a +++

Fosfatase
alcalina

<3x

3 10 x

>3x

>3x

>3x

AST/ALT

18x

2 10 x

2 10 x

2 10 x

2 10 x

Achados bioqumicos

Mimetiza
Doseictercia
Caractersticas dependente,
obstrutiva,
reversvel
reversvel

Exemplos

Esteroides
anablicos,
ACO,
ciclosporina,
quinolonas

Clorpromazina,
AMX-CLV,
eritromicina,
SMT-TMP

Mais em
idosos

Alopurinol,
AMX-CLV,
captopril,
clindamicina, CBZ,
fenitona

Ictercia
prolongada
(> 6 meses),
25% evolui
para cirrose de
padro biliar

Semelhante
CEP,
mecanismo de
leso ductal
isqumico, 3-6
meses aps
infuso

Clorpromazina,
tiabendazol, ampicilina, AMX-CLV,
amitriptilina, CBZ,
ibuprofeno

5-fluoracil e
fluoxuridine
intra-arterial
(quimioterpicos)

SDDB: Sndrome de desaparecimento dos ductos biliares, ACO: anticoncepcionais, CBZ:


carbamazepina, AMX-CLV: amoxicilina-cido clavulnico, SMT-TMP: sulfametazol-trimetoprim
* Barro/litase biliar pode decorrer da precipitao de ceftriaxone e tem como caracterstica a
clica biliar. Isto tambm pode ocorrer com anticoncepcionais orais e clofibrato.

observa-se aumento da fosfatase alcalina geralmente trs vezes acima


do limite superior da normalidade e da GGT. As aminotransferases,
na maioria dos casos, encontram-se normais ou levemente elevadas.
As estatinas geram elevao assintomtica das transaminases em
1 a 2% dos pacientes e podem provocar alguns casos de hepatite
aguda provavelmente por mecanismo idiossincrsico. As leses hepticas so do tipo hepatocelular, colestticas e mistas (sinvastatina,
atorvastatina)(13).
Produtos fitoterpicos, como sene e cscara sagrada e outras ervas
medicinais como o ch verde, podem produzir tambm quadros de
hepatite colesttica aguda(14). Cabe lembrar que algumas substncias aparentemente inertes e presentes nos excipientes de alguns
medicamentos podem ser hepatotxicas como o sacarinato de sdio,
propilenoglicol e fosfato mono e dissdico, porque, s vezes, incriminam a substncia ativa da formulao farmacutica(1).
Os principais diagnsticos diferenciais para CID incluem obstruo biliar devido a clculos, tumores, estenoses ou doenas pancreticas, e
desordens autoimunes que afetam principalmente os ductos biliares,
tais como cirrose biliar primria ou colangite esclerosante primria.
H tambm as sndromes sobrepostas da colangite autoimune e
hepatite autoimune(15).

Tratamento
A medida mais eficaz impedir a progresso da CID e provocar sua
remisso. Portanto, interromper a administrao da droga ou impedir
sua ingesta permite, de modo geral, uma evoluo benigna.
O manejo fundamentalmente de suporte. Vrias medicaes foram
testadas para pacientes com ictercia e prurido significativos, entre
elas a colestiramina e o cido ursodesoxiclico (AUDC). O AUDC pode
ser benfico, embora no haja evidncia cientfica at o momento
para indica-lo na CID. Suporte nutricional essencial para os indivduos com colestase prolongada, pois estes esto em maior risco de
desenvolver cirrose biliar e insuficincia heptica. O encaminhamento
oportuno ao transplante heptico pode ser crucial nestes pacientes(7).

Adaptado de Mohi-ud-din & Lewis, 2004; Matos & Martins, 2005; Robles & Andrade, 2008.

Preveno

Uma leso aguda pode levar perda de ductos biliares interlobulares,


sendo conhecida como sndrome do desaparecimento dos ductos biliares (SDDB). Mesmo nesses casos, a ictercia geralmente melhora,
apesar de a ductopenia persistir(11).
Nos exames laboratoriais de leses predominantemente colestticas,

Estratgias de farmacovigilncia eficientes so fundamentais na liberao de novas drogas. O mdico e o paciente devem conhecer os
eventuais efeitos secundrios da droga, devendo haver um monitoramento clnico e bioqumico em relao s provas de funo heptica
quando em uso de medicaes com potencialidade hepatotxica(1,16).

Referncias
1. Matos LC, Martins B. Hepatites txicas: reviso de literatura. Revista da Sociedade
Portuguesa de Medicina Interna. 2005;12(4):239-58.
2. Almdal TP, et al. Incidence of parenchymal liver diseases in Denmark, 1981 to 1985:
analysis of hospitalization registry data. Hepatology. 1991;13:650-55.
3. Ibanez L, et al. Prospective surveillance of acute serious liver disease unrelated to
infectious, obstructive or metabolic drugs: epidemiological and clinical features and
exposure to drugs. J Hepatol. 2002;37(5):592-600.
4. Biour M, et al. Drug-induced hepatotoxicity. The 13th updated edition of the bibliographic
database of drug-related liver injuries and responsible drugs. Gastroenterol Clin Biol.
2000;24(11):1052-91.
5. Campos FJ, et al. Cocaine related fulminant liver failure. An Med Interna.
2002;19(7)365-67.
6. Christine A, et al. Making a diagnosis of herbal-related toxic hepatitis. West J Med.
2002;176(1):39-44.
7. Mohi-ud-din R, Lewis JH. Drug- and chemical-induced cholestasis. Clin Liver Dis.
2004;8:95-132.
8. Simon FR. Drug-induced cholestasis: pathobiology and clinical features. Clin Liver Dis.
1998;2(3):483-99.
9. Montamat SC, Cusack BJ, Vestal RE. Management of drug therapy in the elderly. N
Engl J Med. 1989;321:303-9.
10. Bohan A, Boyer JL. Mechanisms of hepatotoxicity transport of drugs: implications for
cholestatic drug reaction. Semin Liver Dis. 2002;22:123-36.

11. Lewis JH, Zimmerman HJ. Drug- and chemical-induced cholestasis. Clin Liver Dis.
1999;3(3):433-64.
12. Hautekeete ML, Brenard R, Harsmans Y, et al. Liver injury related to amoxicilin-clavulanic acid interlobular bile-duct lesions and extrahepatic manifestations. J Hepatol.
1995;22:71-7.
13. Souza AFM. Hepatotoxicidade induzida por estatinas. Gazeta Mdica da Bahia.
2009;79(2):50-1.
14. Chiturri S, Farrell GF. Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2008;23:366-73.
15. Bonkovsky, Herbert L, Jones DP, LaBrecque DR, Shedlofsky SL. Drug-induced liver
injury. In Zakim and Boyess Hepatology - A Textbook of Liver Disease, by Thomas D.
Boyer, Teresa L. Wright, Michael P. Manns and David Zakim, 503-550. Elsevier, 2006.
16. Filho RJC, Khouri-Seyoufi ST, Kemp VL. Leses hepticas induzidas por drogas. In:
Miszputer, Sender J. Guia de Gastroenterologia. Barueri: Manole, 2007. P. 155-70.
17. Robles M, Andrade RJ. Hepatotoxicidad por antibiticos: actualizacin en 2008. Rev
Esp Quimioter 2008; 21(4):224-33.
18. Gayotto LCC, Vianna MR, Leito RMC. Fgado e drogas. In: Doenas do fgado e vias
biliares. Editores Luiz Carlos da Costa Gayotto, Venncio Avancini Ferreira Alvez. So
Paulo: Editora Atheneu, 2001. P. 713-49.
19. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of Cholestatic Liver Disease
20. J Hepatol. 2009;51:237-67

Estimula a secreo biliar

Diminui a evoluo para


o bito e melhora os sintomas
de prurido e fadiga

202977 ursacol/PECSBH3/junho/2011

O uso prolongado diminui a progresso


da CBP e a necessidade de transplante
heptico1

Poupon RE, Poupon R, Balkau B. Ursodiol for the long-term treatment of primary biliary cirrhosis; The UDCA-PBC Study Group. N Engl J Med. 1994;330:1342-7. 2. Bula do produto. Ursacol.
Ursacol , cido ursodesoxiclico. Comprimido simples 50, 150 e 300 mg, embalagens com 20 comprimidos. Uso oral - Uso adulto. Indicaes: Dissoluo dos clculos biliares, formados por colesterol que apresentam litase por clculos no
radiopacos, com dimetro inferior a 1 cm, em vescula funcionante ou no canal coldoco; para pacientes que recusaram a interveno cirrgica ou apresentam contraindicaes para a mesma; em casos de supersaturao biliar de colesterol na
anlise da bile colhida por cateterismo duodenal. Cirrose biliar: tratamento da forma sintomtica da cirrose biliar primria; alteraes qualitativas e quantitativas da bile; colecistopatia calculosa em vescula biliar funcionante; litase residual do
coldoco ou recidivas aps interveno sobre as vias biliares; sndrome dispptico-dolorosas das colecistopatias com ou sem clculos e ps-colecistectomia; discinesias das vias biliares e sndrome associada; alteraes lipmicas por aumento
do colesterol e/ou triglicrides; teraputica coadjuvante da litotripsia extracorprea.

Contraindicaes:
Ictercia obstrutiva e hepatites
p agudas
g ggraves;; colecistite,, clicas biliares frequentes,
q , lcera ggastroduodenal em fase ativa;; alteraes
hepticas
p
e intestinais, que interferem com a circulao entero-heptica dos cidos biliares; insuficincia renal grave; pacientes em estado terminal de cirrose biliar primria.
contraindicado em processos inflamatrios do intestino delgado ou do intestino grosso e em caso de hipersensibilidade aos componentes da frmula.
Precaues e advertncias: - Gerais: Os clculos radiotransparentes, que melhor respondem ao tratamento litoltico, so aqueles pequenos e mltiplos em vescula biliar funcionante; um eventual controle da composio biliar, para verificar a
saturao em colesterol, representa importante elemento de previso para um xito favorvel do tratamento. - Gravidez e/ou lactao: Este medicamento no deve ser utilizado por mulheres grvidas sem orientao mdica. Informe imediatamente
seu mdico em caso de suspeita de gravidez. No h estudos que confirmem ou no a eliminao atravs do leite materno e, portanto, no recomendado a mulheres que estejam amamentando.

Interaes medicamentosas: Com anticidos base de alumnio, colestiramina, clofibrato e neomicina.


Reaes adversas: Diarreia, dores estomacais, nusea a vmito, constipao intestinal, dor de cabea, indigesto ou gosto metlico na boca. Posologia e administrao: A dose diria deve ser administrada em 2 ou 3 vezes ao dia, aps
as refeies. Metade da dose diria poder ser administrada aps o jantar. A ingesto antes de deitar aumenta a eficcia do medicamento. - Dissoluo de clculos biliares: 5 a 10 mg/kg de peso corporal, dividida em duas ou trs tomadas,
por perodos de 4 a 6 meses, pelo menos, podendo chegar a 12 meses. - Sintomas disppticos: geralmente so suficientes doses de 50 mg trs vezes ao dia, ou 150 mg duas vezes ao dia. - Cirrose biliar primria estgio I a III: 12 a 15 mg/
kg/dia, dividida em duas a quatro doses, por um perodo de 9 meses a 2 anos de tratamento. - Cirrose biliar primria estgio IV com bilirrubinemia normal: 12 a 15 mg/kg/dia, dividida em duas a quatro doses, por um perodo de 9 meses a 2
anos de tratamento, devendo ser realizado controle peridico da funo heptica. - Cirrose biliar primria estgio IV com bilirrubinemia elevada: 6 a 8 mg/kg/dia (metade da normal), dividida em duas a quatro doses. - Terapia coadjuvante de
litotripsia extracorprea: 8 mg/kg/dia, associada a 7 mg/kg/dia de cido ursodesoxiclico, por um perodo de tratamento que se inicia 2 a 3 semanas antes da interveno
at 1 ms aps
p o pprocedimento. No necessria a reduo posolgica
na insuficincia renal, uma vez que o cido ursodesoxiclico excretado predominantemente pela bile e somente uma quantidade muito pequena pela urina. VENDA SOB PRESCRIO MDICA. Registro MS.: 1.0084.0067. Se persistirem os
sintomas, o mdico dever ser consultado.
SAC Zambon: 0800-0177011 - www.zambon.com.br

Centres d'intérêt liés