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Toxicidade
heptica de chs,
ervas e fitoterpicos
de
Br
a
lei
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Soc
da
Hepatolog
ia
de
apoio
si
ie
realizao
sociedade brasileira
de hepatologia
FEderao brasileira de
gastroenterologia
Editorial
Raymundo Paran
Presidente
Editores cientficos
ALBERTO QUEIROZ FARIAS
Professor-Doutor do Departamento de Gastroenterologia da Faculdade
de Medicina da Universidade de Sao Paulo (USP) Coordenador Clinico
do Programa de Transplante Hepatico do Hospital das Clinicas da USP.
realizao:
apoio:
sociedade brasileira
de hepatologia
FEderao brasileira de
gastroenterologia
Cortesia:
A medicina fitoterpica tem crescido em todo o mundo, sendo estimado que, anualmente, seja responsvel por 10 a 20% do movimento comercial do mercado farmacutico. O aumento da sua
popularidade devido a vrios fatores, entre os quais, a crena de
que os produtos naturais so isentos de toxicidade e eficazes para o
tratamento de novas e antigas doenas que apresentam tratamento
convencional insatisfatrio. Sua hepatotoxicidade de difcil comprovao, uma vez que a automedicao frequente e o paciente em
geral no informa o uso destas substncias a seu mdico. O risco
aumenta com a utilizao de compostos que associam vrias plantas, com a seleo inadequada da poro atxica da mesma e por
contaminao qumica ou biolgica (microorganismos) do composto.
As manifestaes clnicas da doena heptica induzida por produtos
naturais semelhante quelas produzidas pelos medicamentos tradicionais, variando desde as simples alteraes das enzimas hepticas,
at hepatites agudas, crnicas, sndrome de obstruo sinusoidal e
mesmo cirrose heptica. Alm disto, muitos chs caseiros podem
interagir com medicamentos tradicionais, interferindo no seu metabolismo, modificando sua ao teraputica ou exacerbando seus
efeitos hepatotxicos.
Presena de plugs biliares, infiltrado inflamatrio lobular com degenerao balonizante, necrose perivenular HE 400X, aps uso prolongado
de ch de confrei.
Erva cavalinha
hepticas, sendo que vrias esto em uso no Brasil. Algumas merecem citao especial.
Jin Bu Huan usada como analgsica e sedativa, pode produzir hepatite aguda e, recentemente, foi descrita uma possvel associao
com o surgimento de hepatite crnica(1).
Syo-Saiko-To utilizada como antipirtica, tornou-se popular recentemente, ao ser empregada em alguns pases como tratamento alternativo da hepatite C. Demonstrou-se que ela aumenta a produo
das interleucinas 1B,6 e do fator alfa de necrose tumoral e reduz a
produo aumentada das interleucinas 4 e 5, frequentemente vistas
nos portadores de hepatite cnica C(3). Por outro lado, h relatos de
pacientes que agravaram a sua doena com seu uso. Hepatite aguda
e crnica, fibrose heptica, esteatose microvesicular e colestase tm
sido associadas sua administrao(3).
Ma-huang tem como constituinte a efedrina e relacionada com
casos de hepatite aguda grave(4). Acompanhamos um paciente que
desenvolveu hepatite aguda com manifestao colesttica. Houve
evoluo favorvel, mas com remisso lenta da ictercia e normalizao das enzimas canaliculares trs meses aps a sua suspenso.
Kava-Kava
Ma-huang
Sacaca (Croton cajucara Benth) Planta comum na Amaznia, utilizada popularmente para tratamento da obesidade e hipercolesterolemia. Pode causar hepatite aguda, crnica e mesmo fulminante. Em
um caso acompanhado em nosso servio, ocorreu hepatite aguda
colesttica grave, com normalizao lenta (quatro meses) das enzimas hepticas aps a suspenso da droga. Com a sua reintroduo,
realizada pela paciente, houve reaparecimento das manifestaes
clnicas e bioqumicas de hepatite aguda, semelhante forma inicial,
que evoluiu para cura aps a retirada da substncia. Esta evoluo
clnica sugere um provvel mecanismo imunoalrgico.
Ch Verde (Camellia sinensis) uma das bebidas naturais mais
consumidas no mundo, sendo utilizada como planta medicinal para
vrias situaes. Alguns poucos casos de hepatite do tipo hepatocelular tm sido descritos, com resoluo completa, em torno de dois
meses. Entretanto, h relato de indicao de transplante heptico em
uma paciente, embora neste caso houvesse tambm abuso alcolico.
Na literatura, 34 casos de hepatotoxicidade relacionada ingesto
deste ch foram descritos entre 1999 e 2008(5). As mulheres so
as mais acometidas, havendo, em geral, perodo de latncia de cinco
dias a 20 semanas. A leso heptica geralmente do tipo hepatocelular, de evoluo benigna, mas hepatite fulminante descrita(6,7).
Os metablitos reativos so as catequinas, sendo que a sua forma
de extrao e preparao favorecem a hepatotoxicidade. Esta praticamente inexiste quando o ch manipulado de forma tradicional,
com gua fervente, ao contrrio dos produtos industrializados que
fornecem o ch nas preparaes em cpsulas ou fazem seu preparo com derivados hidroalcolicos(6). A nossa experincia com essa
substncia induzindo doena heptica restringe-se a dois pacientes:
um com hepatite colesttica, que evoluiu para cura de modo lento,
Poejo
Cscara sagrada
Concluses
Vrias ervas de uso rotineiro produzem leses hepticas, em virtude de ser o fgado o principal responsvel pelo metabolismo
e excreo destas substncias. As hepatites medicamentosas
podem ser assintomticas, manifestando-se to somente por alteraes das enzimas hepticas ou apresentando-se com espectro
clnico variado, muitas vezes como hepatites agudas, de evoluo
benigna, ou na forma grave, em que seu prognstico sombrio. A
forma fulminante acomete um percentual elevado dos indivduos
com hepatites agudas medicamentosas que desenvolvem ictercia
e, desses, somente 20% sobrevivem com tratamento conservador. As hepatites crnicas e a cirrose heptica so manifestaes
raras, sendo responsveis por menos de 1% dos casos.
O diagnstico das hepatites medicamentosas preponderantemente clnico e de difcil comprovao, em virtude da ausncia
de manifestaes clnicas e bioqumicas especficas, sendo necessria a excluso de outras patologias. A suspenso imediata do agente responsvel ainda a melhor opo teraputica,
devendo-se evitar a sua reintroduo, ou mesmo a administrao
de substncias com estruturas qumicas semelhantes, em virtude
do risco de se desencadear doena heptica grave, s vezes com
evoluo fatal.
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Dvora Joveleviths
Professora Adjunta da FAMED (Faculdade de Medicina da UFRGS).
Coordenadora do Ambulatrio de DHOA (Doena Heptica Ocupacional
e Ambiental) no Hospital de Clnicas de Porto Alegre, RS (HCPA).
Introduo
A hepatotoxicidade uma leso heptica causada por ingesto, inalao
ou administrao parenteral de agentes farmacolgicos ou qumicos.
um problema relevante na prtica clnica, correspondendo a cerca de
0,2% de todas as internaes hospitalares e a 2 a 3% das internaes
por efeitos adversos de medicamentos(1).
Apesar da incidncia reduzida (7,6 por 1.000.000 habitantes/ano),
a doena heptica induzida por drogas (DHID) causa frequente (at
25%) de insuficincia heptica aguda com prognstico reservado
taxa de mortalidade de 12% por novos casos/ano(2,3).
Mais de 1.100 medicamentos que prescrevemos so considerados
potencialmente hepatotxicos(4). A causa mais frequente de retirada
de medicamentos do mercado o aparecimento de hepatotoxicidade(4), como, por exemplo, o lumiracoxibe, tolcapone, troglitazona e
kava-kava. O consumo de drogas de abuso tambm uma das causas
de agresso ao fgado, bem como a proliferao das medicinas alternativas e aditivos alimentares(5,6). O espectro da hepatotoxicidade
pode mimetizar quase todas as formas de doenas hepatobiliares
sendo fundamental que seja considerado no diagnstico diferencial
de hepatopatia.
Qualquer substncia qumica pode, em teoria, causar leso heptica
de natureza hepatocelular, biliar ou mista.
O objetivo deste a descrio da colestase induzida por drogas (CID).
Embora esta, em geral, seja menos grave do que as leses agudas
hepatocelulares com risco de hepatite fulminante a CID destaca-se
por apresentar-se dentro de um amplo espectro de doenas hepticas
agudas e crnicas, incluindo obstruo biliar extra-heptica, cirrose
biliar primria (CBP) e colangite esclerosante(7). Nos EUA, 2 a 5% dos
adultos internados por ictercia decorrem de reaes a drogas(8), sendo alguns fatores de risco citados no quadro 1.
Sexo
Interao com
outros frmacos
Caractersticas
individuais
eritromicina, valproato
Mulheres
Homens
azatioprina
Indutores do CP450
Inibidores da -oxidao
amiodarona, valproato
ISZ, metotrexate
Insuficincia renal
alopurinol, metotrexate
Obesidade
halotano, metotrexate
SIDA
sulfamidas
Exposio repetida
halotano
CP450
Polimorfismos
enzimticos
N-acetilao
Sistema HLA
CYP 2D6
-bloqueadores, ADT,
clorpromazina, perexilina
CYP
2C19
benzodiazepnicos,
-bloqueadores, corticosteroides,
esteroides sexuais, cetoconazol,
omeprazol, warfarina
NAT2
DR6 e DR2
nitrofurantona
A11
ADT
A11
diclofenaco
DR6
clorpromazina
AMX-CLV
Fisiopatogenia
Por definio, colestase (do grego chole = bile, stasis = parada)
a reduo do fluxo biliar por diminuio de sua secreo ou por
obstruo da rvore biliar. Pode, portanto, ser decorrente de leso
hepatocitria comprometendo a produo e secreo da bile, ou de
interferncia no fluxo biliar ao longo de suas vias excretoras(7).
Os mecanismos pelos quais as drogas induzem colestase so complexos. As drogas podem interferir em praticamente todos os processos
anatmicos e fisiolgicos da formao e fluxo biliares. Podem bloquear seletivamente a captao de componentes biliares, interferir na
excreo biliar, e destruir ou deformar as membranas, organelas e
dctulos responsveis pelo fluxo normal da bile(7,10).
A leso pode ser produzida pelo prprio agente txico, por um ou
mais metablitos, ou por idiossincrasia imunolgica. Mesmo nas
reaes de hipersensibilidade, a droga pode ter alguma toxicidade
intrnseca. Os mecanismos imunolgicos incluem complexos antgeno-anticorpo circulantes que podem alterar os vrios componentes
estruturais envolvidos no fluxo da bile(11).
A classificao clnico-patolgica atual da CID leva em conta a localizao anatmica do dano e os padres clnico e bioqumico da
leso(7,18) (tabela 1).
Caractersticas clnicas
A colestase desenvolve-se cinco a 50 dias aps o incio da medicao
e melhora rapidamente aps sua suspenso, porm pode haver
persistncia do quadro em alguns casos (8).
A CID geralmente manifesta-se com quadro agudo de ictercia, prurido e, em grau varivel, sintomas inespecficos como anorexia, mal
estar, nuseas e fadiga. Dor abdominal semelhante da colecistite
aguda foi descrita na CID associada ao uso de eritromicina, amoxicilina-clavulanato e ceftriaxone, confundindo assim o diagnstico (7).
Manifestaes sistmicas sugerindo hipersensibilidade, tais como
febre, erupo cutnea ou eosinofilia, so caractersticas de certas
formas de CID, como a causada pela clorpromazina e amoxicilina-clavulanato(11). Toxicidade extra-heptica tambm descrita, como
a nefrite intersticial aguda e a inflamao da glndula lacrimal aguda
observadas com a amoxicilina-clavulanato(7,12).
Algumas drogas podem levar colestase crnica com ictercia prolongada e com achados semelhantes aos da CBP, como xantomas,
prurido, melanoderma; porm, geralmente h resoluo aps seis
a 76 meses(7).
Hepatocanalicular
(hepatite
colesttica)
Ductular
Colangiodestrutiva
(SDDB)
Colangite
esclerosante
Achados histolgicos
Plugs de bile
+++
Inflamao
portal
++ (precoce)
Necrose
hepatocelular
Destruio
ductal
+++
+++
Colangite
Hipersensibilidade
No
Frequente
No
No
No
Bilirrubina
+++
+++
+++
+ a +++
+ a +++
Fosfatase
alcalina
<3x
3 10 x
>3x
>3x
>3x
AST/ALT
18x
2 10 x
2 10 x
2 10 x
2 10 x
Achados bioqumicos
Mimetiza
Doseictercia
Caractersticas dependente,
obstrutiva,
reversvel
reversvel
Exemplos
Esteroides
anablicos,
ACO,
ciclosporina,
quinolonas
Clorpromazina,
AMX-CLV,
eritromicina,
SMT-TMP
Mais em
idosos
Alopurinol,
AMX-CLV,
captopril,
clindamicina, CBZ,
fenitona
Ictercia
prolongada
(> 6 meses),
25% evolui
para cirrose de
padro biliar
Semelhante
CEP,
mecanismo de
leso ductal
isqumico, 3-6
meses aps
infuso
Clorpromazina,
tiabendazol, ampicilina, AMX-CLV,
amitriptilina, CBZ,
ibuprofeno
5-fluoracil e
fluoxuridine
intra-arterial
(quimioterpicos)
Tratamento
A medida mais eficaz impedir a progresso da CID e provocar sua
remisso. Portanto, interromper a administrao da droga ou impedir
sua ingesta permite, de modo geral, uma evoluo benigna.
O manejo fundamentalmente de suporte. Vrias medicaes foram
testadas para pacientes com ictercia e prurido significativos, entre
elas a colestiramina e o cido ursodesoxiclico (AUDC). O AUDC pode
ser benfico, embora no haja evidncia cientfica at o momento
para indica-lo na CID. Suporte nutricional essencial para os indivduos com colestase prolongada, pois estes esto em maior risco de
desenvolver cirrose biliar e insuficincia heptica. O encaminhamento
oportuno ao transplante heptico pode ser crucial nestes pacientes(7).
Adaptado de Mohi-ud-din & Lewis, 2004; Matos & Martins, 2005; Robles & Andrade, 2008.
Preveno
Estratgias de farmacovigilncia eficientes so fundamentais na liberao de novas drogas. O mdico e o paciente devem conhecer os
eventuais efeitos secundrios da droga, devendo haver um monitoramento clnico e bioqumico em relao s provas de funo heptica
quando em uso de medicaes com potencialidade hepatotxica(1,16).
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Ursacol , cido ursodesoxiclico. Comprimido simples 50, 150 e 300 mg, embalagens com 20 comprimidos. Uso oral - Uso adulto. Indicaes: Dissoluo dos clculos biliares, formados por colesterol que apresentam litase por clculos no
radiopacos, com dimetro inferior a 1 cm, em vescula funcionante ou no canal coldoco; para pacientes que recusaram a interveno cirrgica ou apresentam contraindicaes para a mesma; em casos de supersaturao biliar de colesterol na
anlise da bile colhida por cateterismo duodenal. Cirrose biliar: tratamento da forma sintomtica da cirrose biliar primria; alteraes qualitativas e quantitativas da bile; colecistopatia calculosa em vescula biliar funcionante; litase residual do
coldoco ou recidivas aps interveno sobre as vias biliares; sndrome dispptico-dolorosas das colecistopatias com ou sem clculos e ps-colecistectomia; discinesias das vias biliares e sndrome associada; alteraes lipmicas por aumento
do colesterol e/ou triglicrides; teraputica coadjuvante da litotripsia extracorprea.
Contraindicaes:
Ictercia obstrutiva e hepatites
p agudas
g ggraves;; colecistite,, clicas biliares frequentes,
q , lcera ggastroduodenal em fase ativa;; alteraes
hepticas
p
e intestinais, que interferem com a circulao entero-heptica dos cidos biliares; insuficincia renal grave; pacientes em estado terminal de cirrose biliar primria.
contraindicado em processos inflamatrios do intestino delgado ou do intestino grosso e em caso de hipersensibilidade aos componentes da frmula.
Precaues e advertncias: - Gerais: Os clculos radiotransparentes, que melhor respondem ao tratamento litoltico, so aqueles pequenos e mltiplos em vescula biliar funcionante; um eventual controle da composio biliar, para verificar a
saturao em colesterol, representa importante elemento de previso para um xito favorvel do tratamento. - Gravidez e/ou lactao: Este medicamento no deve ser utilizado por mulheres grvidas sem orientao mdica. Informe imediatamente
seu mdico em caso de suspeita de gravidez. No h estudos que confirmem ou no a eliminao atravs do leite materno e, portanto, no recomendado a mulheres que estejam amamentando.